Imunoguia

Conceitos básicos em Imunologia
 Imunologia: ciência que tenta elucidar os mecanismos moleculares e celulares

responsáveis pela imunidade;
 Imunidade: isenção em adquirir ou manifestar uma patologia;
 Celular: mediada por células;
 Humoral: mediada por proteínas.
 Sistema imune: conjunto de células e moléculas responsáveis pela imunidade;
 Resposta imune: ação organizada e coordenada do sistema imune frente a um
estímulo que, geralmente, é um agente infeccioso;
 Antígeno: molécula capaz de ser reconhecida pelo sistema imune;
 Imunógeno: molécula capaz de gerar uma resposta imune;
Obs.: todo imunógeno é um antígeno, mas nem todo antígeno é um
imunógeno. Exemplo: os antígenos próprios são reconhecidos, mas,
fisiologicamente, são tolerados pelo sistema imune, não gerando, assim, uma
resposta imune de alta avidez;
 Vacina: composição que, em geral, inocula-se no organismo, com o intuito de
gerar memória imunológica contra determinado antígeno. Esse antígeno está
presente na composição da vacina;
 Elementos figurados do sangue: eritrócitos, plaquetas e leucócitos;
 Plasma: parte líquida do sangue;
 Soro: plasma sem os fatores de coagulação;
Obs.: geralmente, usa-se soro na pesquisa por anticorpos, pois os anticorpos
são proteínas, assim como os fatores de coagulação presentes no plasma. Por
conta disso, pode haver interferência na leitura, caso se use o plasma.
 Soroconversão: diz-se que ocorreu, a partir do momento em que é possível
detectar anticorpos contra determinado antígeno no soro do indivíduo, ou seja,
é um processo, no qual o organismo sai de um estado em que não produzia
anticorpos contra determinado antígeno, para um estado em que produz
anticorpos contra esse referido antígeno;
 Janela imunológica: período que vai da infecção à soroconversão;
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 Opsoninas: proteínas, presentes no sangue, que ao se ligar/aderir à superfície
de determinada estrutura, agem como um sinalizador para a fagocitose;
Obs.: a maior parte das opsoninas são produzidas no fígado.
 Opsonização: processo de facilitação da fagocitose, por meio das opsoninas;
 Distúrbios do sistema imune:
 Doenças autoimunes: há geração de uma resposta imune contra uma
proteína própria. Ex.: lúpus;
 Imunodeficiências: desordem do sistema imune caracterizada pela
incapacidade de se estabelecer uma imunidade efetiva e uma resposta
eficiente aos desafios dos antígenos. Ex.: AIDS;
 Hipersensibilidades: reações exageradas do sistema imune frente a um
antígeno que pode ser estranho ou próprio. Essas reações causam danos
ao hospedeiro. Ex.: choque anafilático.
Obs.: perceba que uma reação de hipersensibilidade pode ser característica
de uma doença autoimune.
 Epítopos/Determinantes antigênicos: são as regiões/áreas/sítios
imunologicamente ativos dos antígenos, ou seja, capazes de induzir uma
resposta imune;
 Hapteno: substância de baixo peso molecular que, isoladamente, não gera
uma resposta imune. Porém, quando associada a uma proteína carreadora,
torna-se um imunógeno. Ex.: substâncias presentes em bijuterias que, ao se
associarem com a queratina da pele, tornam-se imunógenos;
 Adjuvantes: substâncias inoculadas com a vacina que têm como objetivo
aumentar a imunogenicidade vacinal, pois induzem participação da resposta
inata na estimulação da resposta adaptativa, expressão de co-estimuladores e
maior apresentação de antígenos.
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Imunidade inata
 Os mecanismos desse tipo de imunidade existem antes e,

independentemente, da presença do estímulo antigênico;
 Resposta imune rápida, pronta e inicial;
 Filogeneticamente, é a mais antiga;
 Não gera memória imunológica;
 Sua especificidade é limitada a PAMP (Padrão Molecular Associado a
Patógeno) e a DAMP (Padrão Molecular Associado a Dano);
Obs.: dizer que é inespecífica está errado.
Figura 1 – Exemplos de PAMP e DAMP

(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2015, pág. 57)
 Alerta o sistema imune quanto à presença de uma infecção;

 Pode impedir, controlar e eliminar uma infecção;
 Estimula a imunidade adaptativa;
 Componentes:
 Barreiras físicas e químicas: pele, supercílios, lágrima (contém a enzima
lisozima), pH vaginal, suco gástrico, peptídeos antimicrobianos
(defensinas/catelicidinas);
Obs.: defensinas e catelicidinas agem induzindo inflamação (recrutamento de
células e moléculas para o foco infeccioso) ou por efeito tóxico direto (rompem
a parede do microrganismo).
 Celulares: fagócitos, células dendríticas e células natural killer (NK);
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 Humorais: pentraxinas, ficolinas, colectinas, proteínas do sistema
complemento e citocinas.
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Imunidade adaptativa
 Os mecanismos desse tipo de imunidade passam a existir após o contato com

o estímulo antigênico;
 Componentes: linfócitos T e linfócitos B e seus produtos
(anticorpos/imunoglobulinas);
 Subtipos de linfócitos T:
 Auxiliar ou helper;
 Citotóxico ou citolítico.
Obs.: as células hematopoiéticas são identificadas, fenotipicamente,
através de proteínas de membrana denominadas CD (cluster of
differentiation). Dito isso, dentre outros marcadores, os linfócitos B
expressam CD19+, os linfócitos T auxiliares expressam o CD4+ e os
linfócitos T citotóxicos expressam o CD8+.
 Possui sete propriedades:
 Especificidade: afirma que há um clone linfocitário específico B e T para
cada antígeno ou epítopo;
 Diversidade: afirma que o sistema imune é capaz de reconhecer uma
grande variedade de antígenos, por conta da variabilidade nos sítios de
ligação ao antígeno presentes nos receptores dos linfócitos;
 Memória: afirma que a magnitude da resposta imune adaptativa aumenta
com os contatos subsequentes com o mesmo antígeno;
 Especialidade: afirma que a resposta imune adaptativa é
ótima/especializada para cada antígeno;
 Expansão clonal: afirma que os componentes da resposta imune
adaptativa aumentam o número de clones linfocitários específicos quando
são ativados;
 Declínio da resposta imune adaptativa: afirma que após cessar o estímulo
agressor, o número de clones linfocitários decai, retornando ao valor
fisiológico e contribuindo, assim, para a homeostase;
 Tolerar o próprio: afirma que os linfócitos B e T não reagem, com alta
avidez, aos antígenos próprios, tolerando-os. Isso é possível, porque,
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durante o processo de maturação, essas células são apresentadas aos
antígenos próprios.
Figura 2 – Componentes das respostas inata e adquirida

Linfócitos B
 Possuem, em sua estrutura, o BCR (Receptor de Célula B) que é específico
para cada antígeno/epítopo;
 Quando o BCR se liga ao antígeno, a célula B é ativada e sofre expansão
clonal;
 A partir da expansão clonal, são geradas células B efetoras (plasmócitos) e
células B de memória;
Obs.1: os plasmócitos são responsáveis pela produção dos
anticorpos/imunoglobulinas;
Obs.2: as células B de memória se dirigirão à medula óssea e aos órgãos
linfoides secundários, enquanto que os plasmócitos, após o estímulo agressor
cessar, sofrerão apoptose;
Obs.3: conforme, contatos subsequentes com o mesmo antígeno vão
ocorrendo, a magnitude da resposta aumenta, pois, os clones de memória são
mantidos e é produzida maior quantidade de células B efetoras e de
anticorpos a cada expansão clonal.
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 Fazem parte da resposta imune adaptativa humoral, pois os anticorpos que os
plasmócitos secretam são proteínas.
Linfócitos T citotóxicos/citolíticos
 Possui, em sua estrutura, o TCR (Receptor de célula T) que é específico para
cada antígeno/epítopo apresentado pelas moléculas de MHC (Complexo
Principal de Histocompatibilidade) de classe I;
Figura 3 – Mecanismo de interação entre o TCR e o MHC

 O MHC de classe I é expresso por todas as células nucleadas. Ele apresenta

antígenos endógenos (ex.: peptídeos de bactérias intracelulares, de tumores e
de vírus) ao linfócito T CD8+;
 Após ser ativado, o linfócito T CD8+ sofre expansão clonal, dando origem a
células TCD8+ efetoras e células T CD8+ de memória;
Obs.1: além do reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC de classe
I, pode haver um segundo sinal (que será estudado no capítulo “Ativação dos
linfócitos T”) para ativar o linfócito T CD8+;
Obs.2: as células T CD8+ de memória se dirigirão à medula óssea e aos
órgãos linfoides secundários, enquanto que os linfócitos TCD8+ efetores, após
o estímulo agressor cessar, sofrerão apoptose;
mantidos e são produzidas maior quantidade de células T CD8+ efetoras.
 As células T CD8+ efetoras, quando ativadas, agem de 2 formas:
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 Desgranulam perforinas e granzimas;
 As perforinas formam poros na célula alvo;
 As granzimas adentram a célula alvo por meio dos poros formados a
partir das perforinas e ativam as caspases, induzindo, assim, a
apoptose da célula.
Obs.: O linfócito TCD8+, ao desgranular, secreta também catepsinas B
que formam uma barreira protetora em torno dele, protegendo-o da
ação das perforinas e das granzimas.
 Expressam o ligante da proteína FAS/CD95+;
 A proteína FAS é expressa nas células nucleadas. Quando o FAS-L (do
linfócito) se liga ao FAS (da célula alvo) é induzido o processo de
apoptose da célula alvo, por meio da ativação das caspases.
 Fazem parte da resposta imune adaptativa celular.
Linfócitos T auxiliar/helper
 Possui em sua estrutura o TCR (Receptor de célula T) que é específico para
cada antígeno/epítopo apresentado pelas moléculas de MHC (Complexo
Principal de Histocompatibilidade) de classe II;
 O MHC de classe II é expresso pelas APCs (Células Apresentadoras de
Antígenos). Ele apresenta antígenos exógenos (ex.: peptídeos de bactérias
extracelulares, de fungos e de parasitos) ao linfócito TCD4+;
 Quem são as APCs?
 Macrófagos/Monócitos;
 Células dendríticas;
 Células B;
 Células epiteliais medulares do timo.
 Após ser ativado, o linfócito T CD4+ sofre expansão clonal, dando origem a
células TCD4+ efetoras e células T CD4+ de memória;
Obs.1: os linfócitos T CD4+ podem se diferenciar, de acordo com o ambiente
de citocinas e do tipo de antígeno, em T H1, TH2, TH9, TH17, TH22, Treg
(regulatório) e TFH (folicular);
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Obs. 2: além do reconhecimento do antígeno apresentado pelo MHC de
classe II, é preciso um segundo sinal (que será estudado no capítulo “Ativação
dos linfócitos T”) para ativar o linfócito T CD4+;
Obs.3: as células T CD4+ de memória se dirigirão à medula óssea e aos
órgãos linfoides secundários, enquanto que os linfócitos TCD4+, após o
estímulo agressor cessar, sofrerão apoptose;
mantidos e são produzidas maior quantidade de células T CD4+ efetoras.
 As células T CD4+ efetoras agem secretando citocinas que induzem a melhor
resposta contra aquele determinado antígeno;
 Os linfócitos T CD4+ são os coordenadores do sistema imune, sendo, assim,
importantes no combate aos diversos tipos de antígeno;
 Fazem parte da resposta imune adaptativa celular.
Figura 4 – Mecanismos de ação das células B e T

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Imunidades ativa, passiva e adotiva
 Imunidade ativa: é a que acontece após o contato com o antígeno e que induz
geração de clones de memória. Pode ser:
 Naturalmente adquirida: quando a via de exposição é por meio de
contaminação;
 Artificialmente adquirida: quando a via de exposição é por meio da
vacinação.
 Imunidade passiva: é aquela na qual se transfere linfócitos e/ou anticorpos de
um indivíduo imunizado para um não imunizado. Pode ser:
 Naturalmente adquirida: quando ocorre por meio da amamentação ou da
gestação;
 Artificialmente adquirida: quando ocorre por meio da transferência de soro
policlonal ou hiperimune em um serviço de saúde.
 Imunidade adotiva: é aquela que ocorre após um transplante de medula óssea
alogênico, no qual o receptor herda as células hematopoiéticas do doador.
Figura 5 – Mecanismos das imunidades ativa e passiva
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Citocinas
 Proteínas utilizadas para a comunicação celular, com o intuito de regular as

respostas imunes;
 Exemplos: TNF (Fator de Necrose Tumoral), IL (Interleucina), IFN (Interferon),
TGF (Fator de Crescimento e Transformação);
 Existe um grupo de citocinas chamado quimiocinas;
 As quimiocinas induzem quimiotaxia (recrutamento celular e proteico de
acordo com um gradiente químico), porque promovem quimiocinese
(polimerização de filamentos de actina e miosina no citoesqueleto da célula
alvo, promovendo, assim, motilidade celular);
 As quimiocinas podem ser subdivididas em 4 famílias: C, CC, CXC, CX 3C,
onde x representa um aminoácido e C uma cisteína.
Obs.: essa subclassificação utiliza como um dos critérios o número de
cisteínas da molécula.
 Podem ter ação autócrina (IL-2 secretado pelos linfócitos T), parácrina (IFN
tipo 1 secretado pelas células dendríticas) ou endócrina (TNF, IL-6, IL-1β:
citocinas inflamatórias);
 Apresentam 4 propriedades gerais:
 Pleiotropismo: quando 1 citocina age em diferentes células, exercendo
diferentes funções. Ex.: a IL-4 estimula a diferenciação da célula T H0 em
TH2 e estimula a troca do isótipo IgM por IgE das imunoglobulinas nas
células B célula B;
 Redundância: quando 2 ou + citocinas agem na mesma célula, exercendo
a mesma função. Ex.: IL-2, IL-4 e IL-5 estimulam proliferação de linfócitos
B;
 Sinergismo: quando duas ou mais citocinas agem na mesma célula,
potencializando um efeito. Ex.: IFN-γ, em conjunto com TNF, potencializa a
expressão de moléculas MHC de classe I nas células nucleadas;
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 Antagonismo: quando 2 ou + citocinas agem na mesma célula, exercendo
funções contrárias. Ex.: IFN-γ estimula a diferenciação no perfil T H1 e IL-4
que inibe a diferenciação no perfil TH1.
Células do sistema imune
Leucócitos:
 Granulócitos / Polimorfos nucleares:
 Neutrófilos;
 Basófilos;
 Eosinófilos.
 Agranulócitos / Mononucleares:
 Monócitos;
 Linfócitos.
Fagócitos (realizam fagocitose):

 Neutrófilos:
Figura 6 - Corte histológico de um neutrófilo

 São os leucócitos mais numerosos no sangue;

