PRIMER

Câncer de mama
Nadia Harbeck 1 *, Frédérique Penault-Llorca 2, Javier Cortes 3,4, Michael Gnant 5,
Nehmat Houssami 6, Philip Poortmans 7,8, Kathryn Ruddy 9, Janice Tsang 10 e Fatima
Cardoso 11

Resumo | O câncer de mama é a malignidade mais frequente em mulheres em todo o mundo e é curável em ~
70–80% das pacientes com doença não metastática em estágio inicial. O câncer de mama avançado com
metástases de órgãos distantes é considerado incurável com as terapias disponíveis atualmente.
Em nível molecular, o câncer de mama é uma doença heterogênea; características moleculares incluem a ativação
do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2, codificado por ERBB2), ativação de receptores
hormonais (receptor de estrogênio e receptor de progesterona) e / ou BRCA mutações. As estratégias de
tratamento diferem de acordo com o subtipo molecular. O manejo do câncer de mama é multidisciplinar; inclui
abordagens locorregionais (cirurgia e radioterapia) e terapia sistêmica. As terapias sistêmicas incluem terapia
endócrina para doença de receptor hormonal positivo, quimioterapia, terapia anti-HER2 para doença
HER2-positiva, agentes de estabilização óssea, inibidores de poli (ADP-ribose) polimerase para BRCA portadores de
mutação e, recentemente, imunoterapia. Futuros conceitos terapêuticos em câncer de mama visam à
individualização da terapia, bem como à redução e escalonamento do tratamento com base na biologia do tumor e
na resposta precoce da terapia. Junto com outras inovações no tratamento, o acesso igualitário em todo o mundo
aos avanços terapêuticos continua sendo o desafio global no tratamento do câncer de mama para o futuro.

* o email: nadia.harbeck @
med.uni-muenchen.de
O câncer de mama é a neoplasia maligna mais frequente em
mulheres e é uma doença heterogênea em nível molecular.
Nos últimos 10-15 anos, os conceitos de tratamento
evoluíram para levar em conta essa heterogeneidade, com
ênfase em terapias mais biologicamente direcionadas e
redução do tratamento para reduzir os efeitos adversos do
tratamento. Apesar da heterogeneidade molecular inerente,
que é um princípio orientador dos tratamentos modernos,
algumas características, como o impacto da carga tumoral
loco-regional ou padrões metastáticos, são compartilhadas e
influenciam a terapia. O câncer de mama precoce - ou seja, o
câncer contido na mama ou que se espalhou apenas para os
linfonodos axilares - é considerado curável. As melhorias na
terapia multimodal aumentaram as chances de cura em
cerca de 70–80% dos pacientes. Por contraste, doença
avançada (metastática) não é considerada curável usando as
opções terapêuticas disponíveis atualmente. No entanto, o
câncer de mama avançado é uma doença tratável, para a
qual os principais objetivos da terapia são prolongar a
sobrevida e controlar os sintomas com baixa toxicidade
associada ao tratamento para manter ou melhorar a
qualidade de vida (ou seja, melhora da expectativa de vida
ajustada pela qualidade).
Os dois principais pilares do manejo do câncer de mama são
o tratamento loco-regional e a terapia sistêmica; as
as alterações que conduzem à carcinogênese da mama são
muitas, e várias classificações foram desenvolvidas para agrupar
os tumores de acordo. A classificação intrínseca de Perou e Sorlie 1
, relatado em 2000, distinguiu quatro subtipos de câncer de
mama: luminal A e luminal B (expressando o receptor de
estrogênio (ER)), receptor de fator de crescimento epidérmico
tipo basal e humano 2 (HER2) - enriquecido (sem expressão de
ER). Esta classificação mudou o manejo clínico do câncer de
mama de ser baseado na carga do tumor para abordagens
centradas na biologia. Atualmente, a prática clínica normalmente
usa uma classificação substituta de cinco subtipos com base nas
características histológicas e moleculares ( FIG. 1 ) Os tumores que
expressam ER e / ou receptor de progesterona (PR) são
considerados cânceres de mama positivos para receptores
hormonais, enquanto os tumores que não expressam ER, PR ou
HER2 são cânceres de mama triplo-negativo (TNBC). É importante
ressaltar que o tratamento por equipe multidisciplinar
especializada melhora a sobrevida e a qualidade de vida das
pacientes com câncer de mama precoce e metastático, assim
como o tratamento de acordo com diretrizes de alta qualidade. O
estabelecimento de centros especializados em câncer de mama é
uma grande prioridade em todo o mundo, e
é apoiado pelo Parlamento Europeu 2 .
Como o câncer de mama é um problema global, enfatizamos
sis precisa ser colocado para diminuir as disparidades mundiais no acesso ao

https://doi.org/10.1038/ características histológicas e moleculares do câncer de mama diagnóstico, tratamento multimodal e novos medicamentos. Neste Primer,

s41572-019-0111-2 influenciam amplamente as decisões de tratamento. O molecular fornecemos o que há de mais moderno

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informações sobre a biologia, diagnóstico e tratamento de muitos países de baixa e média renda, como os de câncer
de mama precoce e metastático, com ênfase na África Subsaariana 10 e desenvolver um país asiático - necessidade de
gestão multidisciplinar desta tentativa 11 , apesar de sua menor incidência, devido à doença heterogênea retardada.
Epidemiologia
Demografia, incidência e mortalidade
Em 2018, cerca de 2,1 milhões de mulheres foram recentemente
diagnosticadas com câncer de mama, aproximadamente um
novo caso diagnosticado a cada 18 segundos; Adicionalmente,
626.679 mulheres com câncer de mama morreram 3 . A incidência
global de câncer de mama tem aumentado com aumentos anuais
de 3,1%, começando com 641.000 casos em 1980 e aumentando
para> 1,6 milhão em 2010 ( reF. 4 ); esta tendência deve continuar. De
fato, a carga global de câncer em mulheres está aumentando nos
países, independentemente do nível de renda, devido ao
crescimento populacional e ao envelhecimento da população. A
população feminina representa 49,5% da população global e
constitui a maior proporção da população com mais de 60 anos.
Além disso, a epidemiologia do câncer de mama avançado é uma
prioridade de pesquisa, pois, na maioria dos países, o número de
pacientes com doença avançada é desconhecido; registros de
câncer principalmente rastreiam o diagnóstico e as mortes, mas
não as recaídas. Um estudo estimou que, em 2017, ~ 160.000
pacientes viviam com câncer de mama em estágio avançado
apenas nos Estados Unidos 5 .
As taxas de mortalidade também variam entre os subtipos de
câncer de mama com doença HER2-positiva associada a uma
maior taxa de mortalidade, seguida pelos subtipos TNBC, luminal
A e luminal B 6 .
A incidência varia em todo o mundo, com maior incidência em
regiões de alta renda (92 por 100.000 na América do Norte) do
que em regiões de baixa renda (27 por 100.000 na África Central
e no leste da Ásia) 7 , 8 . Esses padrões refletem os fatores de risco e a Aproximadamente 10% dos cânceres de mama são herdados e associados a
disponibilidade e utilidade da mamografia (e, portanto, câncer de
mama detectado); a maior incidência de câncer de mama está na
América do Norte, Austrália, Nova Zelândia e no norte e oeste da
Europa. Além disso, em países de alta renda, o câncer de mama é
freqüentemente diagnosticado em um estágio inicial e o
prognóstico geralmente é bom. No entanto, em países de renda
baixa e média, o câncer de mama é frequentemente
diagnosticado em um estágio posterior e, portanto, está
associado a uma sobrevida mais baixa. 9 - fato que se reflete nas
estatísticas de mortalidade. A mortalidade por câncer de mama é
geralmente maior em
Endereços do autor
1 LMUMunich, UniversityHospital, Department of Obstetrics and Ginecology,
Breast Center andComprehensiveCancer Center (CCLMU), Munich, Germany.
2 Departamento de Patologia e Biopatologia, Jean PerrinComprehensiveCancer Center,
UMR INSERM1240, UniversityClermont Auvergne, Clermont-Ferrand, França.
3 IOB Institute of Oncology, QuironsaludGroup, Madrid andBarcelona, Spain.
4 Vall d ´ Instituto de Oncologia H́ebron, Barcelona, Espanha.
5 ComprehensiveCancer Center, Medical University of Vienna, Vienna, Austria.
6 Escola de Saúde Pública de Sydney, Faculdade de Medicina e Saúde, Universidade de Sydney,
Sydney, Austrália.
7 Departamento de Radioterapia, Institut Curie, Paris, França.
8 Université PSL, Paris, França.
9 Departamento de Oncologia, MayoClinic, Rochester, MN, EUA.
10 HongKongBreastOncologyGroup, TheUniversity of HongKong, HongKong, China.
11 Unidade de Mamas, Centro Clínico Champalimaud / Fundação Champalimaud, Lisboa,
Portugal.
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apresentação, estágio tardio no diagnóstico e acesso limitado ao tratamento.
Vários estudos também mostraram que o câncer de mama se apresenta mais
cedo em mulheres asiáticas (geralmente de 40 a 50 anos de idade) do que em
mulheres ocidentais
(normalmente 60-70 anos de idade) 12 - 17 . Além disso, os pacientes
em países em desenvolvimento que são diagnosticados com
câncer de mama são aproximadamente 10 anos mais jovens do
que aqueles em países desenvolvidos. A proporção de pacientes
jovens (<35 anos de idade) varia de ~ 10% em países
desenvolvidos a até 25% em países asiáticos em desenvolvimento 15
. A biologia do tumor também varia de acordo com a etnia, o que
tem implicações para a diferença na mortalidade 17 . Por exemplo,
as mulheres africanas e afro-americanas tiveram as taxas mais
altas de TNBC em comparação com qualquer outro grupo étnico.
Eles também tinham taxas mais altas de doença metastática e as
taxas mais altas de grau mal diferenciado ou indiferenciado entre
todos os subtipos, todos os quais estão associados a menor
sobrevida 18 . Além disso, o câncer de mama metastático
representa 9% dos diagnósticos entre mulheres negras não
hispânicas, em comparação com 5–6% dos diagnósticos em
outros grupos étnicos. Em relação aos ganhos de sobrevida em
pacientes com doença avançada durante os anos de 1975-2013, a
sobrevida específica da causa de 5 anos de mulheres brancas não
hispânicas foi maior do que a de outros grupos étnicos,
particularmente mulheres negras não hispânicas (19-37% em
comparação com 16-26%) 19 , 20 . Este padrão é multifatorial
e envolve predisposição genética, estilo de vida e outros
Fatores Ambientais.
Predisposição genética
um histórico familiar 21 , embora isso varie frequentemente de acordo com a
etnia e entre os países no contexto de início precoce, bilateral e / ou TNBC.
Indivíduos com um parente de primeiro grau com câncer de mama têm um
risco relativo elevado (RR) de 3 de câncer de mama de início precoce (antes
dos 35 anos de idade) 22 . No entanto, uma história familiar de câncer de mama
está associada a um risco individual 'errático' de câncer de mama composto
por diferentes variáveis, incluindo o tamanho da família e fatores ambientais.
Para determinar o risco da família, modelos como o escore de história da
família foram desenvolvidos 23 .
Mutações em dois genes supressores de tumor de alta
penetrância, BRCA1 ( 17q21) e BRCA2 ( 13q13), cujas proteínas
estão envolvidas no reparo do DNA por meio do reparo
homólogo 24 , mostram um padrão de herança autossômica
dominante (perda de função> sentido incorreto). BRCA1 e BRCA2
as mutações estão associadas a um risco cumulativo médio
de desenvolver câncer de mama aos 80 anos de 72% e 69%,
respectivamente 25 ; o risco relativo de câncer de mama em
homens ( Caixa 1 ) abrigando BRCA2 mutações é 6% 26 , 27 . Mais de
2.000 BRCA alterações genéticas foram descritas (mutações
e grandes rearranjos), mas apenas algumas foram
encontradas repetidamente em famílias não relacionadas,
por exemplo, mutações fundadoras em famílias judias
Ashkenazi ( BRCA1 185delAGor BRCA2 6174delT) ou famílias
islandesas ( BRCA2 999del5). A prevalência de BRCA1 e BRCA2 mutações
variam entre os grupos étnicos, sendo menores no grupo
asiático (0,5%) e maiores
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no grupo Ashkenazi (10,2%) em um estudo nacional dos EUA 28 . Linha rastreado - além
germinativa BRCA o teste agora será realizado como um
diagnóstico complementar em pacientes com câncer de mama
metastático 29 dada a disponibilidade de inibidores da poli
(ADP-ribose) polimerase (PARP), que prolongam a sobrevida livre
de progressão (PFS) e melhoram a qualidade de vida 30 , 31 , como
uma terapia direcionada para BRCA portadores de mutação em
câncer de mama metastático HER2-negativo 32 , 33 .
Foi demonstrado que várias síndromes relacionadas a mutações
da linha germinativa de genes envolvidos no reparo do DNA e na
manutenção da integridade genômica estão ligadas, em menor grau,
ao risco de câncer de mama hereditário ( Tabela 1 ) O sequenciamento de
próxima geração permitiu que painéis de genes fossem
BRCA1 e BRCA2— para determinar o
risco de câncer de mama hereditário 34 - 36 , e inclui ATM,
CHEK2, PALB2, PTEN, STK11 e TP53 ( reF. 37 )
Estilo de vida e outros fatores ambientais
Diferenças no padrão de epidemiologia do câncer de mama
entre os países são ainda agravadas por fatores culturais,
fatores de estilo de vida e campanhas nacionais de conscientização. O
O aumento na incidência de câncer de mama entre 1980 e o final da
década de 1990 é provavelmente devido a mudanças nos fatores
reprodutivos, com idade materna avançada para a primeira gravidez e
um aumento na conscientização e exames de mamografia 38 , 39 . Várias
explicações foram oferecidas como embaraçosas

