Pathophysiology of Sepsis

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Fisiopatologia da sepse
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©2024 UpToDate ®
Autor: Remi Neviere, MD
Editores de seção: Scott Manaker, MD, PhD, Daniel J Sexton, MD
Editora Adjunta: Geraldine Finlay, MD
Divulgações do Colaborador
Todos os tópicos são atualizados à medida que novas evidências são disponibilizadas e nosso processo de revisão por pares é concluído.
Revisão da literatura atualizada até: fevereiro de 2024. | Última atualização deste tópico: 18 de janeiro de 2024.
INTRODUÇÃO
A resposta normal do hospedeiro à infecção é um processo complexo que localiza e controla a

invasão bacteriana, ao mesmo tempo que inicia a reparação do tecido lesado. Envolve a ativação de
células fagocíticas circulantes e fixas, bem como a geração de mediadores pró-inflamatórios e
antiinflamatórios. A sepse ocorre quando a resposta à infecção se torna generalizada e envolve
tecidos normais distantes do local da lesão ou infecção.
A fisiopatologia da sepse e os mecanismos de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas são revisados

aqui. A definição e o manejo da sepse são discutidos separadamente. (Consulte "Síndromes de sepse
em adultos: epidemiologia, definições, apresentação clínica, diagnóstico e prognóstico" e "Avaliação e
tratamento de suspeita de sepse e choque séptico em adultos".)
RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO
A resposta do hospedeiro a uma infecção é iniciada quando as células imunes inatas, particularmente
os macrófagos, reconhecem e se ligam aos componentes microbianos. Isso pode ocorrer por vários
caminhos:
• O patógeno causador replica e libera componentes microbianos, como endotoxinas,

exotoxinas e DNA, que são designados padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs). Os
receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) na superfície das células imunes do
hospedeiro podem reconhecer e se ligar aos PAMPs microbianos [1]. Os PRR incluem vários
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famílias, incluindo receptores toll-like (TLRs), receptores semelhantes a domínios de oligomerização
de ligação a nucleotídeos (NOD) (NLRs), receptores semelhantes ao gene I induzível por ácido retinóico (RIG-
I) (RLRs), tipo C receptores de lectina (CLRs) e moléculas intracelulares sensíveis ao DNA. Os exemplos
incluem o peptidoglicano de bactérias gram-positivas que se liga ao TLR-2 nas células do sistema imunológico
do hospedeiro, bem como o lipopolissacarídeo de bactérias gram-negativas que se liga ao TLR-4 e/ou
à proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (complexo CD14) nas células do sistema imunológico do
hospedeiro. Os PAMPs podem ser detectados por não-PRRs, que incluem receptores para produtos finais
de glicação avançada (RAGE), desencadeando receptores expressos em células mieloides (TREM) e
receptores acoplados à proteína G (GPCRs).
• Os PRRs também podem reconhecer sinais de perigo endógenos, os chamados alarminas ou padrões
moleculares associados ao perigo (DAMPs) que são liberados durante o insulto inflamatório. DAMPs são
estruturas nucleares, citoplasmáticas ou mitocondriais que adquirem novas funções quando liberadas no
ambiente extracelular. Exemplos de DAMPs incluem proteína HMGB1 do grupo box-1 de alta
mobilidade, proteínas S100, proteínas de choque térmico e DNA mitocondrial e moléculas
metabólicas como ATP [2].
• O receptor desencadeador expresso nas células mieloides (TREM-1) e os receptores mieloides de lectina
associada a DAP12 (MDL-1) nas células do sistema imunológico do hospedeiro podem reconhecer e se ligar
a componentes microbianos [3].
Além disso, outras estruturas celulares podem ser liberadas durante a infecção, o que pode influenciar a resposta do hospedeiro.
resposta.
• Micropartículas de células circulantes e vasculares também participam dos efeitos deletérios da inflamação
intravascular induzida pela sepse [4].
• Os neutrófilos são células fagocíticas que se defendem contra patógenos. Os mecanismos de defesa
incluem engolir e destruir o microrganismo agressor, a secreção de peptídeos antimicrobianos e a liberação
de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs).
Durante o processamento do NET, os neutrófilos descondensam sua cromatina nuclear e DNA no
citoplasma que são misturados com peptídeos antimicrobianos derivados de grânulos. As NETs são expelidas
para o espaço extracelular para auxiliar na eliminação de patógenos, mas também podem promover
inflamação e danos aos tecidos na sepse. Estudos sugerem um papel crucial dos TNEs na patogênese da
coagulação intravascular disseminada e da trombose intravascular [5].
A ligação dos receptores da superfície das células imunes aos componentes microbianos tem múltiplos
efeitos:
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• O envolvimento dos TLRs desencadeia uma cascata de sinalização através da ativação

do fator nuclear citosólico-kb (NF-kb). O NF-kb ativado move-se do citoplasma para o núcleo,
liga-se aos locais de transcrição e induz a ativação de um grande conjunto de genes
envolvidos na resposta inflamatória do hospedeiro, como citocinas pró-inflamatórias (fator de
necrose tumoral alfa [TNFa], interleucina-1 [ IL-1]), quimiocinas (molécula de adesão
intercelular-1 [ICAM-1], molécula de adesão celular vascular-1 [VCAM-1]) e óxido nítrico.
• Os leucócitos polimorfonucleares (PMNs) são ativados e expressam moléculas de

adesão que causam sua agregação e marginação ao endotélio vascular.
Isto é facilitado pelo endotélio que expressa moléculas de adesão para atrair leucócitos.
Os PMNs então passam por uma série de etapas (rolamento, adesão, diapedese
e quimiotaxia) para migrar para o local da lesão [6]. A liberação de mediadores pelos
PMNs no local da infecção é responsável pelos sinais cardinais de inflamação local: calor e
eritema devido à vasodilatação local e hiperemia, e edema rico em proteínas devido ao
aumento da permeabilidade microvascular.
Este processo é altamente regulado por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e