 Possuem um tempo médio de vida de 6h no sangue;
 Fazem parte da primeira linha de defesa;
 Geralmente, agem contra patógenos extracelulares;
 Sua produção pode ser estimulada por granuloquinas (citocinas que
estimulam a produção de granulócitos). Exemplos de granuloquinas:
 G-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos);
12
 GM-CSF (Fator Estimulante de Colônia de Granulócitos e Monócitos).
 Alta concentração dessas células é chamada de neutrofilia, enquanto baixa
concentração é chamada de neutropenia;
 Geralmente, observa-se neutrofilia em infecções bacterianas.
 Monócitos (no sangue) / Macrófagos (no tecido)
Figura 7 - Corte histológico de um monócito

 Os macrófagos variam de nome conforme o tecido. Ex.: célula de Kupffer

(fígado), micróglia (SNC), célula mesangial (rim), etc;
 Podem ser de dois tipos:
 M1/Clássico: realiza fagocitose, é uma APC e é pró-inflamatório;
 M2/Alternativo: participa dos processos de reparo, remodelação e
cicatrização teciduais. Tem atividade anti-inflamatória.
Basófilos
Figura 8 – Corte histológico de um basófilo

Disponível em: <https://www.todabiologia.com/citologia/basofilos.htm> Acesso em
jan. 2019
 Leucócitos mais raros do sangue periférico;

 Possuem em seu citoplasma estruturas muito ácidas;
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 Seus grânulos são ricos em histamina;
 Aumentam em processos alérgicos e neoplasias do sangue (ex.: leucemia
mieloide crônica).
Mastócitos
Figura 9 - Corte histológico de um mastócito

Disponível em: <https://histologiaufam.wordpress.com/tag/mastocito/> Acesso em
jan. 2019
 Não são leucócitos, mas sim células de tecido conjuntivo e mucosas;

 Seus grânulos são ricos em histamina;
 Participam dos processos alérgicos.
Eosinófilos
Figura 10 – Corte histológico de um eosinófilo

Disponível em: <http://www.fleury.com.br/medicos/educacao-medica/revista-
medica/materias/Pages/eosinofilia-um-achado-comum-que-merece-ser-
investigado.aspx> Acesso em jan. 2019
 Possui em seu citoplasma estruturas básicas;

 Atuam contra helmintos e estão presentes em processos alérgicos e nas
neoplasias do sangue;
14
 Seus grânulos possuem, dentre outras proteínas: a proteína básica principal e
a proteína catiônica eosinofílica que rompem o tegumento dos helmintos.
Linfócitos
Figura 11 – Corte histológico de um linfócito

 O aumento de sua concentração é chamado de linfocitose e a redução de

linfopenia/linfocitopenia;
 Podem ser dos tipos: linfócitos B, linfócitos T citotóxicos, células TH1, TH2, TH9,
TH17, TH22, Treg, TFH, linfócitos NK;
 Os linfócitos Treg possuem os marcadores FOXP3+, CD4+, CD25+.
Linfócitos NK
 São componentes da resposta imune inata;
 Agem contra antígenos endógenos, independentemente, da apresentação via
MHC de classe I e aumentam o potencial microbicida dos fagócitos;
 Possuem os marcadores: CD16+, CD56+, CD57+;
 Possuem os receptores KIR que se ligam ao MHC de classe I de outras
células e os receptores KAR que se ligam às moléculas ubíquas presentes em
outras células;
 Quando as ligações KAR-moléculas ubíquas predominam em relação as
KIR-MHC de classe I, a célula NK é ativada.
 Possuem 4 formas de serem ativados:
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 Ausência ou diminuição das moléculas de MHC de classe I na célula alvo.
Nesse estado, há um maior número de receptores KAR interagindo com o
seu ligante, em comparação aos KIR, o que faz com que a célula NK seja
ativada;
 Nesse caso, a célula NK libera perforinas e granzimas, induzindo a
apoptose da célula alvo.
Obs.: viroses e tumores suprimem a expressão de MHC de classe I.
 Excesso de moléculas ubíquas na célula alvo. Nesse estado, também há
um maior número de receptores KAR interagindo com o seu ligante, em
comparação aos KIR, o que faz com que a célula NK seja ativada.
 Nesse contexto, a célula NK também libera perforinas e granzimas,
induzindo a apoptose da célula alvo.
Obs.: é comum tumores elevarem o número de moléculas ubíquas nas
células.
 Citotoxicidade Celular Dependente de Anticorpo (ADCC): acontece quando
as células NK se ligam, por meio do CD16+, a fração cristalizável dos
anticorpos que estão aderidos em uma superfície celular. Isso leva a
ativação da célula NK.
 Nessa situação, a célula NK libera perforinas e granzimas, induzindo a
apoptose da célula alvo.
 Quando os macrófagos realizam fagocitoce, liberam IL-12, IL-15 e IL-18
que agem na célula NK, ativando-a.
 Nesse panorama, a célula NK passa a secretar IFN-γ que age nos
macrófagos, aumentando o potencial microbicida dessas células (induz
maior expressão de co-estimuladores e de MHC de classe I e II, síntese
de EROS, de enzimas lisossomais, de NO).
Obs.: recentemente, foram descobertas Células Linfoides Inatas (ILC) que
apresentam funções análogas aos linfócitos TCD4+, por conta da
similaridade entre as citocinas secretadas. Porém, essas células não
apresentam TCR. A célula NK corresponde a ILC-1, por secretar um roll de
citocinas similiar ao da célula TH1.
16
Figura 12 – Ativação de NK por ausência de expressão de MHC I na célula alvo
Figura 13 – Ativação de NK por ação da citocina IL-12

(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág. 34 )
Figura 14 – Ativação de NK por ADCC

(ABBAS; LICHTMAN; PILLAI, 2013, pág.157)
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Células NKT
 São componentes da resposta inata e adaptativa;
 Apresentam os marcadores: CD3+, CD16+;
 Reconhecem lipídios e glicolipídios por meio de apresentação via CD1d, que é
uma molécula semelhante ao MHC de classe I;
 Quando ativada, secreta citocinas inflamatórias.
Células dendríticas
Figura 15 – Corte histológico de uma célula dendrítica

 Apresentam morfologia estrelada;

 Podem ser de três tipos:
 Convencionais: capturam o antígeno e o direcionam para o linfonodo mais
próximo, onde o apresentam aos linfócitos T. Na pele, são chamadas de
células de Langerhans;
 Foliculares: residem nos folículos linfoides dos órgãos linfoides secundários
e aprisionam o antígeno nas suas projeções citoplasmáticas;
 Plasmocitoides: residem na derme e reconhecem os ácidos nucleicos
virais. Após esse reconhecimento, secretam as citocinas anti-virais (IFN
tipo 1 – α e β);
 Funções do IFN tipo 1:
 Induz a síntese de proteínas quinases serina/treonina que fosforilam
o fator de transcrição EIF2-α. Esse fator é necessário para o início
da síntese proteica, no entanto, quando está fosforilado é inativo;
18
 Induz a síntese da enzima 2’-5’ oligosintetase que sintetiza
oligômeros ricos em adenina. Esses oligômeros induzem a síntese
de RNase, enzima que degrada o RNA;
 Induz a síntese de proteínas multiméricas que impedem a
montagem do vírion.
Figura 16 – Mecanismos de ação das citocinas anti-virais

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Órgãos linfoides
 São classificados em:

 Primários/Centrais: quando são os locais onde os linfócitos são gerados
e/ou amadurecidos. Ex.: medula e timo;
 Secundários/Periféricos: quando são os locais onde é iniciada a resposta
imune adaptativa. Ex.: linfonodos, baço, tecido linfoide associado à
mucosa, tecido linfoide cutâneo.
Medula óssea
 Apresenta duas funções:
 Hematopoiese;
 Células tronco;
 Apresentam o marcador CD34+;
 Realizam divisão assincrônica (divisão na qual é gerada uma célula
filha idêntica à célula mãe e uma célula filha mais diferenciada do
que a célula mãe);
 Podem ser embrionárias (as totipotentes e as pluripotentes) ou
adultas (as multipotentes e as unipotentes);
 As diferentes linhagens hematopoiéticas são estimuladas por fatores de
crescimento ou citocinas hematopoiéticas produzidas, geralmente, pelo
estroma medular. Assim temos:
 IL-3 – Principal citocina hematopoiética que estimula a produção de
todas as linhagens;
 IL-5 – Citocina que estimula a produção de eosinófilos;
 IL-7 – Citocina que estimula a produção de linfócitos;
 IL-8 – Citocina que estimula a produção de neutrófilos;
 IL-9 – Citocina que estimula a produção de mastócitos;
 GM-CSF (Fator Estimulante de Colônia Granulocítica e Monocítica)
– Estimula produção de granulócitos e monócitos;
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 G-CSF (Fator Estimulante de Colônia Granulocítica) – Estimula
produção de granulócitos;
 M-CSF (Fator Estimulante de Colônia Monocítica) – Estimula a
produção de monócitos;
 IL-11 – Estimula a produção de megacariócitos e,
consequentemente, de plaquetas;
 Trombopoietina – Estimula a produção de megacariócitos e,
consequentemente, de plaquetas;
Obs.: a trombopoietina é 90% produzida no fígado e 10% produzida no
rim.
 Eritropoietina – Estimula a produção de eritrócitos.
Obs.: a eritropoietina é 90% produzida no rim e 10% produzida no
fígado.
 Amadurecimento dos linfócitos B
 Os linfócitos B são apresentados aos antígenos próprios com o objetivo
de induzir tolerância imunológica. As células B autorreativas sofrem
apoptose, enquanto que as células B tolerantes deixam a medula e
completam seu amadurecimento nos órgãos linfoides secundários.
Timo
 Localiza-se no mediastino anterior;
 É um órgão bilobado;
 Apresenta como função o amadurecimento dos linfócitos T;
 As células epiteliais corticais tímicas produzem a citocina IL-7 que estimula
a proliferação dos linfócitos T;
 As células epiteliais medulares tímicas funcionam como APCs próprios;
 Quando os linfoblastos T (timócitos) chegam ao timo, são apresentados
aos antígenos próprios e ao MHC próprio, com o intuito de induzir
tolerância. Os timócitos autorreativos (aos antígenos próprios e/ou ao
MHC próprio) sofrem apoptose. Contudo, alguns linfócitos T CD4+
autorreativos podem se diferenciar em linfócitos nTreg, que realizam
imunossupressão por contato via CTLA-4 (os subtipos de linfócitos Treg
serão abordados no capítulo “Subpopulações de linfócitos T auxiliares”).
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As células T tolerantes deixam o timo e completam seu
amadurecimento nos órgãos linfoides secundários.
 O timo involui com a idade, mas há um tecido residual que permanece.
Figura 17 – Geração e amadurecimento de linfócitos B e T

Linfonodos
 São os locais onde se iniciam as respostas imunes adaptativas contra
antígenos tissulares transportados pela linfa;
 Histologicamente, são divididos em 3 regiões:
 Córtex – Local onde residem os folículos linfoides. Esses folículos são
povoados por linfócitos B e células dendríticas foliculares. As células
dendríticas produzem a quimiocina CXCL13 que se liga ao receptor
CXCR5 dos linfócitos B.
Obs.: os folículos que apresentam apenas células B virgens são chamados de
primários, enquanto, os que apresentam linfócitos B ativados são chamados
de secundários. Nos secundários, é possível ver o centro germinativo.
 Paracórtex – Área povoada de linfócitos T e APCs (macrófagos e células
dendríticas). Os linfócitos T e as células dendríticas expressam o receptor
CCR7 que se liga as quimiocinas CCL19 E CCL21 produzidas pelo
estroma do paracórtex;
22
Obs.: no paracórtex, existem vasos denominados vênulas de endotélio alto
(HEV). São pelas HEVs que os linfócitos B e T penetram no linfonodo.
 Medula – Área, esparsamente, povoada por macrófagos e células
dendríticas. Dessa região, emerge o hilo linfonodal que apresenta, dentre
outras estruturas, um único vaso linfático eferente.
Figura 18 – Estrutura de um linfonodo

Baço
 Órgão linfoide secundário responsável pelo início das respostas imunes
adaptativas contra antígenos oriundos do sangue;
 Os antígenos e as células linfoides entram no baço por meio da artéria
esplênica, que se ramifica na artéria trabecular, a qual origina várias arteríolas
foliculares que convergem para uma arteríola central;
 As funções imunológicas são realizadas pela polpa branca do baço, a qual
pode ser dividida em 3 regiões:
 Folículos linfoides – Áreas ricas em células B e células dendríticas
foliculares;
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 Bainha linfoide periarteriolar – Área rica em linfócitos T e APCs
(macrófagos e células dendríticas);
 Zona marginal – Área, esparsamente, povoada por macrófagos e células
dendríticas.
Figura 19 – Estrutura do baço

 Além da polpa branca, há a polpa vermelha que é responsável pela

hemocaterese;
 Em caso de esplenectomia, a função da polpa vermelha é assumida pelas
células de Kupffer do fígado, no entanto, como o indivíduo perdeu um órgão
linfoide secundário, pode vir a apresentar infecções recorrentes, sobretudo por
bactérias piogênicas. De acordo com a idade do paciente, aplicam-se os
seguintes procedimentos:
 Menor que 5 anos – Vacinação contra as principais bactérias piogênicas da
infância (ex.: Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae,
Haemophilus influenzae) + Antibioticoterapia profilática, em baixas doses, a
cada seis meses ou diante de infecções bacterianas recorrentes +
Antibioticoterapia, em altas doses, em casos de intervenção cirúrgica ou
odontológica;
 Maior que 5 anos – Monitoramento + Antibioticoterapia profilática em casos
de intervenção cirúrgica ou odontólogica + Se necessário, pode fazer
antibioticoterapia profilática, em baixas doses, diante de infecções
recorrentes.
24
Tecido linfoide cutâneo
 Na epiderme, encontramos as células de Langerhans (células dendríticas
convencionais) e os queratinócitos (secretam citocinas pró-inflamatórias);
 Na derme, encontramos as células dendríticas plasmocitoides;
 Além disso, encontramos na pele os peptídeos antimicrobianos: defensinas e
catelicidinas.
Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MALT)

 Focaremos em um subtipo do MALT: o GALT (Tecido Linfoide Associado ao
Trato Gastrintestinal);
 Formas de defesa do GALT:
 Secreção de muco pelas células caliciformes;
 Secreção de criptidinas (peptídeo antimicrobiano) pelas células de Panet;
 Transporte transcelular pelas células M;
 Produção de anticorpos IgA pelas células B nas placas de Payer e no
linfonodo mesentérico;
 Captura de antígenos presentes no lúmen pelas células dendríticas de
mucosa. Essas células apresentam os antígenos aos linfócitos T, induzindo
o processo inflamatório;
 Captura de antígenos, na lâmina própria intestinal, após absorção, pelas
células dendríticas regulatórias. Essas células induzirão o linfócito T a se
diferenciar em iTreg;
Obs.: os linfócitos iTreg, as células dendríticas regulatórias e os macrófagos
regulatórios produzem citocinas imunossupressoras (IL-10, TGF- β).
25
Figura 20 – Mecanismos de defesa do GALT
26
Receptores da resposta inata
São receptores de reconhecimento de padrão.
Receptor semelhante à toll (TLR)

