Ijms 24 06092 v2

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Jornal Internacional de
Ciências Moleculares
Análise
Papel das Vitaminas Antioxidantes e Outros Micronutrientes na
Regulações de Genes Específicos e Vias de Sinalização no
Prevenção e Tratamento do Câncer
Oladapo F. Fagbohun1 , Caroline R. Gillies 2, Kieran PJ Murphy 3 e HP Vasantha Rupasinghe 1,4,*
1
Departamento de Plantas, Alimentos e Ciências Ambientais, Faculdade de Agricultura, Dalhousie
University, Truro, NS B2N 2R8, Canadá;
2
fg283429@dal.ca Departamento de Ciência Animal e Aquicultura, Faculdade de Agricultura,
Dalhousie University, Truro, NS B2N 2R8, Canadá;
3
caroline.gillies@dal.ca Departamento de Imagiologia Médica, Faculdade de Medicina, Universidade de Toronto,
Toronto, ON M5T 2S8,
4
Canadá; kieran.murphy@uhn.ca Departamento de Patologia, Faculdade de Medicina, Dalhousie University, Halifax, NS B3H 4R
* Correspondência: vrupasinghe@dal.ca; Tel.: +1-902-956-1917
Resumo: O câncer é um problema global crescente, com 19,3 milhões de novos casos e 9,9 milhões de mortes
em 2020. Portanto, abordagens eficazes para prevenir o câncer são urgentemente necessárias. A dieta
desempenha um papel significativo na determinação do risco de câncer. Nutrientes e bioativos alimentares
influenciam vias de sinalização específicas no corpo. Recentemente, houve avanços significativos na pesquisa de
prevenção do câncer por meio da nutrigenômica ou com os efeitos dos componentes da dieta no genoma. Os
bancos de dados Google Scholar, PubMed e Scopus foram usados para pesquisar artigos revisados por pares
entre 2017 e 2023. Os critérios usados foram vitaminas, minerais, tumores, câncer, genes, inflamação, vias de sinalização e
Entre o total de 1.857 artigos disponíveis, foram selecionados e revisados os 90 artigos mais relevantes
que discutiam especificamente vias de sinalização e genes em linhagens celulares de câncer e pacientes
com câncer humano. As fontes alimentares são ricas em micronutrientes antioxidantes, que são eficazes
na ativação ou regulação das vias de sinalização envolvidas na patogênese e na terapia do câncer,
Citação: Fagbohun, OF; Gillies, CR; ativando enzimas como a proteína quinase ativada por mitógeno (MAPK), proteína quinase C (PKC) e
Murphy, KPJ; Rupasinghe,
fosfatidilinositol 3-quinase. PI3K). Os micronutrientes estão envolvidos na regulação da ÿ-catenina (WNT/
Papéis do HPV das Vitaminas Antioxidantes
ÿ-catenina), incluindo mutações em Kras e no receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR)
e outros micronutrientes em
juntamente com a inibição da via NF-kB. O mecanismo mais comum de prevenção do câncer por esses
Regulamentos de Genes Específicos e
micronutrientes são seus efeitos antioxidantes, anti-inflamatórios e anti-apoptose. Esta revisão discute
Vias de Sinalização na Prevenção
e Tratamento do Câncer. Int. J. Mol.
como a nutrigenômica é essencial e benéfica para o desenvolvimento de abordagens de prevenção e tratamento do
ciência 2023, 24, 6092. https://doi.org/
10.3390/ijms24076092
Palavras-chave: antioxidantes; Câncer; nutrigenômica; vitaminas; minerais; sinalização celular; genes
Editor Acadêmico: Marco E.

M. Peluso
Recebido: 5 de fevereiro de 2023

1. Introdução
Revisado: 20 de março de 2023
O câncer é a divisão incontrolável das células do corpo devido a danos no material genético.
Aceito: 22 de março de 2023
O prognóstico do câncer depende do tipo de câncer e se o câncer é maligno (espalhar-se para
Publicado: 23 de março de 2023
outros tecidos) ou benigno (contido em um único tipo de tecido). Em 1893, Rudolph Virchow foi o
primeiro a identificar que a inflamação está associada ao desenvolvimento do câncer. A
investigação sobre o cancro progrediu significativamente ao longo da década de 1970, onde houve
Direitos autorais: © 2023 pelos autores. muitos avanços, nomeadamente o desenvolvimento de agentes antineoplásicos que têm como
Licenciado MDPI, Basel, Suíça. alvo o microambiente tumoral [1]. Em 1989, o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) foi
Este artigo é um artigo de acesso aberto identificado, permitindo antineoplásicos mais direcionados com menos efeitos adversos do que os
distribuído nos termos e antineoplásicos tradicionais. Os avanços nos métodos de prevenção e tratamento do câncer, bem
condições do Creative Commons como na triagem do câncer para diagnosticar o câncer mais cedo, estão sendo continuados em todo o mund
Licença de atribuição (CC BY) (https:// Estima-se que o câncer represente 28,2% das mortes em 2021, tornando-se a principal
creativecommons.org/licenses/by/ causa de morte no Canadá [3]. Parece haver um aumento da taxa de mortalidade nos últimos
4.0/). dois anos como resultado de complicações decorrentes da pandemia de COVID-19. Além disso,
Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092. https://doi.org/10.3390/ijms24076092 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 2 de 19
muitas dessas complicações foram atribuídas a outras doenças subjacentes além do câncer,
como diabetes e doenças cardiovasculares, que são doenças metabólicas. A Canadian Cancer
Society prevê que em 2021 e nos próximos anos, dois em cada cinco canadenses serão
diagnosticados com qualquer tipo de câncer e um em cada quatro canadenses morrerá devido ao câncer.
Os tipos mais comuns de câncer são câncer de pulmão, mama, colorretal e próstata [3,4].
Essas estatísticas sugerem a necessidade de métodos urgentes de prevenção do câncer. Uma
abordagem importante e facilmente adaptável é atender aos requisitos de micronutrientes
recomendados e aplicar ferramentas de nutrigenômica para tornar os itens acima mais eficientes
e personalizados. Os principais micronutrientes com propriedades de prevenção do câncer
identificadas são vitamina A, vitamina C, vitamina D, vitamina B9 (folato), selênio, zinco e
magnésio [5-15]. A pesquisa nesta disciplina tem apoiado o declínio anual na incidência e mortalidade por
Portanto, esta revisão discute os papéis específicos de vários micronutrientes antioxidantes na terapia
do câncer e apresenta as pesquisas mais recentes sobre tratamento e prevenção do câncer.
2. Nutrigenômica na Terapia do Câncer

A nutrigenômica é o estudo de como os nutrientes alteram a expressão gênica tendo um
efeito direto no genoma ou indiretamente regulando mecanismos biológicos [10,12,17,18]. Este
campo de estudo começou após a conclusão do Projeto Genoma Humano em 2003 [10,12,16].
Compreender a nutrigenômica dos nutrientes pode permitir que terapias nutricionais personalizadas
sejam usadas no prognóstico, tratamento e prevenção do câncer, com base nos quais os nutrientes
têm um efeito protetor no corpo [10]. Os nutrientes afetam a regulação gênica, que afeta as vias
epigenômica, transcriptômica, proteômica ou metabolômica [17,18].
Cada nutriente afeta essas vias de maneiras diferentes, resultando em efeitos diferentes [18,19].
Uma investigação mais aprofundada dos aspectos nutrigenómicos do cancro pode ajudar na
prevenção e tratamento do cancro. As interações gene-dieta podem ser caracterizadas para determinar
quais nutrientesantiinflamatórias
Propriedades afetam genes específicos de vias bioquímicas
de micronutrientes e como
em relação esses genes podem iniciar 5.
à formação
de células cancerígenas cancerígenas (Figura 1).
Figura 1. Vias
e minerais de sinalização
selecionados. Listacelular associadasGPCR,
de abreviaturas: ao câncer que podem
receptor seràreguladas
acoplado porEGF,
proteína G; vitaminas
fator de crescimento
G; EGF, epidérmico;
fator de crescimento minerais. TGF,
epidérmico; Lista de abreviaturas:
fator GPCR,
transformador receptor acoplado
de crescimento; NF-ÿB,à proteína
Fator Nuclear
NF-ÿB, kappa B;
Fator Nuclear AKT,B;Serina/treonina
kappa quinase;
AKT, Serina/treonina TGF, fator
quinase; transformador
MAPK, de crescimento;
proteína quinase ativada por
mitogênio;
ativada por MEKK, MAPK/EKK
mitogênio; quinase quinase;
MEKK, MAPK/EKK quinaseMKK, MAPK
quinase; Quinase;
MKK, MAPKMAPK, proteína
Quinase; PKC,quinase
Proteína
Quinase C; PI3K, Fosfatidilinositol-3-quinase; BCL, proteína de linfoma de células B; AKK,
PKC, Proteína Quinase C; PI3K, Fosfatidilinositol-3-quinase; BCL, proteína de linfoma de células B;
AKK, Serina/treonina quinase 2; JAKS, Janus quinase.
Serina/treonina quinase 2; JAKS, Janus quinase.
Com o objetivo de entender a aplicação da nutrigenômica como ferramenta de controle do câncer

