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Hachiyae outros Inflamação e Regeneração

https://doi.org/10.1186/s41232-022-00198-7
(2022) 42:13
Inflamação e Regeneração

ANÁLISE Acesso livre

Mecanismo molecular de crosstalk entre os

sistemas imunológico e metabólico em
síndrome metabólica
Rumi Hachiya1,2, Miyako Tanaka3,4, Michiko Itoh5,6e Takayoshi Suganami3,4*

Abstrato
A inflamação crônica é atualmente considerada como uma base molecular da síndrome metabólica. Particularmente, a inflamação induzida pela
obesidade no tecido adiposo é a origem da inflamação crônica da síndrome metabólica. O tecido adiposo contém não apenas adipócitos maduros com
grandes gotículas lipídicas, mas também uma variedade de células estromais, incluindo precursores de adipócitos, células componentes vasculares,
células imunes e fibroblastos. No entanto, o crosstalk entre esses vários tipos de células no tecido adiposo na obesidade ainda precisa ser totalmente
compreendido. Nós nos concentramos em dois receptores imunes inatos, Toll-like receptor 4 (TLR4) e lectina tipo C induzível por macrófagos (Mincle).
Fornecemos evidências de que os ácidos graxos saturados derivados de adipócitos (SFAs) ativam a via de sinalização TLR4 do macrófago, formando assim
um ciclo vicioso de respostas inflamatórias durante o desenvolvimento da obesidade. Curiosamente, a via de sinalização do TLR4 é modulada
metabolicamente e epigeneticamente: os SFAs aumentam a sinalização do TLR4 por meio da resposta integrada ao estresse e a remodelação da
cromatina, como a metilação das histonas, regula os padrões dinâmicos de transcrição a jusante da sinalização do TLR4. Outro receptor imunológico
inato, Mincle, detecta a morte celular, que é um gatilho de doenças inflamatórias crônicas, incluindo a obesidade. Os macrófagos formam uma estrutura
histológica denominada “estrutura em forma de coroa (CLS)”, na qual os macrófagos cercam os adipócitos mortos para englobar detritos celulares e
lipídios residuais. Mincle é expresso exclusivamente em macrófagos formando o CLS no tecido adiposo obeso e regula a fibrose do tecido adiposo
desencadeada pela morte dos adipócitos. Além do tecido adiposo, encontramos uma estrutura semelhante à CLS no fígado da esteato-hepatite não
alcoólica (NASH) e no rim após lesão renal aguda. Este artigo de revisão destaca o progresso recente do crosstalk entre os sistemas imunológico e
metabólico na síndrome metabólica, com foco nos receptores imunes inatos.

Palavras-chave:TLR4, Mincle, Ácidos graxos, Estrutura em forma de coroa, Obesidade, Síndrome metabólica

Introdução alteram seu número e tipos de células, levando à remodelação

Acumulou-se evidência de que citocinas pró-inflamatórias e
células imunes contribuem para o desenvolvimento e/ou
progressão da síndrome metabólica e suas complicações,
como diabetes, esteatose hepática e aterosclerose. Assim, a
inflamação crônica é atualmente considerada como uma base
molecular comum dessas doenças. Na inflamação crônica, as
células parenquimatosas de cada órgão sob estresse
metabólico sofrem morte celular e as células estromais
* Correspondência:suganami@riem.nagoya-u.ac.jp
3Departamento de Medicina Molecular e Metabolismo, Instituto de Pesquisa em
Medicina Ambiental, Universidade de Nagoya, Nagoya, Japão
4Departamento de Imunometabolismo, Nagoya University Graduate School of
Medicine, Nagoya, Japão
A lista completa de informações do autor está disponível no final do artigo
tecidual e à disfunção orgânica. Os receptores imunes inatos
desempenham papéis-chave nas intrincadas interações
celulares entre esses tipos de células na síndrome metabólica.