 Apresenta um domínio extracelular rico em interleucinas que serve para
reconhecer os PAMPs e os DAMPs;
 Apresenta um domínio intracelular denominado tirosina-quinase (comum ao
receptor da IL-1) responsável pela transdução de sinal que culmina na
ativação de fatores de transcrição, o que resulta em funções imunológicas;
 11 TLRs foram identificados na espécie humana, mas apenas 9 têm seu
ligante conhecido;
 Os TLRs 1,2,4,5,6 são expressos nas membranas citoplasmáticas e os TLRs
3, 7, 8, e 9 são expressos nos endossomos;
Obs.: os TLRs 1 e 6 são funcionais quando formam heterodímeros com o
TLR 2.
 Ligantes dos TLRs:
 TLR1:TLR2 – Lipopeptídeos triacilados bacterianos;
 TLR2 – Hemaglutinina viral; peptideoglicanos, porinas, lipoproteínas e
ácido lipoteicoico bacterianos;
 TLR3 – RNA de fita dupla;
 TLR4 – LPS bacteriano, proteínas de choque térmico do hospedeiro;
 TLR5 – Flagelina bacterina;
 TLR2:TLR6 – Lipopetídeos diacilados e ácido lipoteicoico bacterianos;
 TLR7 – RNA de fita simples;
 TLR8 – RNA de fita simples;
 TLR9 – Ilhas CpG DNA não metilado viral e bacteriano.
 Após o reconhecimento do PAMP pelo seu respectivo TLR, as células do
sistema imune geram as seguintes respostas:
 Síntese de citocinas pró-inflamatórias;
 Síntese de citocinas anti-virais;
 Síntese de quimiocinas;
 Expressão de moléculas co-estimulatórias;
27
 Expressão de moléculas de adesão endotelial.
Figura 21 – Desfechos da ativação do TLR

Receptores lectina tipo C

 Presentes na membrana plasmática;
 Podem ser classificados em 3 tipos:
 Receptor de manose;
 O PAMP reconhecido é a manose;
 O desfecho é fagocitose.
 Receptor de glicano;
 Reconhece as ligações β- glicosídicas;
 O desfecho é a síntese de citocinas pró-inflamatórias.
28
 Receptor langerina
 Está presente nas células de Langerhans;
 O desfecho é a função da própria célula: captura do antígeno e
apresentação aos linfócitos T no linfonodo mais próximo.
Receptores de varredura / varredores / Scavenger

 Estão presentes na membrana plasmática;
 Reconhecem vários PAMPs (peptideoglicanos, glicolipídios, glicoproteínas),
mas seu ligante mais famoso é um DAMP (LDL oxidada);
 O desfecho é fagocitose;
 É um receptor envolvido na formação de placas de ateroma.
 Radicais livres reagem com a LDL, formando a LDL oxidada que é
reconhecida, via receptores scavenger, pelos macrófagos, que, por sua
vez, realizam fagocitose, mas não conseguem degradar todo o material
fagocitado. A esses macrófagos carregados de LDL oxidada dá-se o nome
de células espumosas. Vale lembrar que quando macrófagos fagocitam
passam a secretar citocinas que induzem inflamação, havendo assim, por
exemplo, maior recrutamento de macrófagos para a área, os quais dão
continuidade ao processo de formação das células espumosas. As células
espumosas começam a se depositar no subendotélio dos vasos, o que
pode provocar enrijecimento, redução do lúmen e ruptura da túnica íntima
do vaso, com consequente exposição do subendotélio. Caso haja ruptura
da túnica íntima do vaso, é desencadeado o processo de coagulação, no
qual, por exemplo, plaquetas e cálcio participam da formação do trombo
(tal estrutura diminui o lúmen do vaso e pode se deslocar para outras
regiões, causando prejuízos). Além disso, os macrófagos podem se
diferenciar no perfil M2, passando a secretar TGF-β, citocina
imunossupressora que induz, também, angiogênese e proliferação de
fibroblastos. Essa proliferação de fibroblastos torna o vaso ainda mais
rígido.
Receptor n-formil-metil-leucil-fenil
 Presente na membrana plasmática;
29
 Reconhece o PAMP de mesmo nome;
 O desfecho é quimiotaxia.
Receptor semelhante a NOD (NLR)

 É citosólico;
 Possui três domínios:
 Domínio LRR – Região rica em interleucina que é responsável por
reconhecer os PAMPs e os DAMPs;
 Domínio Nacht – Permite que receptores NOD se liguem e formem
oligômeros;
 Domínio efetor que pode ser de 3 tipos:
 CARD – Induz a síntese de citocinas pró-inflamatórias, a exemplo da IL-
1β e da IL-18. Vale destacar que essas citocinas são produzidas na
forma de zimógenos (pró IL-1β e pró-IL-18);
 PYD – Ativa a caspase I que cliva pró-IL-1β e pró-IL-18 em,
respectivamente, IL-1β e IL-18, tornando-as, assim, ativadas;
 BIR – Ativa fatores pró-apoptóticos da família BCL2, os quais alteram a
membrana mitocondrial, permitindo o escape do citocromo c e a
consequente ativação das caspases que fragmentam o núcleo e
induzem, assim, o processo de apoptose.
Receptor semelhante a RIG

 É um sensor citosólico do RNA viral que responde aos ácidos nucleicos virais,
induzindo a produção de citocinas antivirais.
Receptor DNA citosólico do tipo sting (cGas)

 Quando o DNA patogênico citosólico se encontra com a enzima cGAS é
induzida a síntese do dinucleotídeo cGAMP que se liga a proteína sting
presente no retículo endoplasmático rugoso. Quando essa interação ocorre, a
proteína sting transloca para o complexo de golgi, onde serve de âncora para
a fosforilação de um fator indutor de interferon-tipo 1. Logo, o desfecho é
síntese de citocina antiviral.
30
Inflamação
 Pode ser dividida em 4 processos:

 Rolamento dos leucócitos no endotélio;
 Ativação das integrinas presentes nos leucócitos;
 Adesão estável entre os leucócitos e o endotélio;
 Transmigração dos leucócitos.
 É mediada por citocinas pró-inflamatórias, das quais se pode citar:
 TNF;
 IL-1β;
 IL-6.
 É importante entender que existem moléculas de adesão de baixa e de alta
afinidade;
 Selectinas: moléculas de adesão de baixa afinidade que podem ser
divididas em 3 tipos:
 P-selectina: presente no endotélio e nas plaquetas;
 L-selectina: presente nos leucócitos;
 E-selectina: presente no endotélio.
Obs.: um dos ligantes da E e da P-selectina é o carboidrato Sialyl Lewis X
presente nos leucócitos.
 Integrinas: moléculas de adesão que após ativação são de alta afinidade.
Estão presentes nos leucócitos;
 Ligante das integrinas: moléculas de adesão de alta afinidade presentes no
endotélio.
Os macrófagos quando realizam fagocitose (vamos utilizar como exemplo de

estímulo agressor uma bactéria extracelular que está infectando o corpo) passam
a secretar as citocinas inflamatórias: TNF, IL-1β e IL-6. Essas citocinas induzem:
 Aumento da permeabilidade vascular, com consequente extravasamento de

plasma, o que propiciará um dos sinais da inflamação: o edema;
 Vasodilatação que pode levar, em casos mais graves a uma hipotensão;
31
Obs.: devido ao extravasamento de plasma e a vasodilatação, os leucócitos que
“corriam” no centro do vaso passam a “correr” marginalmente.
 Expressão, no endotélio, da P e da E-selectina que se ligam com o carboidrato
Sialyl Lewis x presente nos leucócitos. Como essa ligação é de baixa
afinidade, o leucócito se liga e se solta continuamente ao endotélio, sendo
esse processo conhecido como rolamento;
 Síntese de quimiocinas pelos macrófagos. Essas quimiocinas se ligam aos
proteoglicanos presentes no vaso que funcionam como uma estrutura de
suporte para quimiocinas;
 Quando o receptor de quimiocina dos leucócitos interage com as
quimiocinas, durante o processo de rolamento, as integrinas se ativam e
passam a ser moléculas de adesão de alta afinidade (segunda etapa do
processo inflamatório). Ocorre, então, a adesão estável dos leucócitos ao
endotélio (terceira etapa do processo inflamatório), por meio da interação
entre as integrinas ativadas (presentes nos leucócitos) e os ligantes das
integrinas (presentes no endotélio).
Obs. 1: há bactérias que secretam toxinas que contêm, por exemplo, o n-
formil-metil-leucil-fenil, o qual, ao interagir com seu receptor presente nos
leucócitos, também pode promover ativação das integrinas.
 Expressão no endotélio dos ligantes das integrinas, dentre os quais se pode

citar:
 ICAM (Molécula de Adesão Intercelular);
Obs.: ICAM-1 se liga à integrina LFA-1 (Antígeno de função leucocitária).
 VCAM (Molécula de Adesão de Célula Vascular).
Obs.: VCAM se liga à integrina VLA-4 (Antígeno de expressão tardia).
Obs.: Ocorre, então, a adesão estável dos leucócitos ao endotélio (terceira etapa
do processo inflamatório), por meio da interação entre as integrinas ativadas
(presentes nos leucócitos) e os ligantes das integrinas (presentes no endotélio).
Após a adesão estável, ocorre a transmigração do leucócito, que pode ser de
forma transcelular (não é a mais comum) ou paracelular (os CD31+ dos leucócitos
e do vaso interagem, permitindo a passagem dos leucócitos).
32
 Induzem leucocitose por neutrofilia (lembrando que estou usando um antígeno
bacteriano como exemplo), pois há liberação pelos leucócitos de citocinas que
recrutam mais neutrófilos para o foco inflamatório.
Figura 22 – Mecanismos da inflamação

Até aqui consideramos as ações das citocinas inflamatórias em baixas doses. No

caso de doses moderadas:
 Induzem, no fígado, síntese de proteínas de fase aguda positiva, como o

fibrinogênio, a proteína c reativa (opsonina), o componente sérico amiloide P
(opsonina);
 Continuam induzindo leucocitose por neutrofilia;
 Agem, no hipotálamo, induzindo, aumento de temperatura.
Quando as células do sistema imune não estão conseguindo debelar a infecção,

continuam recrutando mais células que também secretam citocinas inflamatórias.
33
Com isso, a concentração das citocinas inflamatórias pode atingir altos níveis e,
assim, provocar:
 Hipotensão severa;
 Resistência à ação da insulina;
 Inibição da lipase lipoproteica. Essa enzima quebra os triglicerídeos,
permitindo que os adipócitos captem os ácidos graxos que serão
reesterificados e armazenados. Como está ocorrendo resistência à insulina,
está mais difícil utilizar a glicose para obter energia. Por conta disso, o
organismo começa a usar o tecido gorduroso. No entanto, diante da inibição
da lipase lipoproteica, novo tecido lipídico não está sendo armazenado.
Quando as reservas lipídicas se esgotarem, o corpo vai começar a usar
proteínas, o que levará o indivíduo a desenvolver um quadro de caquexia.
 Inibem a trombomodulina e induzem a expressão do fator tecidual
(componente da cascata de coagulação), o que favorece o desenrolar de
processos coagulativos. O paciente pode desenvolver CIVD (Coagulação
Intravascular Disseminada).
Obs.: fisiologicamente, a trombomodulina se combina com a trombina e ativa a
proteína C que, então, cliva os fatores V e VIII ativados, o que induz menor
produção de trombina e, portanto, desfavorece a coagulação.
34
Imunoglobulinas (Ig) / Anticorpos (Ac)
 Correspondem a fração gama das globulinas plasmáticas;

 São produzidas pelos linfócitos B ativados (plasmócitos), após interação com o
antígeno;
 Estruturalmente, são formadas por:
 Duas cadeias leves;
 Cada cadeia leve possui uma região variável (V L) e uma região
constante (CH).
 A região constante da cadeia leve pode ser do tipo λ (lambda) ou K
(kappa).
 Duas cadeias pesadas.
 Cada cadeia pesada possui uma região constante (C H) e uma região
variável (VH);
 A região constante da cadeia pesada pode ser de 5 tipos: μ (mi;
constituinte das IgMs), γ (gama; constituinte das IgGs), α (alfa,
constituinte das IgAs), Δ (delta; constituinte das IgDs) e ε (épsilon;
constituinte das IgEs). Perceba que a C H define a classe da
imunoglobulina.
 A CH é subdividida em 3 ou 4 domínios: CH1, CH2, CH3, CH4.
Obs.: IgM e IgE possuem 4 domínios na C H, enquanto que as
demais classes de imunoglobulinas possuem 3.
 A VL+VH formam, em conjunto, o sítio de ligação ao antígeno;
Obs.: perceba que dois antígenos podem se ligar a uma imunoglobulina por vez.
 A VL+CL+VH+CH1 formam, em conjunto, o fragmento de ligação ao antígeno
(Fab; braço da imunoglobulina);
 CH2+CH3 / CH2+CH3+CH4 formam, em conjunto, o fragmento cristalizável (F C;
cauda da imunoglobulina);
 Em alguns isótipos de imunoglobulinas, há uma região denominada dobradiça
entre CH1 e CH2 que confere flexibilidade à molécula do anticorpo;
Obs.: IgG, IgA e IgD possuem dobradiça, enquanto que IgM e IgE não possuem.
35
Figura 23 – Estrutura de uma IgG e de uma IgM
 Isótipos: imunoglobulinas de classes diferentes que reconhecem o mesmo

antígeno e que provém do mesmo indivíduo;
 Alótipos: imunoglobulinas da mesma classe que reconhecem o mesmo
antígeno e que provém de indivíduos geneticamente diferentes;
 Idiótipos: imunoglobulinas da mesma classe que reconhecem antígenos
diferentes e que provém do mesmo indivíduo;
IgM
 Possui quatro domínios na região CH;
 Não tem dobradiça;
 É secretada na forma pentamérica (5 anticorpos unidos pela cadeia J) pelos
plasmócitos;
 Existe na forma de monômero na célula B, funcionando como BCR (receptor
de célula B);
 É sempre o primeiro anticorpo a ser secretado (resposta primária);
 Marca a fase aguda das doenças;
 Ativa, fortemente, o sistema complemento.
36
IgG
 Possui três domínios na região CH;
 Apresenta dobradiça;
 Pode ser subdividida em 4 tipos: IgG1, IgG2, IgG3, IgG4;
 É o único anticorpo que atravessa a placenta (imunidade materno-fetal);
 Está presente no leite materno (imunidade neonatal);
Obs.: as IgGs ficam na circulação do bebê até seis meses depois da mãe parar
de amamentar.
 Marca a fase crônica das doenças ou a imunidade;
 É o anticorpo das infecções secundárias;
 Age como opsonina;
Obs.: quem o reconhece é o CD64+ (FCγRI) presente nos neutrófilos e macrófagos
e o CD32+ (FCγRIIA e FCγRIIC) presente nos neutrófilos.
 Realiza ADCC para NK;
Obs.: quem o reconhece é o CD16+ (FCγRIIIA) presente nas células NK.
 Realiza feedback negativo nos linfócitos B;
Obs.: quem o reconhece é o CD32+ (FCγRIIB) presente nos linfócitos B.
 Ativa o sistema complemento.
Exemplos da aplicabilidade prática da sorologia de IgGs e IgMs:

