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Compostos Bioa�vos Fitoquímicos e

sua Relação Epigené�ca na Prevenção e
Remissão dos Principais Tipos de Cânceres
Hereditários
Phytochemical Bioactive Compounds and Their Epigenetic Relationship in the Prevention and
Remission of Main Types of Hereditary Cancer

Compuestos Bioactivos Fitoquímicos y su Relación Epigenética en la Prevención y Remisión de

los Principales Tipos de Cánceres Hereditarios

Renato Nogueira Campos Mildred Ferreira Medeiros

Graduando em nutrição pela Univesidade Veiga de Almeida
(UVA)- RJ. Pós-Graduado em Docência do Ensino Superior
pela Faculdade Estácio de Sá em 2018. Curso de extensão
em Epignética, Nutrigenética e Nutrigenômica pelo SENAC.
Tecnólogo em Processamento de Dados nas Faculdades
Integradas Anglo-Americano.
renatocamp65@gmail.com
Doutorado em Ciências Médicas pela Universidade do Esta-
do do Rio de Janeiro, Mestrado em Morfologia pela Univer-
sidade do Estado do Rio de Janeiro, Graduação em Ciências
Biológica pela Universidade Federal do Rio de Janeiro.
mferm23@gmail.com
DOI 10.24119/16760867ed12022324
Data de Submissão: 2021-06-15
Data de Aceite: 2021-09-21

RESUMO
A American Cancer Society afirma que o tratamento com quimioterapia é 97% ine-
ficaz, e torna evidente a necessidade de desenvolvimento con�nuo de novas alter-
na�vas mais eficientes do que a quimioterapia, radioterapia ou cirurgia para tratar
as causas do câncer, podendo estar nos genes o alvo mais eficaz para este fim. No
presente estudo apresenta-se uma breve análise das bases gené�cas de 4 �pos de
cânceres hereditários: mama, próstata, ovário e cólon não polipose, abordando a
questão do aconselhamento gené�co e sua relevância nessas situações, métodos
de diagnós�co, bem como diagnos�cá-los mais precocemente e tratamentos com
fitoterápicos nutracêu�cos epigené�cos.

Palavras-chave: câncer de cólon não polipose hereditário; câncer de mama; câncer

de ovário; câncer de próstata; epigené�ca.

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Tipos de Cânceres Hereditários

ABSTRACT
The American Cancer Society claims that chemotherapy treatment is 97% ineffec-
�ve. We need to make a technological leap that is much more effec�ve than che-
motherapy, radia�on therapy or surgery in trea�ng the causes of cancer, and the
answer lies in our genes. In this meta-analysis, we will analyze the gene�c bases in
the iden�fica�on of 4 types of hereditary cancers: breast, ovary, non-polyposis colon
and prostate, addressing the issue of gene�c counseling and its relevance in these
situa�ons, diagnos�c methods, as well as diagnosing them earlier and treatments
with epigene�c nutraceu�cals.

Keywords:

RESUMEN
La Sociedad Estadounidense del Cáncer afirma que el tratamiento de quimioterapia
es 97% ineficaz. Necesitamos dar un salto tecnológico que sea mucho más efec�vo
que la quimioterapia, la radioterapia o la cirugía para tratar las causas del cáncer,
y la respuesta está en nuestros genes. En este metaanálisis analizaremos las bases
gené�cas en la iden�ficación de 4 �pos de cánceres hereditarios: mama, ovario, colon
sin poliposis y próstata, abordando el tema del consejo gené�co y su relevancia en
estas situaciones, métodos de diagnós�co, como así como su diagnós�co precoz y
tratamientos con nutracéu�cos epigené�cos.

Palabras-clave:

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1. Introdução
De acordo com a rede de notícias norte americana CNBC.com, o erro médico é a terceira principal
causa de morte depois de doenças cardíacas e câncer nos EUA. Um estudo recente da Johns Hopkins
afirma que mais de 250.000 pessoas morrem todos os anos nos Estados Unidos devido a erros médicos.
Outros relatórios afirmam que os números chegam a 440.000 (SIPHERD, 2018). Ou seja, no mínimo
20,8 mil pessoas são mortas por mês nos EUA devido a tratamentos médicos. Segundo a rede de notícias
Reuters (2021), “Em média, cerca de 600 pessoas morrem de COVID-19 a cada dia”. Portanto, 18 mil
pessoas morreram de COVID-19 por mês em média nos EUA. A pandemia de tratamentos médicos
mata mais que a pandemia de COVID-19 e as pessoas simplesmente não são informadas sobre isso,
porque erros médicos ou tratamentos médicos não constam como causa mortis nos atestados de óbito.
A American Cancer Society afirma que o tratamento com quimioterapia é 97% ineficaz (ACS, 2016). O
objetivo deste breve estudo é apresentar uma análise de tipos frequentes de cânceres hereditários e suas
correlações genéticas para possibilitar o uso da epigenética como alternativa terapêutica.

2. Desenvolvimento
Câncer de Mama hereditário e Câncer de Próstata

Vos; Moelans; Diest (2017) afirmam que câncer de mama é o tipo de câncer mais comum entre as
mulheres em todo o mundo. Aproximadamente 5 a 10% dos cânceres de mama são doenças genéticas.
A causa mais comum são as mutações da linha germinativa BRCA1 ou BRCA2, levando a um risco de
câncer de mama de 40% a 80% e a um risco de câncer de ovário de 30% a 40% ao longo da vida.

