Nutrição e Longevidade

Inflamação e Estresse Oxidadativo
Vamos iniciar esse tópico explicando um pouco sobre a
inflamação e posteriormente entender algumas questões relacionadas. A
inflamação é definida como um processo fisiológico do organismo que surge
em consequência de uma agressão e tem efeito benéfico quando ocorre na
medida correta de resposta ao estímulo, mas pode ter um efeito deletério,
se ocorrer de forma excessiva e contínua [1].
Quando a inflamação é aguda, a resposta inflamatória é
considerada fisiológica; no entanto, uma resposta inflamatória crônica
(que pode durar semanas, meses ou anos), pode resultar em um dano
celular, associando-se ao desenvolvimento de várias patologias e à
diminuição da sobrevida humana [2]. Entretanto, um equilíbrio entre as
moléculas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias é fundamental no controle
da progressão de doenças e na resolução da resposta inflamatória [3].
O processo de inflamação crônica subclínica é o agente central
do processo de envelhecimento do ser humano. Isso porque esse tipo de
inflamação - que não se pode observar a olho nu e age de forma silenciosa
no organismo. Diante da ocorrência cada vez mais crescente de doenças
crônicas com inflamação subclínica tais como obesidade, doenças
cardiovasculares, tromboembólicas e aterogênicas, tem havido um
esforço na busca da compreensão acerca dos mecanismos que envolvem
esses processos inflamatórios e se há algum fator que pode preceder um
risco futuro de desenvolvimento dessas doenças [4].
O estresse oxidativo tem um papel importante no envelhecimento,
afetando a velocidade a que este acontece. O aumento do estresse
oxidativo com o envelhecimento conduz à ativação da via do NF-kB (via
mais sensível, falaremos sobre ele daqui a pouco), levando ao aumento de
citocinas pró-inflamatórias. Se no estresse oxidativo temos acúmulo de
ROS, na inflamação crônica (ou subclínica) temos acúmulo de citocinas
pró-inflamatórias.
A inflamação pode se dar por duas formas: substâncias que
ativam nossos PRRs e adipócitos inflamados
Para entender de forma mais profunda esse assunto, devemos
rever algumas bases do sistema imunológico do organismo humano.
Bases do sistema imunológico
A função imunológica tem sido conceitualmente dividida
em imunidade inata e imunidade adaptativa, na qual a imunidade inata
representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande,
mas limitado, de estímulos. Podem ser representadas por barreiras
físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas
solúveis, presentes em todos os indivíduos, independentemente
de contato prévio com imunógenos ou agentes agressores, e não
se alteram qualitativa ou quantitativamente após o contato [5].
As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos,
neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer (NK). Fagocitose,
liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema
complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas
e quimiocinas são os principais mecanismos na imunidade inata.
Moléculas tais como lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos
teicóicos, comumente encontradas na superfície de microorganismos,
constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) e
ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores
conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões
(PRR), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs) [6].
Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e
anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T (TCR), mas, nesse
caso, não há diversidade nem capacidade adaptativa para a geração de
novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que
não aqueles já programados no código genético.

PRRs
Figura 1. Reconhecimento PAMP e PRR
Os PRRs são receptores de reconhecimento de padrão.
Os alvos dos PRRs são referidos como padrões moleculares
associados a patógenos (PAMPs), embora estejam presentes tanto em
microorganismos patogênicos quanto em não patogênicos.
DAMPS e PAMPs
Os DAMP (Padrões Moleculares Associado a Danos) e os
PAMPs (Padrões moleculares associados a patógenos) bacterianos
são freqüentemente componentes da parede celular, tais como
lipopolissacarídeo, peptidoglicano, ácidos lipoteóicos e lipoproteínas da
parede celular.
Um importante PAMP fúngico é o β-glucan, que é um
componente das paredes celulares fúngicas. A detecção destas
estruturas pelo sistema imunológico inato pode sinalizar a presença
de microorganismos. O reconhecimento de vírus também segue, em
parte, este princípio. Ou seja, minha célula reconhece que estou em um
momento de estresse, de perigo [7].

Os PAMPs são bem adequados para o reconhecimento
imunológico inato por três razões principais.
1. são invariantes entre microrganismos de uma determinada
classe
2. são produtos de vias que são exclusivas dos
microorganismos, permitindo a discriminação entre moléculas próprias e
não próprias.
3. têm papéis essenciais na fisiologia microbiana, limitando
a capacidade dos microrganismos de escapar do reconhecimento
imunológico inato através da evolução adaptativa dessas moléculas.
Entre os vários PRRs envolvidos NA ativação de complemento
e fagocitose, os TLRs se destacam por seu papel central na ligação
a patógenos e iniciação da resposta inflamatória. Esses receptores
estão presentes principalmente em macrófagos, neutrófilos e células
dendríticas (DCs). Atualmente, 11 diferentes TLRs já foram identificados,
alguns localizados na membrana celular, outros no interior das células
[8]. TLR4 e NLRP3 (conhecido como complexo Inflamassoma). TLR4 é
um receptor que reconhece um padrão molecular de uma bactéria gram
negativa.
Figura 2. TNF na indução de NF-kb.

Na figura 2 podemos observar o TLR4 sendo ativado pelo LPS
(lipopolissacarídeos produzidos por bactérias gram negativas) que irá
induzir a ação da IKK (quinase de IKB), a qual promove a fosforilação do
substrato dela, o IKB. O IKB quando fosforilado não consegue ter força
para segurar o NF-kb no citosol, e assim o NF-kB que deveria estar preso
para não ir para o núcleo ativar a inflamação, pois NF-kb no núcleo induz
a formação de mediadores inflamatórios.
Citocinas Pró-Inflamatórias
Na inflamação, os macrófagos atuam como celulas
presentadoras de antígenos (APCs), potencializando a ativação de
linfócitos T e B (LT, LB) pela expressão de moléculas coestimuladoras,
e liberam citocinas pro-inflamatórias como IL-1, IL-6, IL-12, TNF-α
e quimiocinas. Também produzem espécies reativas de oxigênio
(EROs), como ânion superóxido, radical hidroxila e peróxido de
hidrogênio (H2O2), e interme- diários reativos do nitrogênio cujo
principal representante é o óxido nítrico (NO) [9].
O TNF-α foi originalmente considerado como um fator
que provocava necrose em células cancerígenas, mas desde
então tem sido identificado como um regulador chave da resposta
inflamatória. É produzido predominantemente por macrófagos
e células T ativadas. O principal estímulo para sua produção são
os lipopolissacáridos (LPS), moléculas também designadas de
endotoxinas, derivadas da membrana celular de algumas bactérias.
Atua nas células endoteliais promovendo vasodilatação e estimula
a libertação de quimiocinas, que têm ação quimiotática em relação
aos leucócitos, promovendo, desta forma, a ligação entre as duas
componentes do sistema imunitário [10, 11].

NF-kB
O fator de transcrição nuclear kappa B, NF-kB (do inglês, nuclear
factor kappa B) foi descrito por Sem e Baltimore em 1986 como uma
proteína reguladora da expressão gênica de imunoglobulinas em linfócitos
B. Atualmente, sabe-se que este fator pode modular a transcrição de genes
ligados à resposta imunológica, tais como: citocinas IL- 1, 2, 6, 8, TNF-α, INF-α
e β, etc.
Existem duas vias descritas para a ativação do fator de transcrição
nuclear NF-kB: clássica (via canônica) e alternativa (via não-canônica). A via
clássica é a mais comum e está associada à expressão de genes relacionados
à inflamação, à resposta imunológica inata, à antiapoptose e à sobrevivência
celular. Já a via alternativa está associada à expressão de genes que atuam no
desenvolvimento e manutenção de órgãos linfóides secundários (linfonodos,
baço, tonsilas e placas de Peyer) [12, 13].
Figura 3. O TLR4 como mediador no processo inflamatório [14]

Figura 4. Ativação do TLR4 [15]
Figura 5. Ativação do Inflamassoma [16]

Na figura 6 temos a representação gráfica de um estudo de
8 semanas de dieta saudável (mediterrânea) e depois 4 semanas fast
food e depois 4 semanas de fast food + 4 semanas de mediterrânea. O
que o estudo nos faz refletir é que não existe pessoa sem inflamação,
portanto, nós não precisamos ter medo da inflamação. Percebemos que
o NLRP3 está altamente ativo na semana do fast food, a célula sente uma
agressao e realiza uma reprogramação epigenética do sistema imune.
Figura 6. NLRP3, um receptor que reconhece

danos moleculares [17]
Figura 7. Papel dos fitoquímicos na ativação do NLRP3 [18, 19]

Na grande maioria dos sujeitos uma dieta inadequada tem
sido reconhecida como a maior causa da inflamação crônica, de
origem nutricional. Muitas linhas de evidências sugerem que uma nova
condição, denominada dismetabolismo nutricional pós-prandial
(após a refeição) é um importante não-reconhecido distúrbio envolvido
na gênese da inflamação e da aterosclerose. Refeições com elevada
densidade calórica, em alimentos processados, facilmente digeridos e
rapidamente absorvidos ocasionam elevações muito intensas nos níveis
de glicose e triglicérides (TG) sanguíneos [20, 21]. Ou seja, agudamente
a entrada rápida de calorias faz com que haja esse estresse oxidativo.
Imagine que muita energia faz com que a mitocôndria seja saturada de
elétrons e uma hora, um ficará desemparelhado [22, 23].
Obesidade e Inflamação
A obesidade é definida pela Organização Mundial da Saúde
(OMS) como acúmulo anormal ou excessivo de gordura corporal, que
pode prejudicar a saúde. As células adiposas têm, particularmente, uma
grande capacidade de sintetizar e armazenar triglicerídeos durante
os períodos de oferta de alimentação. Foi observado que o número de
adipócitos, tanto para indivíduos magros quanto para obesos, é definido
durante a infância e adolescência e está sujeito a pequena variação
durante a vida adulta.
No entanto, quando a capacidade de estoque é ultrapassada
(figura 8), ocorre uma alteração na secreção das adipocinas. A
hipersecreção de adipocinas potencialmente prejudiciais, tais como
plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1), TNF-α ou visfatina, e a
hiposecreção de adipocinas potencialmente benéficas, tais como a
adiponectina, podem estar entre os principais mecanismos envolvidos
nas doenças relacionadas com estilo de vida, incluindo diabete melito
tipo 2, hiperlipidemia e hipertensão, que são componentes da síndrome
metabólica (SM). [24, 25].

Figura 8. Tecido adiposo em magros e obesos
O desenvolvimento da obesidade tem estimulado
pesquisadores em todo o mundo a estudar os efeitos da obesidade
humana, padrões dietéticos e de estilo de vida sobre o equilíbrio
energético e corporal. Até agora, os estilos de vida sedentários, levando
a uma redução dos gastos com energia, juntamente com o aumento
do consumo de energia foram nomeados os principais fatores que
provocam a obesidade.
O aumento da obesidade e da prevalência de diabetes tipo
2 ocorreu em paralelo com um sistema alimentar cada vez mais
industrializado caracterizado pela produção em larga escala de
“insumos” agrícolas de alto rendimento e baratos (principalmente milho,
soja e trigo), o desenvolvimento do chamado padrão dietético ocidental
tem estado fortemente relacionado com o problema da obesidade.

Figura 9. Comparação entre padrões alimentares e gordura corporal [26]
Pesquisadores investigaram se as pessoas comiam mais
calorias quando expostas a uma dieta composta de alimentos ultra-
processados em comparação com uma dieta composta de alimentos não
processados. Apesar das dietas ultra-processadas e não-processadas
serem combinadas para as calorias apresentadas diariamente, açúcar,
gordura, fibras e macronutrientes, as pessoas consumiam mais calorias
quando expostas à dieta ultra-processada em comparação com a
dieta não-processada. Além disso, as pessoas ganharam peso com a
dieta ultra-processada e perderam peso com a dieta não processada.
A limitação do consumo de alimentos ultraprocessados pode ser uma
estratégia eficaz para prevenção e tratamento da obesidade.