Esta revisão enfoca a inflamação induzida pela obesidade no
tecido adiposo (inflamação do tecido adiposo) como origem
da inflamação crônica na síndrome metabólica e o papel de
dois receptores imunes inatos, a saber, Toll-like receptor 4
(TLR4) e induzível por macrófagos C- tipo lectina (Mincle), na
interação entre adipócitos e macrófagos. O mecanismo
molecular do crosstalk entre os sistemas imunológico e
metabólico na síndrome metabólica é discutido. Destacamos
também a inflamação crônica em órgãos remotos, rim e
fígado.

© O(s) autor(es). 2022Acesso livreEste artigo está licenciado sob uma Licença Creative Commons Atribuição 4.0 Internacional, que permite o uso,
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Inflamação do tecido adiposo como origem da
inflamação crônica na síndrome metabólica
O tecido adiposo contém não apenas adipócitos maduros com
grandes gotículas lipídicas, mas também uma variedade de células
estromais, incluindo precursores de adipócitos, células
componentes vasculares, células imunes e fibroblastos. Durante o
desenvolvimento da obesidade, deve haver interações celulares
complexas que afetariam a função do tecido adiposo, como o
armazenamento de lipídios e a produção de adipocinas. Essa
noção foi formulada pela primeira vez em 2003 por dois grupos de
pesquisa americanos relatando que a obesidade está associada ao
acúmulo de macrófagos no tecido adiposo.1,2]. Evidências
substanciais têm apontado para o papel das quimiocinas no
recrutamento de macrófagos para o tecido adiposo, entre as quais
o eixo MCP-1 (monocyte chemoattractant protein-1)-CCR2 (CC
chemokine receptor type 2) desempenha um papel importante.3–6
]. Além disso, existem pelo menos duas populações distintas de
macrófagos do tecido adiposo: macrófagos pró-inflamatórios
CD11c-positivos e macrófagos anti-inflamatórios CD206-positivos.
7]. No entanto, o crosstalk entre os tipos de células no tecido
adiposo na obesidade ainda precisa ser totalmente compreendido.
Respostas inflamatórias reguladas por TLR4 em
macrófagos
SFA induz respostas inflamatórias via TLR4
Temos investigado os mecanismos moleculares subjacentes à
inflamação do tecido adiposo induzida pela obesidade. Nós
concebemos que deve haver crosstalk entre adipócitos e
macrófagos. Usando um sistema de cocultura composto por
adipócitos e macrófagos, descobrimos que os ácidos graxos
saturados (SFAs) dos adipócitos induzem a expressão de citocinas
pró-inflamatórias, como TNFα (fator de necrose tumoral alfa) e IL-6
(interleucina-6) através de TLR4 em macrófagos . Por sua vez,
essas citocinas pró-inflamatórias derivadas de macrófagos atuam
nos adipócitos para ativar a lipólise. Assim, fornecemos evidências
de que adipócitos e macrófagos interagem por meio de fatores
secretados, formando um ciclo vicioso de respostas inflamatórias
durante o desenvolvimento da obesidade.8,9]. Além disso, o TLR4
é crucial para a mudança fenotípica dos macrófagos para se
tornarem CD11c-positivos.10,11]. A deficiência de TLR4 atenua a
inflamação do tecido adiposo induzida pela obesidade e a
resistência sistêmica à insulina em camundongos.12–14].
Na resposta imune inata, a endotoxina bacteriana
lipopolissacarídica (LPS) é um ligante autêntico para TLR4.
Conforme abordado acima, evidências substanciais
demonstraram o papel do TLR4 na inflamação do tecido
adiposo induzida pela obesidade [12–14]. Vários relatos
foram feitos sobre o mecanismo pelo qual os SFAs
derivados de adipócitos, como palmitato e estearato,
controlam a inflamação associada à obesidade.