Bases genéticas e tratamentos do Câncer de Mama hereditário e Câncer de Próstata

Segundo Fan at al. (2006), Indol-3-Carbinol (I3C) e genisteína são produtos químicos naturais
derivados de vegetais crucíferos e soja, respectivamente, e têm atividades potenciais de prevenção do
câncer contra tumores responsivos a hormônios como câncer de mama e de próstata. I3C induz a ex-
pressão de BRCA1, e tanto I3C quanto BRCA1 inibem a atividade do receptor de estrogênio estimulado
por estrogênio (E2) (ER-α) em células de câncer de mama humano. Tanto I3C quanto genisteína podem
induzir dois genes de suscetibilidade ao câncer de mama (BRCA1) em tipos de células de câncer de
mama (MCF-7 e T47D) e de próstata (DU-145 e LNCaP), em um determinado momento e dose. A
indução do gene BRCA ocorre em baixas doses de I3C (20μm) e genisteína (0,5-1,0μm), indicando uma
correlação potencial com a prevenção do câncer. A combinação de I3C e genisteína produziu uma maior
indução da expressão de BRCA do que o esperado. Estudos usando RNAs de pequena interferência
(siRNAs) e vetores de expressão de BRCA sugerem que a indução fitoquímica de BRCA2 é devida, em
parte, ao BRCA1. Evidências sugerem que que a indução fitoquímica da expressão de BRCA1 é devida,

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em parte, à sinalização de resposta ao estresse do retículo endoplasmático. Essas descobertas sugerem

que os genes BRCA são alvos moleculares para algumas das atividades do I3C e da genisteína.
Indol-3-carbinol (I3C) é um fitoquímico encontrado em vegetais crucíferos, como repolho e
couve-flor. Estudos epidemiológicos sugerem uma correlação entre uma dieta rica em vegetais e uma
taxa reduzida de câncer de mama (FAN at al. (2006 apud GRAHAM et al., 1982)). Em estudos com
animais, uma dieta rica nesses vegetais inibiu os tumores induzidos por carcinógenos químicos, e a su-
plementação dietética com I3C pode prevenir tumores dependentes de estrogênio (câncer de mama,
cervical, e endometrial) (FAN at al. (2006 apud BRADLOW et al., 1991; KOJIMA et al., 1994; Jin
et al., 1999)). A atividade anticâncer do indol-3-carbinol é atribuída, em parte, à sua atividade anties-
trogênica: estimula a 2-hidroxilação e inibe a 16 α- hidroxilação da estrona, levando a metabólitos da
estrona inativos (FAN at al. (2006 apud MICHNOVICZ; BRADLOW, 1990)). O indol-3-carbinol
também pode interagir diretamente com o receptor de estrogênio (ER- α) e inibir sua atividade (FAN
at al. (2006 apud JIN et al., 1999)); e coopera com o Tamoxifeno para inibir a proliferação de células
do câncer de mama (FAN at al. (2006 apud COVER et al., 1999)). Indol-3-carbinol também exerce
ações independentes do estrogênio. Pode inibir a progressão do ciclo celular, induzir apoptose e inibir
a invasão tumoral e metástase, mesmo em células ER- α- negativas (FAN at al. (2006 apud MENG et
al., 2000a, 2001; BONNESEN et al., 2001; CHEN et al., 2001)).
A capacidade de I3C e DIM para inibir o crescimento de células de câncer de próstata humano
aumentou o interesse em I3C para a prevenção do câncer de próstata. Assim, DIM inibiu a proliferação
celular estimulada por dihidrotestosterona (DHT) e a ativação induzida por DHT do promotor do
antígeno específico da próstata em células LNCaP (FAN at al. (2006 apud LE et al., 2003)). Parada do
crescimento induzida por indol-3-carbinol por regulação positiva dos inibidores do ciclo celular G1
(p21 Cip1 e p27 Kip1) em células de câncer de próstata PC-3 independentes de andrógeno (FAN at
al. (2006 apud CHINNI et al., 2001)). Indol-3-carbinol e DIM podem induzir apoptose independente
de p53 em células de câncer de próstata, em parte, devido à inibição do NF- κVias de sinalização B e
c-Akt (FAN at al. (2006 apud CHINNI et al., 2001; NACHESON-KEDMI et al., 2003)). Ambos I3C
e genisteína, uma isoflavona de soja com atividade preventiva do câncer de próstata e outros tipos de
tumor, regulam positivamente BRCA1 e BRCA2. Os genes BRCA contribuem para algumas atividades
funcionais de I3C e genisteína; e a indução de BRCA pode ser devida, em parte, à estimulação da sina-
lização de estresse do retículo endoplasmático. Essas descobertas têm implicações para a compreensão
dos mecanismos de ação desses agentes fitoquímicos de prevenção do câncer.

Métodos de diagnóstico de Câncer de Mama hereditário e Câncer de Próstata e como

diagnosticá-los mais precocemente

Segundo Roth at al. (2011) a maioria das mulheres sobreviventes (57%) ao câncer de mama utili-
zaram um método de detecção diferente do exame mamográfico. As mulheres frequentemente detectam
o câncer de mama por conta própria, por autoexame (25%) ou por acidente (18%).