terapia, especialmente por cuidadores e profissionais de saúde, é essencial que nos familiarizemos com eventos
pós-genômicos e pós-transcricionais de células únicas até
comportamentos inteiros. O advento da genômica nos aspectos alimentares está, sem dúvida, mudando nossa
pontos de vista dos seres humanos e informando a próxima geração de cuidados com doenças, bem como cuidadores.
A estratégia alimentar de garantir a ingestão adequada de nutrientes essenciais em uma população diversificada
efetivamente equivale à overdose de nutrientes e, portanto, depende da capacidade da fisiologia humana de
regular adequadamente cada nutriente essencial em uma ampla gama de dietas.
entradas [16]. Estrategicamente, o combate ao câncer por meio da nutrigenômica envolve nutricionistas e
nutricionistas que determinarão e/ou personalizarão a nutrição para cada indivíduo por meio de
conhecimento preditivo de suas dietas. Para conseguir isso, a ciência se estenderá de novos
e medidas preditivas de saúde com base em genes, microbiota, transcrições, proteínas e
metabólitos [20]. Isso surge como resultado das diferentes necessidades dos indivíduos fisiologicamente,
geneticamente e metabolicamente com extensão à idade, estilo de vida e dietas [21]. esta avaliação
visa compreender o papel dos micronutrientes antioxidantes (vitaminas e oligoelementos),
as principais vias de sinalização que eles regulam e sua relação com a nutrigenômica.
Essas informações podem ajudar cuidadores, médicos, nutricionistas e nutricionistas a trabalhar
em estreita colaboração com pacientes com câncer para identificar as dietas apropriadas para o tratamento
do câncer baseado em nutrigenômica . Portanto, esta revisão pretende fornecer insights e perspectivas sobre
Os efeitos da nutrigenômica na terapia do câncer.
3. Micronutrientes na Prevenção do Câncer
Civilizações antigas freqüentemente usavam minerais como tratamentos para doenças, amuletos e
talismãs. A descoberta das vitaminas começou no final do século XIX. Foi observado que
a saúde das pessoas ao redor do mundo era semelhante, apesar de comerem alimentos diferentes; portanto,
foi determinado que os componentes dos alimentos contribuíram para a saúde. Uma variedade de alimentos,
como carne, frutos do mar, grãos, frutas e vegetais, é necessária para obter todos os
micronutrientes na dieta (Tabela 1). Existem várias doenças associadas
deficiências de micronutrientes nas dietas, como escorbuto, raquitismo e pelagra [22]. O
A Vitamin Theory observou que os animais alimentados com uma dieta sintética contendo os nutrientes
conhecidos (macromoléculas e sais) não sobreviveriam; portanto, outros componentes dos alimentos
contribuir para a sobrevivência. Casimir Funk cunhou a palavra “aminas vitais”, que mais tarde foi
abreviado para "vitamina". Ele propôs quatro vitaminas: anti-beribéri, anti-raquitismo, anti-escorbuto,
e anti-pelagra. Mais tarde, Elmer McCollum e sua assistente Marguerite Davis descobriram duas vitaminas
chamadas A lipossolúvel e B solúvel em água.
vitaminas foram descobertas, bem como provitaminas (como o ÿ-caroteno), e sua função
foi determinado. Demorou 50 anos para determinar as estruturas e ser capaz de sintetizar
todas as vitaminas [17,23]. No geral, a pesquisa contínua de biologia, anatomia, fisiologia e
a farmacologia melhorou os tratamentos medicamentosos e as terapias de doenças.
Tabela 1. Resumo dos efeitos nutrigenómicos dos micronutrientes no potencial de prevenção

de câncer.
Evitável
Micro nutriente Fontes de alimentos Genes Afetados Efeitos benéficos Referências
cânceres
1 RARs 2
JAK-STAT , ,
Antioxidante,
RXRs 3 , JNK 4, Gliomas, pulmão,
Fígado, óleos de peixe,
Vitamina A ovos, leite, folhas apoptose, imune próstata, cólon, [2,5,6,10,11,15]
Pakt/pERK/ seios
vegetais verdes resposta
Genes Pegfr
Carne de porco, peixe, afiliado p53/p21
Vitamina B1
leguminosas, iogurte, 2-oxoglutarato Regulação positiva celular Todos os tipos de câncer [24]
(Tiamina) sementes de girassol via de tiamina
Vitamina B2 Carne, peixe, laticínios Regulação positiva celular
Pouco estudado Seios [25]
(Riboflavina) produtos, ovos visadas
Tabela 1. Cont.
Evitável
cânceres
Vitamina B3 Ativação do GPR109A. Regulação positiva

Fígado, carne, peixe Todos os tipos de câncer [26]
(Niacina) Supressão de tumor celular e inflamação
Multivitamínico
Órgãos, frango, dependente de sódio
Vitamina B5
cogumelos, via do transportador
(Ácido Regulação positiva celular câncer sólido [27]
nozes, sementes, leite (SMVT), via do
pantotênico)
pantotenato/
panteteína
Fígado, aves, Via de
peixe, grão-de- transsulfuração e Metabolismo celular
Vitamina B6
bico, vegetais transmetilação de enxofre Todos os tipos de câncer [28]
(piridoxina) sob alta oxidação
folhosos verde- e seleno-homocisteína estados
escuros, bananas, laranjas
Via do transportador
Fígado, multivitamínico
Vitamina B7 peixe, ovos, dependente de sódio
Regulação positiva celular câncer sólido [27]
(Biotina) abacate, batata- (SMVT), via do
doce, nozes e sementes pantotenato/
panteteína
Fígado, frutos do
mar, feijões, sementes Cólon, mama,
Vitamina B9 C4639T, SHMTI 9 Apoptose,
de girassol, próstata, [5,6,9,10]
(Folato) C1420T antiinflamatório
vegetais pâncreas, cervical
folhosos verde-escuros, frutas
Vitamina B12 Carne, peixe, Via da metionina sintase Apoptose e
Todos os tipos de câncer [19]
(cobalamina) ovos, laticínios antiproliferação celular
Antioxidante,
apoptose, resposta
Bcl-2 5 , via da dioxigenase imune , prevenir a

formação de
dependente
Frutas e carcinógenos,
de 2-oxoglutarato, ten-onze Tumores sólidos,
Vitamina C regulação positiva [6,10]
vegetais translocase malignidades
de p53, diminuição
(TET) via DNA
dos níveis de ATP,
demetilase
supressão da expressão
gênica antioxidante de
NRFÿ
7
VDR Fok1 6 , MKP5 8 ,
NF-ÿB Apoptose,
Peixe, leite fortificado e Cólon, próstata,
Vitamina D Desregulação da antiinflamatório, [5,6,9]
suco de laranja leucemia, pele
metástase wnt/ÿ- aderência célula-célula
catenina
Fator de transcrição 3
(sFAT3), via NF-kÿ,
Amendoim, amêndoas, via COX2, vias
Vitamina E sementes e óleo de Apoptose,
eicosanóides Todos os tipos de câncer [29,30]
antiinflamatório
girassol, abóbora catalisadas por 5-
lipoxigenase
Via de metabólito não Apoptose,