Figura 10. Dietas ultra-processadas versus não-processadas [27]
Na figura 10, Hall et al. investigaram 20 adultos internados que
foram expostos a dietas ultra-processadas versus não-processadas
durante 14 dias cada um, em ordem aleatória. A dieta ultra-processada
causou um aumento da ingestão de energia e ganho de peso, apesar
de ter sido adaptada à dieta não-processada para calorias, açúcar,
gordura, sódio, fibras e macronutrientes apresentados.
A obesidade e as DCNT e a inflamação possuem um link
com a biologia molecular. Em 2014, a OMS trouxe o documento
muito importante chamado “Global status report on noncommunicable
diseases” sobre o esclarecimento profissional sobre o fato de que
71% das mortes no mundo, as quais são causadas pelas DCNT
[28]. Compreendemos que refletir sobre 71% das mortes, onde
80% são distúrbios cardiovasculares, câncer, diabetes e doenças
neurodegenerativas é uma obrigação como profissional da saúde
ajudar a informar a população, é o nosso papel como nutricionista.
elevada adiposidade na meia-idade está relacionada a um maior risco de
doença de Alzheimer, mas os dados sobre esta associação na velhice são
conflitantes.
Figura 11. Origem Molecular das DCNT [29]
As questões estão além da estética, a incidência da obesidade
está aumentando em todo o mundo e é especialmente pronunciada
nos países ocidentais desenvolvidos. Embora as conseqüências da
obesidade sobre a fisiologia metabólica e cardiovascular estejam bem
estabelecidas, dados epidemiológicos e experimentais estão começando
a estabelecer que o sistema nervoso central (SNC) também pode ser
afetado negativamente pela obesidade e disfunção metabólica induzida
pela obesidade. Em geral, esses dados sugerem que alterações induzidas
pela obesidade no metabolismo podem sinergizar significativamente
com a idade para prejudicar a função cerebral e acelerar doenças
relacionadas à idade do sistema nervoso [30].

Vários estudos mostraram que a hiperinsulinemia, uma consequência de
maior adiposidade e resistência à insulina, também está relacionada a um
maior risco de AD. A hiperinsulinemia é um fator de risco para DMT2, e
numerosos estudos têm mostrado uma relação de DMT2 com maior risco
de Alzheimer [31].
Os custos totais estimados em um ano com todas as doenças
relacionadas ao excesso de peso e obesidade são de US $2,1 bilhões; US
$1,4 bilhões (68,4% dos custos totais) devido a hospitalizações e US $679
milhões devido a procedimentos ambulatoriais. Aproximadamente 10%
desses custos são atribuíveis ao excesso de peso e à obesidade, e entre
2008 a 2010 foi gasto mais de 200 milhões de dólares com a obesidade no
SUS [32]. Onde os homens apresentam 57,3% de sobrepeso e 17,5% de
obesidade; e as mulheres 59,8% de sobrepeso e 25,2% de obesidade.
Em relação ao câncer, de 2014 a 2015, 576 mil casos novos de
câncer segundo INCA. Em ordem de que 35% das causas de câncer tem
origem nos hábitos alimentares [33].
Figura 12. Distribuição dos tipos mais frequentes de câncer segundo a faixa etária
Figura 13. Comparação dos diferentes tipos de câncer entre os sexos [34, 35]
Portanto, precisamos ir além da maça com a fita métrica.
Imediatamente é preciso instruir as pessoas, a faculdade deve ser formadora
de profissionais da saúde e não deixar profissionais que deixam as pessoas
leigas bitoladas com informações pelas redes sociais. Em um quadro de
obesidade, devemos:
• entender o comer (por questões emocionais, sociais, genéticas)
• compreender que o hipotálamo inflama pelo próprio aporte
errado de kcal (TLR4)
• verificar a perda dos mecanismos saudáveis para controlar o
ciclo fome-saciedade
• Paralelamente a isso, o músculo não consegue dar conta da
glicose que entra (glicose sobrando = hiperglicemia e hiperinsulinemia)
• o tecido adiposo começa a hipertrofiar, secretando TNF-a e
IL-6 que comprometem mais a sinalização de insulina

• a insulina não sinaliza (mais lipólise = aumento de FFA, mas sem
mitocôndria saudável)
• comprometimento das papilas gustativas.
Esses mediadores fazem um looping metabólico, como mostra
a figura 14, de modo a agravar meu estado inflamatório e o quadro da
obesidade.
Figura 14. O ciclo molecular da Obesidade
Estresse oxidativo
É definido como a falta de equilíbrio entre a ocorrência de espécies
reativas de oxigênio/nitrogênio (ROS/RNS) e a capacidade do organismo
de contra-atacar sua ação pelos sistemas de proteção antioxidativos. O
dano induzido por radicais livres em estresse oxidativo foi confirmado como
um contribuinte para a patogênese e fisiopatologia de muitos problemas
de saúde crônicos tais como condições neurodegenerativas (Parkinson,
Alzheimer, doença de Huntington e esclerose lateral amiotrófica) enfisema,

doenças cardiovasculares e inflamatórias, cataratas e câncer. Foi avaliado
que o estresse oxidativo está correlacionado com mais de 100 doenças, seja
como fonte ou como resultado [36].
Tem sido descrito que os ciclos repetitivos de hipóxia e
reoxigenação estão ligados a mudanças na perfusão e pode desencadear
fatores-chave de transcrição que são regulados por mudanças na
oxigenação celular e estimulação de citocinas, principalmente Nf-kB.
Quando a NF-kb está disponível e vai para o núcleo, produz moléculas/
proteínas pró inflamatórias. O conceito de antioxidante biológico refere-se
a qualquer composto que, quando presente em uma concentração menor
em comparação com a de um substrato oxidável, é capaz de retardar ou
impedir a oxidação do substrato. As funções antioxidantes implicam redução
do estresse oxidativo, mutações de DNA, transformações malignas, assim
como outros parâmetros de danos celulares.
Figura 15. Processo de Estresse Oxidativo
Um estresse significa uma sobrecarga no organismo. Se uma
célula normal começa a ter muitos radicais livres e estes, excedem a
capacidade de limpeza da célula, temos o processo de estresse oxidativo.
Não é ruim ter radicais livres, o problema é o desequilíbrio.

Figura 16. Radical livre e Antioxidante
A produção de ROS é natural, no entanto a capacidade antioxidante
deve ser sempre maior que a pró-oxidante. Por exemplo, em atletas o
acúmulo de ROS está relacionado a fadiga e controlar ROS está ligado
com a sua manutenção ou “longevidade esportiva”. Aqui, a questão não é a
ergogenia (tomar antioxidante para treinar melhor), estamos pensando na
manutenção do atleta.
Nrf2
O Fator Nuclear Eritróide relacionado ao fator 2 (Nrf2) é
considerado o regulador da resposta antioxidante do organismo,
sendo um mecanismo importante para a manutenção da homeostase
e sobrevivência celular. Entretanto, a função do Nrf2 não se limita
somente à resposta antioxidante, pois ao interagir com outras vias
metabólicas, o Nrf2 possui papel na regulação do metabolismo dos
lipídios, manutenção da glicemia, resposta inflamatória, entre outros.
Esse fator fica preso no citosol ligado ao KEAP-1 e quando ocorre um
estímulo, o NRF2 se desprende para estar solto para ir para o núcleo
produzir enzimas antioxidantes (glutationa, superóxido dismutase).

Figura 17. Nrf2 como fator na longevidade [37]
A via de sinalização citoprotetora Nrf2 regula a transcrição de uma
variedade de defesas celulares que reforçam a resposta de um organismo
às tensões normalmente encontradas durante o metabolismo, bem como a
proteção contra insultos celulares inesperados contra toxinas ambientais.
Dados recentes também revelam que a sinalização Nrf2
desempenha um papel importante na redução da resposta inflamatória. O
Nrf2 também reprime múltiplos genes pró-inflamatórios, incluindo o fator
de necrose tumoral α (TNFα), e as interleucinas (IL-1β, IL-6), bem como
moléculas de adesão celular, metabólitos de prostaglandinas, matrizes-
metalloproteinases e óxido nítrico sintase induzível. Pensa-se que isto
se deve principalmente a sua capacidade de antagonizar a NF-κB (Chen
et al.2006; Jin et al.2008). Por exemplo, a indução de lipopolissacarídeo
(LPS) de NF-κB pode ser atenuada por ativadores químicos (por exemplo,
curcumina ou sulforafano) de Nrf2.

Figura 18. Artigos que indicam que o aumento de Nrf2 atua na prevenção
e tratamento de doenças
O Nrf2 desempenha um papel central na citoproteção, ao
desintoxicar e eliminar ROS, xenobióticos e carcinógenos eletrofílicos, bem
como ao remover proteínas e organelas danificada
Figura 19. Nrf2 e genes relacionados

NRf2 e Doenças Neurodegenerativas
A repressão induzida pelo Nrf2 do sistema inflamatório tem implicações
generalizadas. A inflamação crônica está na etiologia de várias doenças humanas
degenerativas e promove a patogênese e progressão da doença auto-imune,
asma, neurodegeneração (por exemplo, doença de Parkinson e Alzheimer),
fibrose pulmonar, osteoartrite, colite, insuficiência renal, doença cardiovascular,
aterosclerose e câncer. A neuroinflamação crônica é comumente associada
a doenças neurodegenerativas e é atribuída à atividade microglial defensiva
descontrolada. As microglia promovem a cura do cérebro através da remoção
de patógenos e detritos celulares; e os neurônios danificados liberam estímulos
químicos que provocam a expansão do pool microglial em resposta ao estresse
inflamatório e isto, por sua vez, promove mais morte neuronal, neuroinflamação
crônica e neurodegeneração
Um medicamento agonista de Nrf2, Tecfidera foi indicado no tratamento
de esclerose múltipla recorrente-remitente, pois o fumarato de dimetila (substância
ativa) demonstrou regular positivamente os genes antioxidantes dependentes de
nrf2 nos pacientes.
Figura 20. Nrf2 e Neuroinflamação
Nrf2 é um fator de transcrição com alta sensibilidade
ao estresse oxidativo, podendo controlar as respostas celulares
antioxidantes e anti-inflamatórias.
Figura 21. Exercícios e compostos bioativos parecem ativar Nrf2
afetando assim Nf-kB.
Tabela 1 . Biomarcadores de dano oxidativo em doenças

humanas [38, 39]
Como eu identifico a inflamação no meu paciente? Podemos
utilizar exames para identificar inflamação e ROS, como: PCR,
Homocisteína, MDA, Relacao GSSH (oxidada) / GSH (reduzida),
Isoprostano sérico, Adiponectina, Leptina, Insulina, TNF-alfa e IL-6.
Enzimas antioxidantes
As lesões causadas pelos radicais livres nas células podem
ser prevenidas ou reduzidas por meio da atividade de antioxidantes. Os
antioxidantes podem agir diretamente na neutralização da ação dos
radicais livres ou participar indiretamente de sistemas enzimáticos
com essa função [40, 41, 42].
Diretos: Vitamina C, Vitamina E, Selênio
Indiretos: Fitoquímicos, Exercício Físico
Figura 22. Via do Nrf2 pelos antioxidantes e exercício

Figura 23. Esquema representativo das interações gene - nutriente
na genômica nutricional
Expressão gênica
Figura 24. O dogma central da biologia molecular

Nutrigenética
O primeiro contato com a nutrigenética pode parecer
assustador, mas é um assunto interessante. Vamos aprender passo-
a-passo os conceitos. Acredita-se que o termo nutrigenética, do
ponto de vista histórico, esteja relacionado ao provérbio “Ut quod ali
cibus est aliis fuat acre venenum” (“o que é alimento para um é para
outros veneno amargo”), do poeta e filósofo romano Tito Lucrécio
Caro (99 a.C.-55 a.C.). A nutrigenética tem como foco o estudo dos
efeitos de variações no DNA, como polimorfismos de nucleotídeo
único (SNP), variações de números de cópias (CNV) e inserções e
deleções (INDEL) nas respostas biológicas à ingestão energética,
de micro e macronutrientes e de compostos bioativos de alimentos
(CBA).
Um exemplo clássico utilizado em nutrigenética é a
fenilcetonúria, erro inato do metabolismo, de caráter autossômico
recessivo raro, causado por mutações no gene que codifica a enzima
fenilalanina hidroxilase. Temos algo em nossa individualidade que
responde de maneira diferente aos alimentos, digo que eh “como o
MEU DNA responde ao alimento”. A primeira vez que esse termo foi
utilizado foi no livro em 1975 por Brennan e Mulligan [43].
vNutrigenética x Nutrigenômica = mesma coisa com um olhar diferente