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Um estudo feito para estimar as distribuições de incidência de câncer de mama induzido por
radiação e mortalidade em exames de mamografia digital, considerando a exposição de exames de ma-
mografia diagnóstica e variação de doses entre mulheres nos EUA, revelou que:
Em média, o rastreamento anual de 100.000 mulheres de 40 a 74 anos foi projetado para induzir
125 cânceres de mama (intervalo de confiança de 95% [IC] = 88-178), levando a 16 mortes (IC 95% =
11-23) em relação a 968 de mortes por câncer de mama evitadas pela detecção precoce do rastreamento.
95% das mulheres expostas foram projetadas para desenvolver 246 canceres de mama induzidos por
radiação principal com 32 mortes por 100.000 mulheres. As mulheres com seios grandes que precisam
de visualizações extras para exame completo das mamas (8% da população) foram projetadas para ter
maior incidência de câncer de mama induzido por radiação e mortalidade (266 cânceres, 35 mortes
por 100.000 mulheres), em comparação com mulheres com seios pequenos ou médios (113 cânceres,
15 mortes por 100.000 mulheres). A triagem bienal começando aos 50 anos reduziu o risco de câncer
induzido por radiação em 5 vezes (MIGLIORETTI at al., 2016).
Miglioretti at al. (2016) afirma que a incidência de câncer de mama induzido por radiação e a
mortalidade do rastreamento por mamografia digital são afetadas pela dose de rastreamento e estudos
de diagnóstico de resultados, idade de início e mudanças na frequência de rastreamento. Mulheres com
seios grandes podem aumentar o risco de câncer de mama induzido por radiação.
Segundo Shen at al. (2015), foi feito um estudo em 14 centros mamários em toda a China duran-
te 2008-2010, onde 13.339 mulheres de alto risco com idades entre 30-65 anos foram randomizadas
para serem examinadas apenas por mamografia, ultrassom ou por ambos os métodos no momento da
inscrição e acompanhamento de 1 ano. E os resultados foram surpreendentes.
Um total de 12.519 e 8.692 mulheres realizaram os exames inicial e segundo, respectivamente.
Entre os 30 cânceres (dos quais 15 eram estágio 0 / I) detectados, 5 (0,72 / 1000) estavam no grupo
de mamografia, 11 (1,51 / 1000) no grupo de ultrassom e 14 (2,02 / 1000) no grupo combinado (P =
0,12). No grupo combinado, o ultrassom detectou todos os 14 cânceres, enquanto a mamografia detectou
8, tornando o ultrassom mais sensível (100 vs 57,1%, P = 0,04) com uma melhor precisão diagnóstica
(0,999 vs 0,766, P = 0,01). Não houve diferença entre mamografia e ultrassom na especificidade (100 vs
99,9%, P = 0,51) e valor preditivo positivo (72,7 vs70,0% P = 0,87). Para detectar um câncer, os custos de
ultrassom, mamografia e modalidade combinada foram de $7.876, $45.253 e $21.599, respectivamente
(SHEN at al., 2015).
Portanto, as evidências sugerem que o ultrassom é superior à mamografia no rastreamento do
câncer de mama em mulheres, sendo que o ultrassom não promove câncer de mama induzido por
radiação principal. Já a mamografia é capaz de provocar em média 25% de câncer de mama com 3,2%
de óbitos induzidos por radiação principal, sendo que as mulheres com seios grandes que precisam de
visualizações extras para exame completo das mamas, que corresponde a 8% da população, podem ter
maior incidência de câncer de mama induzido por radiação e mortalidade, 26,6% de cânceres com 3,5%
de mortes por 100.000 mulheres, em comparação com mulheres com seios pequenos ou médios, 11,3%
de cânceres com 1,5% de mortes por 100.000 mulheres.

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Tipos de Cânceres Hereditários

A biópsia da próstata é comumente usada para detectar e tratar o câncer. A biópsia geralmente
é bem tolerada e o risco de complicações maiores é baixo. No entanto, complicações menores, como
dor e sangramento, ocorrem com frequência, e as complicações infecciosas também aumentam com o
tempo. Uma revisão sistemática de complicações foi conduzida, incluindo sangramento, infecção, dor,
sintomas do trato urinário inferior (STUI), retenção de urina, disfunção erétil (DE) e mortalidade. Após
a biópsia, hematúria e hematospermia são comuns, mas geralmente leves e autolimitadas. O sangramento
retal grave é raro. Apesar das precauções antibacterianas, as complicações infecciosas continuam a au-
mentar com o tempo, que é a causa mais comum de hospitalização após a biópsia. A dor pode ocorrer
em todos os estágios da biópsia da próstata e pode ser aliviada por anestésicos e métodos para reduzir
a ansiedade. Até 25% dos homens apresentam STUI de curto prazo após a biópsia, enquanto mais de
2% dos homens apresentam retenção franca de urina, com taxas ligeiramente mais altas relatadas após
a biópsia transperineal. A mortalidade relacionada à biópsia é rara (LOEB at al., 2013).
Em 23 pacientes com câncer de próstata diagnosticado por biópsia com agulha diagnóstica sem
metástases prováveis e 15 pacientes sem câncer, o grau de ocorrência de material de células epiteliais em
amostras de sangue venoso após biópsia com agulha diagnóstica foi estudado. Os dados mostram que,
em comparação com o número de células epiteliais que podem ser detectados em amostras de sangue
coletadas antes da biópsia com agulha diagnóstica, a células epiteliais no sangue periférico coletado
após os últimos 20 segundos ou 30 minutos dos 10 procedimentos de biópsia com agulha diagnóstica
aumentou significativamente. Os dados mostram que o diagnóstico de câncer de próstata por biópsia
com agulha diagnóstica pode causar traumas teciduais extensos e tem o risco potencial de disseminação
de células cancerígenas (LADJEVARDI at al., 2014).
Podemos concluir que o diagnosticado por biópsia com agulha diagnóstica pode causar metástase
em pacientes com câncer de próstata, além várias outras complicações. Portanto, a busca por um novo
método diagnóstico não invasivo e não lesivo torna-se premente.
Nos últimos anos, os métodos não invasivos têm se mostrado relevantes porque podem ser bons
indicadores para a detecção do câncer em nível molecular. Características moleculares foram incluídas
para caracterizar os diferentes estágios da doença, portanto, o objetivo é evitar biópsias desnecessárias.
Vários fluidos corporais, como urina, soro, sangue, sêmen, saliva, etc. foi usado. Em fluidos, a detecção de
miRNA fornece uma ferramenta promissora para a obtenção de marcadores moleculares de diferentes
tipos de câncer. A urina é uma escolha muito boa para encontrar moléculas que representam o status
do tumor no câncer de próstata. Foi comprovada a presença ou ausência de miRNAs relacionados ao
desenvolvimento da doença (DORANTES; GUADARRAMA; TOBILLA, 2014).