Vitamina K vegetais de canônico acionada Todos os carcinomas
antiinflamatório, [31]
folhas verdes aderência célula-célula
por CYP11A1 p53, Rb
10, via DNA Antioxidante, Leucemia,
Órgãos, frutos
Selênio metiltransferase, via apoptose, resposta próstata, pulmão,
do mar, Brasil [10,12–15,32]
histona desacetilase imune, anti- colorretal, bexiga, útero,
nozes
inflamatório ovário
Tabela 1. Cont.
Evitável
cânceres
Componente de muitos 4
Zinco Carnes vermelhas, aves, Antioxidante, função ,
fatores de transcrição Todos os tipos de câncer [12,15,33]
leite, feijão, nozes imunológica p53
e enzimas
Antioxidante,
Carne organica, Componente de muitos
mariscos, sementes,
apoptose, imune [12,15,33]
Cobre fatores de transcrição Todos os tipos de câncer
nozes resposta,
e enzimas
anti-inflamatório
leguminosa escura Antioxidante,
Componente de muitos
Folha verde apoptose, imune [12,15,33]
Magnésio fatores de transcrição Todos os tipos de câncer
legumes, nozes, resposta,
sementes
e enzimas
anti-inflamatório
Antioxidante,
Mariscos, nozes, Componente de muitos
apoptose, imune [6,10,12–15,32]
Manganês soja, preto fatores de transcrição Todos os tipos de câncer
resposta,
pimenta, café, chá e enzimas
anti-inflamatório
1 2
Abreviaturas: 4 Janus quinase transdutor de sinal e ativador da transcrição, receptor de ácido retinóico, 3 retinóide
receptor X, quinases N-terminal c-Jun, 5 linfoma de células B 2,
6
Polimorfismo Fok1 do receptor de vitamina D, 7 Mitógeno
9 10 Retinoblastoma.
proteína quinase ativada, 8 Fator nuclear kappa B, Serina hidroximetiltransferase 1,
A pesquisa sobre os usos medicinais e benefícios para a saúde dos minerais continuou ao longo
a Idade Média e continua hoje na forma de geologia médica, que é uma nova
campo de estudo que se concentra nos efeitos dos minerais no corpo. Malaquita, um composto
contendo cobre, era freqüentemente usado para tratar feridas. A geologia médica é um novo campo de estudo
que se concentra no efeito dos minerais no corpo [18].
3.1. Vitamina A e Carotenos

A vitamina A, ou retinol, está presente em produtos de origem animal, como fígado e ovos [11].
Os carotenos, os precursores da vitamina A, são frequentemente encontrados em alimentos à base de plantas [10,11]. Para
Por exemplo, o licopeno é um tipo de caroteno que dá cor vermelha aos tomates e é
particularmente importante na prevenção do câncer de próstata. A vitamina A é eficaz na redução da
risco de gliomas, câncer de pulmão, câncer colorretal e câncer de mama [10,11]. Como antioxidante,
a vitamina A previne danos ao DNA devido a espécies reativas de oxigênio (ROS), o que contribui
à carcinogênese [6,10,15]. O metabólito da vitamina A, amida do ácido retinóico, inibe o Janus
transdutor de sinal quinase e ativador da via de transcrição (JAK-STAT), que previne o
câncer de pulmão ao promover a apoptose de células pré-cancerosas [10]. Um estudo de Hu [34],
usando um estudo de caso-controle para recrutar 256 casos confirmados de câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC)
pacientes, identificaram a associação da proteína precursora da vitamina A com diversos tipos de
Câncer. A proteína conhecida como proteína de ligação ao retinol 4 (RBP4) foi considerada relativamente
correlacionada com o risco de crescimento de NSCLC. As famílias de proteínas RBP4 são secretoras
moléculas que se ligam e transportam o retinol de fontes alimentares após sua liberação no
corrente sanguínea, bem como proteínas transportadoras de tiroxina para formar o complexo ternário retinol-RBP4
para funções fisiológicas específicas. RBP4 sinaliza especificamente vias pró-oncogênicas por
estimulando o ácido retinóico 6, que desencadeia sua ativação a jusante. Além disso, RBP4
também medeia o início da resistência à insulina. A associação entre vitaminas e
A cadência de câncer de pulmão foi estudada entre 38.207 homens e 41.498 mulheres em um estudo de coorte
envolvendo 3,98 mg e 7,80 mg de retinol, respectivamente [2]. Houve uma associação entre
retinol e o risco de câncer de pulmão, especialmente para homens com carcinomas de pequenas células. Portanto,
a dose necessária e recomendada precisa ser implementada nas diretrizes dietéticas se
vitamina A é reduzir o risco de vários tipos de câncer.
Outros usos da vitamina A envolvem funções imunológicas com funções reguladoras em células e
resposta imune humoral [35], com a proteção da integridade do epitélio como o máximo
prioridade. Também tem efeitos sobre os genes RARs, que codificam a aminoacil-tRNA sintetase;
os genes RXRs, que codificam os receptores X retinóides; e os genes JNK, que codificam para
quinases N-terminal c-Jun [10,15,36]. Os RARs são receptores nucleares de ácido retinóico
envolvidos no controle da expressão de subconjuntos específicos de genes de maneira dependente
do ligante, ligando-se a elementos de resposta específicos por meio de uma rede de interações com
complexos de proteínas co-reguladoras dirigidas pelo domínio do ligante C-terminal localizado
dentro deles também como transrepressão de outras vias gênicas juntamente com seu envolvimento
na ativação da tradução, diferenciação celular, proliferação e apoptose de cascatas de quinase [37];
JNK, por outro lado, é conhecido como c-Jun NH2-terminal quinase responsável por fosforilar c-Jun
em Ser-63 e Ser-73 e atua especificamente desde sua descoberta há mais de 25 anos como um
supressor tumoral [36]. A JNK é ativada em resposta ao estresse e citocinas pró-inflamatórias, como
IL-6 e TNFÿ, além de mediar a transformação oncogênica. Isso foi descoberto após a análise da
deficiência de JNK em modelos de camundongos sugerindo a correlação entre mutações de perda
de função no gene mkk-4 com desenvolvimento tumoral agressivo e metástase em câncer humano
[38]. Consequentemente, a modulação desses genes tem um impacto na função dessas proteínas,
resultando em alterações na apoptose, diferenciação celular e resposta imune [6,10].
3.2. Vitamina C
A vitamina C, também conhecida como ácido ascórbico, tem propriedades de prevenção do