Conceitos básicos
O corpo humano é formado por trilhões de células. Exceto eritrócitos
e plaquetas, TODAS as células apresentam o DNA humano. Nossos genes estão
“guardados” em nosso DNA. Genes são segmentos do DNA responsáveis pela
produção de um produto biológico. O gene pode ser dividido em duas regiões
específicas:
1) região regulatória
2) região codificadora
A semelhança das sequências genéticas entre dois indivíduos é de 99,5%
ou seja, todas as outras diferenças como a cor dos olhos, tipo sanguíneo, composição
corporal e risco para desenvolvimento das DCNT são determinadas por 0,5% de
variações genéticas. A nutrigenética tem como foco o estudo de:
• variações no DNA polimorfismos de nucleotídeo único (SNP)
• variações de números de cópias (CNV)
• Inserções e deleções (INDEL) nas respostas biológicas a ingestão macro,
micro e compostos bioativos dos alimentos
SNP
Do inglês, polimorfismo de nucleotídeo único, onde verificamos a mudança
de uma letra na composição, onde o SNP mais estudado é o que faz substituição de A
por G. SNP correspondem a 90% dos tipos de variações genicas humanas.
• mais frequente: polimorfismos: variações gênicas em frequências mais
elevadas na população (>1%)
• mais raro: mutações: variações em menos de 1% dos indivíduos

Figura 25. SNPs
• SNP Silencioso = GUC - Valina (os dois)

36
• SNP Nao Sinônimo (ou missense) = UUA (Leucina) → UCA (serina)
(mutacao)
• SNP nonsense = UAU (Tirosina)→ vUAG (sequência Stop)
(proteína incompleta = modificações, mutações)
E SE EU TIVESSE UM POLIMORFISMO?
Em um gene…
• Pró-inflamatório? (Mais disposição a inflamação)
• Antioxidante? (Defeito nas defesas antioxidantes)
• “Queimador de gordura”?
• “Produtor de mitocôndria”?
No artigo intitulado “Polimorfismo promotor do fator de necrose tumoral
alfa do gene 308: uma análise da associação com a saúde e a doença” foi demonstrado
que:
• o -308G>A eh o polimorfismo mais estudado
• Tal polimorfismo na região promotora do TNF-a (proteína inflamatória)
pode influenciar na atividade transcricional desta citocina, o que favorece o
desenvolvimento de condições clínicas associadas com a síntese excessiva de TNF-a,
aumenta o risco de desenvolvimento de doenças como artrite reumatóide, doenças
inflamatórias intestinais e resistência a insulina [45].
Um artigo que recomendo a leitura é o “Os SNPs associados à obesidade
no intron 1 do gene FTO afetam os níveis de transcrição primária” onde aborda sobre
o FTO (Fat mass and obesity associated), esse gene associado a nossa capacidade
de acumular gordura. Sabe-se que determinados SNPs influenciam na predisposição
da criança e do adulto na variação do FTO [46].
E a partir daí, quando você começa a entender os SNPs e como eles podem
atrapalhar, consegue verificar que temos várias proteínas que são responsáveis pela
longevidade e podemos não ter elas saudáveis, porque desde o nascimento está
marcado com um SNP.
No estudo “Associação de polimorfismos PGC-1alfa com a idade de
início e risco de doença de Parkinson” foi verificado que a PGC1 alfa (proteína mais
importante para biogênese mitocondrial) sendo um co fator transcricional de genes
antioxidantes e regulador da biogênese mitocondrial, onde a presença de um SNP
acarretará em comprometimento da transcrição [47].
Em estudos com a leptina e seu receptor, verifica-se que quando
o receptor é retirado, os animais analisados se tornam hiperfágicos, comem
compulsivamente, etc. Ou seja, muitas vezes o problema não está na produção de

leptina, mas sim, no receptor do hipotálamo [48, 49, 50].
Variações no gene da PGC1a promoveram aumento na resposta insulínica e
se for conduzido como o estudo fez, utilizando uma dieta baixa em caloria, é verificado
uma melhora nas pessoas com essa variância genética, ou seja, o controle é feito
com restrição calórica. A nutrigenética é isso. Vamos ver como a nutrigenômica irá
influenciar esses casos da nutrigenética.
Nutrigenômica
Nutrigenômica é história, a primeira publicação aconteceu na Revista
Nature em 2003, o artigo “Nutrigenomics: goals and strategies’ podemos ver como
acontece a movimentação do nutriente para o núcleo [51]. Relembrando o que vimos
anteriormente, a expressão gênica é o DNA se expressando, o DNA respondendo
ao meio externo. Por exemplo, quando você ingere um alimento saudável, seu DNA
agradece e responde desinflamando o organismo. Quando você agride o DNA,
ingerindo alimento não saudável, o DNA produz inflamação, respondendo ‘isso é
tóxico para mim’.
Eu sempre digo que a célula é soberana, a biologia é soberana.
Como aparece um câncer? Câncer nada mais é quando o DNA chega em
um ponto e diz: “cansei, você não me escuta, eu fiz tudo o que eu podia”.
A nutrigenômica estuda a forma como as interações entre os componentes
da alimentação e o genoma afetam o padrão de expressão gênica, como nutrientes
e compostos bioativos de alimentos modulam o padrão de expressão gênica. Os
estudos de nutrigenômica ampliam o conhecimento de como a alimentação exerce
influência em diferentes vias metabólicas e no controle da homeostase e como
ela pode ser utilizada na redução do risco do desenvolvimento das DCNT [52]. Os
conceitos básicos da nutrigenômica podem ser resumidos em:

1. Nutrientes e compostos bioativos atuam sobre o genoma humano, direta
ou indiretamente, alterando a expressão ou a estrutura de genes.
2. Em determinadas circunstâncias e em alguns indivíduos, a alimentação
pode ser fator de risco relevante para o desenvolvimento de determinadas doenças.
3. Alguns genes regulados pela alimentação atuam no início, na incidência
e na progressão e/ou gravidade de DCNT.
4. O grau com o qual a alimentação influencia o equilíbrio entre saúde e
doença pode depender da constituição genética do indivíduo.
5. Intervenções alimentares baseadas no conhecimento das necessidades
de nutrientes, do estado nutricional individual e do genótipo podem ser utilizadas para
otimizar a saúde e prevenir ou curar DCNT.
Como nutrientes modulam a expressão gênica?
1. Direta (receptores nucleares)
2. Indireta (pré ou pós transcricional)
Diretamente
O mecanismo ocorre na situação em que a substância interage diretamente
com elementos regulatórios, basicamente como ligante de receptores nucleares
ou de fatores de transcrição, o que promove alterações na taxa de transcrição de
gene(s) alvo. Na figura abaixo, observamos que um ligante de PPAR, como poderia
ser um Ômega 3, ativa o PPAR que está no citosol e vai para o núcleo produzir por
exemplo uma proteína que diminui o colesterol. Exemplos de nutrientes que podem
atuar dessa maneira incluem ácido retinoico, calcitriol, ácidos graxos de cadeia curta
e longa, esteróis e zinco.

Figura 26. Mecanismo direto pelo receptor PPAR
Indiretamente
No mecanismo indireto de controle de expressão gênica, o nutriente ou
CBA não se desloca diretamente para o núcleo, mas ativa uma cascata de sinalização
que resultará na translocação de determinado fator de transcrição do citoplasma
para o núcleo celular e, consequentemente, na regulação da expressão gênica. CBA
como o resveratrol e a ginesteína podem influenciar as vias de sinalização celular,
com ações pós-transcricionais, a modulação da estabilidade do RNAm ou, ainda, sua
tradução em proteínas nos ribossomos por meio do bloqueio da fosforilação do inibi-
dor de kappa B (IkB)
Na figura abaixo, observamos que no exemplo, um polifenol, aparece
enfraquecendo a relação de NRF2 com KEAP-1. Dessa forma, o NRF2 se direciona
para o núcleo, produzindo uma enzima antioxidante.

Figura 27. Polifenol com ação na relação Nrf2/KEAP1
Linha do tempo da Nutrição
Epigenética
O termo epigenética foi usado pela primeira vez em 1942, por Conrad H.
Waddington para definir “o ramo da biologia que estuda as interações causais entre
os genes e seus produtos e que levam ao surgimento de determinado fenótipo”.
Apesar de décadas de debate e investigação, a definição de
epigenética permanece controversa e ambígua. De forma simples e
abrangente, o termo pode ser empregado para descrever alterações
reversíveis que ocorrem no perfil de expressão gênica, sem que haja

alteração da sequência de DNA, e que são herdadas mesmo na ausência do sinal ou
evento que as iniciou.
O que a ciência tem nos dito atualmente é que não somos escravos da nossa
genética. Nossa genética existe e às vezes ela não vai mudar, mas os fatores externos
podem moldar os nossos resultados. Por exemplo, se eu tiver uma variante em um
gene tipo um FTO (obesogênico), mas meus pais me colocam nos esportes desde
criança, me oferecem uma boa alimentação, o resultado disso é o silenciamento do
gene. Vamos falar sobre isso com os compostos bioativos, onde genes carcinogênicos
são silenciados pela ingestão de brócolis.
Para um evento ser considerado epigenético ele tem que cumprir com dois
requisitos: ser hereditário e ser reversível.
“Nem sempre você é o que você come. Às vezes você é o que sua mãe
comia”.
Figura 28. Fatores dietéticos e a regulação da metilação do DNA
Envolve:
• Metilação DNA <- Principal e mais estudado entre mamíferos
• Modificação em histonas (metilação, acetilação, desacetilação,
ubiquitinação,etc)
• MiRNA (RNAs não codificantes que atuam como fatores pós
transcricionais)
• Adição de grupamentos metil em Citosinas das regiões promotoras
• O fator de transcrição não consegue se ligar ao DNA metilado
• Silenciamento do gene
No japão, em 1980 surgem os “alimentos designados para uso especifico
de saúde” ou foods for specified health use (FOSHU). A legislação define “alimentos
com propriedade funcional”, popularmente denominado “alimento funcional”.
Os alimentos funcionais se caracterizam por oferecer vários benefícios
à saúde além do valor nutritivo inerente à sua composição química, podendo
desempenhar um papel potencialmente benéfico na redução do risco de doenças
crônicas degenerativas [53]
Podemos perceber que tem algo aqui que está além de macro e
micronutrientes. Os compostos bioativos (fitoquímicos das frutas e vegetais)
são essa fração do alimento que influencia o DNA, por exemplo, a canela
possui o cinamaldeído que atua no núcleo influenciando a ativação do GLUT4.
Nutracêuticos
O nutracêutico refere-se a um alimento ou parte de um alimento que fornece
benefícios médicos e de saúde (incluindo prevenção e/ou tratamento de doenças).
Esses produtos possuem nutrientes isolados, em cápsulas e suplementos dietéticos,
produtos com benefícios, à base de plantas e alimentos processados (como cereais,
sopas e bebidas) [54, 55]. Vários nutracêuticos podem ser produzidos através de
métodos fermentativos com o uso de microrganismos.
Os nutracêuticos podem ser classificados como fibras dietéticas, ácidos
graxos poliinsaturados, proteínas, peptídios, aminoácidos ou cetoácidos, minerais,
vitaminas antioxidantes e outros antioxidantes (glutationa, selênio). Por exemplo, na
uva temos o composto resveratrol, mas se mandamos manipular e encapsular ele
se torna um nutracêutico [56, 57]. O alvo dos nutracêuticos é significativamente
diferente dos alimentos funcionais, por várias razões:
• enquanto que a prevenção e o tratamento de doenças (apelo médico)
são relevantes aos nutracêuticos, apenas a redução do risco da doença, e não a
prevenção e tratamento da doença estão envolvidos com os alimentos funcionais;
• enquanto que os nutracêuticos incluem suplementos dietéticos e outros
tipos de alimentos, os alimentos funcionais devem estar na forma de um alimento
comum
Fitoterapia
O termo Fitoterapia deriva do grego therapeia, tratamento, e phyton,
vegetal, e diz respeito ao estudo das plantas medicinais e suas aplicações na cura
das doenças.
Há milhares de anos, o homem vem utilizando os recursos da flora no
tratamento de diversas patologias. Há relatos, por exemplo, do uso de plantas com
finalidades terapêuticas por volta de 3.000 a.C. na obra Pen Ts’ao do chinês Shen
Nung [58]. No ano 78 d.C., o botânico grego Pedanios Dioscorides descreveu cerca de
600 plantas medicinais, além de produtos minerais e animais no tratado De Materia
Medica [59, 60].
O composto bioativo é facultativo (relacionado com life essential =
longevidade, vida útil). Nós não esperamos a cura da pessoa, é uma abordagem
relacionada à longevidade, enquanto a fitoterapia é o tratamento por meio das plantas.
Tabela 2. Classes de alimentos funcionais
Gorduras
As gorduras, também chamadas de ácidos graxos, são cadeias de
hidrocarbonetos com um grupo carboxil em uma extremidade e um grupo metilo
na outra. A reatividade biológica dos ácidos graxos é definida pelo comprimento da
cadeia do carbono e pelo número e posição de quaisquer ligações duplas presentes.
Enquanto os ácidos graxos saturados não contêm ligações duplas dentro
da cadeia de acilo, os ácidos graxos insaturados contêm pelo menos uma ligação
dupla. Quando duas ou mais ligações duplas estão presentes, os ácidos graxos
insaturados são chamados de PUFA.
Figura 29. Saturações em moléculas de ácido graxo
Existem duas famílias de PUFA e são classificados como ômega-3 (n-3) e