antiinflamatórios secretados pelos macrófagos, que foram desencadeados e ativados pela
invasão do tecido por bactérias [7-9]:
• Mediadores pró-inflamatórios – Citocinas pró-inflamatórias importantes incluem o TNFa e a

interleucina-1 (IL-1), que partilham um conjunto notável de efeitos biológicos ( tabela 1).
A liberação de TNFa é autossustentável (ou seja, secreção autócrina), enquanto
citocinas e mediadores não-TNF (por exemplo, IL-1, IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, fator ativador
de plaquetas, interferon e eicosanóides) aumentam os níveis de outros mediadores (isto
é, secreção parácrina). O meio pró-inflamatório leva ao recrutamento de mais PMNs e
macrófagos.
• Mediadores antiinflamatórios – As citocinas que inibem a produção de TNFa e IL-1 são

consideradas citocinas antiinflamatórias. Esses mediadores anti-inflamatórios suprimem
o sistema imunológico ao inibir a produção de citocinas pelas células mononucleares e pelas
células T auxiliares dependentes de monócitos. No entanto, os seus efeitos podem não ser
universalmente anti-inflamatórios. Como exemplos, IL-10 e IL-6 melhoram a função
das células B (proliferação, secreção de imunoglobulina) e estimulam o
desenvolvimento de células T citotóxicas [10].
O equilíbrio dos mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios regula os processos

inflamatórios, incluindo adesão, quimiotaxia, fagocitose de invasores.
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bactérias, morte bacteriana e fagocitose de detritos de tecido lesado. Se os mediadores se equilibrarem e o

insulto infeccioso inicial for superado, a homeostase será
restaurado [11]. O resultado final será a reparação e cicatrização dos tecidos.
TRANSIÇÃO PARA SEPSE
A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em resposta a uma infecção excede os
limites do ambiente local, levando a uma resposta mais generalizada ( figura 1). Quando um processo semelhante
ocorre em resposta a uma condição não infecciosa (p. ex., pancreatite, trauma), o processo é denominado
síndrome da resposta inflamatória sistêmica (SIRS). O foco da nossa revisão está na sepse, mas grande
parte da nossa discussão é aplicável à SIRS. As definições de sepse são discutidas separadamente.
(Consulte "Síndromes de sepse em adultos: epidemiologia, definições, apresentação clínica, diagnóstico e
prognóstico".)
A sepse pode ser conceituada como inflamação intravascular maligna [12].
• Maligno porque é descontrolado, não regulamentado e autossustentável

• Intravascular porque o sangue espalha mediadores que geralmente estão confinados às interações
célula a célula dentro do espaço intersticial
• Inflamatório porque todas as características da resposta séptica são exageros da resposta inflamatória
normal
Não se sabe por que as respostas imunológicas que geralmente permanecem localizadas às vezes se
espalham para além do ambiente local, causando sepse. A causa é provavelmente multifatorial e pode incluir
os efeitos diretos dos microrganismos invasores ou de seus produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades
de mediadores pró-inflamatórios e ativação do complemento. Além disso, alguns indivíduos podem ser
geneticamente suscetíveis ao desenvolvimento de sepse.
Efeitos dos microrganismos - Componentes da parede celular bacteriana (endotoxina, peptidoglicano,

dipeptídeo muramil e ácido lipoteicóico) e produtos bacterianos (enterotoxina B estafilocócica,
toxina-1 da síndrome do choque tóxico, exotoxina A de Pseudomonas e proteína M de estreptococos hemolíticos
do grupo A) podem contribuir à progressão de uma infecção local para sepse [13]. Isto é apoiado pelas
seguintes observações sobre a endotoxina, um lipopolissacarídeo encontrado na parede celular de
bactérias gram-negativas:
• A endotoxina é detectável no sangue de pacientes sépticos.

• Níveis plasmáticos elevados de endotoxina estão associados a choque e disfunção de múltiplos órgãos
( tabela 2).
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• A endotoxina reproduz muitas das características da sepse quando é infundida em humanos, incluindo
ativação dos sistemas complemento, coagulação e fibrinolítico [14,15].
Esses efeitos podem levar à trombose microvascular e à produção de produtos vasoativos, como a
bradicinina.
Excesso de mediadores pró-inflamatórios — Grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias

liberadas em pacientes com sepse podem derramar-se na corrente sanguínea, contribuindo para a
progressão de uma infecção local para sepse. Estes incluem o fator de necrose tumoral alfa (TNFa) e a
interleucina-1 (IL-1), cujos níveis plasmáticos atingem o pico precoce e eventualmente diminuem
para níveis indetectáveis. Ambas as citocinas podem causar febre, hipotensão, leucocitose, indução de
outras citocinas pró-inflamatórias e ativação simultânea de coagulação e fibrinólise ( tabela 1). A evidência
que indica que o TNFa tem um papel importante na sepse é particularmente forte. Inclui o seguinte: os níveis
circulantes de TNFa são mais elevados em pacientes sépticos do que em pacientes não sépticos com
choque [16], a infusão de TNFa produz sintomas semelhantes aos observados no choque séptico [17] e
os anticorpos anti-TNFa protegem os animais de ataques letais. desafio com endotoxina [18]. Os altos
níveis de TNFa na sepse são devidos em parte à ligação da endotoxina à proteína de ligação ao
lipopolissacarídeo (LPS) e à sua subsequente transferência para CD14 nos macrófagos, o que estimula a
liberação de TNFa [19].
Ativação do complemento – O sistema complemento é uma cascata de proteínas que ajuda a eliminar
patógenos de um organismo [20,21]. É descrito em detalhes separadamente (ver "Vias do complemento"). Há
evidências de que a ativação do sistema complemento desempenha um papel importante na sepse; mais
notavelmente, a inibição da cascata do complemento diminui a inflamação e melhora a mortalidade em
modelos animais:
• Em um modelo de sepse em roedores, um antagonista do receptor do fragmento 5a do complemento