Tecido adiposo Subtipos histológicos

Tecido conjuntivo gorduroso
Costela
Pré-invasivo Invasivo
Músculo Carcinoma ductal in situ (DCIS) Carcinoma ductal nenhum tipo
Músculo intercostal • Se espalha através de dutos e especial (NST)
Lóbulo distorce a arquitetura ductal; • Desenvolve fromDCIS; fibroso
Lúmen
Duto pode progredir para câncer resposta para produzir uma massa;
Luminal invasivo; unilateral metastatiza por via linfática
epitelial e sangue
Carcinoma lobular in situ (LCIS)
célula
• Não distorce ductal Carcinoma lobular (ILC)
arquitetura; pode ser • Células tumorais isoladas ( CDH1
bilateral mutações) mínimo fibroso
Mamilo
• Fator de risco em vez de resposta; metastatiza
Duto de coleta Basal precursor preferencialmente via vísceras
Aréola célula mioepitelial

Tipo basal Claudin- Enriquecido com HER2 Luminal B Luminal A

TP53 baixo HER2 amplificação; PI3KCA mutações (40%); ESR1 Ativação de ERS1,
mutações; Largamente GRB7 amplificação; mutações (30-40%) uma; ERBB2 e GATA3, FOXA1, XBP1;
genético triplo- PIK3CA mutações; ERBB3 mutações; NST, micropapilar NST, cribriforme tubular
Intrínseco instabilidade; negativo; TOPO2 e / ou MEU C e histologia lobular atípica e lobular clássico
subtipos BRCA metaplástico amplificação; NST, histologia
(PAM50) mutações; lobular pleiomórfico
medular e micropapilar
histologia histologia
mal
diferenciado Normal b

Triplo-negativo Enriquecido com HER2 Luminal B-like HER2 + Luminal B-like HER2– Luminal A-like
ER–, PR–, HER2–; nota (não luminal) ER + mas ER inferior ER + mas expressão de Fortemente ER + e PR +;
alta; alto índice Ki67; ER–, PR–, HER2 +; e expressão PR ER e PR inferior a HER2–; baixa proliferação
Histologia NST; especial nota alta; alto índice do que luminal A-like; em luminal tipo A; HER2–; cotações; tipicamente baixo
Substituto
tipo histologia Ki67; Histologia NST; HER2 +; grau superior; grau superior; alto índice avaliar; baixo índice Ki67; GES
intrínseco
(metaplásico, adenóide doença agressiva alto índice Ki67; NST e Ki67; GES de alto risco; de baixo risco; NST,
subtipos
cístico, tipo medular mas responde a pleiomórfico; NST, micropapilar e cribriforme tubular
e secretora); pobre terapias direcionadas; responde ao direcionado lobular pleiomórfico e lobular clássico
prognóstico, exceto para intermediário terapias; intermediário histologia; intermediário histologia; Boa
alguns tipos especiais prognóstico prognóstico prognóstico prognóstico

10-15% 13-15% 10-20% 60-70%

Proliferação

Nota alta

Genes semelhantes a basais Expressão ER

Expressão HER2 Nota baixa

Fig. 1 | Câncer de mama. Todos os cânceres mamários surgem nas unidades lobulares
do ducto terminal (a unidade funcional da mama) do ducto coletor. As características
histológicas e moleculares têm implicações importantes para a terapia, e várias
classificações com base nas características moleculares e histológicas foram
desenvolvidas. Os subtipos histológicos descritos aqui (canto superior direito) são os
subtipos mais frequentes de câncer de mama; carcinoma ductal (agora referido como
'tipo não especial' (NST)) e carcinoma lobular são as lesões invasivas; seus
As contra-partes pré-invasivas são carcinoma eductal in situ e carcinoma lobular in situ
(ou neoplasia lobular), respectivamente. Os subtipos intrínsecos de Perouand
Sorlie 1 são baseados em uma assinatura de expressão de 50 genes (PAM50) 321 . O currículo
subtipos intrínsecos são tipicamente usados clinicamente e com base na expressão
histológica e imuno-histoquímica de proteínas-chave: receptor de estrogênio (ER),
receptor de progesterona (PR), receptor de fator de crescimento epidérmico humano 2
(HER2) e o marcador de proliferação Ki67. Os tumores que expressam ER e / ou PR são
denominados 'positivos para o receptor de hormônio'; os tumores que não expressam
ER, PR e HER2 são chamados de 'triplo-negativo'. A colocação relativa das caixas
alinha-se com as características (por exemplo, proliferação e grau) em verde. -, negativo;
+, positivo. GES, assinatura de expressão gênica. uma ESR1
mutações induzidas por terapia direcionada ao inibidor de aromatase. b Artefato;
expressão de componentes mamários normais devido à baixa celularidade tumoral.