Relevância do aconselhamento genético para Câncer de Mama hereditário e Câncer

de Próstata

Schneider (1997) esclarece que o aconselhamento genético desempenha um papel fundamental

no processo de teste BRCA1 / BRCA2. A reunião inicial de aconselhamento genético determinará a
aplicabilidade do teste coletando uma história familiar detalhada e determinando a possibilidade de

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mutações BRCA1 ou BRCA2 na família. Depois que o teste é fornecido, a discussão do aconselhamento
genético enfocará os possíveis resultados do teste, as implicações dos resultados para o paciente e outros
parentes e os riscos e benefícios do teste. O objetivo da reunião de aconselhamento genético pré-teste é
garantir que o paciente tenha informações suficientes para tomar uma decisão sobre o teste. Ao divulgar
os resultados, os indivíduos podem aprender sobre os resultados e informações sobre os riscos de cân-
cer e opções médicas. Os serviços de aconselhamento genético de acompanhamento podem fornecer
suporte contínuo e ajudar a organizar consultas com outros prestadores de serviços médicos conforme
necessário. Todos os planos de teste clínico BRCA1 / BRCA2 devem incluir aconselhamento genético
antes e depois do teste.

Câncer de Ovário

A incidência de câncer de ovário, que apresenta a maior taxa de mortalidade entre os tumores
ginecológicos, tem poucas alterações. Dados do banco de dados de Vigilância, Epidemiologia e Resul-
tados (SEER) dos EUA mostram que, de 2004 a 2013, a incidência de novos casos de câncer de ovário
caiu apenas 1,9% a cada ano. Nos últimos 10 anos, a incidência de câncer de ovário na China aumentou
30%. Portanto, estudar o mecanismo do câncer de ovário, e encontrar novos alvos para diagnóstico,
tratamento precoce e desenvolver drogas direcionadas são os principais alvos da pesquisa do câncer de
ovário (LI at al., 2021).

Bases genéticas e tratamentos do Câncer de Ovário

Segundo Li at al. (2021), o efeito Warburg ou glicólise aeróbia é uma característica importante
do metabolismo energético que mantém o fenótipo maligno das células tumorais. É catalisado por
enzimas limitantes de taxa de tumorogênese, como hexoquinase-2 (HK2), fosfofrutocinase-2 (PFK2),
piruvato quinase-2 (PKM2), piruvato desidrogenase quinase-1 (PDK1) e lactato desidrogenase (LDH).
O efeito Warburg indica que a taxa de glicólise das células tumorais é muito alta. Ele não apenas fornece
energia para o crescimento de células tumorais, mas também fornece, um grande número de produtos
intermediários para a biossíntese celular, fornece energia e nutrição adequadas para a rápida proliferação
de células tumorais e ajuda as células tumorais a escaparem do sistema imunológico, aumentando sua
capacidade de invasão. Portanto, o conhecimento dos principais pontos regulatórios do efeito Warburg
podem fornecer boas orientações e estratégias para a terapia direcionada ao tumor. O MicroRNA é uma
molécula importante que regula processos fisiológicos e patológicos, e desempenha um papel importante
no desenvolvimento de tumores. Foi demonstrado que o microRNA está envolvido no efeito Warburg
dos tumores. Estudos anteriores mostraram que a expressão do miR-145 no câncer de ovário é reduzida
e o miR-145 pode regular a progressão do câncer de ovário ao inibir o efeito Warburg das células do
câncer de ovário.
Li at al. (2021) esclarece que a berberina é um alcalóide extraído de Coptis, elodendro e três
agulhas. Tem importantes efeitos antibacterianos, antiarrítmicos, de regulação da pressão arterial e dos
lipídios do sangue. Um grande número de estudos mostrou que a berberina tem um efeito antitumo-

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Tipos de Cânceres Hereditários