câncer, dependendo da dose fornecida [10,12]. Pode ser encontrado em muitas frutas e vegetais,
como frutas cítricas, pimentas e brócolis [10]. Por muitas décadas, o papel do ascorbato como
agente anticâncer tem sido debatido. Além disso, o uso não regulamentado de vitamina C como
suplemento dietético ou infusão intravenosa aplicada farmacologicamente por pacientes com câncer,
com inúmeros relatos de benefícios clínicos, tornou difícil postular a autenticidade. No entanto, a
falta de compreensão do mecanismo de ação tem dificultado o desenho de ensaios clínicos
apropriados. A vitamina C promove a apoptose de células pré-carcinogênicas e cancerígenas em
altas doses, mas promove a diferenciação celular de células pré-carcinogênicas e cancerígenas em
baixas doses [10]. Vários estudos associaram a produção significativa de peróxido de hidrogênio
pela auto-oxidação de concentrações suprafisiológicas de ascorbato e estimulação da família de
enzimas dioxigenase dependente de 2-oxoglutarato com um requisito de cofator para ascorbato.
Além disso, a vitamina C atua como um antioxidante, reduzindo as ERO a peróxido de hidrogênio.
Em altas doses, o peróxido de hidrogênio pode se acumular em células cancerígenas e causar
apoptose [10]. Em um estudo in vivo realizado em seres humanos com carcinoma de células
escamosas da laringe, a vitamina C demonstrou ativar os mecanismos de morte celular necrótica
através da produção de ROS, bem como a estimulação da sinalização da proteína quinase C (PKC),
aumentando assim o cálcio citosólico e a redução de os riscos de malignidades [6,10].
O principal precursor da vitamina C (ascorbato) potencialmente gera peróxido de hidrogênio,
levando ao estresse oxidativo e, assim, atingindo as células cancerígenas [39]. A vitamina C
dietética, normalmente em doses baixas, também pode causar apoptose por atuar no gene Bcl-2,
um gene que codifica uma proteína que é antiapoptótica e previne a formação de compostos
cancerígenos N-nitrosamina, causando um aumento da resposta imune [6,10]. No geral, a
suplementação de vitamina C em altas doses pode ser eficaz na prevenção de tumores sólidos e
malignidades, mas a vitamina C dietética sozinha é insuficiente na prevenção do câncer [10]. Dados
recentes sugerem que o ascorbato pode ter um papel promissor na regulação das dez-onze
translocases (TET) DNA metilases, um fator importante na sobrevivência do tumor, angiogênese,
fenótipo de células-tronco e metástase. Uma vez que é altamente solúvel em água, é facilmente
adquirido e distribuído com rotatividade constante. Estudos mais recentes vinculam o mecanismo
de ação na regulação do câncer ao aumento da parada do ciclo celular, regulação positiva de p53,
diminuição dos níveis de ATP, função mitocondrial comprometida, supressão da expressão do gene
antioxidante de Nrf-2 ou morte celular por apoptose.
Embora a estrutura semelhante do dehidroascorbato e da glicose signifique que ele pode ser
absorvido pelas células por meio de transportadores GLUT e, em seguida, reduzido por enzimas
dependentes de GSH, NADH ou NADPH, esgotando assim a célula de moléculas necessárias e,
portanto, regulação positiva de GLUT1 em células mutantes KRAS e BRAF para contabilizar o antitumoral
atividade da vitamina C no câncer colorretal. Dada a sua falta de toxicidade, que está prontamente disponível
e seu baixo custo, a vitamina C é um potencial agente preventivo do câncer. No entanto, um ensaio clínico
robusto é necessário para determinar sua potência.
3.3. Vitamina D
A vitamina D pode ser obtida a partir de peixes, laticínios, ovos e cogumelos, ou sintetizada na
pele a partir do colesterol na presença da luz solar [11]. É importante para manter o metabolismo de
minerais, principalmente cálcio e fósforo, no intestino, rins e ossos [9,11]. Essa vitamina lipossolúvel
participa de toda proliferação, apoptose, diferenciação , metástase e angiogênese [8]. Liu e colegas
[8] mostraram a relação entre a vitamina D e a redução do risco de câncer de pulmão, bem como de
câncer de mama e seu melhor prognóstico. O estudo incluiu 813.801 indivíduos humanos de
diferentes ambientes na Europa e o efeito nutrigenético da vitamina D foi claramente estudado
determinando as várias vias de sinalização envolvidas na mutação para K-Ras e receptores do fator
de crescimento epidérmico, bem como proteínas envolvidas na metástase e proliferação de cânceres
como a desregulação de Wnt/ÿ-catenina. Como a vitamina D é sintetizada pela pele e rigidamente
regulada pela exposição à luz solar, descobriu-se que a falta de exposição aumenta o risco de
desenvolvimento de muitos tipos de câncer mortais. No entanto, estima-se que haja cerca de 30 a
50% de redução no risco de câncer de mama, colorretal e próstata, aumentando a exposição à luz
solar ou a ingestão de vitamina D para cerca de 1.000 UI / dia [40]. Após a síntese, é hidroxilada no
fígado em 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), a principal forma de vitamina D.
Vários estudos sugeriram que a relação entre a vitamina D e a proteção contra o câncer de mama
[41].
O mecanismo pelo qual a vitamina D reduz os riscos de câncer tem sido atribuído à inibição
das vias de sinalização que promovem o câncer, incluindo mutações no receptor do fator de
crescimento epidérmico (EGFR) e a desregulação de Wnt/ÿ-catenina, que determina proliferação e
metástase [8, 42]. Além disso, a vitamina D exerce seus efeitos de prevenção do câncer regulando
positivamente a secreção de E-caderina e catenina, o que ajuda na adesão célula-célula para
prevenir metástases e reprimir a expressão da ciclooxigenase 2 (COX2), inibindo assim a síntese
de prostaglandina, que pode estimular proliferação de células tumorais e angiogênese. A deficiência
de vitamina D está associada a um risco aumentado de câncer de boca, mama, ovário, próstata e
cólon [9,10]. A inflamação crônica dos tecidos fornece um ambiente que promove o crescimento de
células cancerígenas [9]. O receptor de vitamina D (VDR) pode direcionar genes com papéis na
inflamação, crescimento celular e diferenciação celular [10]. Existem polimorfismos dos genes VDR
que podem determinar a suscetibilidade de um indivíduo a um tipo de câncer. Por exemplo, o
polimorfismo do gene VDR Fok1 aumenta o risco de câncer oral porque a apoptose é reduzida
[10,43].
A vitamina D pode reduzir a inflamação regulando a via inflamatória [9]. Isso envolve a regulação
negativa de genes que iniciam o câncer, como MAP quinase fosfatase 5 (MKP5), fator nuclear kappa B (NF-
ÿB) e leucócitos [6,8]. Esses efeitos nutrigenômicos tornam a vitamina D eficaz na redução do risco de
leucemia, câncer colorretal, de mama, próstata e pancreático [5,6,10]. Em um estudo de randomização
mendeliana em que quatro polimorfismos de nucleotídeo único (RS2282679, RS10741657, RS12785878 e
RS6013897) foram associados à vitamina D, houve pouca evidência para uma associação casual linear entre
a concentração circulante de vitamina D e o risco de vários tipos de câncer [44] . Finalmente, estudos recentes
provaram, sem sombra de dúvida, que a vitamina D obtida a partir de alimentos (peixe, laticínios, ovos e
cogumelos) pode ser metabolizada e ativada por meio de uma via de metabólito não canônico conduzida por
CYP11A1 , e sua desregulação promete novos métodos para a vitamina Terapias de câncer baseadas em D
[7,43].
3.4. Vitamina E
Fontes alimentares ricas em vitamina E (tocoferóis) são nozes, sementes de plantas e óleos. Os seres
humanos dependem dessas fontes de alimentos para obter vitamina E. Até o século 20, muitas prevenções de
câncer de selênio e vitamina E (SELECT) e prevenção de câncer de ÿ-tocoferol e ÿ-caroteno
(ATBC) estudos experimentais focados na isoforma ÿ da vitamina E (ÿ-tocoferol) sem resultados