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Caixa 1 | Câncer de mama em homens
A mama masculina é um órgão rudimentar que se limita aos dutos da região retroaerolar, expressando
receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor de androgênio (AR). Lesões benignas e
malignas que se apresentam como nódulos retro-aerolares podem ocorrer, embora o câncer de mama
masculino seja raro: <1% de todos os cânceres de mama ocorrem em homens e <0,5%
de mortes em homens pode ser atribuída ao câncer de mama. O risco ao longo da vida de câncer de mama em homens é
de 1 em 833, em comparação com 1 em 10 no caso de mulheres. Dos homens afetados, 20% têm história familiar de câncer
de primeiro grau; 4-14% dos casos em mulheres são atribuídos à linha germinativa
BRCA2 mutações e há uma chance de 60-76% de um BRCA2 mutação em famílias com pelo menos um homem
afetado. A síndrome de Klinefelter gera um risco relativo de 30–50 para câncer de mama masculino (devido aos
estrogênios circulantes elevados); 5% dos homens com câncer de mama têm essa síndrome. Outros fatores de
risco para o desenvolvimento de câncer de mama em homens incluem níveis elevados de estrogênios
(desequilíbrio de estrogênio e testosterona), cirrose hepática, câncer de próstata, idade, obesidade e
tabagismo. Em indivíduos submetidos à redesignação de gênero feminino para masculino, a estimulação
hormonal pode promover o desenvolvimento de câncer de mama 303 . Clinicamente, os homens com câncer de
mama apresentam-se em idades mais avançadas (60–70 anos) e com estágio superior do que as mulheres com
câncer de mama. Carcinoma ductal invasivo
(FIG. 1 ) é o subtipo mais frequente, enquanto o carcinoma lobular invasivo é extremamente raro em
comparação com o câncer de mama feminino; o carcinoma papilar é o segundo tipo histológico mais
frequente. Em termos de subtipos intrínsecos ( FIG. 1 ),> 90% dos cânceres de mama masculinos são
luminal A ou luminal B; O câncer de mama positivo e triplo negativo do receptor do fator de
crescimento epidérmico humano 2 (HER2) é extremamente raro em homens 304 . RA costuma ser
superexpressa no câncer de mama masculino 305 , 306 . As vias de expressão de genes luminais também
são opredominantes; ativação das vias do receptor 2 do fator de crescimento de fibroblastos (FGFR2)
e da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3KCA) são potenciais alvos terapêuticos a serem explorados no
futuro 307 . O prognóstico é semelhante ao de mulheres de estágio semelhante com câncer de mama,
embora a sobrevida geral seja pior porque os pacientes do sexo masculino com câncer de mama
costumam ser mais velhos, têm mais comorbidades e têm menor expectativa de vida 304 , 308 . Os
tratamentos são amplamente extrapolados do câncer de mama feminino, devido à escassez de dados
disponíveis. Como a grande maioria dos cânceres de mama em homens são cânceres luminais, a
terapia mais importante é a terapia endócrina 308 , 309 . No cenário adjuvante, o tamoxifeno (que se liga e
inibe o ER) é o padrão de cuidado e os inibidores da aromatase não devem ser usados sozinhos (pois
estão associados a uma sobrevida pior). Em casos de contra-indicação absoluta para o uso de
tamoxifeno, uma combinação de um inibidor da aromatase e um agonista do hormônio liberador do
hormônio luteinizante pode ser considerada, embora esta abordagem esteja associada a uma maior
toxicidade 308 - 310 . As recomendações para quimioterapia adjuvante e radioterapia são semelhantes
àquelas em mulheres com câncer de mama inicial luminal, assim como as recomendações para o
tratamento do câncer de mama avançado 308 - 310 .
gravidez precoce e níveis elevados de estrogênios durante a
gravidez reduzem o risco de câncer de mama. Os mecanismos
propostos incluem sensibilidade alterada da glândula mamária a
exposições hormonais posteriores 40 ; redução do número de
células-tronco ou progenitoras e, consequentemente, eliminação
de alvos para transformação maligna 41 ; e mudanças nos padrões
de expressão gênica, resultando em proliferação reduzida e
diferenciação aumentada 42 . Outros fatores de risco para câncer de
mama incluem menarca precoce, falta de amamentação e
menopausa de início tardio.
Foi estimado que ~ 20% dos cânceres de mama em todo o
mundo podem ser atribuídos a fatores de risco modificáveis,
incluindo obesidade, sedentarismo e uso de álcool, oferecendo o
potencial de redução da carga de doença ao promover um estilo
de vida saudável 43 . Por exemplo, cada 10g (~ 1 bebida) de álcool
consumido diariamente por uma mulher adulta levará a um
aumento de 7–10% no risco de câncer de mama; esta associação
é observada em mulheres na pré-menopausa e na
pós-menopausa 44 - 46 . Além disso, a influência da obesidade central
no risco e na sobrevida do câncer de mama tem sido estudada; as
evidências atuais sugerem um efeito adverso mais forte da
obesidade no risco de câncer de mama e na sobrevivência em
mulheres de ascendência asiática do que em mulheres brancas
não hispânicas nos Estados Unidos e na Europa 47 . Para mulheres
afro-americanas e hispânicas não brancas, o
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a força das associações parece ser comparável à de mulheres
brancas não hispânicas, particularmente quando se leva em
conta o subtipo e o status da menopausa 48 . A obesidade central
parece ter uma influência mais forte no risco de câncer de mama
em mulheres afro-americanas do que a adiposidade geral
medida pelo índice de massa corporal (IMC) 47 .
Atualmente, 18% das mulheres na pré-menopausa nos Estados
Unidos têm IMC e densidade mamária elevados e podem se beneficiar
de modificações do estilo de vida que envolvem perda de peso e
exercícios. 49 . No entanto, esse benefício não se limita a mulheres na
pré-menopausa, especialmente quando a população asiática de câncer
de mama está sendo estudada. Por exemplo, notou-se que mulheres
asiáticas na pós-menopausa cujo IMC aumentou ≥5,0 eram
significativamente mais propensas a desenvolver c âncer de mama do
que aquelas com IMC estável (definido como uma mudança no IMC de
± 2,5). Além disso, mulheres na pós-menopausa com circunferência
abdominal ≥90 cm foram significativamente mais propensas a
desenvolver c âncer de mama do que aquelas com circunferência
abdominal <70 cm 50 . Entre as mulheres na pós-menopausa com IMC ≥20,
aquelas com alta (≥6,5) hemoglobina glicada (HbA1c) tinham maior
probabilidade de desenvolver c âncer de mama do que aquelas com
baixa (<5,5) HbA1c. Assim, a incidência de câncer de mama, obesidade
e aumento do IMC estão associados em mulheres asiáticas na
pós-menopausa 50 .
A possibilidade de que o uso de anticoncepcionais hormonais possa
aumentar o risco de câncer de mama foi levantada por muitos anos 51 . Dois
artigos recentes mostraram um aumento estatisticamente significativo no
câncer de mama com o uso de anticoncepcionais hormonais, mesmo
formulações contemporâneas de doses perdidas 52 , 53 . Portanto, o
aconselhamento pode ser necessário para encorajar as mulheres em idade
fértil a adotar hábitos de vida que possam reduzir o risco de câncer.
Sobreviventes
Em 2018, cerca de 6,8 milhões de mulheres em todo o mundo
sobreviveram ao câncer de mama após serem diagnosticadas nos
5 anos anteriores 3 . Infelizmente, e porque a maioria pode-
Certos registros registram apenas a incidência e mortalidade, mas não a data
da recaída, não se sabe quantas dessas 6,8 milhões de mulheres estão
vivendo com doença metastática e quantas são sobreviventes livres do
câncer. Atender às necessidades médicas e psicossociais de longo prazo dos
sobreviventes em países de baixa e média renda é particularmente difícil
devido aos recursos limitados - essas questões estão atraindo atenção global 54
. Os problemas emergentes incluem, mas não se limitam a, efeitos adversos
comuns ao longo do tempo
períodos após o tratamento do câncer, perda de força, sexo
disfunção ual, saúde óssea e problemas de saúde
física e mental 55 - 59 .
Mecanismos / fisiopatologia
O mecanismo exato em que o câncer de mama é iniciado é desconhecido;
entretanto, muito esforço foi feito para caracterizar molecularmente o câncer
de mama e delinear sua formação e progressão. No nível da célula de
origem, o modelo de evolução clonal (em que as mutações se acumulam, as
mudanças epigenéticas nas células tumorais ocorrem e as células 'mais
aptas' sobrevivem) e o modelo de células-tronco cancerosas (em que apenas
as células cancerosas precursoras iniciam e sustentam a progressão) são
ambos implicados e ainda mais complicados pelo fato de que as
células-tronco do câncer também podem evoluir de forma clonal 60 . No nível
morfológico, há um continuum
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de lesões e modificações genéticas de glândulas normais
para câncer ( FIG. 1 ) No nível molecular, há evidências de que o
câncer de mama evolui ao longo de duas vias moleculares
divergentes de progressão, principalmente relacionadas à
expressão do ER e ao grau e proliferação do tumor (descrito
na classificação intrínseca). Além disso, a identificação de
genes de suscetibilidade ao câncer de mama lançou luz
sobre alguns aspectos da patogênese do câncer de mama
esporádico e hereditário.
A primeira via - a via de baixo grau
- é caracterizado por ganho de 1q, perda de 16q, amplificação
infrequente de 17q12 e uma assinatura de expressão gênica
(GES) com uma maioria de genes associados ao
fenótipo ER, cariótipos diplóides ou quase diplóides e
baixo grau de tumor. O grupo luminal A e, em certa
medida, o grupo luminal B caem nesta via. A segunda
via - a via de alto grau - é caracterizada pela perda de
13q, ganho da região cromossômica 11q13,
amplificação de 17q12 (contendo ERBB2,
que codifica HER2) e uma assinatura de expressão de genes
envolvidos no ciclo celular e na proliferação celular 61 .
Tumores compostos de grau intermediário a alto,
incluindo tumores HER2-positivos e TNBC, caem
nesta via 62 .

Tabela 1 | Síndrome de câncer de mama hereditário mais frequente -

Síndrome ou gene-chave uma Características de mutação Penetração Prevalência Tipos de câncer de mama

BRCA1 mama hereditária BRCA1; mutações: pontos nohot; Risco cumulativo de • Dominante autossômico, • AdenocarcinomaNST
síndrome do câncer, e supressor de tumor; Reparo de DNA câncer de mama aos 3 em 1.000 • Tipo medular
BRCA1 mama andovarian da síndrome do câncer de mama de 70 anos de 65%; • Cru • Metaplásico
DNAbreaks de fita dupla penetração muito alta • Risco relativo médio 11,4 • Triplo-negativo
• 80% tipo basal
• Feminino e masculino
BRCA 2 mama hereditária BRCA2; mutações: pontos nohot; Risco cumulativo de câncer • Dominante autossômico, • Adenocarcinoma
síndrome do câncer, e supressor de tumor; Reparo de DNA de mama aos 70 anos de 7 em 1.000 • Fenótipo nodistinto
BRCA2 mama andovarian da síndrome do câncer de mama de 45%; alta penetração • Cru • Feminino e masculino
DNAbreaks de fita dupla • Risco relativo médio 11,7
Síndrome de Li Fraumeni TP53; mutações: pontos nohot; Risco cumulativo de • Dominante autossômico, • Tumores filoides
e como Li Fraumeni BRCA2, Genes Fanconi, MMR também câncer de mama aos 1 em 20.000–1 em 5.000 • AdenocarcinomaNST
síndrome mutado; supressor de tumor, 60 anos de 50%; • Muito raro • 80% HER2 + feminino
controle do ciclo celular, reparo de penetração muito alta • Risco relativo médio 10,5
DNA, apoptose e replicação de DNA

PALB2 PALB2 linha germinativa monoalélica Risco cumulativo de câncer de • Dominante autossômico • AdenocarcinomaNST
mutações; se bialélico: anemia de mama ao longo da vida • Risco relativo médio 5,3 • Classe Nodistinta
Fanconi; Reparo de DNA de de 33–58%; penetração • Pâncreas, ovário
quebras de DNA de fita dupla moderada a alta