 Informações básicas:
 HAV – Hepatite A – doença que não cronifica;
 T. cruzi – causa a doença de chagas (patologia que pode cronificar);
 T. pallidum – causa sífilis;
 Existem quatro sorotipos de dengue.
 IgM – HAV = positivo

 IgG – HAV = negativo
O que significa: fase aguda da doença.
 IgM – HAV = positivo

 IgG – HAV = positivo
37
O que significa: fase de convalescença ou de transição entre a fase aguda e a
imunidade/cura.
 IgM – HAV = negativo

 IgG – HAV = positivo
O que significa: cura / imunidade (obtida natural ou artificialmente).
 IgM – HAV = negativo

 IgG – HAV = negativo
O que significa: nunca entrou em contato ou a vacina não surtiu efeito (no caso
dos vacinados) ou o indivíduo tem uma imunodeficiência.
 IgM – T. cruzi = positivo

 IgG – T. cruzi = negativo
O que significa: fase aguda da doença.
 IgM – T. cruzi = positivo

 IgG – T. cruzi = positivo
O que significa: momento de transição entre a fase aguda e a fase crônica ou
reagudização da fase crônica.
 IgM – T. cruzi = negativo

 IgG – T. cruzi = positivo
O que significa: fase crônica da doença.
 IgM – T. cruzi = negativo

 IgG – T. cruzi = negativo
O que significa: nunca entrou em contato ou tem imunodeficiência.
Em recém-nascido:
 IgM – T. palidum = negativo
 IgG – T. palidum = positivo
38
O que significa: imunidade da mãe (transplacentária e da amamentação).
 IgM – T. palidum = positivo

 IgM – T. palidum = positivo
O que significa: sífilis congênita.
 Nos casos em que se faz análise do soro do paciente nos primeiros dias da
infecção por dengue, se houver um número maior de IgGs, em comparação
com o de IgMs, provavelmente, esse indivíduo já teve algum outro sorotipo de
dengue.
IgA
 Pode ser subdividida em 2 tipos: IgA1 e IgA2;
 É secretada na forma de dímero ou de trímero;
 Possui a peça S e a cadeia J em sua estrutura;
Obs.: devido à proteção fornecida pela peça S, as proteases presentes na
mucosa não degradam a IgA.
 As células dendríticas de mucosa presentes no GALT secretam as citocinas
APRIL, BAFF e TGF-β que induzem os plasmócitos a produzirem IgA;
 É o anticorpo das mucosas;
 Está presente no leite materno;
 Marca a toxoplasmose congênita e patologias de mucosa;
IgD
 Não é secretada no soro;
 Marca a maturidade dos linfócitos B;
 Age como BCR.
39
IgE
 Possui quatro domínios na região CH;
 Não tem dobradiça;
 Atua contra helmintos e alérgenos;
 Realiza ADCC para eosinófilos, basófilos e mastócitos (células que
apresentam receptor FCεRI);
 Alergia
 Presença de basófilos (em minoria) e mastócitos (em maioria)
principalmente;
 Mastócitos, ao desgranular, liberam histamina que provoca
broncoconstricção, vasodilatação e aumento da produção de muco;
 Infecção por helmintos
 Presença de eosinófilos principalmente;
 Secretam a proteína básica principal que rompe o tegumento do
helminto
40
Maturação dos linfócitos B
 Os fatores de transcrição EBF, E2A e PAX5 agem no progenitor linfoide,

induzindo sua diferenciação na célula mais imatura da linhagem B,
denominada pró-B;
 A célula pró-B expressa os marcadores CD10+, CD19+, CD43+ e realiza
intensa proliferação celular. Nesse estágio maturativo, estão sendo produzidas
as enzimas recombinases (RAG1 e RAG2) que realizam o rearranjo gênico
dos segmentos V, (D), J das regiões variáveis das cadeias leves e pesadas
das imunoglobulinas;
 A cadeia pesada de uma imunoglobulina possui os seus genes codificados
no cromossomo 14 e apresenta os éxons V, D e J como codificadores da
região VH e os éxons Cμ, Cγ1, Cγ2, Cγ3, Cγ4, Cα1, Cα2, CΔ e Cε como
codificadores da região CH;
 A cadeia leve de uma imunoglobulina, cuja região C L é do tipo K possui os
seus genes codificados no cromossomo 2 e apresenta os éxons V e J
como codificadores da região V L e o éxon CK como codificador da região
CL;
 A cadeia leve de uma imunoglobulina, cuja região C L é do tipo λ possui os
seus genes codificados no cromossomo 22 e apresenta os éxons V e J
como codificadores da região VL e 4 tipos de éxons Cλ como codificadores
da região CL.
Obs.1: o organismo sempre tenta formar primeiro imunoglobulinas cuja região
constante da cadeia leve seja do tipo K;
Obs. 2: na formação de cada cadeia, apenas o gene da mãe ou apenas o
gene do pai é expresso (exclusão alélica).
 O próximo estágio maturativo é a célula pré-B, caracterizada pela expressão
do CD43+ e da molécula B220. Em acréscimo, essa célula expressa o pré-
BCR, caracterizado pela cadeia pesada μ rearranjada e pelas cadeias leves
substitutas (V pré-B e λ-5). Adicionalmente, existe a expressão de co-
receptores denominados Ig α e Igβ que promovem a transdução de sinal. O pré-
BCR apresenta as seguintes funções:
 Exclusão alélica da cadeia pesada μ;
41
 Proliferação da célula pré-B;
 Parada da expressão das cadeias leves substitutas;
 Estimula o rearranjo da cadeia leve, cuja região constante é do tipo K;
Obs.: existe uma enzima associada com a transdução de sinal do pré-BCR
denominada tirosina-quinase de Bruton (BTK). Mutações no gene BTK
induzem uma imunodeficiência denominada agamaglobulinemia ligada ao X,
caracterizada por parada maturativa no estágio pré-B, o que implica em
ausência ou diminuição de linfócitos B maduros e de imunoglobulinas. Esse
quadro gera aumento da susceptibilidade a infecções.
 O próximo estágio maturativo é a célula B imatura caracterizada pela
expressão de IgM de membrana (BCR), dos co-receptores Ig α e Igβ e do
CD19+;
Figura 24 – Estágios maturativos da célula B

 Existem dois pontos de controle no processo de maturação dos linfócitos B:

 Célula pré-B – O pré-BCR foi expresso?
 Sim, o que implica em seleção positiva (a célula segue amadurecendo);
 Não, o que implica em seleção negativa (a célula sofre apoptose).
 Célula B imatura – O BCR reconhece antígenos próprios com alta avidez?
 Sim, o que implica em apoptose da célula ou reedição do receptor;
42
 Não, o que implica em seleção positiva (a célula deixa a medula óssea
e vai para os órgãos linfoides secundários).
Obs.: linfócitos B autorreativos podem não sofrer apoptose nem ser
reeditados. Isso aumentará a chance de o indivíduo desenvolver uma
doença autoimune.
Figura 25 – Pontos de regulação da maturação de células B e T

 O próximo estágio maturativo é a célula B madura que é caracterizada pela

expressão do CD19+, da IgM de membrana (BCR), da IgD de membrana e
pelos co-receptores Igα e Igβ.
Obs.: nos órgãos linfoides secundários, as recombinases são reativadas e
realizam o rearranjo gênico do éxon Cμ pelo éxon CΔ, originando a expressão da
IgD de membrana, com a mesma região variável da cadeia pesada e a mesma
cadeia leve expressa na IgM de membrana.
 Os linfócitos B podem apresentar duas origens:
 Fígado-fetal – Nesse caso, são chamados de linfócitos B1 e apresentam as
seguintes características:
 Residem no GALT;
 Têm baixa taxa de rearranjo em seu BCR, o que faz com que
reconheçam uma reduzida diversidade de antígenos;
 Secretam apenas IgM;
 Reconhecem antígenos não proteicos.
43
 Medula óssea – Nesse caso, são chamados linfócitos B2 e podem ser
subdivididos em B2 da zona marginal (apresentam as mesmas
características do B1) e B2 foliculares. Os B2 foliculares apresentam as
seguintes características:
 Alta taxa de recombinação em seu BCR, o que implica em
reconhecimento de uma ampla diversidade de antígenos;
 Reconhecimento de antígenos proteicos;
 Interagem com os linfócitos CD4+ e, assim, trocam o isótipo IgM por
outro;
 Maturam a afinidade;
 Geram plasmócitos de vida longa;
 Geram células de memória.
Obs.: perceba que os linfócitos B1 e os B2 da zona marginal são células T

independentes, enquanto os B2 foliculares são T dependentes.
 Perceba que a diversidade de imunoglobulinas, residem em 4 tipos:
 Diversidade herdável: depende dos genes herdados que codificam as
cadeias pesadas (cromossomo14), a cadeia leve, cuja região C L é do tipo K
(cromossomo2), a cadeia leve, cuja região CL é do tipo λ (cromossomo 22);
 Diversidade combinatória: depende do rearranjo V, (D), J realizado pela
RAG-1 e pela RAG-2;
 Diversidade juncional: a enzima desoxinucleotidil-transferase terminal (Tdt)
pode inserir ou deletar sequências nucleotídicas (nucleotídeos n) durante o
rearranjo V, (D), J.
 Hipermutação somática: mutações nas regiões variáveis das cadeias leves
e pesadas podem maturar a afinidade antigênica.
44
Ativação dos linfócitos B
Os linfócitos B são ativados, nos órgãos linfoides secundários.

 No paracórtex, as APCs apresentam o peptídeo antigênico aos linfócitos T.
Esses linfócitos trocam o receptor de quimiocina CCR7 pelo CXCR5 e passam
a expressar o ligante do CD40+ (CD40-L);
 Por outro lado, no interior do folículo linfoide, esse peptídeo antigênico ativa o
linfócito B que troca, então, o receptor CXCR5 pelo CCR7;
 As trocas de receptores de quimiocinas promovem o deslocamento dos
linfócitos B e T para a borda do folículo;
 Na borda do folículo, ocorre a interação entre o linfócito B e o linfócito T, por
meio do CD40+ (expresso, construtivamente, pela célula B) e de seu ligante
(expresso na célula T). Essas células também interagem através de integrinas,
de co-estimuladores e da apresentação do peptídeo antigênico via MHC de
classe II pela célula B à célula T;
 Essa interação promove a ativação do fator de transcrição antiapoptótico
BCL6 na célula T. A expressão do BCL6 é fundamental para que a célula T
CD4+ se diferencie no perfil TFH que é caracterizado por:
 Expressão do BCL6;
 Expressão do receptor CXCR5;
 Secreção da citocina IL-21.
 A célula TFH se dirige ao folículo linfoide;
 A célula B que sai do folículo dá origem ao foco extrafolicular, caracterizado
por:
 Geração de plasmócitos de vida curta;
 Ausência de linfócitos B de memória;
 Ausência de troca de isótipo das imunoglobulinas;
 Ausência de maturação de afinidade do BCR.
 Os plasmócitos de vida curta do foco extrafolicular começam a produzir
anticorpos que reagem com o antígeno e formam imunocomplexos, próximos
a borda do folículo;
45
 As células dendríticas foliculares capturam esses imunocomplexos e passam,
então, a produzir grandes quantidades de CXCL13;
 Alguns linfócitos B do foco extrafolicular, que ainda expressam o receptor
CXCR5, retornam ao folículo linfoide e iniciam a reação de centro germinativo;
Figura 26 – Ativação do linfócito B

 Na reação de centro germinativo, os linfócitos B que retornaram ao folículo

passam por um forte processo de mitose, dando origem aos centroblastos que
foram a zona escura do folículo;
 Os centroblastos sofrem mutações nos BCRs, maturando, assim, a afinidade
antigênica. Esse processo de mutação é tão intenso que é denominado de
hipermutação somática;
 Os centroblastos com BCRs altamente específicos migram para a zona
mediana do folículo, onde são chamados de centrócitos e formam a zona clara
da reação de centro germinativo;
 O centrócito interage com a célula dendrítica folicular que o apresenta o
peptídeo antigênico;
 Esse centrócito processa o antígeno e o apresenta ao linfócito T FH via MHC de
classe II. Além disso, há ligação entre as moléculas de CD40 (expressas no
centrócito) e as de CD40-L (expressas no linfócito T FH), de co-estimuladores e
46
de integrinas. A ligação entre o CD40 e o CD40-L e ação das citocinas
(recordar do IL-21) secretadas pelo linfócito T FH resultam em:
 Expressão do BCL6 na célula B;
 Geração de plasmócitos de vida longa;
 Geração de células B de memória;
 Troca de isótipo das imunoglobulinas na célula B;
 Maturação da afinidade dos BCRs.
Obs.1: a troca de isótipo vai depender da citocina secretada pelo linfócito T FH.
Ex.: se for secretado TGF-β, o isótipo mudará de IgM para IgA, no entanto se
for secretado IL-4 mudará de IgM para IgE. Caso seja secretado IFN-γ,
mudará de IgM para IgG.
Obs.2: caso o indivíduo possua uma mutação no gene que codifica o CD40-L
ou o CD40+, sofrerá da síndrome de hiper-IgM, na qual a célula B não matura
a afinidade do BCR, não gera plasmócitos de vida longa, não dá origem a
células B de memória e nem troca o isótipo das imunoglobulinas. Isso causará
uma maior susceptibilidade a infecções, sobretudo, bacterianas. No caso das
mutações no gene do CD40-L, o indivíduo também terá dificuldade para
combater antígenos intracelulares, pois essa molécula é importante para a
ativação dos macrófagos.
47
Sistema complemento
 Conjunto de proteínas plasmáticas produzidas pelo fígado, na forma de

zimógenos, normalmente, ativadas após clivagem, em forma de cascata;
 Sua nomenclatura, em geral, é representada pela letra C seguida de um
número que representa a ordem de descoberta da proteína;
 Após a clivagem das proteínas, são gerados dois fragmentos: fragmento a
(fragmento menor) e o fragmento b (fragmento maior);
 Normalmente, representamos uma proteína ativada por meio de uma barra
horizontal superior. Ex.: C 4 b 2 b;
 Existem três vias de ativação do sistema complemento:
 Via clássica;
 Via das lectinas;
 Via alternativa.
Via clássica
 Componentes: C1 (C1q, C1r, C1s), C4, C2, C3, C5, C6, C7, C8 e C9;
Obs.: os componentes estão descritos em ordem de ativação;
 Início da via: quando, pelo menos, 2 cabeças globulares de C1q interagem
com um imunocomplexo, formado por um antígeno + 1 IgM ou 2 IgGs, C1q
sofre uma alteração conformacional e se torna ativado (C 1 q );
 C 1 q ativa C1r;
 C 1 r ativa C1s;
 C 1 s ativa C4 e C2, gerando os fragmentos C4a, C2a, C4b e C2b;
Obs.: C4a e C2a ficam no plasma, enquanto C4b e C2b se ligam a superfície do
patógeno;
 C 4 b 2 b é chamada de C3 convertase, pois cliva C3 em C3a e C3b;
Obs.1: C3 convertase também pode ser escrita como C 4 b 2 a.
Obs.2: C3a fica no plasma e C3b se liga à superfície do patógeno.
 C 4 b 2 b 3 b é chama de C5 convertase, pois cliva C5 em C5a e C5b;
Obs.: C5a permanece no plasma.
48
 C5b se une a C6, C7 e C8, para juntos se inserirem na membrana do
patógeno, na qual induzem o polímero de C9;
 O polímero de C9 se insere, em forma de poro, na membrana do patógeno, e
junto com C5b, C6, C7 e C8 forma o MAC (Complexo de Ataque à Membrana)
que causa um desequilíbrio osmótico no patógeno seguido de morte.
Figura 27 – Etapas finais do complemento