significativos sobre seus efeitos anticancerígenos. Uma mudança de paradigma para outras isoformas
de tocoferóis deu uma visão sobre a via de sinalização regulada pela vitamina E [29]. O mecanismo
pelo qual a vitamina E exerce seus efeitos anticancerígenos inclui a eliminação de espécies reativas
de nitrogênio e oxigênio, efeitos antiangiogênicos, inibição da enzima 3-hidroxi-3-metilglutaril
coenzima-A (HMG-CoA) redutase e inibição do fator de transcrição nuclear (NF-kB) via de sinalização
[30]. Outras formas de vitamina E (ÿ, ÿ e G) são importantes vitaminas antioxidantes. Semelhante à
vitamina D, os tocoferóis também inibem várias vias que promovem a progressão do câncer, como
COX e eicosanóides catalisados por 5-lipoxigenase [8].
De interesse, a vitamina E regula e ativa o fator de transcrição 3 (sFAT3). Esta evidência sugere
fortemente que as formas de vitamina E podem proteger contra o câncer ou atuar como um adjuvante
para melhorar a terapia do câncer. A singularidade da vitamina E é encontrada em seu anel de
cromanol e cadeia lateral fitil. A cadeia lateral saturada conhecida como tocotrienóis com três ligações
duplas na cadeia lateral da vitamina E a torna capaz de eliminar os radicais peróxidos lipídicos
doando pontes de hidrogênio, enquanto o grupo fenol no anel cromanol a torna uma boa fonte
antioxidante ao extinguir eficazmente os radicais livres via redução de um elétron, evitando assim a
propagação de reações de radicais livres na peroxidação lipídica [45]. Em essência, pouco ainda se
sabe sobre as propriedades anticancerígenas da vitamina E e seus precursores, o que oferece
oportunidades de pesquisa para os cientistas explorarem no futuro [30].
3.5. Vitamina K
A vitamina K é necessária para a coagulação do sangue e a prevenção de hemorragias. É
encontrado em vegetais de folhas verdes, carnes, laticínios e ovos. Existem evidências limitadas
sobre a associação entre vitamina K e câncer. No entanto, há evidências crescentes de que a
vitamina K está envolvida na tumorigênese [23]. Refolo e colegas postularam que a vitamina K2 inibe
a proliferação de células cancerígenas em linhas de células humanas HepG2 e HLF através da
regulação negativa da sinalização PI3K/Akt [31]. No estudo de coorte de câncer e nutrição de
Heidelberg com 24.340 pacientes sem câncer, houve uma associação inversa significativa entre a
ingestão de vitamina K2 e a mortalidade por câncer [46]. O mecanismo de ação da via de sinalização
de se a vitamina K é regulada para cima ou para baixo ainda não está elucidado. No entanto, a forma
subcarboxilada da protrombina, um precursor da vitamina K, é regulada positivamente na redução do
risco de sinalização do CHC [23,47]. Mais estudos são necessários para verificar a hipótese de que
as vias relacionadas à vitamina K podem ser usadas para diagnosticar, tratar e prognosticar uma
série de doenças relacionadas ao câncer.
3.6. Vitamina B
Existem oito vitaminas B, cada uma com funções específicas no corpo. As vitaminas B são um
dos grupos mais importantes de vitaminas devido ao seu impacto direto no metabolismo celular,
funções cerebrais e níveis de energia. Em geral, eles são necessários para a produção de hormônios
e neurotransmissores, quebra de macronutrientes e função imunológica [48,49]. As últimas funções
sugerem os métodos de tratamento atuais que os cientistas estão procurando para o tratamento de
pacientes com câncer. As vitaminas B podem ser obtidas através do consumo de uma variedade de
frutas, vegetais e produtos de origem animal [48,49] , uma vez que a maioria dos mamíferos não
consegue sintetizá-las por conta própria. Dados recentes mostraram que os pacientes com câncer
são frequentemente deficientes em vitamina B1, especialmente aqueles submetidos à quimioterapia;
portanto, há um sinal de alteração genética em pacientes com câncer. A tiamina tem efeitos nas
atividades transcricionais do regulador metabólico mestre e guardião do genoma p53, em que o alvo
direto do guardião do genoma regula a dinâmica do ciclo celular e a resposta ao dano do DNA. Um
mecanismo de ação da correlação entre vitamina B e câncer está relacionado a uma alteração
dependente de p53/p21 na partição da conversão de glutamato de 2-oxoglutarato por meio de
glutamato oxaloacetato transaminase (GOT2) ou NAD ligado à glutamato desidrogenase (GDH)
( Metabolismo dependente de P) de 2-oxoglutarato na via afiliada da tiamina [24]. O estudo entre a
vitamina B2 e o câncer de mama em
uma análise de metástases de 2017 envolvendo 12.268 indivíduos humanos com câncer de mama
mostrou uma correlação fraca , sugerindo uma baixa associação com a terapia do câncer [25]. Por
outro lado, a vitamina B3 está relacionada com a ativação do GPR109A, que funciona como um
supressor tumoral com efeitos nos lipídios e na regulação específica do tecido do metabolismo e
da inflamação [26], enquanto a vitamina B6 (piridoxal fosfato) modula o destino do enxofre e da
seleno-homocisteína entre a transulfuração e a via de transmetilação no metabolismo celular sob
altos estados de oxidação ligados diretamente à terapia do câncer em pesquisas recentes e modernas [26].
Além disso, as deficiências de vitamina B5 são muito raras, mas estão ligadas à inflamação e ao
câncer. A absorção requer o transportador multivitamínico dependente de sódio (SMVT), o mesmo
transportador da vitamina B7 (biotina). Mais estudos são, portanto, necessários para entender o
papel da vitamina B7 na terapia do câncer. No entanto, a análise do pantotenato lançou luz sobre
o papel da panteteína na saúde humana [27]. Além disso, a B12 elevada tem sido associada ao
desenvolvimento de câncer em dois estudos recentes [19]. Isso ocorre porque a vitamina B12 é
um cofator da metionina sintase implicada na reação de metilação, bem como na síntese de bases
purinas, que são cruciais nas células iniciadoras de tumores e na proliferação celular. No entanto,
o mecanismo é pouco compreendido e mais estudos são necessários [19]. Finalmente, a vitamina
B9 é referida como folato, a forma natural presente nos alimentos, e ácido fólico, a forma sintética
encontrada em suplementos e alimentos fortificados [5–7,10,12]. Semelhante à vitamina C, o efeito
depende da quantidade consumida [7]. Baixas concentrações de folato no sangue estão associadas
a quebras de fita dupla no DNA causadas pela inserção de uracil, que podem então causar
carcinogênese por mutação [10]. O baixo teor de folato está associado a câncer colorretal, de
pâncreas, de próstata ou de mama [7]. No entanto, altas quantidades de folato também estão
associadas à formação de células pré-cancerosas [7,10,12]. Isso ocorre porque o folato é um
cofator para enzimas envolvidas no RNA e na síntese de nucleotídeos, doando um grupo metil [12].
Quando a quantidade de folato no corpo é muito alta, o aumento da metilação leva ao aumento
da carcinogênese devido a polimorfismos dos genes C4639T e serina hidroximetiltransferase 1
(SHMT1) C1420T [10]. Portanto, descobriu-se que os suplementos de ácido fólico não são
necessários porque os norte-americanos recebem o suficiente de alimentos que contêm
naturalmente folato e alimentos fortificados (Araghi et al., 2019; Nasir et al., 2020). No geral, o
folato é eficaz na redução do risco de câncer gástrico, colorretal, de mama e pancreático [5,6,10].
4. Minerais e Câncer
Muitos oligoelementos têm sido implicados no câncer. Alguns oligoelementos estão
positivamente ligados à patogênese do câncer, enquanto outros têm uma correlação negativa e
até estão associados à redução dos riscos de câncer. Isso se deve às atividades e papéis
desempenhados por esses oligoelementos em muitas enzimas reguladoras do câncer. Mercúrio,
cádmio e chumbo são os oligoelementos primários associados a um risco aumentado de câncer [50,51].
Esses elementos não são biodegradáveis e persistem no solo, ar e água, levando ao risco potencial
de bioacumulação [52]. Eles podem entrar no corpo por inalação, absorção cutânea ou trato
gastrointestinal [52]. Uma das principais fontes de mercúrio e cádmio nos alimentos são os peixes
e frutos do mar, principalmente peixes grandes, como o atum albacora e o peixe-espada [7,51]. Há
evidências de que o mercúrio aumenta o risco de câncer de mama, pois 55% dos lóbulos analisados
do tecido mamário após mastectomias contêm mercúrio [50]. Além disso, a contaminação de
vegetais por chumbo é uma preocupação global crescente. Embora as taxas de contaminação nos
países desenvolvidos tenham diminuído, existem países em desenvolvimento com altas taxas de
contaminação por chumbo no solo, o que causa a contaminação de vegetais [53]. Esta é uma
preocupação global crescente, pois há uma grande quantidade de comércio global de produtos
alimentícios [53]. Nesta revisão, discutimos os papéis dos oligoelementos que reduzem o câncer e
suas vias de sinalização específicas.
4.1. Selênio
O selênio é um mineral ultratraços adquirido na dieta [10]. O alimento mais rico em selênio é
a castanha-do-pará, seguida por órgãos e frutos do mar [10]. Existem três formas dietéticas de
selênio: nanopartículas orgânicas, inorgânicas e contendo selênio (SeNPs), todas
dos quais têm efeitos benéficos [13]. O selênio e compostos contendo selênio, como as 25
selenoproteínas encontradas em humanos, têm múltiplas funções, incluindo antioxidante, anti-inflamatória,
apoptose, melhora da resposta imune, metabolismo de carboidratos, saúde cardiovascular, regulação
do hormônio tireoidiano e função cerebral [10, 12,13,15]. Uma ampla gama de funções do selênio no
corpo o torna eficaz na redução do risco de vários tipos de câncer, incluindo leucemia, próstata, mama,
pulmão, colorretal, bexiga, útero e câncer de ovário [6,10]. O único carcinógeno conhecido contendo
selênio é o sulfeto de selênio, encontrado em xampus anticaspa [32]. O selênio inibe as enzimas do
citocromo P450 , as enzimas que produzem compostos prejudiciais ao DNA, e ativa os genes de
sinalização p53 e Rb, o que aumenta a função antioxidante, resultando em menor dano ao DNA e
induzindo a apoptose de células cancerígenas [10,12,13].
Além disso, o selênio tem um papel duplo nas ROS, e isso explica a razão dos resultados
conflitantes frequentemente observados na pesquisa do câncer de selênio [14]. Na terapia do câncer,
compostos orgânicos de selênio têm sido ligados ao epigenoma de uma célula por meio de modificações
de histonas , expressão de ncRNA e metilação de DNA, cuja expressão é regulada em vários tipos de
câncer, enquanto compostos inorgânicos de selênio, como Se-metilselenocisteína (MSC ), Selenito,
SeMet e Se-alilselenocisteína, podem ser eficazes na inibição das atividades das histonas desacetilases
e da DNA metiltransferase [14]. Evidências epidemiológicas e experimentais indicaram que o selênio
regula as vias de sinalização da ciclooxigenase-2 e da quinase regulada por sinal extracelular, ativando
a proteína quinase ativada por AMP em câncer colorretal [10,12,13,15].
4.2. Zinco
As principais fontes alimentares de zinco são cogumelos, legumes, grãos integrais e carne [1,54].
O zinco é o oligoelemento mais abundante porque é necessário para a função de mais de 3.000 fatores
de transcrição e é um cofator para mais de 300 enzimas e proteínas de reparo do DNA [15]. Tem muitas
funções, incluindo proliferação celular, função imunológica, reparo do DNA e funções antioxidantes
[12,15,33]. Por exemplo, a enzima cobre/zinco superóxido dismutase (CuZn-SOD) é um antioxidante
abundante nas células [15]. Além disso, o zinco atua no gene de sinalização p53 para iniciar o reparo
do DNA [15]. É um cofator para enzimas envolvidas no reparo do DNA e é necessário para a remoção
da guanina oxidada [12]. Há pouca pesquisa sobre os tipos específicos de câncer prevenidos pelo zinco
porque tem muitos efeitos no corpo [15].
Estudos recentes mostraram que a quimioterapia eficaz não tratou ou preveniu com sucesso
os carcinomas de próstata, fígado, pâncreas e outros tipos de carcinomas, que exibem diminuição
do zinco na malignidade [15]. Isso sugere que há uma possível solução se mais estudos forem
realizados sobre zinco e enzimas reguladoras de câncer contendo zinco devido à regulação
negativa do transporte ZIP de zinco nessas formas de câncer. Foi demonstrado que a deficiência
de zinco em células de câncer de próstata promove a sobrevivência celular através da via de
sinalização PI3K. A PI3K é estimulada levando à fosforilação da proteína quinase B (Akt) via
quinase dependente de fosfoinositídeo (PDK). O pAKT então fosforila os inibidores p21 da quinase
dependente de ciclina , afetando assim a atividade do ciclo celular do complexo quinase 4
dependente de ciclina/D/ciclina (CDK4). Portanto, a deficiência de zinco afeta as vias de sinalização
de p21, levando à proliferação celular em células de câncer de próstata.
4.3. Outros minerais necessários