CHEK2 CHECK2 mutações Risco cumulativo de mama • Dominante autossômico • AdenocarcinomaNST

( CHEK2 * 1100delC mais frequente câncer em uma vida de • Risco relativo médio 2,26 para • A positividade varia
than470C> Tor I157Thrmissense 20-30%; moderado a baixo mulheres e 3,13 formen de acordo com o tipo
variantes); ponto de verificação de penetrância • Maior em casos de história de mutações
quinase do ciclo celular, reparo de DNA, familiar • Feminino e masculino
BRCA1 e p53 ativados • Variantes Missense conferem • Risco de câncer colorretal
baixo risco 329 dentro CHEK2 * 1100delC
portadores de mutação

Ataxia Telangiectasia
ATM; mutações: pontos nohot; Risco cumulativo de mama • Autossômica recessiva, • AdenocarcinomaNST
homozigotos mais afetados do que câncer em heterozigotos ao 1–2,5 em 100.000 • Classe Nodistinta
longo da vida; proteína quinase de 20%; baixo a moderar • Comum
Resposta de dano de DNA por meio de penetrância • Risco relativo médio 2,8
p53, BRCA1 e CHECK2
caminhos

Síndrome de Cowden
Difusegástrico hereditário
síndrome do câncer
Síndrome de Peutz-Jegher
PTEN; mutações germinativas,
variantes e epimutações;
supressor de tumor, PIK3CA
caminho
Linha germinativa CDH1; mutações:
manchas nohot; invasão celular
supressor e adesão célula-célula 42–60%; alta penetração
STK11; mutações: pontos nohot;
gene supressor de tumor, célula
regulação do ciclo e apoptose
Risco cumulativo de • Dominante autossômico, • AdenocarcinomaNST
câncer de mama em um 1 em 250.000 • Classe Nodistinta
tempo de vida de 85%; muito alto • Risco relativo médio de 25% de • Feminino e masculino
penetração • Muito raro • Lesões benignas da mama
Risco cumulativo de mama • Dominante autossômico, • Lobular invasivo
câncer em uma vida de < 0,1 em 100.000 carcinoma
• Risco relativo médio de 6,6 • Fêmea
Risco cumulativo de mama • Dominante autossômico • AdenocarcinomaNST
câncer aos 60 anos de • Dados insuficientes para determinar • Classe Nodistinta
32–54%; alta penetração risco relativo médio

Neurofibromatose NF1 germinemutações; Risco cumulativo de câncer de • Dominante autossômico, • AdenocarcinomaNST

supressor de tumor e negativo mama ao longo da vida 1-5 em 10.000 • Maior prevalência
regulamentação da sinalização de RAS de 17%; baixo a moderar • Risco relativo médio de 2,6 ofmetaplástico
caminho penetrância 330 carcinoma 331
• Feminino e masculino
+ , positivo; ER, receptor de estrogênio; HER2, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; NST, nenhum tipo especial (também conhecido como carcinoma ductal invasivo). Dados de
reFs 34 - 36 , 332 , 333 . uma A síndrome de Lynch também pode estar associada a um aumento na frequência de câncer de mama, mas a ligação não está clara.

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66 5

0123456789 ();
Pr imer

Alterações moleculares quer globalmente hipometilado (levando a atividade do gene

Os genes mais frequentemente mutados e / ou amplificados nas vation, upregulation de oncogenes e instabilidade cromossômica) ou, menos
células tumorais são TP53 ( 41% dos tumores), PIK3CA frequentemente, focalmente (locus-specific) hipermetilado (levando à
(30%), MEU C ( 20%), PTEN ( 16%), CCND1 ( 16%), ERBB2 repressão gênica e instabilidade genética devido ao silenciamento de genes

(13%), FGFR1 ( 11%) e GATA3 ( 10%), conforme relatado em de reparo de DNA). Outros mecanismos epigenéticos envolvem modificações

uma série de cânceres de mama iniciais 63 ( FIG. 2 ) Esses genes na cauda da histona por metilação do DNA, induzindo mudanças na estrutura

codificam moduladores do ciclo celular que são reprimidos da cromatina para silenciar a expressão gênica e a remodelação

(por exemplo, p53) ou ativados (por exemplo, ciclinD1), nucleossômica. Essas mudanças são reversíveis, mediadas por enzimas e

sustentando a proliferação e / ou inibindo a apoptose, potencialmente alvejáveis 66 . Por exemplo, em linhas de células de câncer de

inibindo as vias oncogênicas que são ativadas (MYC, HER2 e mama semelhantes ao luminal, a inibição da histona desacetilase com

FGFR1) ou inibindo elementos que não são mais reprimidos inibidores específicos, como o vorinostat 67 ou chidamida 68 pode reverter a

(PTEN). A maioria das mutações que afetam 100 supostos resistência à terapia endócrina por meio da inibição da via de resistência

motoristas de câncer de mama são extremamente raras 64 , portanto,

conduzida pela sinalização do receptor do fator de crescimento epidérmico.

a maioria dos cânceres de mama é causada por múltiplas Recentemente, um estudo de fase III em câncer de mama luminal

mutações de baixo penetrante que agem cumulativamente. metastático mostrou a superioridade de um tratamento combinando

Os tumores luminais A têm uma alta prevalência de chidamida com terapia endócrina (ou seja, o inibidor de aromatase

PIK3CA mutações (49%), enquanto uma alta prevalência de TP53 mutações

exemestano) ao exemestano sozinho 69 .

é uma marca registrada de tumores do tipo basal (84%). Para

TNBC, diferentes drivers moleculares sublinham seus subtipos ( Caixa
2 ) Na fase metastática, alterações preditivas específicas, como PIK3CA
mutações, podem ser facilmente detectadas de forma não Receptores hormonais. Os principais fatores de risco para câncer de mama
invasiva no plasma no DNA tumoral circulante, em vez de na esporádico estão ligados à exposição ao hormônio. O estrogênio é

biópsia do tumor; no entanto, dependendo da tecnologia claramente um promotor do câncer de mama, por meio de sua ligação ao ER
utilizada, o nível de sensibilidade pode variar 65 . localizado no núcleo (codificado por

ESR1), que é um fator de transcrição ativado por ligante. Os hormônios

Alterações epigenéticas estão envolvidas na carcinogênese e estimulam o desenvolvimento das mamas durante a puberdade, os
progressão da mama. No câncer de mama, os genes podem ser ciclos menstruais e a gravidez (o único período em que

NOTCH1 NOTCH2 FGFR1 FGFR2 IGF2R

EGFR ERBB2 ERBB3 ERBB4 CONHECEU KIT
NOTCH3 NOTCH4 FGFR3 FGFR4 IGF1R
GRB7
CDH1 Citoplasma
GRB2 INPP5D

SOS1 INPP4B PIK3R1

MAP3K1 NF1 E2F1
PIK3CA
E2F3
HRAS
AKT1
MAP2K4 NRAS KRAS PIP2 PIP3 PDK1 MTOR
AKT2 AKT3

BRAF PTEN
MAPK8
RAF1 ARAF

Linha germinativa
MDM2 CDKN2A CDKN2B CDKN2C CDKN2D
mutações MEK1
CDK4 CDK6 CDK2
ATM MEK2
MDM4 TP53 CCND1 CCND2 CCND3 CCNE1 CCNE2
BRCA1
ERK1
BRCA2
ERK2 CDKN1A CDKN1B RB1

Núcleo

Crescimento,
ESR1 PGR AR
40% 40% proliferação,
perda 0 ganho angiogênese,
GATA3 FOXA1 XBP1 MEU C RARA sobrevivência e
Amostras metabolismo
alterado KMT2C MLL4 KDM5A SETD2 ARID1A TOP2A

Fig. 2 | Mutações moleculares no câncer de mama. Os dados do CancerGenomeAtlas sobre o número de DNAcopia do tumor de mama e
mutações somáticas foram usados para identificar a frequência de cada alteração genética em 792 pacientes com câncer de mama (todos os
subtipos) 322 . Cada gene é sombreado de acordo com a frequência geral de alteração. Laranja indica um alto nível de amplificação e / ou
provavelmente mutações de ganho de função; azul representa deleções homozigóticas e / ou prováveis mutações de perda de função. Figura
adaptada de reF. 323 , SpringerNatureLimited.