ômega-6 (n-6) com base na localização da última ligação dupla relativa à extremidade
terminal metílica da molécula. O corpo humano pode produzir todos os ácidos graxos
que necessita, exceto dois.
O ácido linolênico (AL, C18:2n-6) (precursor da série n-6 de ácidos graxos)
e α ácido linolênico (ALA, C18:3n-3) (precursor da série n3 de ácidos graxos) são os
membros mais simples de cada família de PUFA e são chamados de ácidos graxos
essenciais, pois o corpo não pode sintetizá-los.
A PUFA regula uma grande variedade de funções biológicas, dependendo
da localização da última dupla ligação, que varia de pressão arterial e sangue
coagulação para o correto desenvolvimento e funcionamento do cérebro e sistema
nervoso. Além disso, os mediadores lipídicos gerados a partir da cadeia longa
PUFA (ácido araquidônico (AA) na série n-6 e ácido eicosapentaenoico (EPA) e
ácido docosahexaenoico (DHA) na série n-3) têm papéis importantes na regulação
imunológica e na inflamação.
As principais fontes dietéticas de AL incluem óleos vegetais como girassol,
açafrão e óleo de milho, mas também estão presentes em cereais, gordura animal
e pão integral. Ricas fontes dietéticas de ALA incluem vegetais de folhas verdes,
sementes de linhaça [61].
Os ácidos graxos monoinsaturados (MUFA) mais comuns na nutrição diária
são o ácido oleico, seguido pelo ácido palmitoleico, e o ácido vacinal. Além disso, o
ácido oleico representa o MUFA mais alto fornecido na dieta (~90% de todo o MUFA).
O Instituto Nacional de Medicina, o Departamento de Agricultura dos Estados Unidos,
a Autoridade Européia de Segurança e Alimentação e a Associação Americana de
Diabetes não fazem recomendações dietéticas para o MUFA.
Em contraste, a Academia de Nutrição e Dietética assim como a Associação
Canadense de Dietética recomendam 20% de MUFA do consumo total diário de
energia, enquanto a Associação Americana do Coração estabelece um limite de
20% de MUFA em suas respectivas diretrizes. Uma razão para as recomendações
específicas do MUFA pode ser seu benefício potencial na prevenção primária e
secundária de doenças cardiovasculares.
EPA x DHA
Enquanto o EPA está mais relacionado com aspectos mais
físicos como saúde de junções articulares e saúde cardíaca. O DHA
tem maior funcionamento sobre o desenvolvimento cerebral, saúde
neuronal e saúde ocular.
Geralmente na dieta ocidental há um desequilíbrio pró-
inflamatório , o que já predispõe a uma dieta pró-inflamatória. A
ingestão dietética ideal da relação n-6 : n-3 deve ser em torno de 1-4
: 1. no entanto, de acordo com o mudanças descritas acima na dieta
ocidental, esta proporção tem agora aumentada para estar na faixa de
10 : 1 a 20 : 1
Ômega 3 e Performance
Como funciona a contribuição nesse contexto:
• Fluidez dos Eritrócitos: Imagine um eritrócito passando
por um capilar, entregando oxigênio para o tecido muscular, sendo
esmagado, ele precisa ter deformidade necessária (mínima) e do
contrário, algumas substâncias diminuem essa deformidade (colesterol,
ácido graxo saturado, etc)

• Atenuação de Sintomas de asma induzida pelo exercício (AIE): Atletas de
corrida, que fazem planilhas de exercício, treinamento ao ar livre, exposição ao frio.
• Inflamação Muscular: em excesso é ruim
• Fadiga Muscular
• Expressão Gênica
A PUFA desempenha um papel importante na composição de todas as

membranas celulares onde mantêm a homeostase para a correta função da proteína
da membrana e influenciam a fluidez da membrana, regulando assim os processos de
sinalização celular, funções celulares e expressão gênica. Outras funções do PUFA
exigem seu metabolismo a membros mais insaturados de sua família.
Como a PUFA dá origem a uma variedade de ativos biológicos compostos
que têm todos papéis importantes na patologia e processos fisiológicos, um
entendimento adequado é necessários em relação à contribuição desses compostos
ativos têm sobre os coincidentes aumentos de doenças inflamatórias visto com a
ruptura do equilíbrio na proporção de n-6 : n3 associada à dieta ocidental. O papel
do Ômega-6 e seus eicosanóides derivados têm recentemente sido associados ao
aumento da deposição de placa beta-amiloide em contraste, ômega-3 pode exercer
papel na prevenção do Alzheimer.
Ômega 3 e expressão gênica

O ômega 3 vai ter ação em um determinado local no núcleo, sendo um
agonista de PPAR’s (fator nuclear envolvido na expressão de genes que modulam
adipogênese e lipidograma), ou seja, relacionado a saúde do nosso tecido adiposo e
colesterol. Um estudo recente verificou que uma dieta rica em gordura aumenta a
expressão de IL 6 e TNFa e atenua a expressão de PPAR’s.
Os PPAR’s foram descobertos em 1990 em estudos de clonagem com
roedores, onde os receptores ativados pertencem à superfamília de receptores
nucleares, como o receptor do hormônio da tireoide (TR), do ácido retinóico (RAR) e
da vitamina D3 (VDR). Três diferentes tipos foram descritos até o momento: PPARα,
PPARδ, PPARγ.
Figura 30. Dieta rica em gordura atenua a expressão de PPAR’s
Figura 31. Séries de PUFAs
Ômega 3 na Inflamação
• Altera fatores transcricionais relacionados a inflamação (principalmente

NFKB)
• Altera a síntese de resolvinas (o nome já diz, proteínas que resolvem a
inflamação)
• Altera o pool de ROS
• Modula o pool de eicosanóides e as citocinas e adipocinas
• Compete pela COX e LOX
• Altera expressão de PPARs
Figura 32. Ômega 3 e Ômega 6 utilizam a mesma família de enzimas
COX e LOX
Pela figura 32, podemos observar que pela utilização da mesma via de
enzimas, a oferta de muito ômega 6, não “sobra” enzima disponível para o ômega 3.
Em suma, a ingestão adequada das duas séries de ácidos graxos (w3 e w6) garante o
equilíbrio necessário ao controle dos processos de coagulação e de inflamação.
Em um estudo recente, o pré tratamento com ômega 3 inibiu a fosforilação
de NFkb e declinou a atividade, ou seja, as células tratadas com ômega 3 demonstraram
significativo declínio em RNAm de TNFa e expressão proteica desse marcador [62,
63, 64].
Em outro estudo publicado em 2015, o grupo tratado com ômega-3 teve a
expressão reduzida de NF-kB em comparação com os demais grupos. Esse estudo
fornece evidência de que a suplementação com ômega 3 pode melhorar a inflamação
em pacientes com anemia falciforme [65].
Entre outros títulos temos: “Inflamação descontrolada participa no
desenvolvimento de doenças de origem inflamatória”; “A suplementação com EPA +
DHA demonstra declínio de genes envolvidos na via de NF-kB”; “TNF-a declinou com
administração de EPA+DHA”. Um aumento na relação de Ômega 6 está envolvido no
aumento de distúrbios inflamatórios crônicos como esteatose hepática não alcoólica,
distúrbios cardiovasculares, obesidade, inflamações intestinais, artrite reumatóide e
Alzheimer” [66, 67, 68].
Azeite de Oliva
O azeite de oliva possui como composição 80% de Ômega-9 e mais de 30
tipos de polifenóis, carotenóides e vitamina E. Além do ácido oléico, o azeite de oliva
contém uma série de compostos bioativos como os polifenóis que são especialmente
proeminentes no azeite de oliva virgem e extravirgem, mas não no azeite de oliva
refinado [69, 70].
Um polifenol essencial do azeite de oliva é a oleuropeína (um composto que
gera tirosol e hidroxitirosol), que representa aproximadamente 80% do conteúdo
fenólico do azeite de oliva e é um potente catador de radicais superóxidos e inibe a
oxidação do LDL [71, 72].
Um estudo publicado em 2013 demonstrou que a ingestão de 4 colheres
de sopa de Azeite de Oliva ao dia por 5 anos promoveu uma redução de 30% dos
eventos cardiovasculares [73]. Em indivíduos obesos a ingestão prévia de MUFA e
PUFA suprimiu o apetite nas refeições [74]. Em roedores 600 mg/kg/dia de MUFA
diminuiu a ingestão de alimentos na dieta e diminui peso corporal [75].
Segundo a metanálise de 2014, o consumo elevado de azeite de oliva
resultou em redução de 28% dos eventos cardiovasculares e 40% de AVC. Efeito
esse não observado com MUFA isolado. O consumo de 50 gramas por dia ou mais
de azeite de oliva extravirgem observou uma redução significativa do risco tanto de
eventos cardiovasculares combinados quanto de derrame primário [76].
Linhaça
Óleos vegetais, que podem ser definidos como óleos compostos
principalmente de glicerídeos de ácidos graxos sendo obtidos somente de fontes
vegetais. O óleo obtido a partir da semente da planta de Linum usitatissimum L. é
conhecido por suas quantidades consideráveis (> 50% da gordura total) da → - ácido
linolênico (ALA).
O consumo de 30g (3 colheres de sopa cheias) de linhaça reduziu níveis de
colesterol e LDL em 7% e 10%, respectivamente, em mulheres em pós-menopausa.
A linhaça tem sido apontada como um dos alimentos promissores na redução do
risco cardiovascular, atuando sobre a colesterolemia, a glicemia e manutenção do
peso corporal. Os óleos vegetais ricos em ALA podem ser usados em um ambiente
doméstico (em conjunto com dieta) para elevar EPA em tecidos a concentrações
comparáveis com as associadas com a suplementação de óleo de peixe
[77, 78].
comparáveis com as associadas com a suplementação de óleo de peixe [77, 78].
Um estudo Duplo-cego randomizado com 56 participantes utilizaram 3
gramas de óleo de linhaça ou 3 grama de ácido oléico (em cápsulas) por 12 semanas.
Foi verificado que o óleo de linhaça aumentou em 60% EPA e em 25% o DPA [79].
Figura 33. Composição do óleo de linhaça e do azeite de oliva
Em contrapartida, um estudo observou que o consumo diário de óleo de

linhaça não conferiu nenhum benefício em marcadores inflamatórios ou bioquímicos
em adultos jovens de peso normal, que tradicionalmente utilizam o azeite de oliva
como o principal óleo comestível [80].
RESUMO PUFAS
• Ingerimos mais ômega 6 do que ômega 3, mas vamos tentar alterar isso.
Ao final, veremos como na prática fazemos isso com os pacientes.
• Esse desbalanço promove uma “inflamação basal” e ROS (Lembre-se:
atletas tem esses índices naturalmente elevados)
• O aumento da ingestão de ômega 3 parece estar correlacionado a
melhora desse quadro
• A ingestão de ômega 3 de fontes animais parece ter maior biodisponibilidade
(por conta das enzimas envolvidas: saturases, alongases)
• DHA está mais relacionado aos aspectos físicos enquanto EPA está
mais relacionado aos aspectos cognitivos
• DHA e EPA aumentam a expressão gênica antiinflamatória e reduzem a
expressão gênica inflamatória