O cálcio é obtido de laticínios, peixes, vegetais de folhas verdes, ovos e nozes [55]. Tem muitas
funções essenciais no corpo, como saúde cardíaca, muscular e gastrointestinal; formação dos ossos; e
síntese de células sanguíneas [55]. O cálcio pode reduzir o risco de câncer colorretal inibindo a replicação
de células pré-cancerosas [56]. O cobre é encontrado no fígado, frutos do mar, nozes, sementes e
legumes [55]. É necessário para o funcionamento de muitas enzimas, como a citocromo c oxidase, que
está envolvida na formação de energia [55]. Existem muitas enzimas contendo cobre, que são conhecidas
como cuproenzimas [6,13,17,24,57]. Essas enzimas têm papéis na respiração, pigmentação, transporte
de ferro, dismutação de superóxido,
e biossíntese da matriz extracelular [57]. O magnésio pode ser adquirido a partir de espinafre,
legumes, sementes, grãos integrais, nozes e abacates [55]. É um componente de muitas enzimas,
que têm uma variedade de funções, como produção de ATP, saúde óssea e modulação de canais de
potássio-cálcio no músculo cardíaco para modular a contração neuronal [55].
O magnésio também é eficaz na redução do risco de câncer colorretal devido à sua capacidade de reduzir
a incidência de pólipos no cólon [22]. O manganês é encontrado em grãos integrais, nozes, sementes,
legumes e vegetais folhosos [55]. É um cofator para muitas enzimas, que permitem a produção de tecido
conjuntivo e promove a coagulação do sangue [17,33,55,58].
A principal fonte de sódio é o sal de cozinha [55,58]. O sódio é necessário para o transporte celular,
absorção de nutrientes, equilíbrio eletrolítico e função nervosa. Embora o sódio tenha muitos benefícios
para a saúde, dietas ricas em sódio podem aumentar o risco de câncer, particularmente câncer de
estômago [55,58]. A maioria dos oligoelementos como cálcio (Ca), magnésio (Mg), manganês (Mn) e
sódio (Na) são exigidos por várias enzimas para atividades. Essas proteínas são enriquecidas em vias
relacionadas ao câncer e vias que participam de respostas imunes, como vias de sinalização de proteína
quinase ativada por mitógeno (MAPK), bem como cascatas de complemento e coagulação.
5. Propriedades antiinflamatórias dos micronutrientes em relação ao câncer

O papel da inflamação no desenvolvimento do câncer não pode ser subestimado,
pois promove todos os estágios da tumorigênese, desde a transformação celular,
promoção, sobrevivência, proliferação, angiogênese e metástase . Com base nos achados
recentes, a função antitumorigênica do sistema imunológico pode ser resumida como
imunovigilância e escultura imunológica da heterogenicidade tumoral, uma vez que a
inflamação tem grande impacto na composição do microambiente tumoral (Tabela 2) . O
microambiente compreende os fibroblastos e células vasculares, bem como as células
imunes inflamatórias, predominadas pelos macrófagos [14,60]. A inflamação crônica é
caracterizada por danos teciduais sustentados e foi encontrada para mediar uma ampla
gama de doenças, incluindo doenças cardiovasculares, diabetes, artrite, doenças
pulmonares, doenças autoimunes e até mesmo câncer [61]. A presença de linfócitos em
tumores fornece uma possível ligação entre inflamação e câncer, sugerindo que a
capacidade de reduzir a inflamação em tumores e/ou câncer pode ser um alvo para o
manejo e tratamento do câncer (Figura 2). No entanto, os agentes anti-inflamatórios devem possu
Portanto, os agentes anti-inflamatórios também podem ser considerados agentes antioxidantes. A maioria
das vitaminas e micronutrientes são conhecidos por suas atividades antioxidantes, significando seu papel
de nutrigenômica na terapia do câncer [62].
Agentes antioxidantes tendem a reduzir a produção excessiva de ERO e o subsequente estresse
oxidativo. Eles realizam essas funções prevenindo o dano celular, reagindo e eliminando os radicais livres
oxidantes para encontrar relevância na quimioterapia adjuvante [ 63]. Além disso, vários estudos
sugeriram a combinação de antioxidantes na quimioterapia para configurações específicas de câncer [64].
Os agentes quimioterápicos citotóxicos do câncer geram ROS. Portanto, a disponibilidade de vitaminas
para atuar como agentes antioxidantes (Figura 3) é importante durante o manejo e tratamento do câncer
para reduzir a gravidade das ROS sem interferir na atividade antineoplásica da droga [65]. Uma vez que
existem estudos limitados sobre os benefícios e a segurança do uso de antioxidantes durante o tratamento
do câncer, esta revisão tenta enfatizar a importância de pesquisas futuras visando vias de sinalização
específicas que são reguladas por vitaminas e micronutrientes no tratamento e manejo do câncer.
Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 Int. J. 12 de 19

Mol. ciência 2023, 24, x PARA REVISÃO POR PARES 2 de 4
Figura 2. Estágios do câncer e o papel dos biomarcadores inflamatórios. O microambiente tumoral Figura 2.
Estágios
(TME),docompreendendo
câncer e o papel osdos biomarcadores
fibroblastos inflamatórios.
e células vasculares,Obem
microambiente tumoral
como as células imunes inflamatórias, é
(TME), compreendendo
predominou os fibroblastos
pelos macrófagos após e células
dano vasculares,
ao DNA bem do
sem reparo como
DNAascom
células imunesdeinflamatórias,
evidência aumento da
concentração
pelos macrófagosde citocinas
após levando
dano ao a tempestade
DNA sem reparo do de citocinas.
DNA A presença
com evidência de de macrófagos no é predominante
o tecido
aumento datumoral está positivamente
concentração correlacionado
celular de citocinas, levandocom a ativaçãode
à tempestade doscitocinas.
estágiosAdopresença
câncer, que incluem o em
de macrófagos
Int. J. Mol. ciência 2023, 24, x PARA REVISÃO formação,
POR PARES promoção,
4 de 4 sobrevivência, proliferação, angiogênese e metástase.
o tecido tumoral está positivamente correlacionado com a ativação dos estágios do câncer, que incluem
transformação,
Agentespromoção, sobrevivência,
antioxidantes proliferação,
tendem a reduzir angiogênese
a produção excessiva e
demetástase.
ROS e o subseqüente estresse
oxidativo. Eles realizam essas funções prevenindo danos celulares, reagindo e eliminando os radicais
livres oxidantes para encontrar relevância na quimioterapia adjuvante [63]. Além disso, vários estudos
sugeriram a combinação de antioxidantes na quimioterapia para configurações específicas de câncer
[64]. Os agentes quimioterápicos citotóxicos do câncer geram ROS. Portanto, a disponibilidade de
vitaminas para atuar como agentes antioxidantes (Figura 3) é importante durante o manejo e tratamento
do câncer para reduzir a gravidade das ROS sem interferir na atividade antineoplásica da droga [65].
Uma vez que existem estudos limitados sobre os benefícios e a segurança do uso de antioxidantes durante
o tratamento do câncer, esta revisão tenta enfatizar a importância de pesquisas futuras visando vias de
sinalização específicas que são reguladas por vitaminas e micronutrientes no tratamento e manejo do
câncer.
Tabela 2. Atividades antiinflamatórias e anticancerígenas de micronutrientes por meio da regulação de vias