ral significativo e pode participar no processo antitumoral de muitos tipos de câncer, como câncer de
fígado, câncer de pulmão, câncer de cólon, câncer de esôfago, leucemia e assim por diante. A berberina
pode inibir a progressão do tumor inibindo a angiogênese do tumor, promovendo a apoptose celular,
bloqueando a invasão e metástases e revertendo a resistência aos medicamentos, mas seu mecanismo
no metabolismo do tumor, especialmente o efeito Warburg, não foi revelado. Nesse estudo foi desco-
berto pela primeira vez que a berberina pode inibir o efeito Warburg das células de câncer de ovário, e a
berberina aumenta a expressão de miR-145, promovendo a expressão de TET3 e reduzindo o nível de
metilação da região promotora do gene precursor miR-145. O mecanismo regulador da via berberina /
TET3 / miR-145 / HK2 no efeito Warburg das células cancerígenas de ovário fornece potenciais alvos
terapêuticos no tratamento do câncer de ovário.
A berberina inibe o efeito Warburg pela regulação positiva do miR-145 nas células cancerígenas do
ovário. Após o tratamento das células SKOV3 e 3AO com berberina, a alcalinidade do meio de cultura
foi maior do que a do grupo controle, indicando que a produção de ácido lático foi reduzida. Portanto,
especulamos que a berberina pode inibir efeito Warburg no câncer de células ovarianas. Em seguida, após
o tratamento das células SKOV3 e 3AO com berberina por 24 horas, testamos o consumo de glicose e
a produção de ácido lático. Os resultados mostraram que o consumo de glicose e a produção de ácido
lático foram reduzidos após o tratamento com pequenos álcalis. Além disso, o efeito da berberina nas
enzimas relacionadas à glicólise foi detectado. Os resultados de qRT-PCR e western blot mostraram que
a berberina pode reduzir significativamente a expressão de HK2. Em conclusão, a berberina pode inibir
a expressão de HK2 através do miR-145, inibindo assim o efeito Warburg das células cancerígenas de
ovário. (LI at al., 2021).
A berberina aumentou a expressão de miR-145, reduzindo o nível de metilação da região promo-
tora do gene precursor miR-145, promovendo a expressão de TET3 e consistiu na redução de mRNA.
O nível de proteína TET3 foi aumentado em células de câncer de ovário tratadas com berberina. A ex-
pressão negativa de TET3 antagonizou a diminuição no consumo de glicose e na produção de lactato e
expressão de HK2. A expressão do miR-145 foi positivamente influenciada pela desmetilação do DNA
mediada por TET3, que foi o principal mecanismo manipulado pela berberina para promover o efeito
Warburg antagonizado pelo miR-145 (LI at al., 2021).
A expressão negativa do mRNA de TET3 promove o crescimento celular, o consumo de glicose
e a produção de lactato em células de câncer de ovário, o que foi revertido pela superexpressão de
miR-145. O aumento da expressão de HK2 induzido pela expressão negativa de TET3 foi revertido
pela superexpressão de miR-145. Em suma, o TET3 inibiu o efeito Warburg por meio da regulação
do miR-145, e inibe o efeito Warburg ao direcionar o HK2 em células de câncer de ovário. A berberi-
na tem atividade antitumoral óbvia. Pode participar do processo antitumoral regulando a autofagia,
inibindo a proliferação, promovendo a apoptose celular, revertendo a resistência aos medicamentos,
inibindo a invasão e metástase de células tumorais e antiangiogênese. (LI at al, 2021). Este estudo
fornece evidências para que a berberina se torne uma droga candidata para o tratamento clínico do
câncer de ovário.

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Métodos de diagnóstico do Câncer de Ovário e como diagnosticá-lo mais precocemente

O câncer de ovário (CO) é o câncer ginecológico mais mortal do mundo, principalmente devido aos
seus sintomas iniciais vagos e inespecíficos, levando a maioria dos tumores em estágios avançados. Além
disso, devido à sua relativa dispersão, não existe atualmente um método satisfatório para o rastreamento
de CO, o que ainda é um assunto controverso e de alto custo. Aqui, demonstramos que usando biomarca-
dores de metilação de DNA específicos e sensíveis em vez de sangue, o teste de Papanicolaou para detritos
cervicais pode revelar informações genéticas e epigenéticas para testes de CO (WU at al., 2019).
Cento e cinquenta e um genes foram classificados em quatro grupos, e nove genes candidatos
hipermetilados desses quatro grupos foram selecionados. Entre eles, quatro genes preencheram os
critérios de seleção e foram validados em conjunto de treinamento e teste, respectivamente, AMPD3,
AOX, NRN1 e TBX15. A partir disso, foi encontrada uma pontuação de risco OC, equação gerada por
regressão logística no conjunto de treinamento e validado um painel associado a OC compreendendo
AMPD3, NRN1 e TBX15, atingindo uma sensibilidade de 81%, especificidade de 84% no conjunto
de teste. A detecção do câncer de ovário a partir de raspados cervicais é viável, usando biomarcadores
epigenéticos particularmente promissores, como AMPD, NRN1 e TBX15 (WU at al., 2019).

Relevância do aconselhamento genético para Câncer de Ovário

As formas mais comuns de câncer de ovário hereditário são: câncer de mama, síndrome do câncer
de ovário e câncer de ovário associado à síndrome HNPCC (câncer colorretal hereditário sem pólipos).
Estudos têm demonstrado que essas doenças podem estar relacionadas a mutações em vários genes
supressores de tumor (principalmente BRCA1 e BRCA2). Também foi verificado que os produtos
proteicos com funções anormais nesses genes estão relacionados ao câncer esporádico de ovário, sendo
responsável pela maioria dos casos de câncer de ovário. Famílias associadas ao câncer de ovário HNPCC
mostram mutações frequentes em pelo menos quatro genes (hMSH2, hMLH1, hPMS1 e hPMS2) rela-
cionadas ao reparo de DNA incompatível. Uma vez que o câncer de ovário é um importante problema
de saúde, esforços são feitos para desenvolver testes de triagem confiáveis para detectar defeitos alélicos
somáticos ou genéticos em portadores únicos. Até o momento, a maior parte do progresso foi demons-
trada em pacientes com história familiar e risco aumentado. As consequências de tais pesquisas podem
afetar várias questões científicas, clínicas, jurídicas, morais e psicossociais. Além das modalidades de
tratamento atuais, os resultados positivos desses testes podem indicar a necessidade de melhor moni-
toramento clínico, tratamento preventivo e aconselhamento genético dos pacientes com base em suas
circunstâncias individuais. Resta saber se a tecnologia pode se tornar confiável o suficiente não apenas
para beneficiar indivíduos de alto risco, mas também para pessoas comuns. E questões psicossociais
(ANGIOLI at al., 1998).

