INFECÇÕES FÚNGICAS – MECANISMOS DE DEFESA NO INDIVÍDUO

IMUNOCOMPETENTE

INTRODUÇÃO

As infecções fúngicas são especialmente importantes depois de uma série de procedimentos como transplantes

e tratamentos com imunossupressores. Os fungos são microrganismos extremamente adaptados para a

sobrevivência. Estão presentes no solo, ar, superfície corporal e se apresentam na forma de centenas de

milhares de espécies. Felizmente, menos de 150 espécies são patogênicas para o homem.

Os fungos possuem uma série de características que lhes conferem virulência. Algumas delas são:

▪ Aderência às células do hospedeiro;

▪ Produção de fosfolipases, proteases e elastases;

▪ Termotolerância (capacidade de sobreviver a 37°C);

▪ Capacidade de sobreviver em pH ácido;

▪ Morfogênese (capacidade de existir em diferentes formas).

Os fungos causadores de doença em seres humanos são de dois tipos: fungos dimórficos e fungos oportunistas.

Dentre os fungos dimórficos podemos citar Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma

capsulatum, Paracoccidioides brasiliensis e etc.

A resposta imunológica nas infecções fúngicas pode ser classificada, didaticamente, em três frentes: barreira

epitelial, resposta inata e resposta adaptativa.

A BARREIRA EPITELIAL

O epitélio, seja da pele, das vias aéreas ou gastrointestinal, se constitui como uma barreira física e química

contra microrganismos. Ele é capaz de detectar a presença de patógenos e induzir uma resposta inflamatória

e antimicrobiana. É por conta disso que existe um risco aumento de infecções fúngicas em pacientes que

apresentam queimaduras, assim como há aumento de ocorrência de infecções por Malassezia spp em indivíduos

atópicos com defeitos de barreira epitelial.

IMUNIDADE INATA

A imunidade inata possui diversos mecanismo que atuam mobilizando uma resposta imunológica contra uma

infecção fúngica. Alguns destes mecanismos são:

▪ Proteínas efetoras circulantes: sistema C, lectinas (MBP), PCR, fatores de coagulação e etc;
 ▪ Células: neutrófilos, macrófagos, células N;

▪ Citocinas: TNF-a, IL-1B, quimiocinas, IFN-a e B, IL-12, IL-15, IL-17, IL-10 e TGF-B.

Além disso, a parede celular dos fungos possui componentes, como manoproteínas, quitina e glucanas, que

são padrões moleculares (PAMP’s) dos fungos reconhecidos pelos receptores de reconhecimento padrão das

células do sistema imunológico.

a. Lectinas: as lectinas compõem uma classe de proteínas que se ligam reversivelmente a carboidratos

como manose, frutose, galactose e N-acetilglicosamina. É produzida por células do pulmão ( proteína

surfactante D) ou estão no plasma, como a proteína ligante de manose. Essas proteínas são capazes

de reconhecer componentes fúngicos e ativar o sistema complemento, levando à opsonização das

células (facilitação da fagocitose).

b. Monócitos, células dendríticas e neutrófilos: são células capazes de reconhecer padrões moleculares

associados a patógenos (PAMPs) através de seus receptores de reconhecimento padrão (PRRs). Esse

reconhecimento se dá através de diversos tipos de receptores, como:

➔ TLRs: receptores do tipo Toll;

➔ CLRs: receptores de lectina tipo C (dectina-1, dectina-2, MINCLE, receptor de manose, DC-SIGn);

➔ Inflamassoma (NLRP3): IL-1B e IL-18 (o inflamassoma é uma plataforma proteica composta de

diversas proteínas que ativam a enzima CASPASE 3, que é capaz de clivar as formas precursoras

das citocinas IL-1B e IL-18, permitindo a ativação das mesmas.

O reconhecimento pelos PRRs depende do tipo de fungo/estrutura fúngica que será reconhecida por

aquele receptor. Como resultado da sinalização celular, ocorre a mobilização de uma resposta

imunológica, como produção de citocinas pró-inflamatórias, produção de IL-12 pelas células dendríticas

(importante para a diferenciação dos linfócitos T helper 1 e indução do burst oxidativo (enzimas NADPH

oxidase e NOS – espécies reativas de oxigênio e nitrogênio) e degranulação (liberação de defensinas,

peptídeos catiônicos e outras moléculas efetoras). Abaixo, um esquema que resume a sinalização celular

desencadeada pelo reconhecimento de alguns patógenos fúngicos.

Os neutrófilos são células particularmente importantes no processo de resposta imunológica contra os

fungos. Além da fagocitose e da degranulação, os neutrófilos produzem NET’s (são “armadilhas”

intracelulares compostas por peptídeos antimicrobianos que auxiliam na destruição do patógeno),

estimulam atividade antimicrobiana dos macrófagos e promovem a maturação e ativação das células

dendríticas, que são muito importantes no processo de ativação da resposta imune adaptativa.

Os macrófagos, por sua vez, realizam fagocitose e produzem reativos intermediários de oxigênio, como

H202, NO, O2- e OH, que são capazes de matar os fungos. Além disso, os macrófagos produzem

citocinas e quimiocinas inflamatórias, como IL-12, IL-18, TNF-a, IL-1B, IL-6, CXCL9, CXCL10, CCL2,

CXCL8, que realizam a transição para a resposta imune adaptativa.

As células “natural killer” também atuam na proteção contra fungos, tanto na produção de citocinas

como de moléculas citotóxicas, como a granzima B e a perforina, que são capazes de matar não apenas

as células dominadas pelos fungos, mas também os fungos que se encontram livres no organismo.

As células dendríticas são o elo entre a resposta inata e a resposta adaptativa. As células dendríticas

imaturas que estão circulando funcionam como sentinelas, elas possuem em sua superfícies receptores

que permitem que essas células possam reconhecer patógenos (TLR, receptor de manose, DCSIGN e

etc). Elas também possuem moléculas de adesão, que permitem que elas possam se aderir às outras

células. As células dendríticas imaturas atuam na captura e processamento de antígenos. Quando isso

ocorre, elas mudam tanto na sua forma como no tipo de receptor padrão e moléculas coestimulatórias

(o CCR7, por exemplo, permite que agora elas possam migrar para os linfonodos).
IMUNIDADE ADAPTATIVA

Nos linfonodos as células dendríticas maduras são capazes de apresentar os antígenos para os linfócitos T,

concomitante à produção de interleucinas. Dependendo o tipo de interleucina produzido, ocorrerá a

diferenciação do linfócito em uma subpopulação específica. Os linfócitos T também são capazes de produzir

citocinas, como IFN-Y e TNF-a que ativam os macrófagos. Como vimos, os macrófagos são as células efetoras

mais importantes para promover a morte do fungo. Portanto, a resposta imune adaptativa torna os macrófagos

mais “profissionais” para matar o fungo. Para a resposta contra os fungos, as duas subpopulações de linfócitos

T mais importantes são Th1 e Th17, como mostra a figura abaixo.

Os anticorpos possuem uma função considerada secundária na resposta contra os fungos, embora sejam

importantes na imunomodulação, na opsonização, na ativação do complemento, neutralização e reduzindo o

dano ao hospedeiro devido à resposta inflamatória. No entanto, quando temos uma alta produção de
anticorpos, o que é possível analisar é uma resposta do tipo celular mais fraca, culminando em uma má resposta

à infecção fúngica.