Via das lectinas

 Componentes: complexo MBL (MBL, MASP-1/MASP-3 e MASP-2), C4, C2,
C3, C5, C6, C7, C8 e C9;
 Início da via: quando, no mínimo, duas cabeças globulares da MBL se ligam a
um PAMP de manose ou frutose, ocorre uma mudança conformacional na
MBL, ativando-a ( MBL);
 MBL ativa MASP-1/MASP-3;
 MASP−1/MASP−3 ativa MASP-2;
 MASP−2cliva C4 e C2, gerando os fragmentos C4a, C2a, C4b e C2b;
Obs.: C4a e C2a ficam no plasma, enquanto C4b e C2b se ligam a superfície do
patógeno;
 C 4 b 2 b é chamada de C3 convertase , pois cliva C3 em C3a e C3b;
49
Obs.1: C3 convertase também pode ser escrita como C 4 b 2 a.
Obs.2: C3a fica no plasma e C3b se liga à superfície do patógeno.
 C 4 b 2 b 3 b é chamada de C5 convertase , pois cliva C5 em C5a e C5b;
Obs.: C5a permanece no plasma.
se liga à C5b, C6, C7 e C8, formando o MAC (Complexo de Ataque à
Membrana) que causa um desequilíbrio osmótico no patógeno seguido de
morte.
Via alternativa
 Componentes: C3, fator D, fator B, fator P, C5, C6, C7, C8 e C9;
 Início da via: C3 (proteína do complemento de maior concentração plasmática)
sofre hidrólise, espontaneamente, formando ic3;
 ic3 se liga ao fator B;
 O fator B, quando está ligado ao ic3, sofre clivagem pelo fator D, formando ic3-
Bb;
 ic3-Bb é a C3 convertase de fase fluida da via alternativa, pois cliva C3 em
C3a e C3b;
Obs.1: ic3-Bb é uma molécula instável que sofre inativação rapidamente;
Obs. 2: C3a fica no plasma e C3b se liga à superfície do patógeno.
 C 3 bBb é chamada de C3 convertase da via alternativa, pois cliva C3, em C3a e
C3b;
Obs.1: note que C3b também reage com o fator B;
Obs.2: a C 3 bBb é estabilizada pelo fator P (properdina) que é chamado de
regulador positivo do sistema complemento;
Obs. 3: C3a fica no plasma e C3b se liga à superfície do patógeno.
 C 3 bBbC 3 b é chamada de C5 convertase da via alternativa, pois cliva C5 em
C5a e C5b;
Obs.: C5a fica no plasma.
50
se liga à C5b, C6, C7 e C8, formando o MAC (Complexo de Ataque à
Membrana) que causa um desequilíbrio osmótico no patógeno seguido de
morte.
Figura 28 – Representação das 3 vias do sistema complemento

51
Funções do sistema complemento
 Lise osmótica do patógeno, a partir do MAC (C 5 b 6789 );
 Opsonização e fagocitose;
Obs.1: C3b, C4b e C2b agem como opsoninas;
Obs.2: os macrófagos e neutrófilos têm o receptor CR1 que reconhecem C3b e
C4b como opsonina.
 Anafilaxia e inflamação;
Obs.1: C5a, C3a e C4a são anafilotoxinas, pois ativam mastócitos (o C5a é a
mais potente) causando desgranulação, com consequente liberação de histamina
que provoca vasodilatação, aumento da permeabilidade vascular,
broncoconstricção e aumento da secreção de muco. Além disso, a C5a contribui
para o processo inflamatório, ao promover explosão respiratória nos neutrófilos,
com formação das moléculas de EROS, por exemplo, aumentando, assim, o
potencial microbicida dessas células e ao estimular a expressão da E e da P-
selectinas no endotélio;
Obs.2: C2a é uma cinina que contribui para a dor e para o aumento da
permeabilidade vascular;
Figura 29 – Representação das funções do complemento

52
 Feedback positivo nos linfócitos B, induzindo sua proliferação e maior
produção de anticorpos;
Obs.: esse feedback acontece, em decorrência da interação entre C3d (gerado a
partir da clivagem do C3b) e a molécula de CR2 presente nos linfócitos B;
 Remoção de imunocomplexos circulantes.
Obs.: os eritrócitos têm os receptores CR1 que reconhecem as opsoninas C3b e
C4b. Quando as hemácias se ligam a essas opsoninas, carreiam o
imunocomplexo para o fígado ou para o baço, onde vai acontecer a fagocitose do
imunocomplexo por outras células.
Regulação do sistema complemento

 Inibição de C1 pela C1-INH (serpina): a molécula C1-INH dissocia os
fragmentos (C1r:C1r)2 de C1, impedindo, assim, a clivagem de C4 e C2 e,
consequentemente, a formação de seus fragmentos;
Obs.: a deficiência de C1-INH leva ao desenvolvimento de uma patologia
chamada edema angioneurótico hereditário, caracterizada por ativação
descontrolada da via clássica do sistema complemento, com clivagem excessiva
de C4 e C2 e consequente formação exacerbada de seus fragmentos.
Clinicamente, estão presentes edemas generalizados sobretudo nos tratos
gastrintestinal e respiratório, que podem causar vômito, diarreia e sufocamento;
 Inibição da C3 convertase: as proteínas CR1, DAF E MCP dissociam o
fragmento 2b da C3 convertase da via clássica. Além disso, CR1, DAF e fator
H dissociam o fragmento Bb da C3 convertase da via alternativa em células
próprias;
Obs. 1: o fator H compete com o fator B pelo C3b na célula autóloga;
Obs. 2: as células de mamíferos, geralmente, são ricas em ácido siálico que age
favorecendo a ligação do fator H ao C3b em detrimento do fator B.
Obs.3: a deficiência de fator H leva a uma ativação descontrolada da via
alternativa do sistema complemento, levando a um intenso consumo de C3, o que
deixa o organismo mais susceptível a infecções bacterianas. Lembre-se que C3 é
a proteína do sistema complemento de maior concentração plasmática, o que faz
53
com que C3b seja uma importante opsonina atuante no combate aos patógenos
extracelulares;
Figura 30 – Representação dos mecanismos de regulação do complemento

 O fator I cliva as opsoninas do complemento em moléculas inativas;

 C3b – ic3b – C3c – C3d – C3dg – C3f
 C4b – C4c – C4d
Obs.1: são co-fatores do fator I: CR1, MCP, C4BP, fator H.
Obs.2: a deficiência do fator I implica em ativação descontrolada do sistema
complemento, em especial da via alternativa, o que provoca consumo excessivo
de C3, tornando o indivíduo mais susceptível a infecções bacterianas.
 Inibição da formação do MAC: a molécula de CD59+ também chamada de
propectina impede a inserção do polímero de C9 nas células próprias. Dessa
forma, evita que nas células autólogas haja formação do MAC;
Obs.: o gene PIG-A codifica a enzima acetil-glicosaminil-transferase que é
importante para a formação do fosfolipídio de membrana glicosil-fosfatidil-inositol
(GPI) que serve como âncora para várias proteínas, incluindo a CD55+ e a
CD59+. Mutações no gene PIG-A levam a deficiência enzimática e a ausência de
CD55+ e CD59+ superexpressas, normalmente, em células hematopoiéticas. A
patologia associada a essa mutação é a hemoglobinúria paroxística noturna que
tem como características: hemólise intravascular, trombose e hematopoese
ineficiente.
54
Complexo principal de histocompatibilidade
 Complexo gênico localizado no cromossomo 6 da espécie humana, que

apresenta extremos polimorfismo e poligenia;
 Didaticamente, o cromossomo 6 é dividido em 3 áreas ou regiões:
 MHC de classe I;
 MHC de classe II;
 MHC de classe III.
 Os genes MHC de classe I e II codificam moléculas que apresentam antígenos
aos linfócitos T;
 Os genes MHC de classe III codificam proteínas do sistema complemento,
chaperonas, citocinas, etc;
 Na espécie humana, o MHC também é chamado de Antígeno Leucocitário
Humano (HLA);
 Os principais genes MHC de classe I são:
 HLA –A;
 HLA – B;
 HLA – C.
 Os principais genes MHC de classe II são:
 HLA – DP;
 HLA – DQ;
 HLA – DR.
 Os genes MHC de classe I codificam a molécula MHC de classe I, a qual é
formada por uma cadeia alfa (subdividida em α 1, α2 e α3) e pela proteína β2–
microglobulina (cujo gene se encontra no cromossomo 15).
 As subunidades e α1 e α2 formam a fenda de ligação ao antígeno;
 A subunidade α3 interage com a molécula CD8+ dos linfócitos T citotóxicos
durante a apresentação de antígenos;
 A β2 – microglobulina estabiliza a molécula de MHC de classe I.
55
 Os genes MHC de classe II codificam a molécula MHC de classe II, a qual é
composta por uma cadeia alfa (subdividida em α 1 e α2) e por uma cadeia β
(subdividida em β1 e β2);
 α1 e β1 formam a fenda de ligação ao antígeno;
 β2 interage com a molécula CD4+ do linfócito T auxiliar durante a
apresentação de antígenos;
 α2 estabiliza a molécula de MHC de classe II.
Figura 31 – Estrutura da molécula dos MHCs de classe I e II

56
 Os genes MHC são expressos em codominância (ou seja, tanto o da mãe
como o do pai são expressos) e sem rearranjo gênico;
 Os alelos dos genes HLA-A, HLA-B e HLA-C codificam a cadeia alfa dos
MHCs de classe I;
 Para formar o MHC de classe II, é preciso ao menos dois alelos HLA-DQ
ou HLA-DP ou HLA-DR. Um alelo codifica a cadeia alfa e outro a cadeia
beta. Ex.: HLA-DPA1 (para codificar a cadeia alfa) + HLA-DPB1 (para
codificar a cadeia beta);
 Todas as pessoas expressam o HLA-DRB1;
 As pessoas podem expressar também um terceiro alelo HL1-DR que
pode ser HLA-DRB3, HLA-DRB4 ou HL-DRB5;
 O conjunto de alelos do MHC presentes em cada cromossomo é
chamado de haplótipo do MHC.
57
Processamento de antígenos endógenos
 Os antígenos endógenos são ubiquitinizados no citosol e direcionados aos

proteossomos, onde são clivados em peptídeos;
 Na membrana do retículo endoplasmático rugoso (REG) existe um
transportador de peptídeos chamado TAP que transporta os peptídeos do
citosol para o interior do REG;
 No interior do REG, está sendo sintetizada a molécula MHC de classe I, com o
auxílio de várias chaperonas: calnexina, calreticulina, tapasina, ERp57 e
ERAP;
 A calnexina auxilia o enovelamento da cadeia alfa e sua interação com a
β2–microglobulina;
 A calreticulina e a tapasina ancoram a molécula de MHC de classe I no seu
deslocamento ao longo da membrana do REG em direção ao TAP;
 A tapasina direciona o peptídeo transportado pelo TAP para a fenda do
MHC de classe I;
 A ERAP cliva o peptídeo transportado de tal forma que ele contenha entre
8 e 13 aminoácidos;
 A ERp57 desfaz as pontes de dissulfeto formadas.
 O complexo peptídeo-MHC de classe I deixa o REG, segue para o complexo
de Golgi e desse segue na vesícula exocítica até a membrana citoplasmática,
58
onde o antígeno vai ser apresentado, via MHC de classe I, ao linfócito T CD8+.
Figura 32 – Processamento de antígenos endógenos

Processamento de antígenos exógenos
 O antígeno é endocitado por uma APC e passa a residir no fagossomo;

 O fagossomo se funde com o lisossomo, formando o fagolisossomo, que
devido a sua acidez, cliva o antígeno em peptídeos;
 No interior do REG está sendo sintetizada a molécula MHC de classe II
conjuntamente com a cadeia invariante (Li). A Li apresenta duas funções:
 Impede que os peptídeos transportados pela TAP se liguem ao MHC de
classe II;
 Direciona a saída da proteína MHC de classe II do REG para o complexo
de Golgi e do Golgi para uma vesícula exocítica denominada MIIC;
 Na vesícula MIIC, existe outra proteína denominada HLA-DM que funciona
como um trocador de peptídeos;
 O fagolisossomo se funde com a vesícula MIIC. Devido à acidez do
fagolisssomo, a cadeia invariante é clivada, deixando um peptídeo residual
chamado CLIP;
 A molécula HLA-DM remove o CLIP, liberando a fenda do MHC de classe II
para o peptídeo exógeno;
59
 O complexo peptídeo-MHC de classe II segue na vesícula até a membrana
citoplasmática, onde o antígeno é apresentado, via MHC de classe II, aos
linfócitos T CD4+.
Obs.: na membrana do REG, existe uma proteína chamada SEC61 que realiza
translocação retrógrada, ou seja, transfere peptídeos do REG para o citosol. Se o
fagossomo se fundir com o REG, os antígenos exógenos presentes no fagossomo
podem ser transportados por meio da SEC61 para o citosol e seguirem a via de
expressão dos antígenos endógenos, sendo apresentados pelo MHC de classe I.
Dá-se o nome de apresentação cruzada ou cross-priming a esse fenômeno.
Figura 33 – Processamento de antígenos exógenos