(C5aR) diminuiu a mortalidade, a inflamação e a permeabilidade vascular [22,23]. Em contraste, o
aumento da produção do fragmento de complemento 5a (C5a) e o aumento da expressão de C5aR
aumentaram o tráfego de neutrófilos [24,25].
• Em vários modelos animais de sepse (injeção de lipopolissacarídeo em camundongos e ratos,

infusão de Escherichia coli em cães e babuínos e ligadura e punção cecal em camundongos), um
inibidor do fragmento 1 do complemento (C1) diminuiu a mortalidade, a inflamação e a
permeabilidade vascular [26- 30].
Suscetibilidade genética — O polimorfismo de nucleotídeo único (SNP) é a forma mais comum de variação
genética. SNPs são substituições estáveis de uma única base que têm uma frequência de mais de
um por cento em pelo menos uma população e estão espalhadas por toda parte.
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o genoma, incluindo promotores e regiões intergênicas. No máximo, apenas 2 a 3 por cento alteram a função
ou expressão de um gene. O número total de SNPs comuns no genoma humano é estimado em mais de
10 milhões. SNPs são usados como marcadores genéticos.
Vários SNPs estão associados ao aumento da suscetibilidade à infecção e a resultados desfavoráveis.

Eles incluem SNPs de genes que codificam citocinas (por exemplo, TNF, linfotoxina-alfa, IL-10, IL-18,
antagonista do receptor de IL-1, IL-6 e interferon gama), receptores de superfície celular (por exemplo, CD14,
MD2, receptores toll-like 2 e 4 e receptores Fc-gama II e III), ligantes de lipopolissacarídeos (proteína de
ligação a lipopolissacarídeos, proteína que aumenta a permeabilidade bactericida), lectina de ligação à
manose, proteína de choque térmico 70, enzima de conversão de angiotensina I, inibidor do ativador
de plasminogênio e caspase-12 [31].
EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE
Lesões celulares generalizadas podem ocorrer quando a resposta imune se torna generalizada; lesão celular
é o precursor da disfunção orgânica. O mecanismo preciso da lesão celular não é compreendido, mas a
sua ocorrência é indiscutível, uma vez que estudos de autópsia demonstraram lesão generalizada das células
endoteliais e parenquimatosas. Os mecanismos propostos para explicar a lesão celular incluem: isquemia
tecidual (oxigênio insuficiente em relação à necessidade de oxigênio), lesão citopática (lesão celular
direta por mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação) e uma taxa alterada de apoptose
(morte celular programada).
Isquemia tecidual – Um distúrbio significativo na autorregulação metabólica, o processo que combina a

disponibilidade de oxigênio com as mudanças nas necessidades de oxigênio dos tecidos, é típico da sepse.
Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais freqüentemente se desenvolvem durante a sepse.

Essas lesões reduzem a área transversal disponível para troca de oxigênio tecidual, interrompendo a
oxigenação tecidual e causando isquemia tecidual e lesão celular:
• Lesões microcirculatórias – As lesões microcirculatórias podem ser resultado de

desequilíbrios nos sistemas de coagulação e fibrinolítico, ambos ativados durante a sepse.
• Lesões endoteliais – As lesões endoteliais podem ser consequência de interações entre células
endoteliais e leucócitos polimorfonucleares ativados (PMNs). O aumento na adesão de neutrófilos-
células endoteliais mediada por receptor induz a secreção de espécies reativas de oxigênio,
enzimas líticas e substâncias vasoativas (óxido nítrico, endotelina, fator de crescimento derivado de
plaquetas e fator ativador de plaquetas) em
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o meio extracelular, o que pode lesar as células endoteliais. O lipopolissacarídeo (LPS) também
pode induzir a ruptura do citoesqueleto e a integridade da barreira endotelial microvascular, em parte,
através da sintase do óxido nítrico (NOS), do gene homólogo Ras, membro da família A (RhoA)
e do fator nuclear potenciador da cadeia leve kappa de células B ativadas. (NF-kB) ativação [32].
Outro fator que contribui para a isquemia tecidual na sepse é que os eritrócitos perdem sua capacidade
normal de se deformar na microcirculação sistêmica [33-35]. Os eritrócitos rígidos têm dificuldade de
navegar na microcirculação durante a sepse, causando heterogeneidade excessiva no fluxo
sanguíneo microcirculatório e diminuição do fluxo de oxigênio nos tecidos.
Lesão citopática – Mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação podem causar
disfunção mitocondrial induzida pela sepse (por exemplo, transporte de elétrons mitocondriais prejudicado)
através de uma variedade de mecanismos, incluindo inibição direta de complexos de enzimas respiratórias,
dano por estresse oxidativo e degradação do DNA mitocondrial . 36]. Essa lesão mitocondrial leva à
citotoxicidade. Existem diversas linhas de evidência que apoiam
esta crença:
• Experimentos de cultura celular mostraram que a endotoxina, o fator de necrose tumoral alfa
(TNFa) e o óxido nítrico causam destruição e/ou disfunção da membrana interna e das proteínas da
matriz mitocondrial, seguida pela degeneração da ultraestrutura mitocondrial. Essas mudanças
são seguidas por mudanças mensuráveis em outras organelas celulares por várias horas [37]. O
resultado final é o comprometimento funcional do transporte de elétrons mitocondriais,
metabolismo energético desordenado e citotoxicidade.
• Estudos utilizando vários modelos animais encontraram tensão normal ou supranormal de