6 ID de citação do artigo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

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Caixa 2 | Classificação molecular de câncer de mama triplo-negativo
Os ensaios de expressão gênica identificaram seis diferentes subtipos moleculares de câncer de
mama triplo-negativo (TNBC) (classificação de Lehman). Estes são do tipo basal 1 (BL1), do tipo basal 2
(BL2), do tipo mesenquimal (M), do tipo mesenquimal / haste (MSL), imunomodulador (IM) e receptor
de andrógeno luminal (LAR). BL1 tem um alto TP53 taxa de mutação (92%), alterações em genes
envolvidos em mecanismos de reparo de DNA (como BRCA1, BRCA2, TP53
e RB1) e uma assinatura do gene do ciclo celular 311 . BL2 tem assinaturas gênicas do ciclo celular,
superexpressão de genes de sinalização do fator de crescimento e superexpressão de genes de
diferenciação mioepitelial. Os subtipos MandMSL são enriquecidos para genes que codificam
reguladores de motilidade celular, invasão e diferenciação mesenquimal, mas o subtipo MSL é
enriquecido exclusivamente para os genes que codificam reguladores de transição
epitelial-mesenquimal e stemness. O subtipo Claudin-baixo da classificação intrínseca
(FIG. 1 ) é principalmente composto pelos subtipos MandMSL 312 . MSL também compartilha vários
genes envolvidos na regulação da resposta imune com o subtipo IM. Finalmente, LAR é
caracterizado por uma carga mutacional mais alta com superexpressão de genes que
codificam para diferenciação luminal mamária, superexpressão dos reguladores do receptor
de andrógeno (AR) sinalizando o caminho e aumento de mutações em PI3KCA ( 55%), AKT1 ( 13%)
e CDH1 ( 13%) genes 311 . Esta classificação foi refinada em quatro grupos: BL1 (imunoativado),
BL2 (imunossuprimido), M (incluindo a maior parte do MSL) e LAR 313 , com implicações para a
resposta à quimioterapia neoadjuvante. Combinando análises de RNA e de perfil de DNA, uma
classificação semelhante de TNBC foi relatada (classificação de Burstein), dividida em quatro
subtipos distintos. Esses subtipos são LAR, mesenquimal (MES), imunossuprimido tipo basal
(BLIS) e imunossuprimido tipo basal (BLIA) 314 . Cada subtipo tem alvos terapêuticos específicos
(por exemplo, o subtipo LAR pode ser direcionado por meio do AR e da proteínamucina da
superfície celular) e prognóstico diferente (por exemplo, o subtipo BLIA está associado a um
melhor prognóstico do que BLIS). Apesar dos múltiplos esforços, ainda não existe um ensaio
diagnóstico estabelecido para a classificação do TNBC na prática de rotina.
o órgão está funcional). Durante os ciclos menstruais, um
desequilíbrio entre o estrogênio e a progesterona aumenta a
proliferação celular e pode causar o acúmulo de danos ao DNA.
Com a repetição do processo a cada ciclo, pode ocorrer um
processo de reparo defeituoso, levando a mutações em células
pré-malignas e depois malignas. Nesse estágio, o estrogênio
estimula o crescimento dessas células e a proliferação de células
do estroma que apóiam o desenvolvimento do câncer. Quando
ativado pela ligação do ligante, o ER pode modular a expressão
gênica interagindo com os elementos de resposta ao estrogênio
localizados na região promotora de genes específicos. Os sinais
extracelulares também podem estimular a expressão e ativação
do ER na ausência de estrogênio 70 . Além disso, o ER também pode
interagir diretamente com proteínas, como os receptores do
fator de crescimento, para aumentar a expressão gênica
relacionada à proliferação e sobrevivência celular 71 . Assim, as
drogas que bloqueiam os efeitos do estrogênio na glândula
mamária, como o tamoxifeno, ou as drogas que bloqueiam a
produção de estrogênio, como os inibidores da aromatase, têm
papéis importantes no tratamento do câncer de mama sensível a
hormônios. Como o estrogênio interage com o osso, os
inibidores da aromatase também podem causar osteoporose
(como a menopausa). Em contraste, o tamoxifeno tem efeitos
semelhantes aos do estrogênio no osso, prevenindo assim a
osteoporose 72 .
HER2. ERBB2 é amplificado em 13–15% dos cânceres de mama,
causando uma ativação da via doHER2. HER2 é, com o receptor
do fator de crescimento epidérmico (HER1), HER3 e HER4, um
membro da família do fator de crescimento epidérmico humano.
Essas proteínas compreendem um domínio extracelular de
ligação ao ligante, um domínio transmembranar e um domínio
catalítico intracelular de tirosina quinase. A ativação de HER2
ocorre através da dimerização após a ligação do ligante,
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
embora nenhum ligante específico para HER2 tenha sido
identificado. A sinalização de HER2 ativa a proliferação,
sobrevivência celular, metástase e adesão por meio de
diferentes vias, como a via RAS e a via fosfoinositídeo
3-quinase (PI3K) - proteína quinase B (AKT) - proteína
quinase ativada por mitogênio (MAPK). O direcionamento de
HER2 provou ser eficaz em cânceres de mama
HER2-positivos que são definidos por superexpressão de
proteínas ou amplificação de genes (ver abaixo, Manejo).
Envolvimento imunológico
O câncer de mama se desenvolve em um microambiente complexo
que compreende vários tipos de células benignas e a matriz
extracelular (que fornece suporte mecânico para o tumor e permite a
interação celular de forma parácrina). O tipo de célula mais abundante
são os fibroblastos associados ao câncer, mas o microambiente do
câncer de mama também contém células da linha de leucócitos
(incluindo linfócitos, macrófagos e células estromais derivadas de
mieloides), a maioria dos quais estão envolvidos na resposta imune ( FIG.
3 ) 73 . A imunogenicidade do câncer de mama varia entre os subtipos
moleculares, sendo mais alta nos tumores TNBC e HER2-positivos e
mais baixa nos subtipos A e B luminal 74 , 75 . Além disso, a resposta ao
tratamento neoadjuvante e o prognóstico do câncer de mama são
positivamente influenciados pela quantidade de linfócitos infiltrantes
do tumor, o que reflete a intensidade da resposta imune dentro do
leito do tumor 76 , 77 .
O microambiente imunológico influencia o
desenvolvimento e progressão do câncer de mama de acordo
com a vigilância imunológica e princípios de edição imunológica.
Na fase inicial da carcinogênese, o microambiente imune exerce
principalmente ação antitumoral, por meio do meio de citocinas
derivado de células T CD8 + e CD4 + ativadas. Em contraste, uma
vez que um tumor se torna invasivo, a composição celular do
microambiente, incluindo fibroblastos associados ao câncer e
conteúdo de citocinas, são promotores de tumor, 'hackeados' por
células de câncer de mama 78 - 80 .
Biologia tumoral e doença metastática
A classificação intrínseca ( FIG. 1 ) influencia o perfil (tempo, locais) da
doença metastática. Os tumores luminais A tendem a apresentar
recidiva tardia (após 5 anos da primeira apresentação) e apresentam
tropismo para os ossos e linfonodos (assim como os tumores luminais
B, HER2-negativos). Os TNBCs são propensos a recorrências precoces
(dentro de 2–3 anos após a primeira apresentação) e tendem a formar
metástases viscerais (pulmão) e cerebrais. Desde a era da terapia
direcionada ao anti-HER2, os cânceres de mama HER2-positivos
apresentam um prognóstico melhor, mas escapam da terapia por
meio de metástases cerebrais 81 .
Os cânceres de mama que são diagnosticados como metastáticos na
primeira apresentação (de novo) são responsáveis por 25-28% dos cânceres
de mama metastáticos 5 , 82 . Sua proporção varia com a idade em
diagnóstico de 5,1% para mulheres <40 anos de idade até
34,3% se com idade> 75 anos (dados da França 83 ) O verdadeiro
número de cânceres de mama metastáticos x anos após a
apresentação inicial, em locais e / ou órgãos fora da área local do
tumor de mama inicial e nódulos regionais (incluindo nódulos
linfáticos infra-claviculares e supraclaviculares ipsilaterais),
depende de vários fatores, incluindo idade, presença de triagem
em massa , qualidade do tratamento local inicial
7
Pr imer

Pró-tumor Antitumoral

CAF

Célula tumoral
TGF β
TGF β Fas
CCL22 TRAIL B

VEGF RANKL
FasL
GAL9
MMPs PD-L1
MHC I
Fox P3 + célula T TRILHA Preforin
reg TCR
CTLA-4 CXCL16 Granzyme B
PD-1

MDSC CD4 + CD8 +

NOS2 Célula T 1 Célula T
H

Arginase
EU FAÇO
Célula T NK

Célula NK

TAM Recrutamento de células

H
T2

CD4 +
Célula T 2
H TNF α TNF
IL-10 IL-2 IL-12
IFN γ IL-18
Indução de células T IFN γ
reg
MHC I

APC
IL-10 IFN γ
IL-12 MHC II

Fig. 3 | Crosstalk imune no câncer de mama. A reação imune para o câncer de mama é iniciada por oseoantígenos expressos por células
tumorais, codificados por genes alterados e apresentados por células apresentadoras de antígenos (APCs) no principal complexo de
histocompatibilidade classe I (MHC I) ou moléculas MHC II. A apresentação de neoantígenos resulta na inativação de CD8 + (citotóxico) e CD4 + ( auxiliar)
células T. As células T CD8 + são as principais células efetoras da resposta imune antitumoral; sua ativação (principalmente através do receptor
da célula T (TCR)) resulta na liberação das moléculas citolíticas perforina e granzimaB,
que induzem diretamente a lise das células tumorais. A ação antitumoral de CD8 + As células T são amplificadas por citocinas secretadas de
CD4 + Células T, nomeadamente IFN γ, IL-2 e fator de necrose tumoral (TNF). ActivatedCD8 + As células T também regulam a expressão de Fas
ligante (FasL) e ligante indutor de apoptose relacionada a TNF (TRAIL; também conhecido como TNFSF10) em sua membrana, que induzem vias
apoptóticas para matar células tumorais. As células cancerosas induzem uma resposta imune inata, compreendendo células assassinas naturais
(NK) e células NKT que são capazes de matar células tumorais diretas. As células malignas podem suprimir a resposta imune expressando
reguladores de ponto de controle imunológico (por exemplo, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos (CTLA-4) e célula programada
death1 ligand1 (PD-L1)), que é regulado por células T efetoras como consequência da exposição crônica a antígenos tumorais (exaustão de
células T). A resposta imune antitumoral reduzida por moléculas de ponto de verificação imune reguladas positivamente
estabelece um microambiente aprotumoral, que é ainda mais enriquecido pelo recrutamento de células imunossupressoras,
T regulatório (T reg) células e células estromais derivadas de mieloides (MDSCs). T reg células, que inibem a ativação de CD4 + andCD8 +
As células T são induzidas por macrófagos associados a tumor (TAMs) e por fibroblastos secretados por tumor e associados a câncer
(CAF) - fatores secretos, como o fator de crescimento transformador - β ( TGF β). Além disso, TAMs e T reg células inibem APCs via IL-10
secreção, induzindo um estado tolerogênico de APC. MDSCs são recrutados para o leito do tumor por fatores secretados pelo tumor,
inibir o tráfego de células T para o leito tumoral e inibir a ativação de células T efetoras ao regular positivamente a expressão
de 2,3-indolaminodioxigenase (IDO) andarginase, enzimas envolvidas na depleção de nutrientes das células T. O segredo do
O microambiente pró-tumoral, contendo fatores que estimulam a angiogênese e a invasão (como o fator de crescimento endotelial
vascular (VEGF) e asmatriz metaloproteinases (MMPs)) também contribuem para o escape imunológico e a propagação do tumor.
CCL22, ligando de quimiocina CC22; CXCL16, ligando 16 de quimiocina CXC; NOS, óxido nítrico sintase; PD-1, célula programada
morte1; RANKL, receptor ativador do fator nuclear κ Ligando B (RANK); T H 1 célula, célula Thelper tipo 1. Adaptado de reF. 75 ,
CC-BY-4.0 https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/ .

