Igor Sampaio Fagundes

Brazilian Journal of Health Review 23407
ISSN: 2595-6825
O papel dos macrófagos de perfil M2 no processo de metástase tumoral

associado à inflamação crônica
The role of M2 profile macrophages in the process of tumor metastasis

associated with chronic inflammation
DOI:10.34119/bjhrv5n6-126
Recebimento dos originais: 28/10/2022

Aceitação para publicação: 30/11/2022
Igor Sampaio Fagundes

Graduando em Biomedicina pelo Centro Universitário Católico Salesiano Auxilium de
Araçatuba (SP)
Instituição: Centro Universitário Católico Salesiano Auxilium de Araçatuba
(UNISALESIANO)
Endereço: Rod. Sen. Teotônio Vilela, 3821, Alvorada, Araçatuba - SP, CEP: 16016-500
E-mail: igor.sampaio.fagundes@hotmail.com
Denise Junqueira Matos

Doutora em Ciência Animal pela Universidade Estadual Paulista Júlio de Mesquita Filho
(UNESP)
(UNISALESIANO)
Endereço: Rod. Sen. Teotônio Vilela, 3821 - Alvorada, Araçatuba - SP, CEP: 16016-500
E-mail: dejunmatos@hotmail.com
Eliane Patricia Cervelatti

Doutora em Genética pela Universidade de São Paulo (USP)
(UNISALESIANO)
Endereço: Rod. Sen. Teotônio Vilela, 3821 - Alvorada, Araçatuba - SP, CEP: 16016-500
E-mail: ecervelatti@hotmail.com
RESUMO
Macrófagos se mostram como os leucócitos mais abundantes em biópsias tumorais, destacando
seu papel na tumorigênese e sua participação no processo de metástase, principalmente aqueles
de perfil M2. Dessa forma, o objetivo no presente trabalho foi esclarecer os mecanismos pelos
quais esses imunócitos influenciam nesse processo. Para isso, foi realizada uma revisão de
literatura utilizando os termos “neoplasias, macrófagos e metástase” nas plataformas PubMed
e Scielo. Foram selecionados 81 artigos publicados entre os anos de 1989 e 2019. Por fim,
constatou-se a participação dos macrófagos M2 tanto na formação de tumores diante de um
microambiente inflamatório como no estabelecimento e manutenção de nichos metastáticos.
Palavras-chave: macrófagos, metástase, neoplasias.
ABSTRACT
Macrophages are the most abundant leukocytes in tumor biopsies, highlighting their role in
tumorigenesis and their participation in the metastasis process, especially those with an M2
profile. Thus, the objective of the present work was to clarify the mechanisms by which these
Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

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immunocytes influence this process. For this, a literature review was carried out using the terms
“neoplasms, macrophages and metastasis” in the PubMed and Scielo platforms. A total of 81
articles published between 1989 and 2019 were selected. Finally, the participation of M2
macrophages was found both in the formation of tumors in the face of na inflammatory
microenvironment and in the establishment and maintenance of metastatic niches.
Keywords: macrophages, metastasis, neoplasms.
1 INTRODUÇÃO
As alterações que ocorrem em um tecido lesado de forma a restabelecer o estado de
homeostasia, por meio da ação de células e moléculas, constituem o processo de inflamação
[1].
Dor, calor, rubor, edema e, mais recentemente elucidado, a perda de função são alguns
dos sinais característicos de um processo inflamatório que em geral, é auto-regulado, tendo sua
ação suprimida após a eliminação de um patôgeno e a reparação do dano [2].
No entanto, diante de alterações no DNA e condições favoráveis, esse processo adquire
um perfil crônico, resultando em mutações e proliferação celular excessiva, que associados ao
microambiente inflamatório, contribuem para a formação de tumores. Isso reforça que além dos
fatores genéticos, células e mediadores inflamatórios possuem um papel importante no
desenvolvimento tumoral [1].
A primeira correlação entre o processo inflamatório e o câncer foi descrita em 1863 pelo
cientista Rudolf Virchow que constatou a presença de infiltrado leucocitário em tecidos
tumorais, construindo uma base concreta para todos os estudos subsequentes focados no papel
do processo inflamatório na tumorigênese, além de contribuir para o desenvolvimento de
técnicas de diagnóstico e tratamento na área [3]. A partir daí, esse processo passou a ser
constantemente relacionado à carcinogênese, visto que 25% dos cânceres possuem correlação
com processos inflamatórios e a inflamação crônica está envolvida nas etapas de progressão
tumoral, incluindo transformação celular, promoção, sobrevivência, proliferação, invasão,
angiogênese e metástase [4].
Durante esse processo, células da imunidade inata, células cancerígenas e células
residentes ativadas produzem citocinas e quimiocinas em resposta ao microambiente tumoral.
Dessa forma, essas moléculas estimulam o recrutamento de células inatas advindas da medula
óssea e que promovem uma tempestade de citocinas [5] que favorecem a tumorigênese [6].
Clinicamente, a metástase caracteriza-se como o estágio mais crítico do
desenvolvimento neoplásico, tendo em vista que cerca de 90% da mortalidade relacionada ao