60
Transplantes
 São necessários cumprimento dos critérios:

 Compatibilidade ABO;
 Painel de Reatividade de Anticorpos (PRA) negativo – Não pode haver
anticorpos no soro do receptor contra proteínas HLA do doador;
 Compatibilidade HLA;
 Em geral, observa-se a compatibilidade doador-receptor entre os
alelos HLA-A, HLA-B e HLA-DRB1. Em transplantes de medula
óssea, observa-se também a compatibilidade entre os alelos
HLA-C.
 Realização da prova cruzada: avaliar se o receptor tem anticorpos que
reagem contra as células do doador. O teste é realizado pela mistura do
soro do receptor com linfócitos do doador;
 Condições clínicas;
 Compatibilidade anatômica;
 Os transplantes podem ser de 4 tipos:
 Autólogo: doador e receptor são a mesma pessoa;
 Singênico: acontece entre 2 indivíduos geneticamente iguais (gêmeos
univitelinos);
61
 Alogênico: acontece entre 2 indivíduos geneticamente diferentes da
mesma espécie;
 Xenogênico: acontece entre 2 organismos de espécies diferentes.
 Em casos de transplante de medula óssea, não se fala em rejeição, mas em
doença do enxerto contra o hospedeiro. Os linfócitos reagem contra todos os
tecidos do receptor, por não o reconhecerem como próprios.
Maturação dos linfócitos T
 O progenitor linfoide (PGL) interage, por meio da proteína NOCHT-1, com

outro progenitor linfoide, que expressa o NOCHT-1-L. Essa interação resulta
na clivagem da proteína NOTCH-1 e na translocação de sua parte
citoplasmática para o núcleo. Nesse momento, ocorre a ativação do fator de
transcrição GATA-3, que induz a diferenciação do PGL na célula T mais
imatura da linhagem T, a célula pró-T;
 A célula pró-T deixa a medula óssea e entra no timo, onde sofre extrema
proliferação induzida pela IL-7 secretada pelas células epiteliais corticais
tímicas;
 A célula pró-T expressa em sua membrana os marcadores CD25+, CD44+, c-
KIT;
 O próximo estágio maturativo é a célula pré-T, caracterizada pela expressão
do complexo pré-TCR, constituído pela cadeia β rearranjada, pela cadeia α
substituta (pré-Tα), 2 moléculas de CD3+ e duas cadeias zeta;
 As moléculas CD3+ e as cadeias zeta realizam transdução de sinal.
 O complexo pré-TCR apresenta as seguintes funções:
 Exclusão alélica da cadeia β;
 Proliferação da célula pré-T;
62
 Ser responsável por parar a transcrição da cadeia α substituta;
 Estimular o rearranjo da cadeia α definitiva;
 Estimula a expressão das moléculas CD4+ e CD8+.
Obs.: a célula pré-T expressa também o c-KIT.
 O próximo estágio maturativo é a célula T duplo positiva (timócito duplo
positivo), caracterizada pela expressão do TCR (cadeias α e β rearranjadas),
de duas moléculas de CD3+, de duas cadeias zeta, de CD4+ e CD8+. Esse
estágio ocorre na junção córtico medular do timo;
 Ainda, na junção córtico medular tímica, a célula T duplo positiva deverá se
diferenciar em uma célula T monopositiva para CD4+ ou CD8+. Existem duas
hipóteses que tentam explicar a formação desse estágio:
 Hipótese probabilística: afirma que a APC (célula epitelial medular tímica)
define o estágio monopositivo de acordo com o MHC utilizado na
apresentação dos antígenos próprios. Dessa forma, antígenos
apresentados pelo MHC de classe I induziriam estado monopositivo CD8+
e os apresentados pelo MHC de classe II induziriam estado monopositivo
CD4+;
 Hipótese instrucional: afirma que o TCR vem instruído e restrito a
reconhecer o MHC de classe I ou restrito a reconhecer o MHC de classe II.
 Segundo essa hipótese, quando o TCR vem restrito a reconhecer o
MHC de classe I, após o reconhecimento é gerado um sinal fraco que
ativa o fator de transcrição RUNX3, gerando-se, assim um linfócito T
citotóxico;
 No entanto, quando o TCR vem restrito a reconhecer o MHC de classe
II, após o reconhecimento é gerado um sinal forte que ativa o fator de
transcrição ThPOK, gerando-se, assim um linfócito T helper.
 A célula T monopositiva será apresentada aos antígenos próprios, por meio da
célula epitelial medular tímica. Se a interação com o antígeno próprio e com o
MHC próprio ocorrer com alta avidez, a célula T imatura sofre seleção
negativa ou se diferencia em um linfócito regulatório natural. Contudo, se a
interação entre o linfócito T imaturo com o antígeno próprio e com o MHC for
de baixa avidez, a célula T monopositiva deixa o timo e entra nos órgãos
linfoides secundários, onde alcança sua maturidade;
63
Obs.1: Só poderá haver diferenciação em nTreg se a célula for um linfócito T
CD4+ autorreativo;
Obs.2: a medula tímica expressa várias proteínas próprias, principalmente,
antígenos das diversas glândulas, devido ao gene AIRE. Mutações nesse gene
podem provocar síndrome autoimune poliendócrina, na qual há linfócitos T
autorreativos contra proteínas presentes nas glândulas corporais.
 O processo de maturação dos linfócitos T envolve 3 pontos de controle:
 Pré-T – O pré-TCR foi expresso?
 Sim, o que implica em seleção positiva;
 Não, o que implica em seleção negativa.
 Célula T duplo positiva – O TCR reconhece o antígeno e/ou o MHC próprio
com alta avidez?
 Não, o que implica em seleção positiva;
 Sim, o que implica em seleção negativa.
Obs.: O TCR pode não reconhecer o antígeno e/ou o MHC próprio. Nesse
caso, fala-se em negligência clonal e a célula sofre seleção negativa.
 Célula T monopositiva – O TCR reconhece o antígeno e/ou o MHC próprio
com alta avidez?
 Não, o que implica em seleção positiva;
 Sim, o que implica em seleção negativa. Se for linfócito T CD4+
autorreativo, a célula pode se diferenciar em nTreg.
64
Figura 34 – Processo maturativo da célula T
Ativação dos linfócitos T
São necessários 2 sinais para ativar o linfócito T:

 Interação do receptor de célula T (TCR) com o antígeno apresentado pelo
complexo principal de histocompatibilidade (MHC);
 Interação da molécula CD28+ presente no linfócito T com os co-estimuladores
B7-1 (CD80+) e/ou B7-2 (CD86+) presentes nas células apresentadoras de
antígenos (APCs).
65
O segundo sinal é importante para:
 Induzir o linfócito T a produzir IL-2;
 Induzir o linfócito T a expressar a cadeia alfa do receptor da citocina IL-2,
permitindo, assim, que a citocina possa se ligar. Obs.: constitutivamente, o
linfócito T já expressa as cadeias gama e beta do receptor da citocina IL-2.
A IL-2 quando ligada ao seu receptor induz no linfócito T:

 Proliferação celular/expansão clonal;
 Diferenciação na célula T efetora.
Ausência dos co-estimuladores nas APCs induz o fenômeno da anergia clonal,

caracterizado pela não funcionalidade do linfócito T, que passa a ser chamado de
linfócito T anérgico ou célula anérgica. O fenômeno da anergia clonal é
irreversível e as células anérgicas sofrem apoptose.
66
Figura 35 – Ativação dos linfócitos T e anergia clonal
Subpopulações de linfócitos T auxiliares
Após ativação, as células T CD4+ podem se diferenciar nas seguintes

subpopulações: TH1, TH2, TH9, TH17, TH22, Treg e TFH. Essa diferenciação
depende do tipo de antígeno e do ambiente de citocinas no qual a célula se
encontra.
Célula TH0
 É uma célula intermediária que existe após o linfócito T ser ativado e antes
dele se diferenciar nos perfis citados acima;
 Produz diversas citocinas em baixas concentrações;
 Na ausência da resposta inata e da resposta regulatória, a quantidade de IL-4
produzida por essa célula (mesmo em baixas concentrações) é capaz de
induzir o perfil TH2.
Perfil TH1
 Macrófagos, após fagocitarem o antígeno, são ativados e passam a secretar
IL-12.Também liberam IL-12 quando o IFN-γ secretado por células NK age
67
sobre eles. Além disso, os macrófagos ativados processam o antígeno e o
apresentam às células T CD4+, induzindo sua ativação e diferenciação, na
qual as citocinas IL-12 e IFN- γ agirão induzindo o perfil TH1;
 A célula TH1 secreta IFN- γ e TNF;
 Age contra patógenos intracelulares, aumentando o potencial microbicida dos
macrógafos;
 Funções do IFN- γ:
 Feedback positivo na célula TH1, amplificando seus efeitos;
 Inibe o perfil TH2;
 Induz a troca do isótipo IgM por IgG;
 Aumenta o potencial microbicida dos macrógafos ao induzir maior
expressão de MHCs (classe I e II), de co-estimuladores e de CD40+ e
elevação na síntese de quimiocinas, NO, EROS e enzimas lisossômicas.
Atenção:
O TNF é uma citocina pró-inflamatória! Suas funções estão detalhadas na
aula de inflamação!
68
Figura 36 – Mecanismo de ação da célula T H1
Perfil TH2
 A citocina IL-4 induz a diferenciação da célula T H0 em TH2. A IL-4 é produzida
por mastócitos diante da exposição a alérgenos e por eosinófilos diante de
parasitoses por helmintos;
 A célula TH2 secreta IL4, IL-5 e IL-13;
 Age contra helmintos e alérgenos;
 Funções da IL-4:
 Induz o perfil TH2;
 Inibe o perfil TH1;
 Induz a troca do isótipo IgM por IgE;
 Quando em conjunto com IL-13, induz peristalse e maior secreção de muco
tanto no trato respiratório quanto no gastrointestinal. Além disso, IL-4,
quando em conjunto com IL-13, induz diferenciação dos macrófagos em
macrófagos alternativos (M2).
 Função da IL-5:
69
 Induz eosinofilia.
 Induz proliferação de fibroblastos.

Perfil TH9
 As citocinas IL-4 e TGF-β agem, conjuntamente, na célula T H0, induzindo-a a
se diferenciar em TH9;
 A célula TH9 secreta IL-9;
 Induz mastocitose;
 Induz produção de quimiocinas;
 Participa das doenças alérgicas, asmáticas e inflamatórias intestinais.
Obs.: com relação às doenças inflamatórias intestinais, a IL-9 inibe a
síntese de claudina, proteína presente nas junções oclusivas. Dessa forma,
70
a IL-9 torna o epitélio mais permeável a patógenos o que favorece
processos inflamatórios intestinais.
Perfil TH17
 As citocinas IL-6 e TGF-β agem, conjuntamente, na célula T H0, induzindo-a a
se diferenciar em TH17;
 A célula TH17 secreta IL-17, IL-21, IL-22 e IL-23;
 Atua contra patógenos extracelulares e está presente nas doenças
autoimunes;

71
 Induz extrema inflamação neutrofílica, pois age nas células inatas
estimulando a produção das citocinas inflamatórias e na medula óssea,
estimulando a produção das granuloquinas CSF-GM e CSF-G;
 Induz produção de defensinas (peptídeos antimicrobianos) que podem
atuar tanto por efeito tóxico direto (rompendo a parede do microorganismo)
como por indução do processo inflamatório.
 Induz feedback positivo na célula TH17.
 Induz produção de defensinas, contribuindo, assim, para a imunidade de
barreira, ao ajudar a manter a pele íntegra;
 Induz proliferação de queratinócitos que podem secretar citocinas
inflamatórias.
 Mantém os sinais de sobrevivência e proliferação da célula.
Perfil TH22
 As citocinas IL-6 e TNF agem, conjuntamente, na célula T H0, induzindo-a a se
diferenciar no perfil TH22;
 A célula TH22 secreta IL-22;
 Está presente nas doenças autoimunes da pele e outras dermatoses.
Perfil Treg
 Inibe a resposta imunológica;
 Possui os marcadores: FOXP3+, CD4+, CD25+;
 Pode ser nTreg ou iTreg;
 nTreg:
 Realiza supressão das respostas imunes por contato via CTLA-4. Quando
o CTLA-4 do Treg se liga aos co-estimuladores das APCs induzem down
regulation na expressão das moléculas co-estimulatórias. Vale destacar
que o CTLA-4 tem uma maior afinidade pelos co-estimuladores das APCs
do que o CD28+;
72
 São originadas de linfócitos auto reativos do timo;
 Possuem plasticidade celular, podendo se diferenciar em células T H17 em
ambientes ricos em IL-6.
 iTreg:
 Atuam por meio da secreção das citocinas imunossupressoras TGF-β e IL-
10;
 Possuem origem no GALT;
 Não apresentam plasticidade celular.
Obs.: as células TFH estão descritas no capítulo “Ativação de linfócitos B”.
73
Características de um alérgeno
Os alérgenos possuem:
 Epítopos repetitivos;
 Molécula estável;
 Glicosilações;
 Alta solubilidade;
 Baixo peso molecular.
Quais fatores determinam se uma pessoa irá desenvolver ou não alergia a certo
antígeno?
 Grande influência da genética;
 Frequência da exposição e dose do antígeno ao qual a pessoa está sendo
exposta. Obs.: baixas doses e frequência diminuída costumam não acionar os
mecanismos da resposta inata e os mecanismos regulatórios, o que favorece
o desenvolvimento das alergias, já que na ausência da resposta inata e dos
mecanismos regulatórios, as baixas concentrações de IL-4 produzidas pelas
células Th0 podem induzir o perfil Th2. A célula Th2, dentre outras funções,
por meio da secreção da citocina IL-4, induz a troca do isótipo IgM pelo IgE,
contribuindo para o processo alérgico. O objetivo das vacinas para alergia são
promover por meio da inoculação de doses crescentes do antígeno, a troca do
perfil Th2 para o Th1 ou para o Treg. Busca-se ativar a resposta inata ou os
mecanismos regulatórios para se atingir essa troca de perfil.
74
Hipersensibilidades
As hipersensibilidades são reações exageradas/exacerbadas do sistema imune

frente à presença de um autoantígeno ou de um antígeno estranho. Essas
reações causam danos ao hospedeiro e podem ser classificadas em 4 tipos:
 Hipersensibilidade tipo I ou imediata;
 Hipersensibilidade tipo II ou citotóxica;
 Hipersensibilidade tipo III ou dos imunocomplexos;
 Hipersensibilidade tipo IV ou tardia ou retardada ou celular.
Figura 39 – Tipos de Hipersensibilidade
75
Hipersensibilidade tipo I ou imediata
 É mediada por IgE;
 Possui como células efetoras os mastócitos, basófilos e eosinófilos (células
que apresentam o receptor FcεRI), sendo o mastócito a principal célula;
 No primeiro contato com o antígeno, ocorre apenas a sensibilização do
organismo, tendo em vista que as células efetoras passam a ficar carregadas
de IgE (produzido pelos linfócitos B em decorrência do contato com o
antígeno). Não há manifestações clínicas durante esse momento. Obs.: vale
lembrar que a troca do isótipo IgM por IgE é induzida na célula B pela ação da
citocina IL-4;
Figura 40 – Mecanismo de sensibilização ao alérgeno