oxigênio em órgãos durante a sepse, sugerindo utilização prejudicada de oxigênio no nível
mitocondrial. Como exemplos, um estudo em porcos endotoxêmicos ressuscitados encontrou uma
tensão ileomucosa de oxigênio supranormal [38], enquanto um estudo em ratos endotoxêmicos
encontrou uma tensão elevada de oxigênio no epitélio da bexiga [39].
A relevância clínica da disfunção mitocondrial no choque séptico foi sugerida por um estudo de 28
pacientes sépticos gravemente enfermos que foram submetidos a biópsia do músculo esquelético dentro
de 24 horas após a admissão na unidade de terapia intensiva (UTI) [40]. Adenosina muscular esquelética
as concentrações de trifosfato (ATP), um marcador da fosforilação oxidativa mitocondrial, foram
significativamente mais baixas nos 12 pacientes que morreram de sepse do que nos 16 sobreviventes.
Além disso, houve uma associação entre superprodução de óxido nítrico, depleção de antioxidantes
e gravidade do desfecho clínico. Assim, a lesão celular e a morte na sepse podem ser
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explicada pela anóxia citopática (ou histotóxica), que é uma incapacidade de utilizar oxigênio mesmo
quando presente.
As mitocôndrias podem ser reparadas ou regeneradas por um processo chamado biogênese. A biogênese
mitocondrial pode provar ser um importante alvo terapêutico, potencialmente acelerando a disfunção
orgânica e a recuperação da sepse [41].
Vias de morte celular – Várias vias de morte celular podem ser ativadas durante a sepse,
incluindo necrose, apoptose, necroptose, piroptose e morte celular induzida por autofagia.
Muitas dessas vias de morte celular são alteradas durante a sepse, seja como resultado direto da
fisiopatologia da sepse e da inflamação associada ou por meio de interação direta com patógenos.
Apoptose — A apoptose (também chamada de morte celular programada) descreve um conjunto de

alterações celulares fisiológicas e morfológicas reguladas que levam à morte celular. Este é o
principal mecanismo pelo qual as células senescentes ou disfuncionais são normalmente eliminadas
e o processo dominante pelo qual a inflamação é encerrada quando a infecção desaparece.
Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias podem retardar a apoptose em macrófagos e neutrófilos

ativados, prolongando ou aumentando assim a resposta inflamatória e contribuindo para o
desenvolvimento de falência de múltiplos órgãos. A sepse também induz extensa apoptose de
linfócitos e células dendríticas, o que altera a eficácia da resposta imune e resulta na diminuição da
eliminação de microrganismos invasores. A apoptose de linfócitos foi observada em autópsias em sepse
animal e humana. A extensão da apoptose de linfócitos correlaciona-se com a gravidade da síndrome
séptica e o nível de imunossupressão. A apoptose também foi observada em células
parenquimatosas, células endoteliais e epiteliais. Vários experimentos em animais mostram que a
inibição da apoptose protege contra disfunção orgânica e letalidade [42,43].
Piroptose – Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) podem se agrupar em complexos

moleculares denominados inflamassomas. Os inflamassomas são complexos proteicos
macromoleculares que regulam finamente a ativação da caspase-1 e a produção e secreção
de citocinas pró-inflamatórias, como interleucina (IL) -1beta e IL-18. A ativação da proteína receptora
semelhante a NOD (NLRP) 3 pode desencadear morte celular programada altamente inflamatória
por ruptura rápida da membrana plasmática mediada por caspases, denominada piroptose. Alguns
estudos destacaram o importante papel do inflamassoma NLRP3 na sepse [44].
Autofagia - Autofagia refere-se ao processo natural pelo qual uma substância citoplasmática ou
patógeno é engolfado pelo autofagossomo, que é então fundido com um lisossomo para ser
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degradado. A autofagia é um mecanismo de defesa crítico usado pelo hospedeiro para resistir a
patógenos externos e sinais de “alarmina”. A autofagia desempenha um papel crítico na indução
e regulação da resposta inflamatória natural das células imunológicas. Na sepse, a indução
da autofagia pode proteger o hospedeiro contra a falência de órgãos, prevenindo a morte celular
apoptótica das células do sistema imunológico, mantendo o equilíbrio homeostático das citocinas entre
as produções de citocinas pró e antiinflamatórias e preservando as funções mitocondriais. Por
outro lado, uma diminuição da autofagia durante a sepse agrava a lesão de tecidos e órgãos [45].
Disfunção mitocondrial na falência de múltiplos órgãos induzida pela sepse — Em pacientes que
morreram de sepse, a microscopia óptica e eletrônica, bem como a coloração imuno-histoquímica
para marcadores de lesão celular e estresse, revelaram que a morte celular era rara na disfunção
cardíaca e renal induzida pela sepse. Além disso, o grau de lesão ou morte celular não foi responsável
pela gravidade da disfunção orgânica induzida pela sepse [46]. A presença de sutis alterações
morfológicas mitocondriais poderia indicar que a crise energética mitocondrial pode estar envolvida na
disfunção orgânica, na ausência de morte celular. Durante a sepse, muitas funções mitocondriais
são alteradas, incluindo utilização de substrato metabólico e perturbações da maquinaria OXPHOS
mitocondrial, aumento da produção de ERO, alteração da biogênese e dinâmica mitocondrial, bem como
redução da autofagia de mitocôndrias danificadas (47).
Imunossupressão — Observações clínicas e estudos em animais sugerem que o excesso de

inflamação da sepse pode ser seguido por imunossupressão [48-50]. Entre as evidências que
apoiam esta hipótese, um estudo observacional removeu os baços e pulmões de 40 pacientes que
morreram com sepse grave ativa e depois os comparou com os baços de 29 pacientes controle e os
pulmões de 30 pacientes controle [51]. A duração média da sepse foi de quatro dias. A secreção
de citocinas pró-inflamatórias (ou seja, fator de necrose tumoral, interferon gama, interleucina-6 e
interleucina-10) dos esplenócitos de pacientes com sepse grave foi geralmente inferior a 10% da
dos controles, após estimulação com anti-CD3/ anti-CD28 ou lipopolissacarídeo.
Além disso, as células dos pulmões e baços de pacientes com sepse grave exibiram expressão
aumentada de receptores e ligantes inibitórios, bem como expansão de populações de
células supressoras, em comparação com células de pacientes controle. A incapacidade de secretar
citocinas pró-inflamatórias combinada com expressão aumentada de receptores e ligantes
inibitórios sugere imunossupressão clinicamente relevante.
Ativação do sistema de coagulação e do endotélio vascular — A sepse está associada à coagulação