e acesso a medicamentos e inovações (como terapia de radiação de
precisão para metástases cerebrais ou acesso a ensaios clínicos) 5 , 82 . Nos
países ocidentais, a proporção de pacientes que apresentam
recorrência metastática é provavelmente de 20-30%. A recorrência e a
sobrevida livre de doença (DFS) são medidas após a conclusão do
tratamento inicial.
As características do tumor que levam à metástase no câncer
de mama não são bem conhecidas. Além disso, embora alguns
pesquisadores estejam tentando encontrar intervenções
para prevenir a recorrência metastática (como aspirina e metformina), os
resultados ainda são em sua maioria inconclusivos.
Evolução molecular do tumor
A maioria (~ 80%) das alterações condutoras do câncer de
mama primário são conservadas nos locais metastáticos. No
entanto, diferentes locais metastáticos podem abrigar
mutações 'privadas' (incluindo novos drivers), resultando em
diversificação subclonal e discrepâncias entre

8 ID de citação do artigo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

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a biologia dos cânceres de mama em diferentes locais
metastáticos em um paciente individual. Essas alterações
ocorrem tardiamente e algumas alterações são posteriores à
pressão do tratamento; por exemplo, ESR1 mutações podem
surgir após o tratamento com o inibidor da aromatase (que visa a
síntese de estrógeno), enquanto outras podem ser precursores
metastáticos 'verdadeiros'. Na verdade, mutações de ESR1 que
afetam o domínio de ligação ao ligante são detectados no tecido
metastático ou no plasma em 23–40% das mulheres com câncer
de mama que progridem após tratamento prévio com inibidor de
aromatase bem-sucedido. Este fenômeno de resistência
adquirida não parece influenciar a sensibilidade ao fulvestrant
(um degradador seletivo de ER), mas afeta a sensibilidade aos
inibidores da aromatase e depende do tipo de mutação
observada (por exemplo, a mutação D538G é pior do que Y537S) 84
. Durante o desenvolvimento metastático, os diferentes depósitos
exibem vias evolutivas lineares, paralelas ou policlonais a partir
do tumor primário, mostrando diferentes evoluções genéticas e
epigenéticas. Este processo é altamente complexo e ainda mal
compreendido 85 .
A biópsia líquida com uma avaliação dos perfis de DNA tumoral
circulante pode refletir a heterogeneidade clonal, mas esta
abordagem pode carecer de sensibilidade 86 .
uma b
c d
Fig. 4 | Imagem do câncer de mama. Mulher pós-menopausa com 53 anos de idade, sem história
familiar e sem achados clínicos, foi submetida a rastreio de mama de rotina com mamografia, que
detectou uma lesão na mama direita (painel uma, vista crânio-caudal (esquerda) e vista oblíqua
médio-lateral (direita)). As imagens também foram adquiridas com tomossíntese digital da mama, que
mostrou uma pequena lesão espiculada no quadrante interno inferior (painel b, vista oblíqua
mediolateral). A lesão foi investigada com ultrassonografia (painel c), e a biópsia confirmou na histologia
um carcinoma ductal invasivo. A ressonância magnética mostrou o aumento da massa espiculada (painel d). teria surgido clinicamente durante a vida do indivíduo, é inerente e
O tumor é indicado dentro das linhas acinzentadas em cada painel.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
Diversificação subclonal pode explicar o dis-
crepâncias observadas entre cânceres de mama primários e câncer de
mama metastático para a expressão de ER (~ 20% de discordância), PR
(~ 33% de discordância) e HER2 (~ 8% de discordância). Esses alvos
moleculares são perdidos com mais frequência do que os
recém-adquiridos (por exemplo, 13% dos tumores primários
HER2-positivos geram metástases HER2-negativas, enquanto apenas
5% dos tumores primários HER2-negativos geram metástases
HER2-positivas) 87 ,
que afeta as estratégias de tratamento.
Diagnóstico, triagem e prevenção
Triagem
A triagem populacional visa encontrar doenças precoces para as
quais há tratamento eficaz, por meio de um teste não invasivo,
preciso e aceitável para os usuários finais. O rastreamento
populacional do câncer de mama por meio da mamografia é uma
estratégia de prevenção secundária que visa detectar a doença
em estágio inicial para possibilitar o tratamento eficaz.
Coletivamente, mamografia (imagem de raios-X de baixa dose
das mamas; FIG. 4 ) Ensaios controlados randomizados forneceram
evidências de alto nível de que o rastreamento da população
reduz significativamente a mortalidade por câncer de mama em
um risco relativo de 20% para aqueles convidados para o
rastreamento 88 . A eficácia da mamografia depende da idade e é
mais evidente em mulheres de 50 a 69 anos de idade, com
evidências mais fracas de benefício naquelas fora desta faixa 89 . Estudos
observacionais conduzidos na prática de triagem do mundo real
fornecem evidências semelhantes sobre o benefício da triagem
de mamografia para ensaios clínicos randomizados, embora as
estimativas de efeito sejam heterogêneas 90 , 91 . Dado que o
rastreamento melhora a detecção precoce do câncer de mama,
um benefício esperado é uma redução no tratamento mais
intensivo, por exemplo, menores taxas de mastectomia. No
entanto, estudos em nível populacional mostraram relatos
conflitantes sobre o efeito da triagem no tratamento 92 , 93 .
O rastreio mamográfico foi implementado na maioria dos sistemas
de saúde desenvolvidos (por exemplo, nos Estados Unidos, Reino
Unido, Europa e Austrália), embora a organização dos serviços de
rastreio e aceitação (participação) por mulheres variem
consideravelmente entre países 94 . Os países do sudeste asiático
implementaram a mamografia mais tarde do que os países europeus e
vários países asiáticos têm apenas programas de triagem parcial 94 . Nações
com recursos limitados (por exemplo, países da África Subsaariana e
da África Oriental), onde as mulheres freqüentemente apresentam
cânceres mais avançados, não implementaram o rastreamento
mamográfico e isso reflete a infraestrutura de serviços de saúde
geralmente limitada.
O debate está em andamento sobre se os danos associados ao
rastreamento por mamografia superam seu benefício potencial na
redução das mortes por câncer de mama, com diferentes
recomendações sobre rastreamento populacional por várias agências ( Caixa
3)O dano mais frequente do rastreio de mamografia é a recordação
falso-positiva, que varia de acordo com a intensidade do rastreio e o
ambiente de saúde 91 , 95 . O sobrediagnóstico, um "excesso" comprovado
epidemiologicamente de câncer de mama detectado na tela que não
metodologicamente desafiador
9
Pr imer
quantificar, e é o dano mais sério da triagem porque
provavelmente levaria a um tratamento excessivo 88 , 90 , 91 , 95 , 96 .
Mulheres correm maior risco de câncer de mama do que a média
(população) de risco devido a mutações genéticas predisponentes ( Tabela 1 ) geralmente
são aconselhados a fazer um rastreamento sob medida para o risco, que
pode incluir rastreamento mais frequente e / ou uso de outras tecnologias
além da mamografia. Adicionar ressonância magnética à mamografia
aumenta a sensibilidade do rastreamento em mulheres com BRCA1 e / ou BRCA2 teste triplo que compreende exame clínico, imagem (geralmente
mutações e é a abordagem de triagem recomendada para
BRCA portadores de mutação e mulheres com risco
substancialmente aumentado de câncer de mama ao longo da
vida 97 - 99 . No entanto, a Agência Internacional de Pesquisa sobre o
Câncer relata que isso não demonstrou melhorar os desfechos de
mortalidade 90 . Uso de imagens auxiliares, como ultrassonografia,
ressonância magnética e tomossíntese digital da mama
(mamografia quase 3D), para triagem de mulheres com alta
densidade de tecido mamário 100 , 101 ( mamas heterogênea ou
marcadamente densas), em que há uma grande quantidade de
tecido glandular na mamografia, aumenta a detecção do câncer
de mama 100 mas não foi avaliado para resultados de mortalidade 90 .
Tecnologias emergentes, como tomossíntese, mamografia com
contraste e imagens gama mostram taxas de detecção de câncer
aprimoradas em estudos observacionais quando adicionadas à
mamografia, mas o corpo de evidências é robusto apenas para
tomossíntese 102 , tornando este o candidato mais provável para um
futuro rastreamento do câncer de mama. No momento, não há
evidências convincentes de que essas novas tecnologias
aumentem o benefício do rastreamento acima do obtido apenas
com a mamografia. 90 . O autoexame da mama não mostrou
reduzir a mortalidade por câncer de mama ou detectar câncer de
intervalo entre os exames de triagem 90 .
Caixa 3 | Recomendações sobre triagem populacional
Recomendações de rastreamento de mamografia populacional (para mulheres com risco médio a)
diferem entre países e agências, refletindo o não consenso persistente sobre a magnitude do
benefício (redução da mortalidade) e danos (em particular, a extensão do sobrediagnóstico), e como
esses resultados se equilibram em geral e em grupos de idade específicos. Isso é exemplificado em
recomendações selecionadas:
• A Força-Tarefa de Serviços Preventivos dos EUA recomenda a triagem a cada 2 anos para
mulheres de 50 a 74 anos e enfatiza decisões individualizadas para as de 40 a 49 anos
que levam em consideração os valores da mulher 315
• As diretrizes canadenses apóiam decisões compartilhadas, não recomendam triagem para
mulheres de 40-49 anos e recomendam triagem a cada 2-3 anos para mulheres de 50-69
anos 316
• TheAmericanCancer Society recomenda exames anuais para mulheres com idade entre 40-54 anos,
e uma transição para exames de 2 anos para aqueles com idade ≥ 55 anos (com a oportunidade de
continuar a triagem anual) 317
• A Agência Internacional de Pesquisa sobre o Câncer relata que há evidências suficientes de que
o rastreamento confere benefícios em mulheres de 50 a 74 anos (mas evidências limitadas na
faixa etária de 40 a 49 anos) e que há evidências suficientes de que a mamografia detecta
câncer de mama que nunca teria sido diagnosticado ou nunca teria causado danos se as
mulheres não tivessem sido examinadas (sobrediagnóstico) 90
• As recomendações europeias especificam mamografia por meio de programas de
triagem organizados a cada 2-3 anos em mulheres de 45 a 74 anos (e sugerem contra a
triagem anual) 318
uma Mulheres em risco médio não têm câncer de mama pré-existente ou diagnóstico prévio de lesão de
mama de alto risco (como hiperplasia ductal atípica) e não possuem mutação genética de aumento de
risco (como BRCA1 ou BRCA2 mutações ou outras síndromes familiares de câncer de mama).
10 ID de citação do artigo: (2019) 5:66
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Diagnóstico
Mulheres com sintomas de mama ou mama
alterações, como nódulo, dor localizada, sintomas nos mamilos
ou alterações na pele, requerem avaliação diagnóstica
apropriada, assim como as mulheres que são convocadas para
exames adicionais devido à mamografia de rastreamento
positiva. O diagnóstico do câncer de mama é baseado em um
mamografia e / ou ultrassonografia) e biópsia por agulha 103 .
A avaliação envolve a execução dos elementos apropriados do
teste triplo, levando em consideração as características e
apresentação do paciente, e deve ser realizada antes do início do
tratamento. A avaliação apropriada ajuda a discriminar com
precisão entre aqueles que têm câncer de mama e aqueles que
têm condições benignas (como fibroadenoma) ou alterações
mamárias normais e podem ser tranquilizados ou gerenciados
com segurança com acompanhamento, eliminando a
necessidade de intervenção cirúrgica.
A ultrassonografia é quase universalmente usada para avaliar
sintomas localizados, como modalidade de imagem inicial em
mulheres jovens, para identificar e caracterizar anormalidades
detectadas na tela e, preferencialmente, para biópsia percutânea
guiada por imagem. A ultrassonografia da mama também pode
ser usada para caracterizar e fazer biópsia dos linfonodos axilares
em mulheres com suspeita de câncer de mama. 104 . A avaliação por
imagem também inclui ressonância magnética para indicações
clínicas específicas, como em mulheres para as quais os testes de
imagem convencionais foram ambíguos, inconclusivos ou
discordantes, para avaliar mulheres com implantes mamários e
para avaliar mulheres com metástases nodais axilares, mas não
detectáveis (oculto) tumor de mama 99 , 105 .
A ressonância magnética pré-operatória também é usada seletivamente para
o estadiamento da doença recém-diagnosticada, mas esta é uma prática
debatida, dada a evidência limitada sobre se melhora os resultados clínicos
do paciente 105 . No entanto, a ressonância magnética é recomendada para
avaliação pré-operatória de cânceres lobulares invasivos
recém-diagnosticados 99 .
Relatório patológico
O uso de um relatório de patologia sinótica padronizado com
uma lista de verificação é altamente recomendado 106 . Para um
carcinoma invasivo, o laudo patológico deve fornecer detalhes
sobre o histótipo do tumor (de acordo com a classificação da
OMS), grau histológico, receptor hormonal e status de HER2,
tamanho do tumor e envolvimento de linfonodos; na cirurgia, a
peça cirúrgica é usada para fornecer informações sobre a invasão
vascular peritumoral e o status da margem cirúrgica ( Caixa 4 ) Esses
dados são indispensáveis para o gerenciamento ideal do
paciente.
Classificação de histótipo da OMS. De acordo com o mais recente
edição da classificação da OMS, os carcinomas da mama são divididos
em 19 subtipos principais diferentes, incluindo carcinomas invasivos de
nenhum tipo especial (70-75%; também conhecido como não
especificado (anteriormente carcinoma ductal)), carcinomas lobulares
(10-14 %) e os outros carcinomas de tipo especial (incluindo 17
histotipos raros diferentes e seus subclassificadores) 107 ( FIG. 5 ) O câncer
de mama de 'nenhum tipo especial' é um carcinoma que não se
encaixa em um histótipo específico. Alguns dos tipos especiais (como
tubular, cribriforme e mucinoso) - se pelo menos 90% puro (ou seja,
sem histologia mista ou <10% de outro
www.nature.com/nrdp