Fitoquímicos
Fitoquímicos são compostos bioativ os de origem vegetal - fração do

alimento que atinge o DNA, se desloca ao núcleo e produz uma proteína que irá
produzir algum benefício ao organismo.
Figura 34. Subdivisão de compostos bioativos presentes em alimentos de
Classificações
Polifenóis
Os polifenóis representam um grande grupo de pelo menos 10.000
compostos diferentes que contêm um ou mais anéis aromáticos com um ou mais
grupos hidroxila ligados a eles, abundantes na maioria das frutas e vegetais como
metabólitos secundários de plantas. Os polifenóis mais comuns são os flavonóides e
os ácidos fenólicos, envolvidos na defesa contra diferentes tipos de estresse.
Figura 35. Polifenóis são benzenos hidroxilados
Os flavonóides, talvez o mais importante grupo único de fenólicos em

alimentos, compreendem um grupo de mais de 4000 compostos aromáticos de
plantas C15 com múltiplos padrões de substituição (conheça a lista dos compostos
em www.nal.usda.gov/fnic/foodcomp/index.html).
Figura 36. Os polifenóis são divididos em flavonoides e não flavonóides

Esses compostos oferecem proteção contra espécies reativas de oxigênio
(ROS) e nitrogênio, luz UV, patógenos, parasitas e predadores de plantas. Além disso,
eles contribuem para as propriedades organolépticas das plantas, dos alimentos e
dos cosméticos.
Os polifenóis dietéticos estão predominantemente presentes em formas
glicosiladas com um ou mais resíduos de açúcar conjugados a um grupo hidroxila ou
ao anel aromático (flavonóides são uma exceção notável). Isto representa a principal
razão de sua baixa absorção no estômago, já que apenas alguns glicosídeos podem
ser absorvidos no intestino delgado, os demais são absorvidos por difusão passiva no
cólon. Em comparação com o intestino, o cólon não absorve facilmente os polifenóis.
Isto também leva a tempos de absorção mais longos, que podem ser de até 9 h.
A eficiência dos polifenóis absorvidos pelo cólon atinge apenas 15%-20%
do conteúdo total de polifenóis sendo absorvido no intestino. Os glicósidos em fontes
alimentares de polifenóis permitem assim uma absorção mais rápida e mais eficiente
dos polifenóis. Entretanto, algumas isoflavonas mostraram absorção superior a suas
formas glicosiladas. As isoflavonas representam os polifenóis mais bem absorvidos
junto com o ácido gálico, seguidos por catequinas, flavanonas e glucósidos de
quercetina. Os polifenóis são após a ingestão submetidos a três tipos principais de
conjugação: metilação, sulfatação e glucuronidação.
Resveratrol
Um composto não-flavonóide de polifenóis, é encontrado em várias
plantas, incluindo Vitis vinifera, Arachis hypogaea, e Polygonum cuspidatum, sendo
um potente agente antioxidante, antibacteriano, anti-inflamatório e anticancerígeno
em experimentos in vitro e in vivo.
Figura 37. As interações bidirecionais do resveratrol [81]

O resveratrol pode inibir os distúrbios inflamatórios através das mudanças
na microbiota intestinal e seus metabólitos microbianos podem reduzir os níveis
aumentados de ROS, ativar a sinalização Nrf2 e melhorar o estresse oxidativo.
Figura 38. Estresse oxidativo e da terapia de doenças

inflamatórias intestinais
As associações entre a microbiota intestinal, a inflamação intestinal e

o estresse oxidativo demonstradas na figura 38, onde (a) A homeostase intestinal
está associada a bactérias entéricas residentes na luz intestinal; e (b) A disbiose
e o estresse oxidativo no intestino têm sido mostrados como contribuidores da
patogênese das doenças intestinais.
Resveratrol atua:
• Aumentando a razão bacteroidetes/FIrmicutes (o obeso tem razao
menor +firmicuutes)
• Aumento de Lactobacillus e Bifidobactérias
• Redução de Enterococcus Faecalis
• Ativando Nrf2
A SIRT1, uma proteína tão importante para a longevidade, o resveratrol
mantém essa proteína estável. A nutrição chegou nesse ponto, podemos dizer como
o composto age e em qual proteína.
Figura 39. O resveratrol serve como estabilizador da interação proteína-

substrato na ativação de SIRT1 humano [82]
Na figura 40 vemos que o resveratrol (assim como o exercício) age na

expressão de proteínas chamadas FNDC5 e UCP2 de biogênese mitocondrial, ou
seja, o músculo é estimulado a liberar uma miocina (como uma adipocina, mas do
músculo), a IRISINA, que têm capacidade em converter tecido adiposo branco em
tecido adiposo marrom.
A indução da expressão do gene FNDC5 pode levar a uma maior
concentração de irisina e consequente aumento da termogênese, com maior
atividade das proteínas desacopladas (UCPs). O aumento do gasto energético através
da termogênese pode induzir a perda de peso dos indivíduos [83]. Esse mecanismo
descoberto pelos pesquisadores foi algo tão surpreendente, que essa proteína foi
nomeada como Irisina, do grego, deusa da mensagem [84].
Figura 40. Resveratrol e a expressão de FNDC5 e UCP2
Por meio de um estudo, o resveratrol manipulado foi comparado com suco

integral e vinho (faltou a fruta in natura, a uva). Para quem gosta de manipulação, os
resultados demonstraram o melhor resultado com o uso do suco de uva integral [85]
Além disso, o resveratrol protege o rim diabético atenuando o estresse
oxidativo mediado pela hiperglicemia e as citocinas inflamatórias renais através da
sinalização Nrf2-Keap1 [86]. Aconteceu o experimento com ratos machos, onde a
diabetes foi induzida por dose única de estreptozocina (50 mg/kg) via intraperitoneal
e administrado o resveratrol (5mg/kg/dia) via oral por 30 dias [87, 88].
Figura 41. Quantidade de

Resveratrol e benefícios
à saúde [89]
Existe resveratrol nas formas trans-resveratrol e cisresveratrol nos sucos
comerciais produzidos no Brasil, comercializados em Santa Maria. Há diferenças
na concentração dos polifenóis totais e resveratrol entre os sucos comerciais, o
que demonstra os diferentes processamentos empregados para a formulação dos
sucos. O suco de uva é uma fonte alternativa de resveratrol para os abstêmios, pois
a concentração de trans resveratrol nos sucos de uva elaborados no Brasil variou de
0,19 a 0,90 mg.L-1 de suco de uva [90].
A recomendação a respeito do consumo de vinho tinto segundo a American
Heart Association é de 90 a 120 mL de vinho/dia, enquanto pela OMS indica no máximo
0,5g/kg de álcool etílico/ dia. O vinho tem 10 a 12% de álcool , logo 1 taça de 180 ml tem
aproximadamente 18 a 20g de álcool. Sabe-se que o consumo junto com as refeições.
Antocianinas
As antocianidinas ocorrem naturalmente como glicósidos denominados
antocianidinas, como corantes universais de plantas, representam os membros mais
proeminentes do grupo dos bioflavonóides, com mais de 600 estruturas moleculares
de antocianidina foram identificadas até hoje [91].
Com o nome de origem em grego (anthos - azul), principalmente porque elas
fornecem os tons vermelho, roxo e azul de várias frutas, vegetais, grãos de cereais e
flores, mas esta cor das antocianidinas é dependente do pH.
Devido a seus múltiplos efeitos biológicos, as antocianinas podem
desempenhar um papel na melhoria das qualidades promotoras de saúde dos
alimentos e as principais fontes de antocianinas incluem chás, mel, vinhos, frutas
como maçãs, bagas; vegetais como beterraba e cebola; nozes, azeite de oliva, cacau
e cereais [92].
Os principais representantes do grupo das antocianinas constituem
a delfinidina, pelargonidina, malvidina, cianidina e petunidina e a ingestão diária
estimada de antocianinas varia entre 500 mg a 1 g, no entanto, pode facilmente atingir
vários gramas quando um indivíduo está consumindo suplementos flavonóides como
extratos de sementes de uva, ginkgo biloba, ou picnogenol. As antocianinas são muito
pouco absorvidas, porém, todos os metabólitos podem não ter sido identificados,
resultando em uma subestimação de sua biodisponibilidade [93].
(ácido cinâmico aumenta a produção de bile, pois auxilia na digestão e
emulsificação de gorduras). Lembrando que a diferença entre consumo moderado e
exagerado pode significar a diferença entre prevenir e aumentar a mortalidade.
Figura 42. Nrf2 e Nf Kb como alvo das Antocianinas
O principal mecanismo molecular potencial do efeito antitumoral das

antocianinas in vitro acontece através do direcionamento para RTKs (por exemplo,
EGFR, PDGFR e VEGF/VEGFR) e atuando no caminho de cascata de sinais Ras-MAPK
e PI3K/Akt.
A inflamação também pode ser inibida pelas antocianinas através da ação
no caminho PI3K/Akt e NF-κB para suprimir a expressão de COX-2 e iNOS e prevenir
o câncer regulando a expressão de enzimas antioxidantes fase II para alcançar a
antioxidação através do sistema de sinalização Nrf2/ARE. Durante a iniciação do
câncer, as antocianinas podem prevenir a transformação maligna, visando o caminho
MAPK e o fator AP-1 e inibindo a atividade RTK.
As antocianinas podem iniciar a expressão da p21 e p27, cujos produtos
podem se combinar com a ciclina CDK múltipla para regular a expressão da CDK-1 e
CDK-2, inibindo ainda mais a expressão da ciclina B, ciclina A e ciclina E, que promovem
a expressão dos inibidores de CDK e induzem as células cancerígenas a parar nos
estágios G0/G1 e G2/M. Durante o desenvolvimento do câncer, as antocianinas podem
induzir a apoptose das células cancerosas ativando caspases, mediadas por ROS e
JNK/p38-MAPK [94].
Estima-se que as proantocianidinas presentes nas sementes das uvas
tenham poder antioxidante 20 vezes maior que a vitamina E e 50 vezes maior que o
da vitamina C [95].
Açaí
Palavra de origem Tupi Guarani “Yasai” que significa “fruta chorona”,
pela disposição em que as frutas estão e pelo sumo que ela possui; o açaí sempre
foi relacionado a uma fruta calórica, porém ao analisar a composição nutricional
verificamos que 100 gramas de açaí in natura possui 70 calorias e 4 gramas de
carboidrato, sendo 3 gramas fibras alimentares. No Brasil não comemos açaí com
toppings, comemos toppings com açaí; e é por isso que o açaí chora, não pelo formato
da fruta mas como consumimos.
Algo interessante é que independente do estado do açaí, seja durante o
amadurecimento, na polpa ou congelado: o açaí tem as duas principais antocianinas,
cianidina 3-O-glucosídeo e cianidina 3-O-rutinosida como principais compostos
antociânicos [97, 98].
Quadro 2. Quantificação de antocianina em polpa de açaí congelada

Figura 44. Estrutura da antocianina
De forma semelhante ao açaí, os morangos são uma das principais fontes

de antocianinas, particularmente a pelargonidina-3-O-glucósido (P3G), a principal
antocianina presente nas espécies de morango [99, 100].
Um estudo de 2010 comparou diferentes componentes polifenólicos
de frutos de baga na inibição de α-amilase e α-glucosidase e foi verificado que os
extratos de mirtilo e groselha-negra, com maior conteúdo de antocianina, foram os
inibidores mais eficazes da R-glucosidase. Os extratos mais eficazes na inibição da
R-amilase (morango e framboesa) contêm quantidades consideráveis de taninos
solúveis. Outros extratos ricos em taninos (uva vermelha, vinho tinto e verde chá)
também foram inibidores eficazes da R-amilase. De fato, a remoção de taninos de
extratos de morango com gelatina também removeu a inibição [101, 102].
Figura 45. A pelargonidina-3-O-glucósido (P3G) do morango
Além disso, também foi verificado o aumento de Nrf2 e a diminuição de