Principalmente com base em evidências in vitro, acredita-
se que o palmitato ative as vias de sinalização TLR4 em
macrófagos [9,15]. Recentemente, Lancaster et al. relatado
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que o palmitato na verdade não é um agonista direto de
TLR4 e que TLR4 reprograma o metabolismo celular para
induzir respostas inflamatórias mediadas por SFA [16],
embora os mecanismos moleculares precisos ainda sejam
controversos. Enquanto isso, os ácidos graxos
poliinsaturados, como o ácido eicosapentaenóico e o ácido
docosahexaenóico, neutralizam os efeitos dos SFAs [15,17
]. Assim, a quantidade e a qualidade dos lipídios
armazenados nos adipócitos devem afetar a alça parácrina
envolvendo adipócitos maduros e macrófagos, regulando
assim a inflamação do tecido adiposo.18,19].
A resposta integrada ao estresse induzida por SFA aumenta a sinalização
TLR4
Embora os receptores imunes inatos, como TLR4, desempenhem
papéis importantes em doenças infecciosas e não infecciosas, as
respostas inflamatórias induzidas por SFAs parecem diferentes em
seu curso de tempo e genes regulados positivamente daqueles
induzidos por endotoxinas. De fato, os SFAs induzem a expressão
de citocinas pró-inflamatórias mesmo em macrófagos deficientes
em TLR4.20]. Essas observações nos levaram a especular que vias
metabólicas estão envolvidas na expressão de citocinas pró-
inflamatórias induzidas por SFA em macrófagos. Por meio da
análise do transcriptoma, focamos na resposta integrada ao
estresse (ISR) [20], que é comumente ativado sob estresse do
retículo endoplasmático (RE), estresse hipóxico e estresse
oxidativo e está implicado na patogênese da síndrome metabólica
[21]. O ISR inclui a fosforilação do fator de iniciação eucariótica-2α
(eIF2α) e subsequente ativação do fator de transcrição ativador 4
(ATF4). Demonstramos que os SFAs induzem a expressão de
citocinas pró-inflamatórias através do ISR, no qual o ATF4 se liga
diretamente e ativa oIL-6promotor [20]. ATF4 também aumenta a
localização nuclear de NF-κB. Assim, o ISR aumenta as respostas
inflamatórias mediadas por TLR4. No que diz respeito à ativação
induzida por SFA do ISR, estudos anteriores apontaram para o
envolvimento do estresse de RE [22–25]. SFAs são incorporados
através de transportadores de ácidos graxos, como CD36,
metabolizados em fosfolipídios e diacilglicerol, e então
acumulados no RE [22,23]. Mudanças na composição lipídica da
membrana do RE ativam respostas protéicas desdobradas,
incluindo o ISR.24,25]. Também foi relatado que outro ramo de
respostas de proteínas desdobradas, ou seja, a via da enzima 1α
(IRE1α)-X-box binding protein 1 (XBP1) que requer inositol, está
envolvida na expressão de citocinas pró-inflamatórias mediada
por TLR4 [26]. Além disso, nossos dados recentes mostram que os
macrófagos dependem da serina extracelular, um importante
aminoácido não essencial, para suprimir a produção aberrante de
citocinas após a estimulação de TLR4 [27]. Coletivamente, esses
achados destacam o diálogo entre o metabolismo celular e os
sinais inflamatórios nas células imunes, sugerindo que as
condições metabólicas modificam as respostas pró-inflamatórias
nas células imunes (Fig.1).