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câncer está associada à disseminação do tumor. Diante disso, estudos recentes demonstram que
a metástase requer uma correlação entre as células tumorais, células imunoinflamatórias,
elementos estromais dos macrófagos associados ao tumor (MAT), como fibroblastos, endotélio
e pericitos [5], além de moléculas sinalizatórias que refletem uma importante rede de
comunicação nos sítios tumorais [6].
Dessa forma, o objetivo no presente trabalho foi realizar uma revisão de literatura sobre
a ação dos macrófagos associados ao tumor e o processo de metástase, como o tumor se
beneficia diante dessas células e das moléculas inflamatórias produzidas por elas, e como tais
conhecimentos podem ser úteis no desenvolvimento de estratégias terapêuticas eficientes no
combate ao desenvolvimento de um câncer.
2 MATERIAL E MÉTODOS
Para o presente artigo foi realizado uma revisão de literatura descritiva, qualitativa,
exploratória e transversal, utilizando materiais disponíveis em plataformas virtuais como
PubMed e Scielo de março a setembro de 2022, utilizando-se as combinações de descritores
“inflamação e câncer” e “citocinas e metástase”. Foram selecionados artigos publicados nos
últimos trinta e dois anos, escritos nas línguas inglesa e portuguesa, e selecionados conforme a
relevância, tendo como critério de inclusão aqueles que abrangiam a correlação entre os
macrófagos associados ao tumor e o processo de metastização tumoral, sendo selecionados
artigos originais, editoriais e artigos de revisão.
3 DISCUSSÃO
O câncer pode ser definido como uma proliferação excessiva das células, podendo
acontecer em qualquer tecido ou órgão e sendo resultante de instabilidades genômicas e
condições de stress [1] que oferecem às células malignas habilidades que favorecem sua
sobrevivência, como autossuficiência de sinas de crescimento, insensibilidade a sinais
antiproliferativos, escape de apoptose, angiogênese e metástase [7]. Entre as estratégias que
oferecem suporte às células neoplásicas destacam-se os MAT [8,9].
Os macrófagos são imunócitos versáteis que executam funções que envolvem a
manutenção da homeostase tecidual, a proteção contra patógenos e a cicatrização de feridas
[10]. Todavia, caracterizam-se como o infiltrado leucocitário mais abundante em biópsias
tumorais, ou seja, quando associados ao tumor, podem interferir em mecanismos de
crescimento, angiogênese, quimiotaxia, regulação imunológica, metástase e quimioresistência
[11,12].

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A tabela I demonstra como essas células, de acordo com sinais microambientais, como
citocinas, quimiocinas e fatores de crescimento, sofrem preferencialmente polarização para o
perfil M2, que se distinguem de M1 quanto aos seus marcadores, características metabólicas e
expressão gênica [13].
Tabela I: Exemplos de Agentes Polarizadores de Macrófagos para perfil M2