TNFa na presença da cianidina, mas chega uma dose que o TNFa retorna a expressão,
falaremos sobre isso em breve, o conceito de hormese. Quando analisamos esses
resultados, pensamos em uma conduta dietética que inclua os alimentos, não exclua,
me desculpe os carbofobicos.
Algo muito particular do Açaí é a presença de Velutina, uma flavona única
encontrada na polpa do açaí, com uma capacidade superior de inibir NF-kb [103].
Efeitos na redução do fator de necrose tumoral lipopolissacarídeo proinflamatório da
citocina TNFα e produção de interleucina IL 6 foram avaliados em um estudo publicado
em 2012. A velutina apresentou a maior potência entre todos os flavonoides na
redução da produção de TNF-α e IL-6. Este composto inibiu efetivamente a expressão
de citocinas pró-inflamatórias TNF-α e IL-6 em baixos níveis de micromole, inibindo a
ativação de NF-κB e a fosforilação p38 e JNK.
Mas a inflamação não é boa para hipertrofia? Vamos separar o joio do
trigo. Temos a inflamação aguda (hipertrofia, queimadura, trauma) e a inflamação
cronica (forma silenciosa que queremos evitar). O medo das pessoas em ingerir
nutrientes anti inflamatórios eh por pensar que pode cortar os efeitos da hipertrofia,
mas não faz sentido, eh bem pelo contrário, vamos analisar um estudo com curcuma:
Os pesquisadores fizeram uma lesão no músculo da mastigação dos
ratinhos, o masseter e depois administraram a curcumina [104]. A curcumina é o
primeiro exemplo de um agente farmacológico com um efeito potente no estímulo da
regeneração muscular após um trauma. Lesões musculares localizadas, bem como
difusas, poderiam ser tratadas com curcumina. Uma reparação muscular melhorada
seria benéfica não apenas no trauma muscular, mas também na cirurgia reconstrutiva
e em lesões relacionadas ao esporte. Esse estudo avaliou essa lesão (figura x abaixo),
com administração de 10 mcg de curcuma e observou um nível de regeneração. Com
a administração de 20mcg obteve regeneração maior, mas com 40 mcg desceu (faixa
de hormese).
Figura 46. Curcumina na regeneração de lesão muscular
Portanto, é importante perceber isso, composto bioativo não age

diretamente como a vitamina C, mas tem a capacidade regenerativa importante na
inflamação. A ingestão de vitamina C declina biogênese mitocondrial, mas com a
ingestão concentrada, não tomando um suco de laranja pós treino.
No estudo, homens suplementados diariamente com uma dose oral de 1 g
de vitamina C, tiveram prejuízos na capacidade de resistência. Os efeitos adversos
da vitamina C podem resultar de sua capacidade de reduzir a expressão induzida
pelo exercício de fatores chave de transcrição envolvidos na biogênese mitocondrial.
A suplementação de vitamina C diminui a eficiência do treinamento porque impede
algumas adaptações celulares ao exercício [105]. Recomendamos a leitura do artigo
sobre Suplementos Antioxidantes e Mortalidade, há uma correlação [106].
Sobre os manipulados, os polifenóis têm dose que variam de 250 - 500mg,
entre os principais como resveratrol, curcumina, quercetina e genisteína (Quercetina
= Biodisponibilidade 20 a 50% dose / Catequinas = <2% da dose).
Glicosinolatos
Desde os anos 80, sabia-se que o consumo de vegetais verdes e amarelos
(grupo das brássicas e crucíferas: vegetais de folhas verdes, couve, couve-flor,
brócolis, couve-de-bruxelas, etc.) estava relacionado a uma redução do risco de
desenvolvimento de certos tipos de câncer. Mais tarde, estudos mostraram que
essas moléculas eram substratos de glutationa S-transferase (GST), tornando-se
potenciais agentes protetores contra o desenvolvimento do câncer.
Os glucosinolatos são uma família de metabólitos secundários derivados
de aminoácidos caracterizada pela presença de três moléculas: grupo β-D-tioglicose,
um grupo sulfato e uma cadeia lateral de aminoácido. Existem pelo menos 16
tipos diferentes de glicosinolatos, como Glicorafanina, Glicoiberina, Glicoalissina,
Progoitrina, Gliconapina, etc.
Quando a planta que contém glucosinolatos é mecanicamente danificada
(cortada, mastigada ou cortada), ou está sob condições de estresse, como uma
infecção bacteriana ou fúngica, uma hidrolase chamada mirosinase (tioglucoside
glucoidrolase), que geralmente é separada em um compartimento diferente, é liberada
para interagir com moléculas de glucorafanina para hidrolisá-la.
A atividade da mirosinase aumenta com a mastigação e diminui com a
exposição ao calor quando os legumes são cozidos antes de comer, favorecendo a
presença de glucorafanina e a diminuição da disponibilidade de sulforafano quando
os vegetais são cozidos antes do consumo. Entretanto, a atividade da mirosinase não
se encontra apenas nas plantas, ela também poderia ser encontrada uma atividade
equivalente em mamíferos microbiota tioglucosidases do intestino inferior, permitindo
a hidrólise da glucorafanina e a absorção de sulforafano [107].
Tabela 4. Glicosinolatos
Figura 47. Glicosinolatos
Os glicosinolatos têm ação no telômero da célula. Os telômeros são

sequências repetidas e ricas em guanina, localizadas nas extremidades dos
cromossomos. Eles funcionam como um relógio biológico limitando o potencial de
proliferação celular com cada divisão celular seguinte. Uma célula, quanto mais se
divide, mais encurta o telômero (prazo de validade) e a célula tem o mecanismo para
se replicar, mas pode dar defeitos. Já a célula cancerígena é eterna, o telômero é
infinito, não encurta [108].
Portanto, a telomerase tem sido reconhecida como um fator relevante que
distingue o câncer das células normais, uma vez que ou é indetectável ou tem baixo
nível de atividade em células somáticas normais [109, 110].
Além disso, o envelhecimento e os radicais livres estão associados à redução
dos telômeros, fenômeno conhecido como encurtamento telomérico. A telomerase,
enzima que catalisa a adição de bases nitrogenadas em sequências repetitivas nas
extremidades dos cromossomos, ajuda a regenerar telômeros.
Devido à ausência de ação da telomerase em muitas células somáticas, o
comprimento do telômero vai encurtando a cada divisão celular, até a célula entrar
em senescência [111] O encurtamento dos telômeros está associado a maior risco
de aterosclerose, câncer de mama, diabetes mellitus e hipertensão arterial [112].
Mulheres com maior estresse psicológico apresentaram maior estresse oxidativo e
maior taxa de encurtamento dos telômeros [113].
Figura 48. Telômeros nas extremidades dos cromossomos
O Indol-3-Carbinol age na metilação no DNA
A metilação do DNA é um dos vários mecanismos epigenéticos que podem

controlar a expressão gênica, sem alterações da sequência de DNA. O Indol-3-Carbinol
parece manter o balanço entre estrogénio/ testosterona equilibrada, podendo talvez
nas mulheres, com síndrome pré-menstrual,ajudar a manter a testosterona na sua
forma ativa livre, promovendo uma melhora na libido e no humor.
O Indol-3-Carbinol pode promover ação antineoplásica em cânceres de
mama, ovários e da próstata, devido à inibição de um tipo de estrogênio (16-alfa hidroxi-
estrona) que causa danos no DNA inibindo a apoptose das células cancerígenas, e,
deste modo, promovendo a proliferação destas células tumorais, podendo chegar a
gerar metástase, que é a disseminação do câncer para outros órgãos.
Sulforafano
O sulforafano (SFN), um isotiocianato derivado de vegetais crucíferos,
é um composto bioativo comum que tem a capacidade de inibir as deacetilases
históricas do tipo I e II (HDAC), e é também um agente antioxidante, anticancerígeno
e quimioterápico.
No estudo referenciado em 2012 com repressão epigenética, a miostatina
(MSTN; anteriormente chamada fator de diferenciação de crescimento 8, GDF8) é um
membro da superfamília de fator de crescimento transformador-β (TGF-β) é um potente
inibidor do crescimento do músculo esquelético. Essa nova (ou singular) atividade
farmacológica dos SFN em células satélites podem permitir o desenvolvimento
de abordagens para enfraquecer a via da miostatina, em terapias para desordens
musculares ou melhora da produção de novas fibras musculares [114].
Um novo modo de repressão epigenética do MSTN pelo composto bioativo
SFN, ou seja, em desordens musculares que podem ocasionar perda de massa
muscular (idosos) podem ser evitadas com índices menores de miostatina [115].
Comer um brócolis seria melhor que tomar uma dose de whey? Não, mas
hábitos de consumo e em nosso dia a dia poderia ser muito interessante. Por último,
as doses de manipulação seriam de Indol 200mg e Sulfurafano 8mg
Carotenoides
Chegamos ao terceiro grupo dos compostos bioativos, e uma característica
muito importante sobre os carotenóides é que possuem uma meia vida longa, temos
o beta-caroteno, alfa-caroteno e criptoxantina com até 12 dias, a luteína e zeaxantina
de 33 a 61 dias e o licopeno de 12 a 33 dias. Com essa informação podemos ficar mais
sossegados com a frequência do consumo, pois isso está relacionado com o caráter
lipofílico desses compostos. Portanto, o importante é deixar o prato sempre colorido.
Licopeno
O licopeno, um pigmento vermelho membro da família dos carotenóides,
é predominantemente encontrado em várias frutas como goiaba, toranja rosa e
tomate. Evidências de estudos de controle de casos e coorte sugerem que altos
níveis de ingestão de licopeno na dieta estão associados a um menor risco de câncer
de próstata e proliferação celular [116].
Embora o licopeno de fontes vegetais naturais exista predominantemente
na configuração all-E, representando mais de 90% do licopeno total, os tecidos da
próstata contém 79 a 88% do licopeno total como isômeros Z. Esta diferença sugere
que os isômeros Z podem ser biologicamente mais ativos do que os isômeros all-E.
Encontramos o licopeno em diversos alimentos, não somente nos vermelhos, como
estamos acostumados a estudar [117].
Estudos mostram que o licopeno inibe a sinalização de IGF-I e androgênio
na próstata normal de rato e em modelos de câncer de próstata de rato. A hiperplasia
benigna da próstata é a quarta doença mais comumente diagnosticada em homens
idosos é uma doença crônica que afeta mais de 50% dos homens de 60 anos e atinge
aproximadamente 90% aos 85 anos de idade. É a razão mais comum de sintomas do
trato urinário inferior na mesma faixa etária [118].
A finasterida é um conhecido inibidor de 5a-redutase (enzima que converte
testosterona em dihidrotestosterona DHT) usado para tratamento, mas pode causar
efeitos adversos como ginecomastia, comprometimento do crescimento muscular e
miopatia grave devido a sua semelhança estrutural com os hormônios esteróides.
Figura 49. Licopeno e a 5-alpha-redutase
Podemos observar na figura 50 que o colesterol é convertido em

testosterona e posteriormente a testosterona pode ser convertida em estradiol pela
aromatase ou em DHT pela 5a-redutase, mas esse processo final pode ser inibido
pelo uso de compostos bioativos. Os suplementos fitoterapêuticos, principalmente
baseados em Serenoa Repens (SeR) derivado de Saw Palmetto, são numerosos e
utilizados com frequência, pois reduzem a inflamação e diminuem in vivo o suporte
androgênico ao crescimento das células prostáticas [119, 120].
Figura 50. Conversão de colesterol em testosterona
Melancia
A melancia é uma valiosa fonte de antioxidantes naturais com especial
referência ao licopeno, ácido ascórbico e citrulina. Estes ingredientes funcionais atuam
como proteção contra problemas de saúde crônicos, como a insurgência do câncer e
distúrbios cardiovasculares. Os teores de licopeno da melancia vermelha são quase
40% superiores aos do tomate, ou seja, 4,81 e 3,03 mg/100 g, respectivamente. O
licopeno de melancia está disponível na forma CIS, diretamente para o corpo humano
logo após o consumo [121].
Citrulina
A citrulina é um aminoácido que é metabolizado a L-arginina e, quando
administrada oralmente, é mais eficaz para melhorar as concentrações plasmáticas
porque é não o substrato de arginases hepáticas ou intestinais. A L-arginina é
um aminoácido semi-essencial que desempenha papéis fisiológicos críticos no
desenvolvimento muscular e na desintoxicação da amônia; e tem sido investigado para
uso terapêutico em uma ampla variedade de condições patológicas e é comumente
usado como suplemento nutricional ergogênico [122].
Estudos clínicos em adultos mostraram que a suplementação com arginina,
administrada na forma de arginina ou de seu precursor, a citrulina, melhorou a
hemodinâmica pulmonar em adultos com hipertensão pulmonar [123].
Figura 51. Citrulina no processo de remoção da amônia
Canela
A canela (3-fenil-2-propenal) é o principal constituinte do óleo essencial
da casca da canela isolada das árvores de canela. É um composto de especiarias na
canela e tem sido amplamente utilizado como componente em perfumes, fungicida e
aromatizante em alimentos. A canela é um derivado carbonílico não saturado α,β com
um anel de benzeno mono-substituído. Sabe-se que a canela tem várias atividades
biológicas, incluindo propriedades anti-inflamatórias e antibacterianas.
Canela e Nrf-2
O pó de canela, seja derivado da variante rara, Cinnamomum zeylanicum (CZ),
ou da variante predominantemente consumida e comercialmente mais importante,
Cinnamomum cassia (CA), representa uma das especiarias mais abundantemente
consumidas no mundo. Estudos com animais têm demonstrado a viabilidade da
administração oral crônica de altas doses de CA sem indução de efeitos tóxicos. O
CA é um potente ativador da resposta antioxidante orquestrada Nrf2 em células de
cólon humano cultivadas. Os ativadores do Nrf2 dietético com potencial atividade
quimiopreventiva, encontram-se no cinamaldeído, licopeno, curcumina, resveratrol e
alicina [124].
Canela e NLRP3 Inflamassoma