intravascular disseminada (DIC) e à ativação das células endoteliais, que desempenham um papel
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papel crítico no desenvolvimento de disfunções orgânicas.
A CID pode ser definida como uma síndrome adquirida caracterizada pela ativação intravascular da
coagulação com perda de localização decorrente da sepse. Normalmente, a CIVD associada à sepse é
caracterizada como a ativação sistêmica da coagulação com fibrinólise suprimida em combinação com
inflamação sistêmica levando à disfunção orgânica [52].
Juntamente com a estimulação pró-inflamatória provocada pela sepse, as células endoteliais perdem
sua função anticoagulante, enquanto a expressão de trombomodulina na superfície celular diminui e
a expressão do fator tecidual aumenta. A disfunção endotelial induzida pela sepse inclui a eliminação do
glicocálice que resulta no aumento da adesão dos leucócitos às células endoteliais, exacerbando
assim o dano tecidual e a cascata de coagulação. Além disso, monócitos aderentes e micropartículas
leucocitárias (armadilhas extracelulares de neutrófilos [NETs]) contribuem para a ativação da cascata de
coagulação. No geral, o endotélio contribui significativamente para o agravamento da inflamação
através da liberação de substâncias pró-inflamatórias, recrutamento de células inflamatórias,
atividade pró-coagulante e hiperpermeabilidade.
Na sepse, as plaquetas estão implicadas na disfunção da coagulação induzida pela sepse através da
liberação de mediadores pró-inflamatórios, como o fator ativador plaquetário, e do aumento da formação
de fibrina através da expressão de moléculas pró-coagulantes, incluindo a P-selectina.
Os mecanismos que levam à trombocitopenia persistente na sepse não são totalmente compreendidos.
Evidências crescentes sugerem que a trombocitopenia pode ser atribuída à redução da produção de
plaquetas, ao aumento da renovação ou à agregação espontânea de plaquetas e ao aumento do
consumo de plaquetas através da formação de microtrombos.
A liberação de TNEs está ainda ligada ao agravamento da CIVD na sepse. A persistência de NETs na
sepse é atribuída a alterações na atividade plasmática da DNase 1. O DNA é uma superfície
carregada negativamente para a ativação autocatalítica do fator XII e da via intrínseca de coagulação,
levando ao aumento da geração de trombina e à microtrombose. As histonas liberadas com o DNA
são potentes ativadores plaquetários, causando desgranulação e liberação de polifosfato, ativando a
via de contato da coagulação [53].
EFEITOS ESPECÍFICOS DA SEPSE PARA ÓRGÃOS
A lesão celular descrita acima, acompanhada pela liberação de mediadores pró-inflamatórios e

antiinflamatórios, muitas vezes progride para disfunção orgânica. Nenhum sistema orgânico é
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protegido das consequências da sepse; os listados nesta seção são os sistemas orgânicos mais frequentemente
envolvidos. Disfunção de múltiplos órgãos é comum.
Circulação — A hipotensão devido à vasodilatação difusa é a expressão mais grave de disfunção circulatória na
sepse. É provavelmente uma consequência não intencional da libertação de mediadores vasoactivos, cujo objectivo
é melhorar a autorregulação metabólica (o processo que combina a disponibilidade de oxigénio com as
alterações nas necessidades de oxigénio dos tecidos), induzindo uma vasodilatação apropriada. Os mediadores
incluem os vasodilatadores prostaciclina e óxido nítrico (NO), que são produzidos pelas células endoteliais.
Acredita-se que o NO desempenhe um papel central na vasodilatação que acompanha o choque séptico, uma vez
que a NO sintase pode ser induzida pela incubação do endotélio vascular e do músculo liso com endotoxina [54,55].
Quando o NO atinge a circulação sistêmica, deprime a autorregulação metabólica em todos os níveis central,
regional e microrregional da circulação. Além disso, o NO pode desencadear uma lesão no sistema nervoso central
localizada em áreas que regulam o controle autonômico [56].
Outro fator que pode contribuir para a persistência da vasodilatação durante a sepse é a secreção
compensatória prejudicada do hormônio antidiurético (vasopressina). Esta hipótese é apoiada por um estudo que
descobriu que os níveis plasmáticos de vasopressina eram mais baixos em pacientes com choque séptico do que em
pacientes com choque cardiogênico (3,1 versus 22,7 pg/mL), embora os grupos tivessem pressões arteriais
sistêmicas semelhantes [57]. Também é apoiado por numerosos pequenos estudos que demonstraram que a
vasopressina melhora a hemodinâmica e permite a retirada de outros pressores [58-61]. (Veja "Uso de
vasopressores e inotrópicos", seção 'Vasopressina e análogos'.)
A vasodilatação não é a única causa de hipotensão durante a sepse. A hipotensão também pode ser devida à
redistribuição do fluido intravascular. Isto é uma consequência tanto do aumento da permeabilidade
endotelial quanto da redução do tônus vascular arterial, levando ao aumento da permeabilidade capilar.
pressão.
Além desses efeitos difusos da sepse na circulação, também existem efeitos localizados:
• Na circulação central (isto é, coração e grandes vasos), a diminuição do desempenho ventricular sistólico e
diastólico devido à liberação de substâncias depressoras do miocárdio é uma manifestação precoce de
sepse [62,63]. Apesar disso, a função ventricular ainda pode utilizar o mecanismo de Frank Starling para
aumentar o débito cardíaco, necessário para manter a pressão arterial na presença de vasodilatação
sistêmica.
Pacientes com doença cardíaca preexistente (por exemplo, pacientes idosos) muitas vezes são incapazes
de aumentar seu débito cardíaco de forma adequada.
• Na circulação regional (isto é, pequenos vasos que conduzem aos órgãos e dentro deles), a
hiporresponsividade vascular (isto é, incapacidade de vasoconstritar adequadamente) leva à incapacidade
de distribuir adequadamente o fluxo sanguíneo sistêmico entre os sistemas orgânicos. Por exemplo, a
sepse interfere na redistribuição do fluxo sanguíneo dos órgãos esplâncnicos para os órgãos centrais
(coração e cérebro) quando o fornecimento de oxigênio está deprimido [64].
• A microcirculação (isto é, capilares) pode ser o alvo mais importante na sepse.