Caixa 4 | O relatório de patologia para câncer de mama
• Tipo histológico de acordo com a classificação WHO atual 107
• Graduação histológica de acordo com o sistema Scarff-Bloom-Richardson modificado por Ellston e
Ellis 108
• Êmbolos vasculares peritumorais ou linfáticos uma
• Status do receptor hormonal (receptor de estrogênio (ER) e receptor de progesterona)
• Status do receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2)
• Margens de excisão (mm) uma
• Tamanho do tumor, tumores únicos ou múltiplos
• Tipo, grau e porcentagem de componente do carcinoma ductal in situ
• Status do linfonodo
• Estágio patológico de acordo com o sistema TNM da União para o Controle Internacional do
Câncer 122
• Pontuação do Ki67 de acordo com as diretrizes do grupo internacional b
uma Informações obtidas na ressecção cirúrgica. b Particularmente relevante para cânceres de mama ER-positivos e
HER2-negativos.
subtipo) - tem um prognóstico muito bom. Por outro
lado, alguns outros tipos especiais (como carcinoma
lobular pleiomórfico, carcinoma metaplásico de alto grau
e carcinoma micropapilar) estão associados a pior
evolução clínica. Outro caso especial é o câncer
inflamatório de mama, uma forma rara e agressiva
caracterizada por células malignas bloqueando os vasos
linfáticos da pele da mama ( Caixa 5 )
Grau histológico. A avaliação do grau histológico é feita de
acordo com o sistema Scarff-Bloom-Richardson modificado
por Elston e Ellis 108 e é baseado em três características
tumorais: a proporção de células cancerosas que estão em
formação de túbulos, anisocariose (a variação do tamanho e
forma nuclear entre as células) e o número de mitoses
(divisões celulares). Cada característica é pontuada com um
sistema de três níveis, e a nota final (G1, G2 ou G3) é
determinada pela soma das pontuações individuais. O grau
do tumor reflete a agressividade potencial do câncer de
mama e é um forte fator prognóstico.
Biomarcadores teranósticos. Determinação do ER,
O status PR e HER2 é obrigatório para todas as pacientes com
câncer de mama invasivo. Esses marcadores são reconhecidos
por diretrizes internacionais 109 - 111 como fatores preditivos
indispensáveis para a tomada de decisão da terapia invasiva do
câncer de mama. No diagnóstico, eles são rotineiramente
testados por imuno-histoquímica nas amostras de tecido fixadas
em formalina e embebidas em parafina obtidas de biópsias
pré-cirúrgicas.
Qualquer coloração nuclear (independentemente da
intensidade do sinal) em> 1% das células tumorais invasivas
é considerada receptor hormonal positivo (ER e / ou PR) pela
American Society of Clinical Oncology (ASCO) e pelo College
of American Pathologists (BONÉ) 112 . Alguns países, como a
França, não endossam essas diretrizes e consideram 10% um
valor de corte mais relevante para a determinação da
sensibilidade hormonal. De acordo com ASCOandCAP, o
status HER2 pode ser positivo, negativo ou equivalente,
conforme avaliado por uma ou duas abordagens técnicas 113 .
A imunohistoquímica, hibridização fluorescente in situ
ou hibridização cromogênica in situ está atualmente
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
recomendado na prática de rotina; devido à sua disponibilidade e
custo-benefício, a imuno-histoquímica é a escolha preferida para
avaliação do status do HER2 em todo o mundo. O status HER2-positivo
é caracterizado por uma forte coloração de membrana
imunohistoquímica completa ou por uma amplificação de ERBB2 detectado
por um método de hibridização in situ (hibridização in situ
cromogênica ou hibridização in situ fluorescente) em ≥10% das c élulas
tumorais invasivas. A repetição do teste da amostra cirúrgica pode ser
considerada se os resultados parecerem discordantes com outros
achados histopatológicos.
Ki67 é amplamente utilizado para determinar a proliferação e
prever quimiossensibilidade. No entanto, Ki67 é relevante apenas
para câncer de mama ER-positivo e HER2-negativo. Como os
cânceres de mama HER2-positivos e os TNBCs (com algumas
exceções) requerem quimioterapia, o Ki67 não traz nenhum
benefício para a tomada de decisão terapêutica nesses subtipos.
Além disso, a determinação de Ki67 não é padronizada nem
geralmente recomendada 114 . O valor de corte mais amplamente
utilizado é 20% dos núcleos corados em inva-
células tumorais sive; uma fração de <15% dos núcleos corados,
qualquer que seja a intensidade, é considerada baixa proliferação
e> 30% considerada alta proliferação.
Finalmente, dado que TNBC não expressa ER, PR
ou HER2, a tomada de decisão do tratamento é mais difícil.
No entanto, estudos de expressão genética identificaram
subtipos de TNBC ( Caixa 2 ), que pode ter prognóstico e
implicações terapêuticas, embora a sua utilidade clínica
continue a ser avaliada.
Invasão vascular e margens cirúrgicas. Histologia,
grau, ER, PR e HER2 são avaliados rotineiramente nas
amostras de biópsia pré-cirúrgica. O tipo e o grau do tumor
são sistematicamente reavaliados na peça cirúrgica, assim
como os biomarcadores preditivos se forem discrepantes
com as características histopatológicas.
A invasão vascular peri-tumoral é altamente correlacionada
com metástases em linfonodos e recorrências locais 115 .
Uma margem tumoral positiva quando o tumor é excisado
(isto é, as células cancerosas que se estendem além da borda) - anotadas
como uma margem de 0 mm, ou 'tinta no tumor' - confere um sinal
impacto significativo na recorrência local após cirurgia de
conservação 116 . A adequação da ausência de tinta na margem do
tumor no câncer de mama invasivo é endossada pela maioria das
diretrizes e a margem para o carcinoma ductal in situ é de 2 mm
sem células anormais ao redor da amostra 117 - 121 . O laudo deve
especificar o estado das margens: livres ou contendo células
malignas, a distância até a margem mais próxima e sua natureza
(in situ ou invasiva). Cirúrgico não livre
margens precisam de mais intervenção cirúrgica.
Status do linfonodo e estágio patológico. O patol
ogist avalia as amostras de linfonodos a partir de um
procedimento de biópsia de linfonodo sentinela ou de uma
dissecção axilar completa. Uma biópsia do linfonodo
sentinela é precisa para avaliar o status do linfonodo axilar
na doença clínica negativa (ou seja, não palpável e não visível
na imagem) e evita depuração axilar desnecessária com sua
morbidade associada (como linfedema). No procedimento de
biópsia, todo o nó deve ser examinado extensivamente por
meio de secções seriais para maximizar seu valor preditivo.
O sistema mais amplamente utilizado para estadiamento
11
 Pr imer
Geralmente ER +, HER2 -, como luminal