76
 A partir da segunda exposição, o antígeno se liga as moléculas de IgE das
células efetoras que se ativam e desgranulam. Ressaltando, novamente, que a
principal célula responsável pela hipersensibilidade tipo I é o mastócito.
Quando o mastócito é ativado ocorrem três fenômenos:
 Desgranulação
 O receptor FcεRI possui uma cadeia alfa (na qual a IgE se liga), uma
cadeia beta (com ITAMs e domínios tirosina quinase, a exemplo do Lyn)
e duas cadeias gama (com ITAMs). Quando o antígeno se liga ao IgE
que está acoplado ao receptor, há uma transdução de sinal que fará
com que as tirosinas quinase da cadeia beta fosforilrem os ITAMs das
cadeias beta e gama. Os ITAMs fosforilados propiciam o desenrolar das
cascatas de fosforilação e ativação de diversas proteínas como a Syk, a
LAT, a PLCγ e a MAP quinase;
 A PLCγ ativada cliva o PIP2 de membrana em IP3 e DAG que
funcionarão como segundos mensageiros, cujos sinais propiciarão o
processo de exocitose dos grânulos dos mastócitos (desgranulação);
 Os mastócitos desgranulam: histamina (promove vasodilatação,
broncoconstricção, aumento da secreção de muco e da permeabilidade
vascular), heparina (anticoagulante), quimase e triptase (promovem
ativação das colagenases), serotonina. O prurido característico se dá
por uma ação conjunta da histamina, da quimase e da triptase.
Obs: a desgranulação dos mastócitos ocorre de 20 a 30min após a exposição
ao antígeno.
 Síntese dos mediadores lípidicos do ácido araquidônico (prostaglandinas,

leucotrienos, tromboxanos)
 A ativação da MAP quinase e o aumento de cálcio intracelular ativam a
PLA2 que cliva fosfolipídos de membrana, liberando, assim, o ácido
araquidônico. Tal ácido serve como substrato para as enzimas COX e
LOX. A COX originará prostaglandinas (em sua maioria,
vasodilatadoras) e tromboxanos (importantes agregadores
77
plaquetários), enquanto que a LOX dará origem ao leucotrienos
(importantes broncoconstrictores);
 Ativação de fatores de transcrição que induzem a síntese de citocinas,

principalmente, da IL-5 (citocina eosinofílica) e do TNF (citocina pró-
inflamatória).
Obs.: essa fase acontece de 6 a 12h após exposição ao antígeno.
Figura 41 – Mecanismo de ativação do mastócito

 Grande parte dos alérgenos são alimentares. Devido isso, há três tipos de
células regulatórias no GALT: Treg, macrófagos regulatórios e células
dendríticas regulatórias;
 Patologias associadas: rinite, conjuntivite, asma, eczema, anafilaxia, síndrome
látex/frutas.
 Medicamentos utilizados para tratar a hipersensibilidade tipo 1:
78
 Adrenalina (vasoconstrictor e broncodilatador);
 Anti-histamínicos (antagonista do receptor da histamina);
 Corticosteroides (suas ações culminam na inibição da PLA2, impedindo
assim a síntese de ácido araquidônico e de seus intermediários);
Obs.: corticosteroides são imunossupressores. Por conta disso, pode haver
redução da imunidade do indivíduo quando a medicação é mantida por muito
tempo.
 Antagonistas de leucotrienos;
 Teofilina (inibidor da fosfodiesterase);
 Cromoglicato (impede a desgranulação dos mastócitos);
 Agonistas β adrenérgicos.
Hipersensibilidade tipo 2 ou citotóxica

 É mediada por anticorpos IgM e/ou IgG contra antígenos celulares;
 Apresenta como mecanismos de ação:
 Ativação do sistema complemento;
 Opsonização e fagocitose;
 Desgranulação dos fagócitos;
 ADCC para NK;
Obs.: na miastenia gravis e na doença de Graves o mecanismo de ação é
alteração da função celular.
 Patologias associadas: eritroblastose fetal (doença hemolítica do recém-
nascido), tireoidite de Hashimoto, anemia hemolítica autoimune, púrpura
trombocitopênica autoimune, diabetes autoimune, miastenia gravis, doença de
Graves, pênfigo, febre reumática, etc.
Hipersensibilidade tipo III ou dos imunocomplexos

 É mediada por IgM e/ou IgG contra antígenos solúveis;
 Apresenta como mecanismos de ação:
 Ativação do sistema complemento;
 Opsonização e fagocitose;
 Desgranulação dos fagócitos;
 ADCC para NK.
79
 Patologias associadas: lúpus eritematoso sistêmico (LES), doença do soro,
reação de Arthus.
Hipersensibilidade tipo IV ou tardia ou retardada ou celular

 É mediada por linfócitos T citotóxicos e auxiliares;
 Promove citotoxicidade e inflamação;
 Patologias associadas: dermatite de contato, reações granulomatosas
(tuberculose, hanseníase, leishmaniose, esquistossomose), esclerose múltipla,
artrite reumatoide autoimune.
Figura 42 – Mecanismo de ação da hipersensibilidade tipo IV

80
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo I
Reações anafiláticas
 Reações de hipersensibilidade tipo I sistêmicas e rápidas nas quais há intensa
desgranulação dos mastócitos e altas taxas de síntese dos mediadores
lipídicos do ácido araquidônico (prostaglandinas, leucotrienos, tromboxanos);
 Em casos mais graves, pode levar a hipotensão severa, edema laríngeo,
arritmias, estridor respiratório, intensa urticária;
 Geralmente, ocorre em decorrência de alérgenos que alcançam a corrente
sanguínea e em pessoas com altas doses de IgE contra aquele determinado
alérgeno;
 Principais alérgenos que podem desencadear um choque anafilático:
 Medicamentos: anti-inflamatórios, anestésicos, antibióticos,
anticoncepcionais, insulina. Merecem destaque os anti-inflamatórios e
anestésicos;
 Vacinas, a exemplo das que possuem sua constituição a proteína do
ovo;
 Picadas de inseto, etc.
Obs.: quando a intensa desgranulação de mastócitos e a alta taxa de síntese dos
mediadores lipídicos do ácido araquidônico não são mediadas por IgE, a reação
recebe o nome de anafilactoide. Ex.: reação que acontece quando se vai fazer um
exame com contraste, com o qual nunca se teve contato.
Figura 43 – Características clínicas de uma reação anafilática

81
Disponível em: <https://es.slideshare.net/aduyan/20140520-urticaria-
angioedema-y-anafilaxia-ppt> Acesso em jan.2019
Rinite
 É caracterizada por:
 Espirros, principalmente, matinais;
 Obstrução nasal;
 Rinorreia;
 Prurido.
 Pode ser sazonal ou perene. Obs.: exemplo de perene é a que acontece em
decorrência de alergia a uma proteína presente nas fezes de ácaro, enquanto
que exemplo de sazonal é a que acontece em decorrência de alergia a
proteínas presentes nos grãos de pólen.
Obs.: a rinite pode ser não alérgica, ou seja, não mediada por IgE. Exemplo de tal
rinite é a que acontece em decorrência de infecções, variações hormonais e
irritantes, a exemplo de odores fortes.
Conjuntivite
 É caracterizada por edema, prurido e eritema.
Obs.: presença concomitante de rinite e conjuntivite é chamada de rinoconjutivite
ou febre do feno.
Asma
 A dificuldade respiratória, no quadro clínico da asma, é devida:
 À hipertrofia do músculo liso brônquico;
 À hiperreatividade aos broncoconstrictores;
 À inflamação eosinofílica;
Obs.: além de eosinófilos, podem ser encontrados, por exemplo, células Th2 e
Th9, neutrófilos e mastócitos.
 Ao aumento da secreção de muco.
Obs. 1: parte dos pacientes asmáticos, ao longo da evolução da doença, passam
a não depender de mecanismos mediados por IgE, para desencadear uma crise,
a exemplo das crises asmáticas provocadas por exercícios físicos.
82
Obs. 2: existe um anticorpo monoclonal chamado de Omalizumabe/Xolair que
pode ser usado em pacientes asmáticos graves não responsivos aos tratamentos
convencionais. Esse anticorpo é uma IgG anti a porção Fc da IgE. Em vista disso,
atua antes que a IgE se liga ao seu receptor. A IgE que já está ligada ao receptor
possui determinado tempo de vida. Dessa forma, o Xolair impede a ligação de um
novo anticorpo ao receptor. Esse é um tratamento bastante caro.
Figura 44 – Caracterização da via aérea de um asmático

Disponível em: <https://g.co/kgs/b58DpS> Acesso em jan. 2019
Figura 45 – Corte histológico da via aérea de um asmático

83
Eczema atópico
 Lesão na pele que faz com que ela tenha um aspecto esfoliativo/descamativo,
podendo haver ou não a presença de bolhas.
 Clinicamente, tem características similares ao eczema de contato. Qual a
diferença? O eczema atópico é decorrente de uma hipersensibilidade tipo 1
(causado principalmente pela desgranulação dos mastócitos mediada por IgE),
enquanto que o eczema de contato é decorrente de uma reação de
hipersensibilidade tipo IV (causado pela desgranulação de linfócitos T CD8+ e
pela inflamação induzida pelas citocinas pró-inflamatórias secretadas pelos
linfócitos T CD4+.
Figura 46 – Foto de uma lesão característica de eczema

Disponível em: <http://www.sbd.org.br/dermatologia/pele/doencas-e-
problemas/eczema/70/> Acesso em jan. 2019
Atopia
 Predisposição genética a desenvolver a resposta Th2, caracterizada,
clinicamente, por apresentação alternada ou concomitante de 4 patologias:
 Rinite;
 Conjuntivite;
 Asma;
 Eczema atópico.
Síndrome látex/frutas
84
 É caracterizada pela presença de IgE contra epítopos compartilhados entre o
látex e algumas frutas e oleaginosas, a exemplo de Kiwi, amendoim,
amêndoas, abacate, banana, nozes, etc;
 Pode provocar edema, eritema, prurido, entre outras manifestações clínicas
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo II
Anemia hemolítica autoimune

 Há geração de anticorpos contra proteína presente nas hemácias;
 Hipersensibilidade do tipo II, sendo, portanto, mediada por IgM e/ou IgG e
apresentando como mecanismos de ação: ativação do sistema complemento,
ADCC para NK, opsonição e fagocitose, desgranulação dos fagócitos.
Obs.: perceba como todos esses mecanismos de ação culminam com a morte
das hemácias. É isso que gera a anemia.
Púrpura trombocitopênica autoimune

 Há geração de anticorpos contra glicoproteínas presente nas plaquetas;
 Hipersensibilidade do tipo II, sendo, portanto, mediada por IgM e/ou IgG e
apresentando como mecanismos de ação: ativação do sistema complemento,
ADCC para NK, opsonição e fagocitose, desgranulação dos fagócitos.
Obs.: perceba como todos esses mecanismos de ação culminam com a morte
das plaquetas.
 Clinicamente, observam-se manchas arroxeadas na pele, chamadas de
púrpura, que ocorrem, em virtude, da trombocitopenia.
85
Figura 47 – Foto de manchas que são características da púrpura
trombocitopênica autoimune
Disponível em: <http://www.ebc.com.br/infantil/para-pais/2016/05/o-que-e-
purpura-de-henoch-schonlein> Acesso em jan. 2019
Tireoidite de Hashimoto
 Há geração de anticorpos contra o receptor de TSH, contra a tireoglobulina e
contra a peroxidase da tireoide (os três alvos dos anticorpos estão presentes
na tireoide);
 Os mecanismos de ação: opsonização e fagocitose, ADCC para NK,
desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento;
 Culmina com a destruição das células da tireoide o que gera um
hipotireoidismo autoimune;
Eritroblastose fetal / Doença hemolítica do recém-nascido
Figura 48 – Fisiopatologia da eritroblastose fetal

Disponível em: <https://planetabiologia.com/eritroblastose-fetal-doenca-
hemolitica-do-recem-nascido-o-que-e/> Acesso em jan. 2019
86
 A mãe é RhD negativo e já teve contato com sangue RhD positivo (parto de
um filho RhD positivo/aborto de uma bebê RhD positivo/transfusão
incompatível) e está grávida de um feto RhD positivo. O mecanismo clássico
de se explicar a doença é o primeiro: a mãe já teve um filho RhD positivo.
Durante o parto, o sangue da mãe e do primeiro filho RhD positivo entraram
em contato, o que fez com que ela fosse sensibilizada, formando anticorpos
contra o RhD. Na segunda gestação de um filho RhD positivo, os anticorpos
IgG da mãe anti-RhD atravessarão a placenta e se ligarão às hemácias do
feto. Serão ativados os mecanismos de ação da hipersensibilidade tipo II:
opsonição e fagocitose, ativação do sistema complemento, ADCC para NK e
desgranulação dos fagócitos.
Obs. 1: como as hemácias fetais estão morrendo, eritroblastos são liberados na
circulação do feto;
Obs. 2: há uma profilaxia: administrar um soro em mãe RhD negativo em até 72 h
após o parto de filho RhD positivo, para evitar, assim, a sua sensibilização;
Obs. 3: no pré-natal é realizado o teste de Coombs em gestantes RhD negativas,
com o intuito de avaliar eritroblastose fetal;
Obs. 4: caso a profilaxia não tenha sido adotada e a eritroblastose fetal tenha
acontecido pode-se realizar uma exsanguineotransfusão no recém-nascido, com
o intuito de baixar os títulos de anti-RhD presentes na circulação;
Obs.:5: perceba que a eritroblastose fetal e a reação pós-transfusional não são
doenças autoimunes, pois a resposta imune não foi gerada contra células
próprias.
Febre reumática
 Diante de uma infecção por Streptococcus pyogenes, há a geração de
anticorpos contra proteínas dessa bactéria;
 A bactéria possui epítopos compartilhados com proteínas presentes nas
válvulas cardíacas (tricúspide e mitral);
 Culmina com lesões teciduais nas válvulas do coração, o que gera problemas
cardíacos;
87
 Perceba que essa é uma doença de caráter autoimune, pois a resposta imune
está atacando proteínas próprias, mas não foi, originalmente, gerada contra
antígenos endógenos.
Anemia perniciosa
 É uma doença autoimune, na qual há autoanticorpos contra o fator intrínseco
e/ou contra as células parietais que produzem o fator intrínseco. Dessa forma,
há uma deficiência de vitamina B12, tendo em vista que o fator intrínseco é
necessário para a absorção dessa vitamina.
 Sem a vitamina B12 as hemácias se tornam megaloblásticas;
Figura 49 – Caracterização da anemia perniciosa

Disponível em: <https://g.co/kgs/xFJtKC> Acesso em jan. 2019
Diabetes autoimune
 É uma doença autoimune, na qual há autoanticorpos contra as ilhotas B
pancreáticas;
Doença de Graves
88
 Há a geração de anticorpos contra o receptor TSH da tireoide;
 O mecanismo de ação é alteração da função celular, pois o anticorpo é um
agonista do receptor, o que gera um hipertireoidismo autoimune;
 Perceba que aqui não há opsonização e fagocitose, ativação do sistema
complemento, desgranulação dos fagócitos e ADCC para NK.
Miastenia gravis
 Há a geração de anticorpos contra o receptor da acetilcolina;
 O mecanismo de ação é alteração da função celular, pois o anticorpo é um
antagonista do receptor, o que gera fraqueza muscular que pode ser
percebida, por exemplo pela ptose palpebral e pela dificuldade em movimentar
os músculos da respiração, como o diafragma;
 Perceba que aqui não há opsonização e fagocitose, ativação do sistema
complemento, desgranulação dos fagócitos e ADCC para NK.
Figura 50 – Fisiopatologia da doença de Graves e da miastenia gravis