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Figura 1Mecanismo potencial de regulação metabólica e epigenética da sinalização TLR4. O RE é uma interface entre os sistemas imunológico e metabólico. PERK e IRE1α, juntamente
com seus efetores downstream, ATF4 e XBP1, respectivamente, estão envolvidos em respostas inflamatórias metabólicas induzidas por SFA. As citocinas pró-inflamatórias mediadas
por sinal TLR4 são divididas nos dois grupos a seguir. Os genes de resposta primária são rapidamente regulados em resposta a estímulos, enquanto os genes de resposta secundária
são induzidos mais tarde. O acúmulo de evidências destacou o papel significativo da remodelação da cromatina na regulação destes após a ativação do TLR4. Entre outros, as
modificações covalentes nas histonas H3 e H4 demonstraram desempenhar um papel fundamental na regulação da montagem da cromatina e no recrutamento de fatores de
transcrição induzíveis, sugerindo a regulação epigenética da sinalização TLR4. Criado comBioRender.com

Regulação epigenética da sinalização TLR4
A via de sinalização TLR4 em macrófagos tem sido
intensamente investigada. Em princípio, as citocinas pró-
inflamatórias a jusante do TLR4 são divididas nos dois grupos
a seguir. Genes de resposta primária, incluindo TNFα, são
rapidamente regulados em resposta a estímulos, enquanto
genes de resposta secundária, incluindo IL-6, são induzidos
mais tarde.28–30]. O fator de transcrição NF-κB desempenha
um papel crítico na indução de genes de resposta primária,
enquanto outros fatores de transcrição induzíveis, como C/
EBPs (CCAAT/proteínas intensificadoras de ligação), são
necessários na indução de genes de resposta secundária. O
acúmulo de evidências destacou o papel significativo da
remodelação da cromatina na regulação da expressão de
citocinas pró-inflamatórias.28–30]. Entre outros, as
modificações covalentes nas histonas H3 e H4 demonstraram
desempenhar um papel fundamental na regulação da
montagem da cromatina e no recrutamento de fatores de
transcrição induzíveis.31].
Histona H3 lisina 4 trimetilação (H3K4me3) regula
positivamente a indução de citocinas pró-inflamatórias [32,33].
Por exemplo, a deleção específica de macrófagos de KMT2A
(também chamada de MLL1) resulta na diminuição da
expressão de alguns genes de resposta primária e secundária,
juntamente com níveis reduzidos de H3K4me3 [34]. Além
disso, modificações repressivas de histonas, como
H3K9me2/3, H3K27me3 e H4K20me3 são relatados como um
importante mecanismo regulador da inflamação.31].
Recentemente, demonstramos que H3K9 metiltransferase
Setdb1 (domínio SET, bifurcado 1) suprime a expressão de
citocinas pró-inflamatórias mediada por TLR4 em macrófagos
in vivo e in vitro. Nossos dados mostraram que a atividade da
metiltransferase H3K9 é necessária para o papel
antiinflamatório de Setdb1 [35]. O papel de Setdb1 na
inflamação induzida por SFA continua a ser determinado,
enquanto outra metiltransferase H3K9, G9a, foi recentemente
relatada como um mediador da polarização de macrófagos
M1 induzida por SFA através da regulação negativa de CD36
pela atividade de metiltransferase H3K9 [36]. Assim, é
interessante investigar o envolvimento de modificações de
histonas na ativação de TLR4 induzida por SFA na síndrome
metabólica. A metilação de H3K9 já foi considerada estável e
irreversível, mas nós e outros relatamos que mudanças
dinâmicas na metilação de H3K9 ocorrem na região
promotora de certos genes pró-inflamatórios em resposta a
estímulos inflamatórios [35,37,38]. Por exemplo, Villeneuve et
al. relataram que os níveis de metilação de H3K9 na região
promotora de citocinas pró-inflamatórias diminuem sob
condições hiperglicêmicas em células musculares lisas
vasculares, levando ao aumento da expressão de citocinas
pró-inflamatórias [37]. van Essen e outros. também relataram
que Aof1, uma demetilase H3K9, é
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recrutado para a região promotora de citocinas pró-
inflamatórias sob tratamento com LPS em células dendríticas,
diminuindo os níveis de metilação de H3K9 e aumentando o
recrutamento de NF-κB [38]. Quanto a outras modificações
repressivas de histonas, KDM6A, uma desmetilase H3K27,
acelera respostas pró-inflamatórias em macrófagos
estimulados por LPS [39,40]. Além disso, a trimetilação/
desmetilação de H4K20 é necessária para induzir a expressão
gênica pró-inflamatória.41]. O trabalho futuro deve investigar
como as vias de sinalização imune inata visam modificadores
específicos da cromatina para regular os mecanismos
epigenéticos específicos do gene. Com base nessas
observações, os mecanismos potenciais de regulação
epigenética da sinalização de TLR4 são mostrados na Fig.1.