Agentes Natureza Efeito no Terapia Resultados e Referências
Polarizadores microambiente Associada perspectivas
de
Macrófagos
CCL2 Citocina Recrutador de Bloqueio da Diminui [17-19]
macrófagos e interação expressão de
atua na CCL2- citocinas pró-
polarização de CCR2 por tumorais e
macrófagos ablação inibe
para M2. genética ou semeadura
anticorpos metastática.
CSF-1 Citocina Recrutador de Depleção de Redução da [8,13,20,21]
macrófagos e CSF-1 densidade de
atua na macrófagos,
polarização de progressão
macrófagos tumoral
para M2. prejudicada e
metástase
inibida.
EGFR (fator Proteína Quando mutado Cetuximabe Melhor [22,23]
de transmembrana /superexpresso ou nocaute prognóstico
crescimento que ativa vias resulta em genético em câncer de
epidérmico) de sinalização. proliferação e interrompem cólon de
invasividade a sinalização camundongos.
das células por EGFR .
tumorais, além
de ajustar EMT
ao regular o
recrutamento
de macrófagos
e polarização
para M2.
Portanto, o tecido passa a apresentar uma nova dinâmica tecidual que é ditada pelas
células neoplásicas, de forma a favorecer a proliferação tumoral por meio da reprogramação de
células com perfil não-neoplásico [2].
Os macrófagos de perfil M1 são ativados por interferon-gama e produtos microbianos e
promovem respostas inflamatórias contra patógenos invasores e células tumorais por meio da
produção de citocinas pró-inflamatórias. Já os macrófagos M2 possuem uma ação anti-
inflamatória, secretando citocinas como IL-10, IL-13 e IL-14, expressando arginase-1
abundante e regulando negativamente a expressão de MHC classe II, além de possuírem
funções fundamentais de reparo e remodelação tecidual em tecidos injuriados [13,14].

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Embora estudos tenham descoberto que os MAT podem exibir qualquer uma de suas
polarizações, tanto M1 quanto M2 [8,9], os macrófagos de perfil M2 estão mais presentes em
tumores, uma vez que, como já constatado, células neoplásicas secretam CSF-1 e TGF-beta, o
que desvia a diferenciação dos macrófagos para o perfil M2 [15] que são responsáveis pela
diminuição da função imune, promovendo eventos mitóticos, inibitórios de apoptose e
angiogênicos [16].
A metástase caracteriza-se como um processo em que as células tumorais originadas de
um tumor primário disseminam-se para sítios secundários distantes por meio da circulação
sanguínea e/ou linfática [24].
Durante esse processo ocorre uma complexa cascata de eventos, regulados por uma série
de alteraçõs bioquímicas, moleculares e fenotípicas nas células tumorais em disseminação e por
múltiplas vias de sinalização, que incluem remodelação da matriz extracelular (MEC) do local
do tumor primário, transição epitelial-mesenquimal (EMT), angiogênese, invasão da membrana
basal, indução da expressão de moléculas VCAM-1 na parede endotelial [25], intravasamento,
deslocamento de células tumorais circulantes (CTCs) por meio do sangue, extravasamento,
geração de um nicho pré-metastático e restabelecimento de células tumorais no local
metastático [24,26-28].
Em 1889, Stephen Paget propôs o conceito de “solo e semente” [29] como forma de
elucidar a teoria de que não somente os fatores intrínsecos relacionados ao tumor são suficientes
para a ocorrência de metástase, necessitando dos múltiplos componentes do microambiente
tumoral [30,31].
Estudos sugerem que os macrófagos associados ao tumor orquestram praticamente todas
as etapas supracitadas, produzindo fatores de crescimento, enzimas proteolíticas e várias
proteínas inibitórias de checkpoint imunológico em células T [32,33], tornando essas células
importantes alvos terapêuticos na prevenção e controle de metástases, como demonstrado na
tabela II.
Tabela II: Estratégias terapêuticas anti-tumorais focadas no papel de macrófagos M2

Estratégias Agentes Mecanismo de Ação Resultados e perspectivas Referências
terapêuticas
visando
macrófagos
Agentes contra Trabectedina Ação citotóxica sobre Estudo prospectivo em que
a sobrevivência células tumorais ao 56% dos pacientes com [62-64]
dos TAMs interferir em vários sarcoma de tecidos moles
fatores de transcrição, apresentaram redução de
proteínas de ligação ao monócitos.
DNA e vias de reparo ao
DNA.