de sinalização celular específicas.
Atividade anti-inflamatória e
Micro nutriente Via(s) de Sinalização Tipos de Câncer Referências
anti-câncer
Leucemia mielóide crônica,
Ativação de NF-ÿB,
leucemia, câncer Parada do crescimento, apoptose,
regulação negativa da
Vitamina A cervical, câncer de pulmão de rediferenciação, interrupção [35,66-69]
síntese e secreção de
células não pequenas das citocinas inflamatórias
IgE através de RARÿ
(NSCLC), câncer de cabeça e pescoço
Câncer de pulmão, mama e Manutenção do VEGF
Vitamina B Downregulation dos níveis e redução do crescimento endotelial vascular Figura 3. Vitaminas
tireoide; leucemia mielóide [5,27,70]
e mineraispara
dietéticos
o sistema
Figura contribuem
3. de defesa
Vitaminas antioxidante.
e minerais aguda O impacto
dietéticos depara o sistema de defesa antioxidante. A angiogênese
contribuem
de impacto
do estresse
oxidativo oxidativo
no dano ao DNAno e dano
início ao
da DNA e início dapode
carcinogênese carcinogênese pode
ser regulado porser regulado
vitaminas e por vitaminas estresse
e oligoelementos
reduzidos nas organelas
nas diferentes diferentes da
organelas da célula. como
célula. Vitaminas Vitaminas
ácidocomo ácidoeascórbico
ascórbico e oligoelementos
gluglutationa reduzida desempenham
um papel fundamental na homeostase oxidativa. Abreviações: ROS, espécies reativas de oxigênio; tationa
desempenham um papel fundamental na homeostase oxidativa. Abreviações: ROS, espécies reativas de oxigênio; APX,
APX, peroxidase de ascorbato, H2O2, peroxidase de hidrogênio; POD, peroxidase; GSH, glutationa perox
ascorbato peroxidase,
idase; Como um; ácido H2O2 , hidrogenio peroxidase; POD, peroxidase; GSH, glutationa peroxidase;
ascórbico.
Como um; ácido ascórbico.
Tabela 2. Atividades antiinflamatórias e anticancerígenas de micronutrientes por meio da regulação de vias de sinalização
celular específicas.
Micro nutriente Anti-inflamatório & Referências

Via(s) de Sinalização Tipos de Câncer
Atividade anticancerígena
Leucemia mielóide crônica,

Ativação de NF-ÿB, Interrupção do crescimento,
leucemia, câncer cervical,
regulação negativa da apoptose,
Vitamina A câncer de pulmão de células [35,66-69]
síntese e secreção de
não pequenas (NSCLC), câncer
IgE através de RARÿ de cabeça e pescoço rediferenciação, interrupção de citocinas inflamatórias
Câncer de pulmão, mama e

tireoide ; leucemia mielóide
Regulação negativa da via aguda (AML); linfoma
Manutenção do VEGF
Vitamina B de sinalização do fator de maligno; leucemia níveis e redução [5,27,70]
crescimento linfoblástica aguda;
na angiogênese
endotelial vascular (VEGF) linfoma não-Hodgkin; e
melanoma
Degradação do
Ativação de dez-onze proteínas Tumores cerebrais primários
fator induzível por hipóxia
ou metastáticos, NSCLC,
de translocação (TET) e regulação (HIF-1); essencial para a
Vitamina C câncer cervical e [62,71-73]
negativa de fatores de sobrevivência das
carcinoma de mama
pluripotência células tumorais; ativação
(estágio II)
de células NKT e monócitos
Ativação de MAPK quinases,
Inibição da
PI3 quinases e vias
Câncer de pele, melanoma, angiogênese e
Vitamina D de sinalização da fosfolipase [9,74]
linfoma e leucemia metástase; indução de
A2 e C
apoptose e autofagia
(PI3K/AkT/ERK1/2/MAPK)
Câncer de cabeça e pescoço,
câncer de esôfago,
Ativação de NF-ÿB e regulação câncer hepatocelular, LMA,

neoplasias sólidas (pulmão,
negativa de Indução da autofagia e
Vitamina E pvária, rinofaringe, redução da
ciclooxigenase e [45]
uretral, gástrico, testicular,
eicosanóides catalisados por 5- angiogênese
lipoxigenase etmoidal e câncer de
língua), câncer oral e de
urofaringe.
malignidades sólidas
(pulmão, pvarian, rinofaringe, Diferenciação e
Regulação negativa da uretral, gástrico, testicular,
Vitamina K apoptose, bem como a
via de sinalização etmoidal e câncer [75]
manutenção de células
da 12-lipoxigenase de língua).
homeostase redox
Ativação e
Selênio Regulação negativa da via de proliferação de células B e

Todos os tipos de câncer [76,77]
sinalização Nrf2 várias ativações
enzimáticas Ativação
enzimática.
Estabilização e
Zinco Regulação positiva de células NK Todos os tipos de câncer [78]
regulação da sinalização
celular
Geração de
Regulação da via de radicais livres
Cobre Todos os tipos de câncer [79]
sinalização Nrf2 (espécies reativas de
oxigênio e nitrogênio)
Tabela 2. Cont.
Micro nutriente Anti-inflamatório & Referências

Via(s) de Sinalização Tipos de Câncer
Atividade anticancerígena
Redução de
biomarcadores
Ativação de Stat3 e inflamatórios, como
Magnésio Todos os tipos de câncer [80]
Vias de sinalização do NF-ÿB Proteína C reativa (PCR) e
aumento dos níveis de
óxido nítrico (NO)
Manutenção da
Ativação de NF-ÿB e fator
superóxido dismutase
Manganês induzível por hipóxia Todos os tipos de câncer [81]
(SOD) e produção de espécies
(HIF-1)
reativas
Abreviaturas: NF-ÿB, intensificador da cadeia leve do fator nuclear kappa de células B ativadas; RARÿ, receptor alfa do
ácido retinóico ; NKT, células T natural killer; MAPK, proteína quinase ativada por mitógeno; AKT, proteína quinase B;
ERK, quinase regulada por sinal extracelular; Nrf2, fator nuclear eritroide 2 relacionado ao fator 2.
6. Dieta Mediterrânea e Nutracêuticos