A sepse está associada a uma diminuição no número de capilares funcionais, o que causa uma
incapacidade de extrair oxigênio ao máximo ( algoritmo 1) [65,66]. Técnicas incluindo espectrofotometria
de refletância e imagem espectral de polarização ortogonal permitiram a visualização in vivo da
microvasculatura sublingual e gástrica [67,68]. Em comparação com controles normais
ou pacientes gravemente enfermos sem sepse, os pacientes com sepse grave apresentam
diminuição da densidade capilar [68]. Isto pode ser devido à compressão extrínseca dos capilares por
edema tecidual, inchaço endotelial e/ou obstrução do lúmen capilar por leucócitos ou glóbulos vermelhos
(que perdem suas propriedades normais de deformabilidade na sepse).
• Ao nível do endotélio, a sepse induz alterações fenotípicas nas células endoteliais. Isto ocorre através
de interações diretas e indiretas entre as células endoteliais e os componentes da parede bacteriana.
Essas alterações fenotípicas podem causar disfunção endotelial, que está associada a anormalidades
de coagulação, redução de leucócitos, diminuição da deformabilidade dos glóbulos vermelhos, regulação
positiva de moléculas de adesão, adesão de plaquetas e leucócitos e degradação da estrutura
do glicocálice ( 69). A ativação endotelial difusa leva ao edema tecidual generalizado, que é rico em
proteínas.
Pulmão – A lesão endotelial na vasculatura pulmonar durante a sepse perturba o fluxo sanguíneo capilar e
aumenta a permeabilidade microvascular, resultando em edema pulmonar intersticial e alveolar [70,71]. O
aprisionamento de neutrófilos na microcirculação pulmonar inicia e/ou amplifica a lesão na membrana
alveolocapilar. O resultado é edema pulmonar, que cria incompatibilidade ventilação-perfusão e leva à
hipoxemia.
Essa lesão pulmonar é proeminente durante a sepse, provavelmente refletindo a grande área de superfície
microvascular do pulmão. A síndrome do desconforto respiratório agudo é uma manifestação desses efeitos.
(Consulte "Síndrome do desconforto respiratório agudo: epidemiologia, fisiopatologia, patologia e
etiologia em adultos").
Trato gastrointestinal — As anormalidades circulatórias típicas da sepse podem deprimir a função de

barreira normal do intestino, permitindo a translocação de bactérias e endotoxinas para a circulação
sistêmica (possivelmente através dos vasos linfáticos, em vez da veia porta) e estendendo a resposta séptica
[70-73]. Isto é apoiado por modelos animais de sepse, bem como por um estudo de coorte
prospectivo que descobriu que o aumento da permeabilidade intestinal (determinada pela excreção
urinária de lactulose e manose administradas por via oral) era preditivo do desenvolvimento da síndrome de
disfunção de múltiplos órgãos [74].
Evidências crescentes sugerem que o microbioma intestinal tem um papel crítico na mediação da patologia
associada à sepse. É importante ressaltar que foi demonstrado que alterações na composição e
diversidade do microbioma intestinal afetam negativamente a morbidade e mortalidade em pacientes com
sepse [75].
Fígado – O sistema reticuloendotelial do fígado normalmente atua como a primeira linha de defesa na
eliminação de bactérias e produtos derivados de bactérias que entraram no sistema portal a partir do
intestino. A disfunção hepática pode impedir a eliminação de endotoxinas de origem entérica e de produtos
derivados de bactérias, o que impede a resposta local apropriada de citocinas e permite o transbordamento
direto desses produtos potencialmente prejudiciais para a circulação sistêmica [70,71].
Rim — A sepse costuma ser acompanhada de insuficiência renal aguda. Os mecanismos pelos quais a
sepse e a endotoxemia levam à insuficiência renal aguda não são completamente compreendidos. A
necrose tubular aguda devido à hipoperfusão e/ou hipoxemia é um mecanismo [70,71].
No entanto, hipotensão sistêmica, vasoconstrição renal direta, liberação de citocinas (por exemplo, fator
de necrose tumoral [TNF]) e ativação de neutrófilos por endotoxina e FMLP (um peptídeo quimiotático de três
aminoácidos [fMet-Leu-Phe] nas paredes celulares bacterianas) também pode contribuir para lesão renal.
(Veja "Patogênese e etiologia da necrose tubular aguda isquêmica".)
Evidências crescentes sugerem que a insuficiência renal aguda séptica é apenas parcialmente sustentada
pela hipoperfusão renal [46,76-78]. Foi demonstrado que a sepse está associada ao fluxo sanguíneo renal
normal ou mesmo elevado, que está associado à redistribuição do fluxo sanguíneo de
região cortical a medular. Estas alterações macrovasculares estão associadas à disfunção

microcirculatória, resposta inflamatória induzida por padrões moleculares associados a patógenos
(PAMPs) e padrões moleculares associados a perigos (DAMPs) e resposta de adaptação bioenergética,
incluindo maquinaria de parada do ciclo celular tubular. Assim, o mecanismo de lesão renal durante a
sepse pode ser visto como uma adaptação bioenergética de
células epiteliais tubulares induzidas por inflamação desregulada em resposta à disfunção