A canela tem efeito anti inflamatório e está relacionada à inibição da
ativação da NF-kB e à redução da produção de citocinas pró-inflamatórias (IL-1b,
TNF-a, etc.). Além disso, a CA suprime a ativação de Toll like receptor 4 em macrófagos
do tipo RAW264.7. Além disso, o CA pode inibir a up regulation da expressão da
ciclooxigenase 2 (COX-2) e do óxido nítrico sintase induzível (iNOS) e inibir a ativação
de NF-kB através da ativação NIK/IKK, da cinase extracelular relacionada ao sinal
(ERK) e da proteína quinase ativada por mitógeno P38 (MAPK) na via de sinalização
em ratos idosos.
O inflamassoma NLRP3 é atualmente o mais completamente caracterizado
e a ativação do NLRP3 resulta na maturação e liberação da citocina pró-inflamatória
IL-1b e IL-18. Ele pode ser ativado em numerosas doenças, incluindo depressão, choque
séptico, diabetes, etc, e está intimamente relacionado ao sistema imunológico inato e
à inflamação. O CA tem um efeito protetor através de sua atividade anti-inflamatória
em ratos envenenados por endotoxinas [125].
Canela e TLR4
Os receptores tipo toll-like (TLRs) desempenham um papel crítico na
indução de respostas imunes e inflamatórias inatas ao reconhecer patógenos
invasores ou moléculas endógenas não-microbianas. Os TLRs têm duas importantes
vias downstream de sinalização, MyD88- e TRIF-dependentes, levando à ativação de
NFκB e IRF3 e à expressão de mediadores inflamatórios.
Sabe-se que a desregulamentação da ativação dos TLR está intimamente
ligada ao aumento do risco de muitas doenças crônicas. Foi relatado que a cinamaldeído
inibiu a ativação do NFκB induzida por estímulos pró-inflamatórios e para exercer
efeitos anti-inflamatórios e antibacterianos. O alvo molecular da cinamaldeído na
sinalização TLR4 é o processo de oligomerização do receptor, mas não moléculas de
sinalização a jusante sugerindo um novo mecanismo para atividade anti-inflamatória
da cinamaldeído [126].
Canela e GLUT
Uma série de estudos in vitro e in vivo mostrando que a canela melhora
tanto a resistência à insulina quanto o metabolismo da glicose. Entretanto, o
mecanismo detalhado desta atividade antidiabética ainda não foi esclarecido e ainda é
controverso. No estudo referenciado, foi demonstrou que a administração oral de um
extrato de água quente de canela regula o desacoplamento mitocondrial proteína-1
(UCP-1) e aumenta a produção e translocação do GLUT4 (transportador de glicose)
em músculo e, pelo menos, a translocação de 42% para 73% do GLUT4 em tecidos
adiposos [127].
Relembrando: a proteína cinase ativada por monofosfato de adenosina
(AMPK) é uma proteína sensível a metabolitos. AMPK promove o aumento da captação
muscular de glicose, por estimular a translocação de GLUT4 para a membrana
plasmática, e induz a transcrição do gene que o GLUT4. Estudos sugerem que a
AMPK pode também promover a degradação do glicogênio por meio da inibição da
enzima glicogênio sintase [128].
Uma pesquisa foi feita utilizando de 1 a 3 gramas de canela no arroz doce
e verificou que com 3 gramas a insulina foi reduzida no período pós prandial e o GLP1
aumentou sem afetar a glicose sanguínea, a grelina ou a saciedade [129].
A canela possui vários pontos de ação, ativa PPARs como o ômega 3,
ativa o Nrf2 da mesma maneira como um fitoquímico/fitoterápico e ainda aumenta
expressão de GLUT4, ação que poucos compostos bioativos fazem. Para finalizar,
algumas doses dos carotenóides que variam bastante, temos o licopeno com 10mg
(para homens pode adicionar 100 a 200mg de Saw Palmetto), o beta caroteno com
5mg e a luteína com 20mg e zeaxantina 5mg.
Um artigo [130] intitulado “Conteúdo de compostos redox-ativos (ou seja,
antioxidantes) em alimentos consumidos nos Estados Unidos” traz um ranking dos
alimentos com maior potencial antioxidante do planeta. A porção está em 100g,
ninguém vai comer essa porção de cravo, mas de chocolate com certeza. Abaixo
temos um top 10 alimentos antioxidantes:
Tabela 4. Alimentos antioxidantes

Fitoquímicos e Crononutrição
Os relógios circadianos que compreendem os genes do relógio existem em
todo o corpo e controlam os eventos fisiológicos diários. O relógio central, que domina
os ritmos de atividade, é arrastado pelos ciclos luz/escuro, enquanto os relógios
periféricos que regulam os ritmos metabólicos locais são determinados pelos ciclos
de alimentação/jejum.
Figura 52. Crononutrição
Os nutrientes reinicializam os relógios periféricos circadianos e os genes

do relógio local controlam os processos metabólicos posteriores. Os estados
metabólicos também afetam o funcionamento do relógio nas maneiras de feedback.
Como o sistema circadiano organiza a homeostase energética completa, incluindo
a ingestão de alimentos, acúmulo de gordura e gasto calórico, a interrupção dos
relógios circadianos leva a distúrbios metabólicos.
Descobertas recentes mostram que a alimentação restrita ao tempo
durante a fase ativa amplifica os relógios circadianos e melhora os distúrbios
metabólicos induzidos por uma dieta rica em gorduras sem redução calórica,
enquanto que a ingestão de alimentos incomuns/irregulares induz várias disfunções
metabólicas. Tais evidências de estudos de nutrição que consideram o sistema
circadiano (crononutrição) se acumularam rapidamente.
Figura 53. Papel dos fitoquímicos em distúrbios metabólicos
Os ciclos luz/escuro entram no relógio central no núcleo supraquiasmático

(SCN) dominando os ritmos de atividade, enquanto as pistas de alimentação
determinam a fase dos relógios periféricos que dominam os ritmos metabólicos locais.
Tanto os nutrientes quanto a hora das refeições podem afetar o sistema do
relógio, portanto a “crononutrição” tem dois aspectos:
1) nutrientes/componentes alimentares regulam o sistema do relógio, por
exemplo, a cafeína prolonga o período dos relógios circadianos e o ritmo de atividade
locomotora, e dietas com alto teor de gordura alteram os ritmos de lipogênese, lipídios
circulantes, atividade locomotora e comportamento alimentar;
2) o horário das refeições afeta a saída do sistema do relógio, por exemplo,
a omissão do café da manhã e a alimentação noturna aumentam o risco de obesidade,
enquanto que a alimentação restrita ao tempo previne distúrbios metabólicos
induzidos por dietas com alto teor de gordura. As alimentações regulares/limitadas
sincronizam e amplificam os ritmos do sistema de relógio, enquanto que as rações
irregulares/unusuais causam dessincronização e atenuam os ritmos, provavelmente
levando a distúrbios metabólicos [131].
Pré e Probióticos
Probióticos
Os probióticos são microrganismos vivos que afetam de forma benéfica

o desenvolvimento da flora microbiana no intestino. São também conhecidos como
bioterapêuticos, bioprotetores e bioprofiláticos e são utilizados para prevenir as
infecções entéricas e gastrointestinais. Em um intestino adulto saudável, a microflora
predominante se compõe de microrganismos promotores da saúde, em sua maioria
pertencentes aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium. Os benefícios da
ingestão de culturas probióticas são: controle da microbiota intestinal, estabilização
da microbiota intestinal após o uso de antibióticos, promoção da resistência
gastrintestinal à colonização por patógenos, promoção da digestão da lactose em
indivíduos intolerantes à lactose, estimulação do sistema imune, alívio da constipação
e aumento da absorção de minerais e vitaminas.periféricos que regulam os ritmos
metabólicos locais são determinados pelos ciclos de alimentação/jejum.
Critérios para ser probiótico:
• Pertencer à mesma espécie de microrganismos que habitam o trato
gastrintestinal
• Ser seguro para consumo humano ou não ser patogênico
• Ter um efeito benéfico demonstrado para a saúde do hospedeiro
• Ser capaz de sobreviver pelo trânsito gastrintestinal (ser resistente e
estável ao pH gástrico e as enzimas digestivas)
• Ter aderência a parede epitelial das células intestinais
• Um número significativo de bactérias viáveis deve conseguir sobreviver

a períodos de estocagem prolongados
• As espécies mais frequentemente utilizadas como probióticos são
Lactobacillus (intestino delgado), Bifidobacteria (cólon) e Streptococcus.
Prebióvticos
São oligossacarídeos não digeríveis, porém fermentáveis cuja função

é mudar a atividade e a composição da microbiota intestinal com a perspectiva de
promover a saúde do hospedeiro. As fibras dietéticas e os oligossacarídeos não
digeríveis são os principais substratos de crescimento dos microrganismos dos
intestinos.
Para que uma substância seja classificada como prebiotico deve: ser de
origem vegetal; formar parte de um conjunto heterogêneo de moléculas complexas;
não ser digerida por enzimas digestivas; ser parcialmente fermentada por uma colônia
de bactérias e ser osmoticamente ativa. Alguns efeitos atribuídos aos prebióticos são:
a modulação de funções fisiológicas chaves, como a absorção de cálcio, a modulação
da composição da microbiota intestinal, a qual exerce um papel primordial na fisiologia
intestinal e a redução do risco de câncer de cólon.
Os iogurtes e leites fermentados são os alimentos mais comuns a serem
suplementados com probióticos. Os leites não fermentados, sucos e outros alimentos
também podem ser suplementados com probióticos.
Figura 54. Prebióticos como fatores bifidogênicos e os mecanismos de

atuação dos probióticos
AGCC
Os ácidos graxos de cadeia curta (AGCC) são ácidos orgânicos produzidos

pela fermentação bacteriana de fibras dietéticas no cólon, conhecidos como acetato,
propionato e butirato. Estima-se que esse processo contribua com 5 a 15% das
necessidades calóricas em humanos. Podemos dizer que o arrotinho das bactérias
pelo consumo das fibras irá se transformar em AGCC, que será terapêutico ao
organismo.
Butirato
AGCC é o principal substrato utilizado pelo epitélio colônico e tem ação
protetora em DII (doenças inflamatórias intestinais), pois possui capacidade inibidora
de TNFa, Nf-kB, IL6, IL1b. O butirato pode ter efeito anti inflamatório sistêmico,
afetando distúrbios inflamatórios como a aterosclerose. Pacientes com DII possuem
níveis reduzidos de bactérias responsáveis pela produção de AGCC. Os alimentos
fermentados em butirato são: oligofrutose, inulina, psyllium, farelo de aveia e amido
resistente [132].
Figura 55. Produção de butirato e seus efeitos