Câncer de Cólon não Polipose Hereditário

O câncer colorretal (CCR) é o terceiro tipo de câncer mais comum, sendo responsável por 10%
de todos os cânceres, afetando aproximadamente 1 milhão de pessoas em todo o mundo a cada ano.

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Embora a maioria dos casos de CCR sejam considerados esporádicos, estimativas aproximadas indicam
que as famílias CCR definidas pela presença de dois ou mais parentes de primeiro grau afetados por
CCR são responsáveis por mais de 20% de todos os casos. O gene CCR altamente permeável é respon-
sável por 2% a 6% de todos os casos de CCR. Por décadas, estratégias de identificação de genes, como
estudos de ligação do genoma inteiro ou estudos envolvendo métodos de captura de sequência de alto
rendimento e tecnologias de sequenciamento de última geração, têm tentado encontrar novos genes de
alta penetrabilidade que possam explicar o acúmulo de CCR em famílias de alto risco (VALLE, 2014).

Bases genéticas e tratamentos do Câncer de Cólon não Polipose Hereditário

A instabilidade de microssatélites (MSI) é uma marca registrada do câncer colorretal hereditário

sem polipose. Nesses pacientes, é causada por defeitos genéticos em genes de reparo de incompatibili-
dade de DNA (principalmente MSH2 e MLH1). MSI também ocorre em 15% dos cânceres colorretais
esporádicos, mas, nesses tumores, suas características subjacentes não são claras. Um estudo fez uma
análise imunohistoquímica das proteínas MSH2 e MLH em 51 tumores colorretais MSI + que não
apresentavam mutações na linha germinativa nos dois genes principais relacionados ao câncer de cólon
não polipose hereditário, MSH2 e MLH1, e os resultados foram totalmente explicados em 46 (80%)
casos. Exceto 9, todos os outros casos apresentaram diminuição da expressão de MLH1 ou MSH2 ou
ambos os genes. A maioria dos casos (36/46, 78%) foi relacionada à perda ou diminuição da expressão
de MLH1, enquanto apenas 7 casos (15%) apresentaram diminuição da expressão de MSH2, o que
sugere o envolvimento principal de MLH1. (KUISMANEN at al., 2000).
No grupo ligado a MLH1, pelo menos um defeito genético ou epigenético que poderia explicar
a expressão alterada estava presente em todos os casos, exceto três (tumores nº 144, 567 e 136), ou
seja, 33/36 (92%). Primeiro, a hipermetilação do promotor MLH1 ocorreu em 30 casos. A presente
técnica não nos permite distinguir se a hipermetilação afetou ambos os alelos MLH1 ou apenas um,
mas o envolvimento bialélico é comum com base em estudos anteriores, 16 e, se isso fosse verdade, a
hipermetilação por si só poderia explicar quase todos os casos de expressão extinta de MLH1. Estudos
funcionais estabeleceram que a hipermetilação do promotor MLH1 pode, de fato, silenciar efetivamente
o gene MLH1. Em uma minoria de casos (nº 18, 43, 215, 406, 484 e 10), LOH e / ou mutação somática
ocorreu junto com hipermetilação do promotor MLH1 e pode constituir um dos resultados presumi-
velmente necessários para a inativação bialélica. No grupo associado a MSH2, um defeito somático
(perda ou mutação de MSH2) foi detectado em 2/7 tumores (29%). Em um caso (tumor nº 56), a
inativação bialélica de MSH2 foi sugerida porque havia uma mutação somática em um alelo e perda do
outro alelo. A possibilidade de hipermetilação do promotor subjacente à inativação de MSH2 não foi
abordada na presente investigação, como dois estudos anteriores 8,9 demonstraram que, ao contrário
do MLH1, o promotor MSH2 não é propenso a hipermetilação em tumores MSI +. Embora a maioria
dos tumores MSI + esteja associada a uma redução da proteína MLH1 ou MSH2 sozinha, a expressão
de ambas diminuiu em seis casos, e na metade deles (tumores nº 10, 11 e 56), ocorrências somáticas
afetando tanto MSH2 quanto MLH1 foram detectados (KUISMANEN at al, 2000).