Pênfigo
 Doença autoimune bolhosa, na qual há anticorpos contra proteínas presentes
na pele e nas mucosas;
desgranulação dos fagócitos e ativação do sistema complemento.
89
Figura 51 – Lesão característica de pênfigo
Disponível em: <http://www.sbd.org.br/dermatologia/pele/doencas-e-
problemas/penfigo/17/>
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo III
Os imunocomplexos formados tendem a se depositar, principalmente, nos vasos,

nos glomérulos e nas articulações, causando, respectivamente, vasculite,
glomerulonefrite e artrite.
Doença do soro
 É desencadeada após a inoculação de soro, no indivíduo, contra algum
antígeno solúvel com o qual ele teve contato. Ex.: após uma picada de inseto;
 Os imunocomplexos podem ser formados pela junção do antígeno solúvel
com os anticorpos presente no soro ou pela ligação de anticorpos formados
pelo indivíduo contra alguma proteína presente no soro e a referida proteína;
Obs.: esse segundo tipo de imunocomplexo acontece quando o soro é feito em
animais e não consegue ser totalmente purificado, restando, assim, proteínas do
animal, no soro, que desencadeiam uma resposta imune no indivíduo, no qual o
soro foi inoculado.
 Nos locais onde o imunocomplexo se depositar, vai haver: opsonização e
fagocitose, ADCC para NK (com consequente desgranulação, liberando
perforinas e granzimas que causarão danos teciduais), desgranulação dos
fagócitos (com consequente liberação de EROS, NO e enzimas lisossomais
que também causarão danos teciduais), ativação do sistema complemento
(que também causará danos teciduais);
 O paciente pode apresentar febre, calafrio, erupções cutâneas,
glomerulonefrite, vasculite, artrite.
90
Lúpus eritematoso sistêmico
 Doença autoimune em que há uma predisposição genética, provavelmente em
decorrência dos genes HLA DRB1-02 E DRB1-03, ao escape de linfócitos
autorreativos contra o DNA de dupla fita, contra as nucleoproteínas, contra as
proteínas da carioteca, do fuso mitótica, do complexo de Golgi, do retículo
endoplasmático, do citoplasma, a exemplo da de Smith;
91
Figura 52 – Fisiopatologia do lúpus
 O fatore externo associado ao lúpus é, principalmente, a exposição à radiação

ultra-violeta (pois gera morte celular o que expõem os autoantígenos e facilita,
assim, o encontro do autoantígeno com o linfócito autorreativo);
 Critérios diagnósticos para lúpus:
 Presença de pelo menos 4 desses sintomas:
 Eritema malar;
 Lesão cutânea discoide;
 Fotossensiblidade;
 Artrite;
 Úlcera oral;
 Serosite: pericardite, pleurite;
 Alterações renais: presença de proteínas ou cilindros na urina;
 Alterações neurológicas: alucinações, convulsões;
 Alterações hematológicas: leucopenia, trombocitopenia, anemia
hemolítica, linfopenia, pancitopenia;
 Alterações imunológicas: anticorpos contra a cardiolipina, contra o DNA,
anti Sm;
 Fator anti-núcleo (FAN) positivo.
Obs.: o paciente com lúpus pode ter hipocomplementemia e o fenômeno de
Raynaud (vasoconstricção das extremidades diante da exposição ao frio).
Figura 53 – Caracterísitcas clínicas do lúpus
92
Disponível em: <https://g.co/kgs/sRMq6P> Acesso em jan. 2019
 Critério alternativo
 Biópsia renal que demonstre padrão de nefrite lúpica (nefrite
generalizada) + FAN positivo e/ou detecção de anti-dsDNA.
Obs.1: o FAN positivo não é específico para lúpus.
Obs.2: na síndrome de Goodpasture também há nefrite, mas o padrão é
diferente.

Figura 54 - À esquerda, padrão de nefrite da síndrome de Goodpasture,
enquanto que à direita padrão de nefrite lúpica
Observação sobre o uso da vitamina D no tratamento das doenças autoimunes:

 Inibe a proliferação dos linfócitos T (inibe a síntese de IL-2);
 Inibe o perfil Th1 e induz o perfil Th2;
 Induz proliferação de Treg;
 Inibe a síntese de citocinas pró-inflamatórias.
93
Patologias associadas à hipersensibilidade tipo IV
Eczema/dermatite de contato
 Lesão na pele que faz com que ela tenha um aspecto esfoliativo/descamativo,
podendo haver ou não a presença de bolhas;
 Ocorre quando o antígeno é grande, resistente e persistente, geralmente um
hapteno, a exemplo dos presentes em bijuterias, couro, próteses;
 A lesão é decorrente da citotoxicicidade proveniente das perforinas e
granzimas liberadas pelos linfócitos T CD8+ e pela inflamação ocasionada
pelas citocinas pró-inflamatórias liberadas pelas células T CD4+. Essa
inflamação ocasiona a desgranulação de fagócitos que liberam enzimas
lisossômicas, EROS, NO.
Patologias granulomatosas
 A exemplo de hanseníase, tuberculose, leishmaniose e esquistossomose;
Obs.: todos os testes intradérmicos que buscam identificar essas patologias são
exemplos de reação de hipersensibilidade tipo IV. Cita-se:
 Teste tuberculínico/ de Mantoux/ PPD
 É inoculado, no paciente, tuberculina purificada, proveniente da cepa
RT23;
 A leitura é realizada entre 48h e 96h após a inoculação, medindo-se o
tamanho da reação formada na pele;
 Como resultados, considera-se, abaixo de 5mm como não reator, entre
5 e 9mm como reator fraco e a partir de 10mm como reator forte.
 Teste de Montenegro
 Busca identificar infecção por Leishmania;
 Mede-se o tamanho da reação formada na pele 48h após a inoculação;
94
 Como resultados, considera-se abaixo de 5 mm como negativo e acima
de 5mm como positivo.
 Teste de Mitsuda
 Busca identificar infecção pelo Micobacterium leprae;
 Mede-se o tamanho da reação formada na pale entre 21 e 28 dias após
a inoculação;
 Como resultados, considera-se abaixo de 5 mm como negativo e acima
de 5mm como positivo.
Artrite reumatoide
 Doença autoimune, na qual há uma predisposição genética, provavelmente
por conta de genes do alelo HLA, para escape de linfócitos autoreativos;
 Fatores externos como tabagismo e infeções virais podem induzir proteólise
de uma proteína da membrana sinovial e induzir a formação da citrulina. Os
peptídeos formados em decorrência de tal proteólise incorporam a citrulina em
sua estrutura e se tornam cíclicos, formando o CCP (peptídeo cíclico
citrulinado).
 O CCP é reconhecido pelos linfócitos autorreativos, o que gera 2
consequências:
 Produção, por parte dos linfócitos B, de um anticorpo anti CCP;
 Infiltrado de linfócitos T autorreativos contra a proteína da membrana
sinovial. São encontrados, principalmente, o perfil Th17, podendo ser
encontrados também o Th1. A IL-17, dentre outras funções, induz intensa
neutrofilia e o IFN- γ, dentre outras funções, potencializa a capacidade
microbicida dos fagócitos. Dessa maneira, forma-se um infiltrado celular
rico em Th1, Th17, neutrófilos e macrófagos que secretam citocinas e
desgranulam enzimas, EROS e NO, causando danos teciduais. Em
estágios avançados da artrite reumatoide, pode haver desvio cubital e até
mesmo destruição do osso e da cartilagem;
 O paciente com artrite reumatoide também apresenta uma IgG modificada
(com glicosilações na sua porção Fc). É gerado um anticorpo contra essa
IgG. Dá-se a esse anticorpo o nome de fator reumatoide e ele geralmente é
uma IgM, mas também pode ser uma IgA ou uma IgG.
95
Figura 55 – Fisiopatologia da artrite reumatoide
Esclerose múltipla
 Doença autoimune, na qual há uma predisposição genética, provavelmente
por conta de genes do alelo HLA, para escape de linfócitos autoreativos contra
96
proteínas da bainha de mielina. Vale relembrar que a bainha de mielina é
necessária para que o impulso nervoso se propague de forma saltatória;
 Geralmente, o gatilho para os linfócitos autorreativos perceberem o
autoantígeno, na esclerose múltipla, são infecções ou fatores emocionais;
 Os linfócitos B autoreeativos produzem anticorpos contra proteínas da bainha
de mielina;
 Os linfócitos T CD4+ autorreativos secretam citocinas inflamatórias, que dentre
outras funções, recrutam fagócitos. Esses fagócitos desgranulam enzimas
lisossomais, NO e EROS que provocam destruição da bainha de mielina. É
comum a célula T CD4+ se diferenciar no perfil Th17, que dentre outras
funções, por meio da secreção da citocina IL-17 induz intensa neutrofilia.
 Os linfócitos T CD8+ autorreativos desgranulam perforinas e granzimas,
levando à destruição da bainha de mielina;
Obs. 1: doença autoimune é diferente de doença de caráter autoimune. Na
doença autoimune, há geração de um anticorpo contra uma proteína própria,
enquanto que na doença de caráter autoimune há geração de um anticorpo contra
uma proteína de um patógeno que possui epítopos compartilhados com uma
proteína própria. Exemplo de doença de caráter autoimune: a síndrome de
Guillain-Barré. Tal síndrome pode ser provocada após uma infecção pelo Zyca
vírus, por exemplo. Esse vírus possui epítopos compartilhados com as proteínas
da bainha de mielina. Na dengue, há uma autoimunidade transitória contra as
plaquetas, devido aos epítopos compartilhados entre o vírus da dengue e essas
células. Os anticorpos gerados opsonizam as plaquetas, facilitando a fagocitose.
Vale lembrar que além de realizar fagocitose, os fagócitos presentes
desgranulam, liberando EROS, enzimas lisossomais e NO, causando, também
assim, danos às plaquetas.
97
Prick teste e patch teste
Prick teste
Figura 56 – Representação do PRICK teste
98
 Avalia hipersensibilidade do tipo I;
 Inocula-se na face ventral do antebraço do paciente o antígeno do qual se
suspeita que o paciente tenha alergia;
 A leitura é feita de 20 a 30min após a inoculação, medindo-se o diâmetro da
reação formada na pele;
Obs.1: essa reação é composta de uma pápula decorrente do extravasamento de
plasma causado pela vasodilatação provocada pela histamina proveniente da
desgranulação dos mastócitos. Ao redor da pápula, forma-se um halo
eritematoso;
Obs. 2: também podem ser solicitados para auxiliar no diagnóstico de alergia:
dosagem de IgE total, dosagem de IgE específica, hemograma (com o intuito de
se avaliar eosinofilia e basofilia).
Patch teste
 Avalia hipersensibilidade do tipo IV;
 Inocula-se, geralmente, nas costas do paciente, o antígeno do qual se
suspeita que o paciente tenha hipersensibilidade do tipo IV;
 É formada um halo endurecido em decorrência de um infiltrado celular rico em
células T. Pode haver eritema, edema, prurido, formação de bolhas.
 A leitura é feita após 48h, por ser tratar de uma reação de hipersensibilidade
tardia que depende da migração de linfócitos T.
99
Figura 57 – Representação do PATCH teste
100
Referências:
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e
Molecular. 7. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2012.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Básica. 4. ed.
Rio de Janeiro: Elsevier, 2013.
ABBAS, Abul K.; LICHTMAN, Andrew H.; PILLAI, Shiv. Imunologia Celular e
Molecular. 8. ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2015.
101

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Conceitos básicos em Imunologia

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Figura 1 – Exemplos de PAMP e DAMP

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 Os mecanismos desse tipo de imunidade passam a existir após o contato com

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Figura 4 – Mecanismos de ação das células B e T

Figura 5 – Mecanismos das imunidades ativa e passiva

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Células do sistema imune

Fagócitos (realizam fagocitose):

Figura 6 - Corte histológico de um neutrófilo

 São os leucócitos mais numerosos no sangue;

 Monócitos (no sangue) / Macrófagos (no tecido)

Figura 7 - Corte histológico de um monócito

 Os macrófagos variam de nome conforme o tecido. Ex.: célula de Kupffer

Figura 8 – Corte histológico de um basófilo

 Leucócitos mais raros do sangue periférico;

Figura 9 - Corte histológico de um mastócito

 Não são leucócitos, mas sim células de tecido conjuntivo e mucosas;

Figura 10 – Corte histológico de um eosinófilo

 Possui em seu citoplasma estruturas básicas;

Figura 11 – Corte histológico de um linfócito

 O aumento de sua concentração é chamado de linfocitose e a redução de

Figura 13 – Ativação de NK por ação da citocina IL-12

Figura 14 – Ativação de NK por ADCC

Figura 15 – Corte histológico de uma célula dendrítica

 Apresentam morfologia estrelada;

Figura 16 – Mecanismos de ação das citocinas anti-virais

 São classificados em:

Figura 17 – Geração e amadurecimento de linfócitos B e T

Figura 18 – Estrutura de um linfonodo

Figura 19 – Estrutura do baço

 Além da polpa branca, há a polpa vermelha que é responsável pela

Tecido Linfoide Associado à Mucosa (MALT)

São receptores de reconhecimento de padrão.

Receptor semelhante à toll (TLR)

Figura 21 – Desfechos da ativação do TLR

Receptores lectina tipo C

Receptores de varredura / varredores / Scavenger

Receptor semelhante a NOD (NLR)

Receptor semelhante a RIG

Receptor DNA citosólico do tipo sting (cGas)

 Pode ser dividida em 4 processos:

Os macrófagos quando realizam fagocitose (vamos utilizar como exemplo de

 Aumento da permeabilidade vascular, com consequente extravasamento de

 Expressão no endotélio dos ligantes das integrinas, dentre os quais se pode

Figura 22 – Mecanismos da inflamação

Até aqui consideramos as ações das citocinas inflamatórias em baixas doses. No

 Induzem, no fígado, síntese de proteínas de fase aguda positiva, como o

Quando as células do sistema imune não estão conseguindo debelar a infecção,

 Correspondem a fração gama das globulinas plasmáticas;

 Isótipos: imunoglobulinas de classes diferentes que reconhecem o mesmo

Exemplos da aplicabilidade prática da sorologia de IgGs e IgMs:

 IgM – HAV = positivo

 IgM – HAV = positivo

 IgM – HAV = negativo

 IgM – HAV = negativo

 IgM – T. cruzi = positivo

 IgM – T. cruzi = positivo