Remodelação tecidual regulada por mincle e CLS
Mincle medeia a inflamação desencadeada pela morte celular
Além do TLR4, evidências acumuladas sugeriram um papel
para outros receptores imunes inatos na patogênese da
inflamação do tecido adiposo. Entre outras, focamos em
Mincle, uma proteína de membrana tipo II em macrófagos
cuja expressão é marcadamente
induzida pelo tratamento com LPS [42]. Mincle funciona como um
receptor imune inato que reconheceMycobacterium tuberculosise
certos tipos de fungos patogênicos [43–45]. Além disso, Mincle
detecta células mortas in vitro, sugerindo um papel para ele na
inflamação estéril [46]. No entanto, o papel in vivo de Mincle como
um sensor de morte celular ainda precisa ser elucidado. A morte
celular é um gatilho de doenças inflamatórias crônicas, incluindo a
obesidade. De fato, os adipócitos sofrem morte celular devido ao
estresse metabólico durante o desenvolvimento da obesidade.47].
Curiosamente, os macrófagos formam uma montagem histológica
única conhecida como “estrutura em forma de coroa (CLS)”, na
qual os macrófagos cercam os adipócitos mortos para englobar
detritos celulares e lipídios residuais.48] (Figo.2). Uma vez que
esses macrófagos possuem propriedades pró-inflamatórias, o CLS
é uma marca registrada da inflamação do tecido adiposo induzida
pela obesidade. Consistentemente, o número de CLS está
positivamente correlacionado com a resistência sistêmica à
insulina em modelos experimentais de animais e seres humanos.
O CLS compreende macrófagos CD11c-positivos derivados da
medula óssea e Mincle é expresso exclusivamente em macrófagos
formando o CLS no tecido adiposo obeso, sob o controle de TLR4

Figura 2CLS é uma característica da inflamação crônica induzida pela obesidade. A obesidade induz inflamação e fibrose no tecido adiposo e no fígado. A inflamação
crônica leva a uma estrutura histológica característica denominada “estrutura em forma de coroa (CLS)”, na qual os macrófagos cercam os adipócitos mortos,
resultando em fibrose. Um receptor imune inato Mincle funciona como um sensor de morte celular, que é seletivamente regulado positivamente nos macrófagos que
constituem o CLS no tecido adiposo obeso. Mincle regula a fibrogênese desencadeada pela morte dos adipócitos e controla a função de armazenamento lipídico do
tecido adiposo, afetando assim o acúmulo ectópico de lipídios em órgãos remotos, como o fígado. Na esteatohepatite não alcoólica, existe uma estrutura semelhante
à CLS, na qual os macrófagos cercam os hepatócitos mortos com excesso de lipídios. Criado comBioRender.com
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sinalização [10]. Assim, é concebível que macrófagos formadores
de CLS detectem adipócitos mortos, o que leva à sua alteração
fenotípica, ativando assim programas pró-inflamatórios.
Fornecemos evidências de que a Mincle desempenha um papel
fundamental neste processo [49] (Figo.2).