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Concluímos que a maioria dos cânceres colorretais esporádicos MSI + tem etiologia relacionada
ao MLH1, e a modificação epigenética é o principal mecanismo de inativação do MLH1. Além disso,
descobrimos que a incidência de hipermetilação do promotor MLH1 em tumores de câncer colorretal
hereditário sem polipose com mutações da linha germinativa MLH1 foi significativamente reduzida
(12/26, 46%), o que poderia explicar algumas das diferenças conhecidas nas características clínicas -
Patologia e a via oncogênica MSI + entre o câncer colorretal esporádico e hereditário (KUISMANEN
at al., 2000).
Os fitoquímicos em dietas que possuem atividade de regulação epigenética dos níveis de metilação
do DNA podem ser divididos em três categorias de acordo com seu mecanismo de ação: Fitoquímicos
que doam diretamente grupos metil e atuam como substratos comuns no processo de metilação do
DNA; Fitoquímicos que regulam indiretamente o atividade de DNMT e afetam o pool de metila e fi-
toquímicos que são inibidores diretos da enzima DNMT, que são os candidatos mais promissores para
produtos biologicamente ativos naturais para a prevenção e tratamento do câncer (ENCIU at al., 2019).
Os polifenóis são a maior categoria do segundo tipo de metabólitos vegetais, encontrados prin-
cipalmente em frutas, vegetais, grãos e bebidas. Além das atividades antioxidantes ou anti-inflamatórias
comuns, muitos polifenóis também podem modular mudanças epigenéticas precoces relacionadas à
prevenção do câncer. Os grupos polifenóis incluem ácidos fenólicos (ácido hidroxibenzóico e ácido
hidroxicinâmico), lignanas, éter butil fenil e flavonóides (ENCIU at al., 2019).
EGCG, a principal catequina do chá verde, exerce sua química prevenindo a proliferação e trans-
formação celular e promovendo a apoptose e a parada do ciclo celular em uma variedade de linhas de
células de câncer humano incluindo leucemia, melanoma, câncer de mama, câncer de pulmão e câncer
de cólon (regulando o gene MLH1) (ENCIU at al., 2019).
O sulforafano pertence à família das crucíferas (Brassicaceae) e representa o agente quimiopre-
ventivo mais eficaz entre os grupos isotiocianato (ITC) dos compostos orgânicos de organossulfurados.
Muitos estudos têm demonstrado que o SFN é um agente quimiopreventivo eficaz com efeitos antiproli-
ferativos, antiinflamatórios, anti-angiogênicos e antioxidantes, podendo induzir diferenciação, apoptose
e prevenir o ciclo celular em vários tipos de câncer. SFN induz seu efeito quimiopreventivo pela ativação
de enzimas de fase I de CYP e enzimas de desintoxicação de fase II, o que leva à restauração da função
mitocondrial e reduz a peroxidação lipídica. No câncer de cólon, a atividade quimiopreventiva de SFN
é pelo menos parcialmente ativada pela ativação de Nrf2. Regula enzimas de desintoxicação de duas
fases, incluindo NAD (P) H: quinona oxidoredutase 1 (NQO1) e GST. O SNF representa um exem-
plo de uma molécula biologicamente ativa de origem natural que pode regular diferentes mecanismos
epigenéticos para restaurar a função normal dos genes envolvidos no processo de quimioprevenção.
(ENCIU et al., 2019).

Métodos de diagnóstico do Câncer de Cólon não Polipose Hereditário e como

diagnosticá-lo mais precocemente

Grandes deleções genômicas nos genes de reparo de incompatibilidade MLH1 e MSH2 foram
encontradas em famílias com síndrome do câncer colorretal hereditário sem polipose (HNPCC), e sua

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detecção representa um problema técnico. Para facilitar sua detecção, um estudo desenvolveu um pro-
cedimento semiquantitativo simples baseado em PCR multiplex com fragmentos fluorescentes curtos.
Este método pode confirmar três deleções conhecidas de MLH1 ou MSH2 na família HNPCC e pode
ser detectado em 19 famílias HNPCC. A análise dos genes de reparo de incompatibilidade usando o
método clássico não mostra nenhuma mudança, uma deleção do exon 5 e uma duplicação de MSH2
envolvendo os exons 9 e 10. Na série do HNPCC em que as mutações não podem ser detectadas por
métodos de triagem tradicionais, a existência de tais duplicações devem ser considerada, e a frequência
de ocorrência pode ser subestimada (CHARBONIER at al., 2000).

Relevância do aconselhamento genético para Câncer de Cólon não Polipose Hereditário

Antes da identificação das mutações gênicas, o diagnóstico de HNPCC baseava-se principalmente

em critérios clínicos e história familiar. Quando a causa genética do HNPCC ainda não era conhecida,
os critérios de Amsterdã foram desenvolvidos para fins de pesquisa para identificar clinicamente os
indivíduos e famílias que podem ser portadores de mutações. Os padrões de Amsterdã são os seguintes:
• Três ou mais parentes confirmados pela histologia têm câncer colorretal, sendo um parente
de primeiro grau dos outros dois;
• Câncer colorretal envolvendo pelo menos duas gerações consecutivas; e
• Um ou mais casos colorretais diagnosticados antes dos 50 anos.
• Todos os critérios acima devem ser atendidos e a polipose adenomatosa familiar deve ser
excluída como causa de cada câncer colorretal (HADLEY at al., 2003).
Estudos moleculares subsequentes identificaram vários genes-chave que desempenham um papel
no reparo de incompatibilidade de DNA, e suas alterações aumentarão o risco de cânceres relacionados
ao HNPCC. Seis genes foram identificados, MLH1, MLH3, MSH2, MSH6, PMS1 e PMS2. As estima-
tivas atuais indicam que MLH1 e MSH2 são responsáveis por 80% a 90% desses cânceres, enquanto
a frequência de MLH3, PMS1 e PMS2 é muito menor. Estudos recentes mostraram que o MSH6 tem
um papel cada vez maior na família HNPCC, sendo responsável por 5% a 10% das famílias que excluem
as mutações MSH2 e MLH1. Estudos têm mostrado que famílias com mutações no gene MSH6 geral-
mente têm uma idade de início mais tardia (51-52 anos), e a história familiar de câncer geralmente não
atende aos critérios de Amsterdã e a frequência de câncer endometrial é maior do que nas famílias com
gene MSH6. Mutações em MLH1 ou MSH2. Testes genéticos e aconselhamento fornecem o potencial
de recursos de rastreamento do câncer para populações de alto risco, reduzindo assim a mortalidade e
a morbidade. O medo da discriminação e as preocupações com questões psicológicas e psicossociais
podem impedir o uso das estratégias atuais de prevenção do câncer, incluindo aconselhamento e teste
genético. (HADLEY at al., 2003).
Genes como p16 INK4a, CDKN2B / p15 1NK2b e p14 ARF são hipermetilados em linhas de
células humanas e tumores primários. Também foi relatado no câncer gástrico que a hipermetilação do
promotor leva ao silenciamento de p16 (INK4a). A hipermetilação de p16 pode predizer o potencial
maligno de hiperplasia anormal e o diagnóstico precoce de câncer. De acordo com relatórios, a metilação