microvascular peritubular.
O papel da terapia renal substitutiva (TRS) em pacientes sépticos foi avaliado tanto para suporte
renal quanto para imunomodulação [79-82]. Estudos clínicos retrospectivos sugeriram
que o início precoce da TRS e o uso de métodos contínuos estão associados a uma melhor
tolerância hemodinâmica e resultado [83]. O momento e a dose da TRS são fontes contínuas
de debate, mas os ensaios clínicos randomizados disponíveis não conseguem demonstrar
qualquer impacto benéfico [84,85].
É digno de nota que a probabilidade de morte aumenta em pacientes com sepse que desenvolvem insuficiência renal.
Não é bem compreendido por que isso ocorre. Um fator pode ser a liberação de mediadores pró-inflamatórios como
resultado das interações leucócitos-membrana de diálise quando a hemodiálise é necessária. O uso de membranas
biocompatíveis pode prevenir essas interações e melhorar a sobrevida e a recuperação da função renal [86]. No
entanto, estes resultados não foram universais ou consistentes [87,88]. (Consulte "Fatores relacionados à diálise que
podem influenciar a recuperação da função renal na lesão renal aguda (insuficiência renal aguda)", seção
'Risco de infecção'.)
Sistema nervoso – Complicações do sistema nervoso central (SNC) ocorrem frequentemente em

pacientes sépticos, muitas vezes antes da falência de outros órgãos. As complicações mais
comuns do SNC são alterações sensoriais (encefalopatia). A patogênese da encefalopatia é
mal definida. Uma alta incidência de microabscessos cerebrais foi observada em um estudo, mas
a importância da infecção hematogênica como mecanismo principal permanece incerta devido
à heterogeneidade da patologia observada.
A disfunção do SNC tem sido atribuída a alterações no metabolismo e alterações na

sinalização celular devido a mediadores inflamatórios. A disfunção da barreira hematoencefálica
provavelmente contribui, permitindo aumento da infiltração de leucócitos, exposição a
mediadores tóxicos e transporte ativo de citocinas através da barreira [89]. A disfunção
mitocondrial e a insuficiência microvascular precedem as alterações funcionais do SNC,
medidas através de potenciais evocados somatossensoriais (90).
Além destas consequências neurológicas da sepse, há um reconhecimento crescente de que o

sistema nervoso parassimpático pode ser um mediador da inflamação sistêmica durante a sepse.
Isto é apoiado por numerosas observações em vários modelos animais. A estimulação do
nervo vago aferente durante a sepse aumenta a secreção do hormônio liberador de corticotropina
(CRH), ACTH e cortisol; o último efeito pode ser suprimido por subdiafragmático
vagotomia [91,92]. O tônus parassimpático afeta a termorregulação, pois a vagotomia experimental

atenua a resposta hipertérmica à IL-1 [92,93]. A atividade parassimpática eferente, mediada pela acetilcolina,
tem efeito antiinflamatório no perfil de citocinas, com diminuição da expressão in vitro das citocinas pró-
inflamatórias TNF, interleucina (IL) -1, IL-6 e IL-18 [94 ]. E a estimulação vagal externa previne o início do
choque após a vagotomia [94], enquanto um agonista do receptor de acetilcolina diminui a resposta
patológica à sepse [95].
As consequências neurológicas tardias da sepse, como a neuropatia periférica, são discutidas

separadamente. (Consulte "Fraqueza neuromuscular relacionada a doenças críticas".)
RESUMO
• Resposta normal à infecção – Normalmente, um patógeno bacteriano entra em um local estéril no qual
as células residentes podem detectar o invasor e iniciar a resposta do hospedeiro. A resposta do
hospedeiro é iniciada quando as células imunes inatas, particularmente os macrófagos, reconhecem e
se ligam aos componentes microbianos. A ligação de receptores de superfície de células
imunes a componentes microbianos inicia uma série de etapas que resultam na fagocitose de
bactérias invasoras, morte bacteriana e fagocitose de detritos de tecido lesado.
(Veja 'Resposta normal à infecção' acima.)
Esses processos estão associados à produção e liberação de uma série de citocinas pró-
inflamatórias pelos macrófagos, levando ao recrutamento de células inflamatórias adicionais, como os
leucócitos. Esta resposta é altamente regulada por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e
antiinflamatórios.
Quando um número limitado de bactérias invade, as respostas locais do hospedeiro são geralmente
suficientes para eliminar os patógenos. O resultado final normalmente é a reparação e cura dos tecidos.
• Transição para sepse – A sepse ocorre quando a liberação de mediadores pró-inflamatórios em

resposta a uma infecção excede os limites do ambiente local, levando a uma resposta mais generalizada.
Não se sabe por que as respostas imunológicas que geralmente permanecem localizadas às vezes
se espalham para além do ambiente local, causando sepse.
(Veja 'Transição para sepse' acima.)
A causa é provavelmente multifatorial e pode incluir os efeitos diretos de microrganismos

invasores ou de seus produtos tóxicos, liberação de grandes quantidades de
mediadores pró-inflamatórios e ativação do complemento. (Veja 'Excesso
mediadores pró-inflamatórios' acima e 'Ativação do complemento' acima.)
Neste contexto, uma resposta anti-inflamatória pode reduzir os efeitos tóxicos da resposta inflamatória
excessiva, mas também pode comprometer a protecção eficaz do hospedeiro contra a infecção.
Alguns indivíduos podem ser geneticamente suscetíveis ao desenvolvimento de sepse. (Veja

'Suscetibilidade genética' acima.)
• Efeitos sistémicos da sépsis – Apesar de uma compreensão clara dos mecanismos inflamatórios e
de coagulação desencadeados durante a fase inicial da sépsis grave, pouco se sabe sobre os aspectos
celulares subjacentes aos mecanismos que, em última análise, levam à disfunção orgânica e à morte.
(Veja 'Efeitos sistêmicos da sepse' acima.)
A lesão celular é o precursor da disfunção orgânica. Lesões celulares generalizadas podem ocorrer
quando a resposta imune se espalha para além do local da infecção, causando sepse. O
mecanismo preciso da lesão celular não é compreendido, mas os mecanismos propostos incluem
isquemia tecidual (oxigênio insuficiente em relação à necessidade de oxigênio), lesão citopática
(lesão celular direta por mediadores pró-inflamatórios e/ou outros produtos da inflamação) e
uma taxa alterada de apoptose. morte celular programada).
(Veja 'Isquemia tecidual' acima e 'Lesão citopática' acima e 'Apoptose' acima.)
O mecanismo de falência de órgãos na sepse pode estar relacionado à diminuição da utilização de

oxigênio associada à disfunção mitocondrial, em vez de ou em adição ao fornecimento deficiente de
oxigênio aos tecidos.
• Disfunção orgânica – A lesão celular, acompanhada pela liberação de mediadores

pró-inflamatórios e antiinflamatórios, muitas vezes progride para disfunção orgânica. Nenhum
sistema orgânico está protegido das consequências da sepse. Aqueles que estão mais comumente
envolvidos incluem circulação, pulmão, trato gastrointestinal, rim e sistema nervoso. (Veja 'Efeitos
específicos da sepse em órgãos' acima.)
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Tópico 1597 Versão 23.0
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Editores de seção: Scott Manaker, MD, PhD, Daniel J Sexton, MD