Demonstramos que a deficiência de Mincle não afeta o ganho
de peso corporal em camundongos obesos induzidos por dieta [49
]. Notavelmente, o peso do tecido adiposo é significativamente
maior em camundongos com deficiência de Mincle em
comparação com os camundongos de tipo selvagem, enquanto o
peso do fígado é menor em camundongos com deficiência de
Mincle. Essas descobertas sugerem que Mincle regula a
distribuição do armazenamento de lipídios no corpo. No tecido
adiposo, a deficiência de Mincle inibe acentuadamente a formação
de CLS induzida pela obesidade e a fibrose intersticial sem afetar o
número de macrófagos infiltrados. Nossos dados sugerem que a
ativação de Mincle em macrófagos induz a expressão do fator
transformador de crescimento beta (TGFβ), um regulador mestre
da fibrogênese, que ativa os fibroblastos circundantes e induz a
produção de colágeno, resultando em fibrose do tecido adiposo.
A principal função do tecido adiposo é armazenar o excesso de
energia como triglicerídeos. É bem conhecido que os sistemas nervoso
endócrino (insulina) e simpático regulam a lipogênese e a lipólise,
respectivamente.50]. Além disso, evidências recentes indicam o
envolvimento da inflamação crônica nesse processo. De fato, a
inflamação crônica e a fibrose intersticial resultante contribuem para a
expansão “não saudável” do tecido adiposo na obesidade, na qual a
capacidade de expansão dos adipócitos e a função de armazenamento
de lipídios são perturbadas.51]. A esse respeito, Pasarica et al.
relataram que a expressão de colágeno VI, um componente da matriz
extracelular altamente enriquecido do tecido adiposo, está fortemente
associada com a massa gorda e marcadores inflamatórios em
pacientes obesos.52]. Kahn et ai. mostraram que a deficiência de
colágeno VI em camundongos resulta na expansão desinibida de
adipócitos individuais e melhora paradoxal da esteatose hepática [53].
Coletivamente, essas observações sugerem o papel da inflamação do
tecido adiposo induzida pela obesidade no acúmulo de lipídios
ectópicos.19]. De acordo com essa noção, nossos dados indicam que
Mincle regula a inflamação e fibrose do tecido adiposo desencadeada
pela morte dos adipócitos, que controla a função de armazenamento
de lipídios do tecido adiposo, afetando assim o acúmulo ectópico de
lipídios em órgãos remotos (Fig.2) [49].
Identificação de ligantes Mincle endógenos derivados da morte
celular
Até o momento, os receptores imunes inatos, incluindo TLR4 e
Mincle, foram implicados na patogênese da inflamação estéril.
Padrões moleculares associados a danos (DAMPs), secretados
ou liberados de células mortas/moribundas, atuam em
receptores imunes inatos para induzir respostas pró-
inflamatórias em células imunes.54,55]. No entanto, apenas
um número limitado de DAMPs foi encontrado em modelos de
doenças in vivo. Recentemente, identificamos com sucesso um
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ligante Mincle endógeno em um modelo de camundongo de lesão
renal aguda [56]. A deficiência de Mincle protege contra
inflamação desencadeada por morte tubular após insuficiência renal
lesão de isquemia-reperfusão. Semelhante ao tecido adiposo
na obesidade, a expressão de Mincle está localizada em
macrófagos ao redor dos túbulos necróticos no rim lesionado.
Como a maioria dos ligantes Mincle conhecidos anteriormente
são lipídios [57], rastreamos ligantes Mincle endógenos
usando lipídios extraídos do rim lesionado. Por meio de
análise lipidômica não direcionada, identificamos a β-
glicosilceramida como um ligante Mincle endógeno.
Curiosamente, a atividade ligante da β-glucosilceramida é
relativamente fraca por si só em relação à fração lipídica
extraída do rim lesado. Finalmente descobrimos que o
colesterol livre aumenta acentuadamente a atividade ligante
da β-glicosilceramida. Histologicamente, o colesterol livre é
acumulado em túbulos necróticos dentro de uma estrutura
semelhante ao CLS na área de junção corticomedular do rim
lesado. Este achado é uma reminiscência de um relatório
anterior mostrando que há colesterol livre ou cristais de
colesterol dentro do CLS no tecido adiposo obeso [58]. Além
da produção de citocinas pró-inflamatórias, nossos dados
revelaram uma nova função do Mincle, por meio da qual ele
suprime a depuração de células mortas [56].