Simbióticos
Defino como um produto em que estão combinados um probiótico e um
prebiótico. A interação entre o probiótico e o prebiótico in vivo pode ser favorecida
por uma adaptação do probiótico ao substrato prebiótico anterior ao consumo. Isto
pode, em alguns casos, resultar em uma vantagem competitiva para o probiótico, se
ele for consumido juntamente com o prebiótico.
Psicobioticos
Eixo Intestino-Microbioma-Cérebro é o conjunto de complexas vias neurais
e gânglios envolvendo o sistema nervoso central (SNC), o sistema nervoso enterico
(SNE) e o sistema nervoso autônomo (SNA), além do sistema imune e endócrino.
Envolvido na produção de serotonina.
Probióticos e Inflamação
Figura 57. Hiperpermeabilidade intestinal
Os probióticos reduzem a hiperpermeabilidade intestinal, uma inflamação

no intestino que afrouxa as junções apertantes das células intestinais. Quando temos
esse espaço frouxo, os nutrientes passam e o sistema imune desenvolve uma resposta
auto imune pelo não reconhecimento dessas substâncias.
Kefir
Kefir é uma bebida de leite fermentado produzida pela ação de bactérias e
leveduras que existem em associação simbiótica em grãos de kefir. O grande número
de microorganismos presentes no kefir e suas interações microbianas, os possíveis
compostos bioativos resultantes do metabolismo microbiano e os benefícios
associados ao uso desta bebida conferem ao kefir o status de probiótico natural,
designado como o iogurte do século 21.
Vários estudos demonstraram que o kefir e seus constituintes possuem
atividade antimicrobiana, antitumoral, anticarcinogênica e imunomoduladora e
também melhoram a digestão da lactose, entre outros. Uma das práticas dietéticas
para melhora da composição da microbiota é o uso dos grãos de kefir, pois a dupla
fermentação no leite por bactérias e leveduras resulta na produção de um alimento
rico em ácido lático, acético e gliconico e vitamina B12 [134].
Fitoquímicos prebióticos
Alguns fitoquímicos podem promover um povoamento adequado de
bactérias intestinais. Os fitoquímicos são antioxidantes metabolizados no intestino
grosso (ao contrário de outros antioxidantes como vitamina C e E que são
metabolizados no intestino delgado) e podem portanto ser benéficos diretamente
nas células epiteliais ou indiretamente.
Probióticos comerciais
SimfortV Simbioflora
Hormese
Trata-se de um fenômeno biológico conhecido há muitas décadas, que
consiste da adaptação celular a estímulos subpatogênicos como exposição a
baixos níveis da radiação, calor, medicamentos e outras substâncias estranhas aos
organismos ou xenobióticos [135].
Figura 58. Hormese
Conforme há um aumento da dose do princípio ativo, tenho um estímulo

e um efeito terapêutico. Com o aumento expressivo da dose, o efeito terapêutico
começa a declinar, podendo ter o efeito contrário ao esperado, como em artigos que
analisaram a curcuma e o chá verde [136, 137].
Fórmulas manipuladas para emagrecimento, pós-ciclo, ansiedade
longevidade
Composto bioativo + Micronutriente + Fitoterápico + Ergogênico (opcional /
aumento de performance)
Fórmula manipulada para emagrecimento

Fórmula 1: Termogênica Manhã
Cafeína 100mg
Ioimbina 2 mg
Chá verde 500mg
Capsiate 10mg
L-Carnitina 2g
Citrus Aurantium 500mg
Curcumina 100mg
Manipular 60 doses. Ingerir uma dose ao acordar e esperar 20 minutos
para alimentar-se. Trata-se de um fenômeno biológico conhecido há muitas décadas,
que consiste da adaptação celular a estímulos subpatogênicos como exposição a
baixos níveis da radiação, calor, medicamentos e outras substâncias estranhas aos
organismos ou xenobióticos [135].
Fórmula manipulada Nootrópica
Fórmula 1: Performance Cognitiva

N acetil L tirosina 100mg
Astaxantina 5mg
L-Teanina 50mg
Rhodiola Rosea 100mg
Teacrina 200mg
Cafeína 100mg
Curcumina 100mg
B12 1mg
Manipular 60 doses e ingerir uma dose ao acordar ou quando sentir cansaço mental.
Fórmula para saciedade ou vontade de doce
Fórmula 1: Sacietogênica
Garcinia Camboja 1g
Cromo Picolinato 100mcg
Gymnema 200mg
Glucomanan 400mg
Faseolamina 200mg
Capsiate 10mg
Manipular 60 doses QSP 1 chocolate amargo.
Fórmula pós ciclo

Fórmula 1: Anti Aromatase/Anti Estrogênio/Pós ciclo
Crisina 100mg
Piperina 5mg
Indol-3-carbinol 150mg
Licopeno 5mg
Vitamina E 4000 UI
Saw Palmeto 150mg
Manipular 60 doses e ingerir uma dose ao deitar-se.
Fórmula ansiolítica
Fórmula 1: Ansiolítica
Magnésio 400mg
Passiflora 200mg
5 HTP 100mg
Mulungu 100mg
Manipular 60 doses e ingerir uma dose a noite 30 minutos antes da última refeição.
Fórmula para longevidade
Fórmula 1: Longevidade
Vitamina D 1000UI
Vitamina B12 1mg
Cromo Picolinato 100mcg
Curcumina 50mg
Transresveratrol 25mg
Rhodiola Rosea 50mg
Ashwagandha 50mg
Licopeno 2 mg (Homem) ou Indol-3-Carbinol 50mg (Mulher)
Manipular 180 doses e ingerir uma dose ao deitar-se.
Fazer 2 vezes por ano esta fórmula.
Montando um cardápio “funcional esportivo”
Regras gerais
• Estabilidade glicêmica sempre (lembre-se que toda hiperglicemia leva a uma
hipoglicemia em indivíduos saudáveis)
• Hipertrofia: é possível fazer uma “vitamina funcional” (calorias sem inflamar /
hipercalórico comercial)
• Cuidado com o excesso de ovos em dietas de Cutting (excesso de Ômega 6 pode
gerar desbalanço)
• Pode começar o dia com alimentos que estimulem a CCK (abacate, psyllium, aveia,
ovo (clara e gema)
• Dieta que gere saciedade (entender a fome do paciente / doce pós almoço,
distensão abdominal)
• Pré treino eh o ultimo a ser mexido (dependendo do esporte)
• Primeira consulta tem foco na aderência (plano alimentar fácil)
Lembrando que os alimentos funcionais são: GORDURA, FITOQUÍMICOS E

PRÉ/PROBIÓTICOS
Inserindo PUFAS no cardápio
• Cápsulas de Ômega 3 no almoço e jantar (evitar fibra solúvel que carreiam gordura
e não absorvem adequadamente) ; (sanduíche de ômega 3: tomar durante a refeição)
• Oleo de linhaca marrom na salada [138]
• Farinhas (linhaça e chia) em preparações de bolinhos, panquecas e pães
• Granola caseira
Inserindo fitoquímicos no cardápio

• Começar o dia ingerindo frutas pode ser uma boa estratégia (avaliar quantidade)
• Variar as cores sem neura (lembrar da meia-vida do beta caroteno)
• Enfatizar brássicas nas grandes refeições (glicosinolatos / ou suco verde com
couve)
• Quando o lanche for somente frutas, preferir as de índice glicêmico baixo
(antocianinas)
• Pacientes que não gostam de salada, utilizar suco de uva, chás, chocolate e
temperos
• Condimentos que antagonizam Nf-kB (curcuma) ou estimulem Nrf2 (canela)
• Chá verde e infusões
• Cebola é uma opção para ingerir quercetina + FOS (prebiótico)
• Avaliar se diariamente está ingerindo uma porção de cada grupo (carotenóides,
polifenóis, glicosinolatos)
Inserindo pré e probióticos no cardápio
• Preferir sempre simbióticos

• Sugerir o kefir e tentar como primeira opção (versão comercial pronta)
• Se na cidade do paciente só encontrar açucarados não ficar de neura (yakult)
• Pode encaixar como sobremesa para quem tem vontade de doce (iogurte com
cacau)
• Pode colocar frutas nos lanches para segurar o índice glicêmico (proteína do leite
fermentado)
• Tentar combinar, se possível, lactobacillus e bifidobactérias [139]
CARDÁPIO COMPLETO
(KCAL/PTN/CHO/LIP)
RESUMO DE DOSES
MANIPULADAS
1) Qual a principal diferença entre Nutrição Funcional e Fitoterapia?
2) Diferen cie Nutrigenômica, Nutrigenética e Epigenética
3) Diferencie estresse oxidativo de inflamação de baixo grau (ou subclínica)
4) O que é um alimento funcional?
5) Quais as 3 grandes classes de alimentos funcionais?
6) Defina Compostos Bioativos
7) Como um composto bioativo pode ajudar como coadjuvante na dietoterapia para
a obesidade?
8) Cite um tipo de gordura funcional e descreva sua relevância no organismo
9) Cite um tipo de fitoquímico e descreva sua relevância no organismo
10) Cite um pré ou probiótico e sua relevância no organismo
11) O que é hormese?
12) Como seria uma fórmula manipulada prescrita para um paciente que deseja
perder peso?
13) Faça um texto resumindo de que forma seu conhecimento se ampliou com os
conceitos abordados nesta apostila

Nutrição e Longevidade

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Inflamação e Estresse Oxidadativo

Vamos iniciar esse tópico explicando um pouco sobre a

inflamação e posteriormente entender algumas questões relacionadas. A

inflamação é definida como um processo fisiológico do organismo que surge

em consequência de uma agressão e tem efeito benéfico quando ocorre na

medida correta de resposta ao estímulo, mas pode ter um efeito deletério,

se ocorrer de forma excessiva e contínua [1].

Quando a inflamação é aguda, a resposta inflamatória é

considerada fisiológica; no entanto, uma resposta inflamatória crônica

(que pode durar semanas, meses ou anos), pode resultar em um dano

celular, associando-se ao desenvolvimento de várias patologias e à

diminuição da sobrevida humana [2]. Entretanto, um equilíbrio entre as

moléculas pró-inflamatórias e anti-inflamatórias é fundamental no controle

da progressão de doenças e na resolução da resposta inflamatória [3].

O processo de inflamação crônica subclínica é o agente central

do processo de envelhecimento do ser humano. Isso porque esse tipo de

inflamação - que não se pode observar a olho nu e age de forma silenciosa

no organismo. Diante da ocorrência cada vez mais crescente de doenças

crônicas com inflamação subclínica tais como obesidade, doenças

cardiovasculares, tromboembólicas e aterogênicas, tem havido um

esforço na busca da compreensão acerca dos mecanismos que envolvem

esses processos inflamatórios e se há algum fator que pode preceder um

risco futuro de desenvolvimento dessas doenças [4].

O estresse oxidativo tem um papel importante no envelhecimento,

afetando a velocidade a que este acontece. O aumento do estresse

oxidativo com o envelhecimento conduz à ativação da via do NF-kB (via

mais sensível, falaremos sobre ele daqui a pouco), levando ao aumento de

citocinas pró-inflamatórias. Se no estresse oxidativo temos acúmulo de

ROS, na inflamação crônica (ou subclínica) temos acúmulo de citocinas

ativam nossos PRRs e adipócitos inflamados

Para entender de forma mais profunda esse assunto, devemos

rever algumas bases do sistema imunológico do organismo humano.

Bases do sistema imunológico

A função imunológica tem sido conceitualmente dividida

em imunidade inata e imunidade adaptativa, na qual a imunidade inata

representa uma resposta rápida e estereotipada a um número grande,

mas limitado, de estímulos. Podem ser representadas por barreiras

físicas, químicas e biológicas, células especializadas e moléculas

solúveis, presentes em todos os indivíduos, independentemente

de contato prévio com imunógenos ou agentes agressores, e não

se alteram qualitativa ou quantitativamente após o contato [5].

As principais células efetoras da imunidade inata são: macrófagos,

neutrófilos, células dendríticas e células Natural Killer (NK). Fagocitose,

liberação de mediadores inflamatórios, ativação de proteínas do sistema

complemento, bem como síntese de proteínas de fase aguda, citocinas

e quimiocinas são os principais mecanismos na imunidade inata.

Moléculas tais como lipopolissacarídeos, resíduos de manose e ácidos

teicóicos, comumente encontradas na superfície de microorganismos,

constituem Padrões Moleculares Associados a Patógenos (PAMPs) e

ativam a resposta imune inata, por interação com diferentes receptores

conhecidos como Receptores de Reconhecimento de Padrões

(PRR), dentre os quais a família dos receptores Toll-like (TLRs) [6].

Essa interação é semelhante à complementaridade entre antígeno e

anticorpo ou entre antígeno e receptor de linfócitos T (TCR), mas, nesse

caso, não há diversidade nem capacidade adaptativa para a geração de

novos receptores ou reconhecimento de novos padrões moleculares que

não aqueles já programados no código genético.

Figura 1. Reconhecimento PAMP e PRR

Os PRRs são receptores de reconhecimento de padrão.

Os alvos dos PRRs são referidos como padrões moleculares

associados a patógenos (PAMPs), embora estejam presentes tanto em

microorganismos patogênicos quanto em não patogênicos.

Os DAMP (Padrões Moleculares Associado a Danos) e os

PAMPs (Padrões moleculares associados a patógenos) bacterianos