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do promotor CDKN2A ocorre em 30% dos casos de câncer gástrico. A hipermetilação de CDKN2A pode
contribuir para a transformação maligna de lesões precursoras gástricas. A hipermetilação do promotor
hMLH1 é um evento comum no câncer gástrico e está relacionada à perda de expressão de hMLH1 na
maioria dos cânceres gástricos com MSI. A metilação de hMLH1 está presente em 71% dos tumores
de fenótipo MSI-alto (MSI-H), mas apenas em 8% dos tumores de fenótipo MSI-baixo (MSI-L) e 13%
com microssatélites fenotípicos estáveis (MSS) no tumor. A hipermetilação da proteína de reparo do
DNA 6-metilguanina DNA metiltransferase (MGMT) foi encontrada em 31% dos casos de câncer
gástrico (HADLEY at al., 2003).

Tratamento dietoterápico geral para todos os tipos de cânceres hereditários

Os fitoterápicos e nutracêuticos para promover a metilação ou acetilação dos genes que controlam
a expressão gênica de cada tipo de câncer estão descritos em suas sessões específicas. Daremos aqui a
recomendação de tratamento dietoterápico geral para aumentar a eficácia do tratamento fitoterápico e
conjunto com a quimioterapia em todos os tipos de cânceres hereditários.
A RESTRIÇÃO CALÓRICA estende a vida útil e demonstrou reduzir doenças relacionadas à
idade, incluindo câncer, diabetes e doenças cardiovasculares e neurodegenerativas em modelos experi-
mentais. Estudos translacionais recentes testaram o potencial de RESTRIÇÃO CALÓRICA ou miméti-
cos de RESTRIÇÃO CALÓRICA como terapias adjuvantes para aumentar a eficácia da quimioterapia,
radioterapia e novas imunoterapias, tanto para o câncer de mama, quanto para o câncer de próstata. O
emprego da RESTRIÇÃO CALÓRICA crônica é um desafio em pacientes com câncer e, portanto,
jejum intermitente, drogas miméticas da RC ou dietas alternativas (como dieta cetogênica) podem ser
mais adequadas. Foi demonstrado que o jejum intermitente melhora o tratamento com quimioterapia e
radioterapia. A RESTRIÇÃO CALÓRICA e o jejum provocam respostas diferentes em células normais
e cancerosas e reduzem certos efeitos colaterais da terapia citotóxica. Os resultados de estudos pré-clíni-
cos de drogas miméticas de RESTRIÇÃO CALÓRICA e outras intervenções dietéticas, como a dieta
cetogênica, são promissores para melhorar a eficácia das terapias anticâncer e reduzir os efeitos colaterais
dos tratamentos citotóxicos. Estudos clínicos atuais e futuros informarão sobre quais tipos de câncer
e em que estágio do processo do câncer, RESTRIÇÃO CALÓRICA, jejum ou regimes miméticos de
RESTRIÇÃO CALÓRICA serão mais eficazes (FLANAGAN at al., 2017).
Uma redução crônica da ingestão de energia dietética em aproximadamente 30% sem incidência de
desnutrição, é uma intervenção dietética amplamente eficaz que diminui significativamente a adiposidade e
a inflamação e melhora os perfis metabólicos em humanos não obesos e roedores. No geral, a RESTRIÇÃO
CALÓRICA exibiu uma redução de 75,5% na incidência do tumor. (FLANAGAN at al., 2017).

3. Considerações Finais
Mostramos que os fitoquímicos tem potencial atividade de prevenção e tratamento de vários tipos
de cânceres. O indol-3-carbinol, a genisteína e o sulforafano regulam positivamente a expressão dos

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genes de câncer de mama e de próstata, os genes BRCA1 e BRCA2. A genisteína é o inibidor de DNA
metiltransferase (DNMT) mais potente entre as isoflavonas, capaz de reativar genes silenciados por
metilação em câncer de próstata, gástrico e tumorais da mama. A quercetina, a cúrcuma, a cumarina e o
resveratrol tem um poderoso efeito inibitório sobre as células do carcinoma de células renais. A quercetina
pode ter um papel protetor contra o câncer de cólon e gástrico. A berberina pode inibir a expressão de
HK2 através do miR-145, inibindo assim o efeito Warburg das células cancerígenas de ovário. EGCG, a
principal catequina do chá verde, exerce sua química prevenindo a proliferação e transformação celular
e promovendo a apoptose e a parada do ciclo celular em uma variedade de linhas de células de câncer de
cólon não polipose hereditário. O sulforafano pertence à família das crucíferas (Brassicaceae) e representa
o agente quimiopreventivo mais eficaz entre os grupos isotiocianato (ITC) dos compostos orgânicos de
organossulfurados. A flavona apigenina pode regular o gene PTEN no câncer folicular da tireoide reduzir
o risco de câncer de mama, digestivo, pele e próstata, e câncer folicular da tireoide. O sulforafano tem
efeito múltiplo de quimioprevenção e regula a expressão do gene RASSF1A. A Epigenética provou ser
capaz promover a expressão dos genes supressores e inibitórios dos vários tipos de tumores, descoberta
essa, que merece uma maior investigação pela comunidade científica.

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