Consequentemente, a ativação do Mincle é exercida para
manter o CLS, que supostamente sustenta a inflamação em
regiões próximas.
Fibrose hepática mediada por CLS na esteato-hepatite não alcoólica
Encontramos uma estrutura histológica semelhante ao CLS
em modelos de NASH animal e NASH humano, onde
hepatócitos mortos com excesso de lipídios são cercados por
macrófagos CD11c-positivos e fibroblastos ativados
(miofibroblastos) [59–61] (Figo.2). Na patogênese da NASH, o
CLS hepático é crucial como interface entre o metabolismo e a
imunidade. Ao contrário do CLS do tecido adiposo, o CLS
hepático não expressa Mincle [49,56]. Portanto, é necessário
identificar o sensor imune inato na NASH. O acúmulo de
lipídios no fígado é uma característica da síndrome
metabólica. Em particular, a NASH, caracterizada por
inflamação crônica e fibrose intersticial, predispõe os
pacientes à cirrose e ao carcinoma hepatocelular. Atualmente,
a hipótese dos “acertos paralelos múltiplos” tem sido proposta
como a patogênese molecular da NASH, na qual a combinação
de estresses metabólicos (por exemplo, acúmulo de lipídios e
resistência à insulina) e estímulos inflamatórios (por exemplo,
citocinas pró-inflamatórias e endotoxinas) dá origem à
progressão para NASH de esteatose simples [62]. No entanto,
ainda não se sabe o que desencadeia a inflamação crônica e a
fibrose nesse processo. Digno de nota, a formação de CLS
precede o desenvolvimento de fibrose hepática. Em ambientes
clínicos, a formação de CLS é observada em pacientes com
esteatose hepática simples e NASH, mas não em pacientes
com hepatite viral crônica.59]. Por isso,
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Fig. 3Uma interface entre os sistemas imunológico e metabólico: tecido adiposo CLS.
As células imunes infiltram o tecido adiposo em resposta ao ganho de peso corporal,
induzem inflamação crônica no tecido adiposo e afetam as funções de órgãos
remotos, como o fígado, por meio da produção aberrante de adipocinas. A este
respeito, o CLS serve como um motor de condução para induzir respostas
inflamatórias metabólicas no tecido adiposo obeso (tecido adiposo CLS).
Curiosamente, uma estrutura semelhante ocorre no fígado na progressão da
esteatose hepática simples para NASH (CLS hepática). Assim, a atenção considerável à
interface entre os sistemas imunológico e metabólico levou ao surgimento do
conceito de “imunometabolismo”. Criada
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CLS no fígado promove fibrose pericelular, uma característica
histológica da NASH. Coletivamente, o tecido adiposo
(obesidade), o rim (lesão renal aguda) e o fígado (NASH)
exibem microambientes únicos semelhantes nos quais células
parenquimatosas mortas cercadas por macrófagos servem
como um motor de condução de respostas inflamatórias
crônicas. Por outro lado, receptores imunes inatos distintos
são responsáveis por cada doença. Identificar o papel dos
receptores imunes inatos e seus ligantes endógenos em várias
doenças inflamatórias crônicas será de interesse para
comparar mecanismos comuns e específicos da doença.
Conclusões
Com base nas evidências acumuladas nas últimas duas
décadas, a síndrome metabólica é atualmente considerada
uma doença inflamatória crônica. Particularmente, as células
imunes se infiltram no tecido adiposo em resposta ao ganho
de peso corporal, induzem inflamação crônica no tecido
adiposo e afetam as funções de órgãos remotos, como o
fígado, através da produção aberrante de adipocinas.18,19].