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Induz apoptose rápida

de macrófagos e
bloqueia a produção de
citocinas pré-
metastáticas .
Lurbinectedina Induz a apoptose de Estudos clínicos estão
macrófagos e diminui a sendo realizados de forma [65]
disseminação à a avaliar seu efeito em
distância. tumores sólidos.
M2pep (Peptídeo Toxicidade seletiva para Promissora estratégia
direcionado ao células tumorais e adjuvante em terapias, mas [66,67]
macrófago M2) macrófagos M2 sem ainda em fase inicial.
influência sobre os M1.
Agentes Ácido Zoledrônico Capaz de reverter a Evidências clínicas sólidas
suprimindo a polaridade M2 dos como um agente promissor [68-70]
polarização M2 macrófagos para M1, para a prevenção de
e aprimorando atenuando a produção câncer.
M1 de IL-10, VEGF e Melhora do prognóstico.
MMP-9 e recuperando a
expressão de iNOS.
Reduz o total de
macrófagos no TME,
interrompendo o
recrutamento e
infiltração de MAT.
CP-870.893 Agonista anticorpo Ensaios clínicos ainda em
monoclonal de CD40. estágio inicial com [71,72]
Macrófagos ativados tamanho amostral pequeno.
por CD40 são indicativo
de fenótipo M1,
correlacionando com o
efeito pró-inflamatório.
Agentes que Emactuzumab Anticorpo humanizado Redução significativa de
inibem o direcionado ao CSF-1R TAMs expressando CSF- [73]
recrutamento de de maneiras 1R em biópsias tumorais.
macrófagos dependentes e Em um estudo com 28
independentes de pacientes incluídos, 24
ligantes. casos obtiveram resposta
completa ou parcial (86%),
e três pacientes (11%)
apresentaram doença
estável.
PLX3397 Inibidor oral de tirosina Ensaios clínicos em
quinase de CSF-1R. andamento. Estudo obteve [74,75]
como resultado resposta
parcial em 52%, doença
estacionário em 30% e
doença progressiva em 4%,
em pacientes com tumor de
celular gigantes do tipo
difuso.
CCX872 Inibidor de CCR2 Ensaios clínicos em [74,76,77]

administrado via oral. andamento
O envolvimento modulatório de citocinas e quimiocinas é fundamental para a

progressão tumoral e metástase. As próprias células tumorais são capazes de expressar suas

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próprias citocinas, sendo assim essas proteínas agem diretamente na tumorigênese por meio da
regulação do crescimento de células tumorais, invasividade e metástase, e indiretamente ao
exercer efeitos modulatórios nas células do estroma, células imunes, promoção de nichos
metastáticos, além de angiogênese no microambiente tumoral [34-36].
À medida que o câncer progride, a expressão dessas citocinas/quimiocinas, assim como
a de seus receptores se mostra aumentada tanto nos tecidos tumorais primários, quanto nos
sítios metastáticos e no soro do paciente, ressaltando assim a correlação entre a expressão dessas
proteínas e a metástase, progressão tumoral e prognóstica da doença [37].
Uma das características das células metastáticas é a capacidade de sofrer EMT, um
programa embrionário que desencadeia uma série de eventos que transforma células epiteliais
diferenciadas em células com fenótipo mesenquimal indiferenciado, conferindo maior
capacidade migratória e invasora a elas, além de uma maior resistência a apoptose [27,38,39].
Ao tratar das células constituintes do MAT, os fibroblastos associados a tumores (TAFs)
secretam CXCR4 e CD184, citocinas capazes de induzir a quimiotaxia de células T para o
MAT, induzindo a diferenciação em T regulatórias, além de inibir células NK e recrutar células
supressoras mieloides para o tumor. As células mielomonocíticas incluem células supressoras
derivadas da linhagem mieloide (MSDCs), células derivadas da medula óssea que se expandem
em infecções crônicas e câncer e inibem a resposta imune pelo uso competitivo dos substratos
necessários para a ativação de células T regulatórias, e os monócitos inflamatórios, que podem
se diferenciar em MAT [15].
Uma situação comum em tumores sólidos é a condição de hipóxia, resultante da alta
atividade das células tumorais e de uma rede de vascularização mal organizada [40]. Diante
disso, o tumor cria estratégias que ofereçam o aporte nutritivo necessário, como por exemplo,
a liberação de citocinas pró-angiogênicas e a promoção de glicólise anaeróbica [41-43]. O
lactato, produto dessa última etapa, é um dos principais indutores do fenótipo M2 [44]. Além
disso, é necessário ressaltar que a hipóxia é um importante regulador de macrófagos, auxiliando
as células tumorais a superar a privação nutritiva e converter o EMT em locais mais
hospitaleiros [45], bem como estimulando a polarização para M2 por meio do ajuste da
expressão de genes regulados por hipóxia [46].
Além de afetar a formação de novos vasos tumorais, MAT também interfere na
remodelação da vasculatura para uma forma mais tortuasa e mais permeável em favor da
disseminação do tumor, fazendo com que sua ausência reduza significativamente a densidade
do vaso em 40% [47,48].