Editora Adjunta: Geraldine Finlay, MD

A resposta normal do hospedeiro à infecção é um processo complexo que localiza e controla a

A fisiopatologia da sepse e os mecanismos de disfunção de múltiplos órgãos e sistemas são revisados

RESPOSTA NORMAL À INFECÇÃO

• O patógeno causador replica e libera componentes microbianos, como endotoxinas,

famílias, incluindo receptores toll-like (TLRs), receptores semelhantes a domínios de oligomerização

à proteína de ligação ao lipopolissacarídeo (complexo CD14) nas células do sistema imunológico do

de glicação avançada (RAGE), desencadeando receptores expressos em células mieloides (TREM) e

receptores acoplados à proteína G (GPCRs).

mobilidade, proteínas S100, proteínas de choque térmico e DNA mitocondrial e moléculas

metabólicas como ATP [2].

a componentes microbianos [3].

intravascular induzida pela sepse [4].

incluem engolir e destruir o microrganismo agressor, a secreção de peptídeos antimicrobianos e a liberação

de armadilhas extracelulares de neutrófilos (NETs).

Durante o processamento do NET, os neutrófilos descondensam sua cromatina nuclear e DNA no

coagulação intravascular disseminada e da trombose intravascular [5].

• O envolvimento dos TLRs desencadeia uma cascata de sinalização através da ativação

• Os leucócitos polimorfonucleares (PMNs) são ativados e expressam moléculas de

Este processo é altamente regulado por uma mistura de mediadores pró-inflamatórios e

• Mediadores pró-inflamatórios – Citocinas pró-inflamatórias importantes incluem o TNFa e a

• Mediadores antiinflamatórios – As citocinas que inibem a produção de TNFa e IL-1 são

O equilíbrio dos mediadores pró-inflamatórios e antiinflamatórios regula os processos

bactérias, morte bacteriana e fagocitose de detritos de tecido lesado. Se os mediadores se equilibrarem e o

restaurado [11]. O resultado final será a reparação e cicatrização dos tecidos.

TRANSIÇÃO PARA SEPSE

A sepse pode ser conceituada como inflamação intravascular maligna [12].

• Maligno porque é descontrolado, não regulamentado e autossustentável

Efeitos dos microrganismos - Componentes da parede celular bacteriana (endotoxina, peptidoglicano,

• A endotoxina é detectável no sangue de pacientes sépticos.

Excesso de mediadores pró-inflamatórios — Grandes quantidades de citocinas pró-inflamatórias

• Em um modelo de sepse em roedores, um antagonista do receptor do fragmento 5a do complemento

• Em vários modelos animais de sepse (injeção de lipopolissacarídeo em camundongos e ratos,

Vários SNPs estão associados ao aumento da suscetibilidade à infecção e a resultados desfavoráveis.

EFEITOS SISTÊMICOS DA SEPSE

Isquemia tecidual – Um distúrbio significativo na autorregulação metabólica, o processo que combina a

Além disso, lesões microcirculatórias e endoteliais freqüentemente se desenvolvem durante a sepse.

• Lesões microcirculatórias – As lesões microcirculatórias podem ser resultado de

• Estudos utilizando vários modelos animais encontraram tensão normal ou supranormal de

Apoptose — A apoptose (também chamada de morte celular programada) descreve um conjunto de

Durante a sepse, as citocinas pró-inflamatórias podem retardar a apoptose em macrófagos e neutrófilos

Piroptose – Os receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) podem se agrupar em complexos

Imunossupressão — Observações clínicas e estudos em animais sugerem que o excesso de

Ativação do sistema de coagulação e do endotélio vascular — A sepse está associada à coagulação

papel crítico no desenvolvimento de disfunções orgânicas.

EFEITOS ESPECÍFICOS DA SEPSE PARA ÓRGÃOS

A lesão celular descrita acima, acompanhada pela liberação de mediadores pró-inflamatórios e

envolvidos. Disfunção de múltiplos órgãos é comum.

é melhorar a autorregulação metabólica (o processo que combina a disponibilidade de oxigénio com as

localizada em áreas que regulam o controle autonômico [56].

vasopressores e inotrópicos", seção 'Vasopressina e análogos'.)

redistribuição do fluido intravascular. Isto é uma consequência tanto do aumento da permeabilidade

diastólico devido à liberação de substâncias depressoras do miocárdio é uma manifestação precoce de

• A microcirculação (isto é, capilares) pode ser o alvo mais importante na sepse.

Trato gastrointestinal — As anormalidades circulatórias típicas da sepse podem deprimir a função de

região cortical a medular. Estas alterações macrovasculares estão associadas à disfunção

células epiteliais tubulares induzidas por inflamação desregulada em resposta à disfunção

Sistema nervoso – Complicações do sistema nervoso central (SNC) ocorrem frequentemente em

A disfunção do SNC tem sido atribuída a alterações no metabolismo e alterações na

Além destas consequências neurológicas da sepse, há um reconhecimento crescente de que o

vagotomia [91,92]. O tônus parassimpático afeta a termorregulação, pois a vagotomia experimental

As consequências neurológicas tardias da sepse, como a neuropatia periférica, são discutidas