Com base em evidências científicas, a dieta mais comumente recomendada e eficaz na
prevenção do risco de câncer é a dieta mediterrânea. A American Cancer Society (ACS) publica
a Diretriz de Dieta e Atividade Física para os médicos fazerem recomendações dietéticas aos
pacientes [9]. As recomendações de dieta nesta publicação são muito semelhantes à dieta
mediterrânea. Uma mudança na dieta geralmente é recomendada como medida preventiva
precoce, pois é um fator de risco que pode ser facilmente modificado e reduz o risco de câncer
em 30 a 50%. Existem mais de 80.000 novos casos de câncer por ano nos EUA associados à
má alimentação [3,37]. A dieta mediterrânea tem muitas variantes, mas a mais comum inclui
alimentos com micronutrientes benéficos e evita alimentos associados ao câncer, como ácidos
graxos saturados, ácidos graxos transinsaturados, bebidas com alto teor de açúcar, carne
vermelha e carnes processadas. A dieta consiste na ingestão regular de uma variedade de
frutas e vegetais, grãos ricos em fibras, ingestão moderada de laticínios, ingestão moderada de
álcool e baixa ingestão de carne. Esta dieta fornece todas as vitaminas antioxidantes e
micronutrientes necessários para reduzir o risco de câncer [42]. Verificou-se que a resposta
transcricional a uma intervenção da dieta mediterrânea exerce um efeito modulador nas vias
de sinalização da neuroinflamação, bem como nas vias de sinalização PI3K/Akt/MAPK/NF-ÿB/
mTOR . Embora a Agência de Pesquisa sobre o Câncer (IARC) tenha classificado o álcool
como cancerígeno em 1988 devido ao seu teor de acetaldeído, algumas bebidas alcoólicas,
como o vinho tinto, contêm polifenóis, que são antioxidantes benéficos [41].
Recentemente, o interesse do consumidor na prevenção do câncer por meio de
suplementos alimentares aumentou consideravelmente, e a avaliação científica dessa
formulação nutracêutica começou a aparecer. A exposição a fatores carcinogênicos endógenos
e exógenos, como agentes químicos e radiação UVA/UVB, pode induzir quebras de fita dupla
de DNA (DSB) [82], e a falha em reparar efetivamente o DNA DSB pode levar ao desenvolvimento de câ
A ativação do fator 2 relacionado ao fator nuclear E2 (Nrf2), o principal fator regulador de
transcrição de genes antioxidantes e citoprotetores, pode ser eficaz para apoiar a homeostase
oxidativa e, assim, reduzir o risco de doenças crônicas, incluindo câncer [84,85].
Recentemente, os polifenóis da casca de maçã, particularmente os flavonoides, demonstraram ser
fortes antioxidantes dietéticos, que suprimem o dano ao DNA induzido por carcinógenos em células
epiteliais brônquicas humanas (BEAS-2B) no estado saudável [86]. Células pré-tratadas com
flavonoides de maçã apresentaram menor citotoxicidade, ERO intracelular e fragmentação do DNA.
Os flavonóides da maçã também facilitaram a fosforilação de proteínas quinases dependentes de
DNA (DNA-PK) e, portanto, o início dos mecanismos de reparo de danos ao DNA (DDR). Muitos
estudos confirmaram que uma dieta rica em flavonóides desempenha um papel na estabilidade do
genoma e reduz o risco de câncer e mortalidade [ 83,85,87]. Uma formulação antioxidante que
compreende vitaminas antioxidantes ( ácido ascórbico, folato) e o precursor da vitamina A ÿ-caroteno com ou se
Os flavonóides da maçã aliviaram os danos ao DNA em células BEAS-2B epiteliais brônquicas

induzidas por carcinógenos por meio da ativação da via de sinalização ATR/Chk1 [88]. Da
mesma forma, uma formulação antioxidante de vitamina C, vitamina B9, vitamina B12, vitamina
E, ácido ÿ-lipóico , coenzima Q10, astaxantina, zeaxantina, quercetina e selenito de sódio
melhorou o dano ao DNA induzido por radiação ÿ em células BEAS-2B [89 ]. A mistura
antioxidante dietética reduziu significativamente a indução da proteína supressora de tumor p53
e a fosforilação ÿ-H2AX associada a danos no DNA . Da mesma forma, a mistura de ervas
ayurvédicas rica em vitamina C e flavonoides , Triphala, tem o potencial de prevenir e tratar o câncer oral
As evidências científicas acima sugerem que os suplementos terapêuticos podem ser
desenvolvidos usando vitaminas antioxidantes, outros micronutrientes, como minerais e
fitonutrientes, para reduzir o risco de câncer devido à exposição a fatores ambientais
cancerígenos, quimioterapia genotóxica ou radiação diagnóstica, como raios-X.
7. Conclusões
Relatórios de estudos recentes sugerem que o novo tratamento do câncer e doenças
relacionadas ao câncer reside parcialmente na dieta e suas modificações. As aplicações da
nutrigenômica podem ser uma abordagem promissora para prevenir ou reduzir o risco de câncer
por meio de modificações dietéticas e intensificação da quimioterapia. Os mecanismos pelos
quais essas vitaminas e oligoelementos auxiliam na nutrigenômica são, em parte, através da
regulação das vias de sinalização PI3K/Akt/MAPK/NF-ÿB . Um estudo mais aprofundado de
como os micronutrientes afetam genes específicos seria benéfico na redução dos casos de
câncer globalmente. A identificação desses genes específicos e as interações nutrigenômicas
relacionadas, por meio de sequências do genoma humano, podem melhorar a estratificação do
risco de câncer em nível populacional e individual. Mais pesquisas são necessárias para
identificar os genes específicos, vias bioquímicas e sinalização celular que são afetados por
certos nutrientes e como os impactos adversos podem ser regulados. Micronutrientes, como
vitamina A, vitamina C, vitamina D, folato, selênio e zinco, são constituintes dietéticos essenciais
para a prevenção do câncer. Esses micronutrientes têm uma função comum como agentes
antioxidantes e anti-inflamatórios; no entanto, eles também têm funções específicas na regulação
de genes associados ao metabolismo carcinogênico e à carcinogênese. Isso enfatiza a
importância de reduzir os danos ao DNA por ROS para prevenir o desenvolvimento do câncer.
No geral, a dieta mediterrânea é um bom exemplo de uma dieta que inclui muitas vitaminas
antioxidantes preventivas do câncer, outros micronutrientes e alimentos bioativos fitoquímicos.
Contribuições do autor: OFF: conceituação, metodologia, validação, análises formais, investigação , redação—rascunho
original, redação—revisão e edição, visualização. CRG: conceituação, metodologia, validação, análises formais, investigação,
redação – rascunho original, redação – revisão e edição, visualização. KPJM: Conceituação, redação – revisão e edição.
HPVR: conceituação, redação – revisão e edição, supervisão, administração do projeto, metodologia, investigação. Todos
os autores leram e concordaram com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento: Esta pesquisa foi financiada pelo Conselho de Pesquisa em Ciências Naturais e Engenharia do Canadá
(número de concessão RGPIN2016 05369).
Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.
Declaração de Consentimento Informado: Não aplicável.
Declaração de Disponibilidade de Dados: Nenhum novo dado foi criado ou analisado neste estudo. O compartilhamento
de dados não é aplicável a este artigo.
Agradecimentos: Agradecemos a Mehran Nasralla, da Universidade de Toronto, pela revisão deste manuscrito.
Conflitos de Interesse: Os autores declaram que não têm interesses financeiros concorrentes conhecidos ou
relacionamentos pessoais que possam parecer influenciar o trabalho relatado neste artigo.
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Oladapo F. Fagbohun1 , Caroline R. Gillies 2, Kieran PJ Murphy 3 e HP Vasantha Rupasinghe 1,4,*

Editor Acadêmico: Marco E.

Recebido: 5 de fevereiro de 2023

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092. https://doi.org/10.3390/ijms24076092 https://www.mdpi.com/journal/ijms

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 2 de 19

2. Nutrigenômica na Terapia do Câncer

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 3 de 19

Com o objetivo de entender a aplicação da nutrigenômica como ferramenta de controle do câncer

3. Micronutrientes na Prevenção do Câncer

Tabela 1. Resumo dos efeitos nutrigenómicos dos micronutrientes no potencial de prevenção

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 4 de 19

Vitamina B3 Ativação do GPR109A. Regulação positiva

Bcl-2 5 , via da dioxigenase imune , prevenir a

Via de metabólito não Apoptose,

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 5 de 19

3.1. Vitamina A e Carotenos

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 6 de 19

A vitamina C, também conhecida como ácido ascórbico, tem propriedades de prevenção do

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 7 de 19

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 8 de 19

(ATBC) estudos experimentais focados na isoforma ÿ da vitamina E (ÿ-tocoferol) sem resultados

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 9 de 19

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 10 de 19

4.3. Outros minerais necessários

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 11 de 19

5. Propriedades antiinflamatórias dos micronutrientes em relação ao câncer

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 Int. J. 12 de 19

Tabela 2. Atividades antiinflamatórias e anticancerígenas de micronutrientes por meio da regulação de vias

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 13 de 19

Micro nutriente Anti-inflamatório & Referências

Leucemia mielóide crônica,

Câncer de pulmão, mama e

Ativação de NF-ÿB e regulação câncer hepatocelular, LMA,

Selênio Regulação negativa da via de proliferação de células B e

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 14 de 19

Micro nutriente Anti-inflamatório & Referências

6. Dieta Mediterrânea e Nutracêuticos

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 15 de 19

Os flavonóides da maçã aliviaram os danos ao DNA em células BEAS-2B epiteliais brônquicas

Declaração do Conselho de Revisão Institucional: Não aplicável.

Declaração de Consentimento Informado: Não aplicável.

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Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 17 de 19

Int. J. Mol. ciência 2023, 24, 6092 18 de 19

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