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As células inflamatórias são importantes produtoras de enzimas do tipo matriz

matalloproteinases (MMP), que gerenciam a proteólise da matriz extracelular tornando-a
menos rígida. Diante disso, torna-se possível a migração de clones de células neoplásicas para
o interior dos vasos sanguíneos [49].
Após o tumor romper as restrições da matriz extracelular (ECM), as células tumorais se
movem em direção a estímulos, interagindo com outros componentes da ECM [50,51], como
fibronectina e vitronectina, que terão sua interação com as células tumorais por meio de
integrinas facilitada pela ação SPARC (proteína secretada ácida e rica em cisteína) [52,53]. A
ablação genética de SPARC resultou em metástase atenuada ao prejudicar essa interação
[50,52,53].
Posteriormente, as células originadas do tumor primário invadem os vasos sanguíneos
e linfáticos. Sabe-se que os macrófagos perivasculares ligam-se ao endotélio vascular e aos
pericitos, facilitando sua penetração no vaso sanguíneo. Diante disso, os macrófagos são
capazes de quebrar a matriz extracelular ao redor do endotélio com o auxílio de enzimas
proteolíticas [54-56], ao mesmo tempo em que componentes inflamatórios de MAT serão
responsáveis por aumentar a permeabilidade vascular, por meio da produção de mediadores.
Por outro lado, MAT sequestram células tumorais da circulação por meio da produção de EGF
que, por sua vez, sinaliza às células tumorais e resulta na migração quimiotática para os vasos
sanguíneos [57,58].
Além disso, os componentes de MAT possibilitam a sobrevivência dessas células
circulantes ao liberar mediadores inflamatórios, como TNF-a, IL-6 e epirregulina, que
possibilitam a ligação de células neoplásicas com plaquetas ou macrófagos, o que permite o
escape da vigilância imunológica intravascular, ou seja, muitas células tumorais sobrevivem e
são protegidas pro macrófagos devido às quimiocinas ou citocinas diretamente secretadas por
eles ou por coágulos empacotados ao redor dessas células. Durante esse processo, as moléculas
de adesão endotelial (P-selectina e L-selectina) possuem funções importantes [59-61].
Por fim, essas células ou clones metastáticos atingem o sítio metastático, onde se inicia
o processo de proliferação, interagindo com os elementos estromais muitas vezes já
estabelecidos anteriormente [15].
Vesículas extracelulares do tipo exossomos que, por serem solúveis, transitam na
corrente sanguínea permitindo a interlocução entre células tumorais e locais distantes do tumor,
formando os chamados “nichos pré-metastáticos” [29]. Além delas, estudos esclarecem a
função fundamental dos macrófagos M2 na “preparação” de órgãos secundários para o

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recebimento de células neoplásicas, liberando citocinas, quimiocinas e outros fatores pró-

tumorais [78-80].
Diante disso, estudos que possuam como alvos terapêuticos seja a inibição de
polarização, seja a eliminação de macrófagos M2, se mostram extremamente promissores do
ponto vista clínico, diante do fato de que a presença dessas células está relacionada a um pior
prognóstico da doença [12,81].
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante do exposto, constata-se a importante função dos macrófagos M2 no
desenvolvimento e manutenção de tumores em microambientes inflamatórios crônicos e
estabelecimento de nichos metastáticos, visto que as células neoplásicas se beneficiam das
citocinas e quimiocinas produzidas por essas células inflamatórias, utilizando-as como aliadas
na progressão e disseminação tumoral por meio do seu perfil anti-inflamatório.

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Brazilian Journal of Health Review 23407

O papel dos macrófagos de perfil M2 no processo de metástase tumoral

The role of M2 profile macrophages in the process of tumor metastasis

Recebimento dos originais: 28/10/2022

Igor Sampaio Fagundes

Denise Junqueira Matos

Eliane Patricia Cervelatti

Palavras-chave: macrófagos, metástase, neoplasias.

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Keywords: macrophages, metastasis, neoplasms.

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Tabela I: Exemplos de Agentes Polarizadores de Macrófagos para perfil M2

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Tabela II: Estratégias terapêuticas anti-tumorais focadas no papel de macrófagos M2

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Induz apoptose rápida

CCX872 Inibidor de CCR2 Ensaios clínicos em [74,76,77]

O envolvimento modulatório de citocinas e quimiocinas é fundamental para a

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

As células inflamatórias são importantes produtoras de enzimas do tipo matriz

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

recebimento de células neoplásicas, liberando citocinas, quimiocinas e outros fatores pró-

Brazilian Journal of Health Review, Curitiba, v. 5, n. 6, p. 23407-23422, nov./dec., 2022

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