Por outro lado, evidências consideráveis identificaram um
papel para a reprogramação metabólica na ativação e
diferenciação de células imunes. Assim, atenção substancial
para a interface entre o sistema imunológico e metabólico
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sistemas levou ao surgimento do conceito de
“imunometabolismo” (Fig.3) [63,64]. Esta revisão discutiu
que os receptores imunes inatos, como TLR4 e Mincle,
estão envolvidos em interações entre células
parenquimatosas e macrófagos, e o metabolismo celular
modifica a função das células imunes, afetando assim a
homeostase metabólica sistêmica. Além disso, discutimos
avanços recentes em nossa compreensão de como células
parenquimatosas e macrófagos interagem para induzir
inflamação crônica, com foco em um microambiente
único, conhecido como CLS, composto por células
parenquimatosas mortas e macrófagos. No futuro, espera-
se o desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas
para a síndrome metabólica visando a inflamação crônica.
Abreviaturas
ATF4:Ativando o fator de transcrição 4; CCR2: receptor de quimiocina CC tipo 2; C/EBPs:
CCAAT/proteínas intensificadoras de ligação; CLS: Estrutura tipo coroa; DAMPs: Padrões
moleculares associados a danos; eIF2α: Fator de iniciação eucariótica-2α; RE: retículo
endoplasmático; AGL: Ácido graxo livre; IL-6: Interleucina-6; ISR: Resposta integrada ao
estresse; IRE1α: Enzima 1α que requer inositol;
LPS: Lipopolissacarídeo; Mincle: Lectina tipo C induzida por macrófagos; MCP-1:
proteína quimioatraente de monócitos-1; EHNA: esteatohepatite não alcoólica;
Setdb1: domínio SET, bifurcado 1; SFA: Ácido graxo saturado;
TGFβ: Fator transformador de crescimento β; TNFα: Fator de necrose tumoral alfa;
TLR4: Receptor Toll-like 4; XBP1: Proteína de ligação X-box
Reconhecimentos
Os autores gostariam de agradecer a Enago (www.enago.jp) para a revisão
em inglês.
Contribuições dos autores
RH e TS conceberam, escreveram e editaram o manuscrito. MI e MT
contribuíram para a discussão crítica. Os autores leram e aprovaram o
manuscrito final.
Financiamento
Este trabalho foi financiado por Grants-in-Aid for Scientific Research do
Ministério da Educação, Cultura, Esportes, Ciência e Tecnologia do Japão
(20H03447, 20H05503 e 20H04944 para TS; 19 K09038 para RH), Japan Agency
for Medical Research and Desenvolvimento (CREST)
(JP20gm1210009s0102 e 20fk0210082s0101 para TS) e FGHR (Fórum de Pesquisa de
Hormônio do Crescimento) Bolsa de Pesquisa Clínica (RH).
Disponibilidade de dados e materiais N /
D.
Declarações
Aprovação ética e consentimento para participar N /
D.
Consentimento para publicação
N / D.
Interesses competitivos
Os autores declaram que não têm interesses concorrentes.
Detalhes do autor
1Departamento de Pediatria, Keio University School of Medicine, Tóquio, Japão.
2Departamento de Pediatria, Tokyo Dental College Ichikawa General Hospital,
Chiba, Japão.3Departamento de Medicina Molecular e Metabolismo, Instituto de
Pesquisa em Medicina Ambiental, Universidade de Nagoya, Nagoya, Japão.
4Departamento de Imunometabolismo, Nagoya University Graduate School of
Medicine, Nagoya, Japão.5Departamento de Síndrome Metabólica e Ciência
Nutricional, Instituto de Pesquisa em Medicina Ambiental, Nagoya
Hachiyae outros Inflamação e Regeneração (2022) 42:13
University, Nagoya, Japão.6Instituto Kanagawa de Ciência e Tecnologia
Industrial, Ebina, Japão.
Recebido: 17 de novembro de 2021 Aceito: 18 de fevereiro de 2022
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