Lobular pleiomórfico Lobular clássico (12%) Micropapilar (3 - 6%) Mucinoso (~ 2%) Carcinoma de células altas com
(<2%) polaridade reversa (<0,1%)
PIK3CA e MAP3K1
ERBB2 amplificação (25%) mutações (45%); Triplo-negativo (60%;
GATA3 mutações (27%) expressão ER fraca e
CDH1 mutações (85%); PIK3CA, AKT1 ou PTEN focal em 40%);
alterações (50%); ERBB2 e ERBB3 mutações (8,5%) Linfofílico IDH2 mutações (84%);
PIK3CA mutações (67%)
Geralmente ER -, HER2 -, tipo basal

Metaplástico (0,2 - 5%)
TP53 mutações (70%);
PIK3CA mutações (> 50%);
Ativação da via WNT
Claudin-low
Adenóide cística (<1%) Adenocarcinoma com Secretária (~ 1%) Apócrino (~ 1%)
estroma rico em linfoides
Falta de TP53 e PIK3CA (<1%) NTRK3 – ETV6 fusão PI3KCA ou PTEN
mutações; alterações de mutações (> 60%); ERBB2
MYB ou MYBL, Incluindo TP53 mutações (87%); amplificação (30%);
MYB – NFIB fusão (60%) BRCA inativado (> 50%) receptor de andrógeno
ativação (90%);
apócrino molecular

Histótipo (frequência) Características moleculares (ocorrência) Outras características

Fig. 5 | Tipos histológicos e alterações moleculares do câncer de mama. A classificação WHO reconhece diferentes subtipos de
câncer de mama invasivo, alguns dos quais são mostrados aqui, que abrigam alterações moleculares específicas 107 .
Por exemplo, carcinomas lobulares e seus precursores (neoplasia lobular) abrigam CDH1 mutações que levam à perda patognomônica da
expressão da caderina E por imuno-histoquímica (85% dos casos) 324 , 325 . Eles também são próximos PIK3CA, PTEN, AKT1, ERBB2 e ERBB3 mutações
e ganhos de número de cópias em ESR1. Os carcinomas secretores abrigam uma translocação específica t (12; 15) levando a um gene de fusão NTRK3
– ETV6 ( reF. 326 ), enquanto o carcinoma adenóide cístico é caracterizado por t (6; 9) e o gene de fusão MYB – NFIB 327 . Compreender essas
características pode ajudar no projeto de terapêutica sob medida para subtipos histológicos específicos 324 . ER, receptor de estrogênio; HER2,
receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2. Imagem de carcinoma de células altas com polaridade reversa cortesia de G.
MacGrogan, Institut Bergognié, França.

O carcinoma de mama é o sistema TNM publicado pelo American
Joint Committee on Cancer (AJCC) e pela União para o Controle
Internacional do Câncer (UICC). Este sistema fornece informações
sobre a extensão do câncer no local primário (tumor ou T), nos
linfonodos regionais (linfonodos ou N) e disseminação para locais
metastáticos distantes (metástases ou M). O tamanho do tumor é
avaliado microscopicamente medindo-se o maior diâmetro. No
caso de tumores multicêntricos 122 , o maior foco do tumor é a
referência para avaliação T (nenhuma adição é permitida). Não
são necessárias técnicas especiais de classificação e, portanto,
informações comparáveis podem ser coletadas ao longo do
tempo e em locais diferentes. T, N e M são combinados para criar
cinco estágios (estágios 0-IV) que resumem as informações sobre
a extensão da doença regional (tamanho do tumor, invasão da
pele ou da parede torácica e envolvimento nodal) e metástases
para locais distantes. Juntamente com a avaliação clínica (c) e
patológica (p), os prefixos também podem ser usados no
relatório de patologia para indicar terapia sistêmica anterior (y)
ou recorrência loco-regional (r). As metástases geralmente são
detectadas por imagem e, em seguida, podem ser verificadas por
biópsia. Para pacientes individuais, esta informação é importante
para
tomar decisões sobre o controle da doença local,
bem como determinar o valor da terapia sistêmica.
Prognóstico
Os fatores prognósticos clássicos incluem idade, estágio, grau do
tumor, tipo de tumor e estado linfovascular. O câncer de mama
antes dos 35 anos é raro (<5% das pacientes), potencialmente
mais agressivo e mais frequentemente associado ao câncer de
mama hereditário. Pacientes geriátricos com câncer de mama (>
75 anos de idade) apresentam mortalidade específica por doença
17% maior do que pacientes mais jovens 123 .
Com a extensão do rastreamento mamográfico, o estágio do
diagnóstico diminuiu e, concomitantemente, a história natural do
câncer de mama mudou; o prognóstico, portanto, depende da
biologia do tumor (tipo histológico, grau, invasão linfovascular e
status do marcador teranóstico). Para câncer de mama
ER-negativo, HER2-negativo e para câncer de mama
HER2-positivo, a presença de linfócitos infiltrantes de tumor está
associada a bom prognóstico 124 . Como os cânceres de mama
HER2-positivos e TNBCs são geralmente tratados com
quimioterapia com ou sem terapia direcionada (ver abaixo,

12 ID de citação do artigo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

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Gerenciamento), os linfócitos infiltrantes de tumor também
representam biomarcadores preditivos para a resposta ao tratamento.
Para fins de prognóstico e tomada de decisão de tratamento,
vários sistemas de pontuação foram desenvolvidos, como Adjuvante! terapia endócrina para bloquear a atividade de ER.
Conectados , o Índice de Prognóstico de Nottingham 125 e PREVER 126
. Esses algoritmos validados fornecem boas estimativas gerais do
prognóstico do paciente e podem ajudar na discussão das opções
de terapia com os pacientes. No entanto, eles não refletem com
precisão todos os subgrupos específicos de pacientes ou subtipos
de biologia tumoral 127 e não pode ser usado como o único critério
para decisões de tratamento em pacientes individuais. Os
subtipos intrínsecos substitutos são os critérios mais importantes
para as decisões de tratamento ( FIG. 1 ) Quatro subtipos de câncer
de mama são clinicamente valiosos e implicam abordagens de
tratamento distintas 110 , 128 . Os tumores do tipo A luminal
geralmente apresentam características de baixo risco, como
baixo grau, alta expressão de ER e PR, baixa proliferação e um
GES de baixo risco. Em contraste, o grupo luminal-B-like expressa
ER, mas não (ou em menor extensão) PR, e exibe alto grau ou alta
proliferação e GESs de alto risco. TNBC e não luminal
os tipos mostram características agressivas, como alto grau,
nenhuma expressão de ER, PR e HER2 e alta proliferação. Os
tumores HER2-positivos exibem mais frequentemente
características G2 ou G3, expressão baixa ou ausente de ER e PR e
proliferação média a alta. O grupo transcriptômico intrínseco
com baixa claudina não tem biomarcador substituto e,
conseqüentemente, não é usado atualmente na prática clínica.
Gestão
No câncer de mama inicial sem metástases, as mulheres com tumores
considerados operáveis são submetidas à cirurgia. No entanto, a maioria
das mulheres também precisa de alguma forma de terapia sistêmica. A
terapia sistêmica pode ser administrada antes da cirurgia (neoadjuvante) em
mulheres com grandes tumores para as quais a redução da carga tumoral é
preferida ou se a informação de resposta patológica completa (pCR), que é
uma ausência de células cancerosas na amostra cirúrgica após o tratamento,
ao tratamento pré-cirúrgico tem valor prognóstico (como doença
inHER2-positiva ou TNBC 129 ) Além disso, a terapia sistêmica pode ser
administrada após a cirurgia (adjuvante) se o resultado cirúrgico ou os
biomarcadores indicarem risco aumentado de recorrência. Para terapias
sistêmicas, muitos biomarcadores
Caixa 5 | Câncer de mama inflamatório
O câncer de mama inflamatório é um fenótipo raro e agressivo (estágio T4d) do câncer de mama
que abrange ~ 3% dos tumores de mama recém-diagnosticados, caracterizado por um
envolvimento substancial dos vasos linfáticos dérmicos da pele da mama. O diagnóstico é
clínico com rápida evolução de eritema de novo (vermelhidão da pele), 'laranja'
(textura ondulada) e / ou aquece a mama inchada envolvendo pelo menos um terço da pele da mama
com ou sem uma massa mamária clínica 319 . Os pacientes devem realizar biópsia de pele para identificar
êmbolos linfáticos dérmicos que são encontrados em <75% dos casos e biópsias tumorais em caso de
massa identificável 319 . Este tipo de câncer deve ser diferenciado do câncer de mama inflamatório
secundário (ou seja, o desenvolvimento de alterações inflamatórias na pele que mimetizam o câncer
de mama inflamatório primário em uma mama que já tinha câncer ou na parede torácica após
amastectomia para câncer de mama não inflamatório) e de câncer de mama localmente avançado (isto
é, câncer de mama que se estendeu para a parede torácica (estágio T4a), que tem ulceração, nódulos
de pele satélites ipsilaterais ou edema de pele (incluindo peaud'orange; estágio T4b) ou ambos
(estágio T4c)). O câncer de mama inflamatório está associado a alto índice de massa corporal, idade
mais jovem no diagnóstico, maior grau de tumor e receptor de estrogênio negativo e / ou receptor do
fator de crescimento epidérmico humano 2 status positivo, e é mais frequente em mulheres da África
do Norte ou Afro-americanas 320 .
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
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Pr imer
foram validados para a tomada de decisão terapêutica
(Tabela 2 ) Todos os pacientes com R positivo e / ou PR positivo
o câncer de mama, independente do status de HER2, deve receber
A principal questão no luminal (receptor de hormônio
positivo, HER2-negativo) câncer de mama precoce é aquele em que as
pacientes precisam de quimioterapia (neoadjuvante ou adjuvante)
além da terapia endócrina. Pacientes com doença luminal A e com
baixa carga tumoral, a quimioterapia deve ser omitida. Em geral, a
recomendação para quimioterapia em tumores ER-positivos e
HER2-negativos pode ser influenciada pela proliferação (expressão de
Ki67) e - se disponível - pelos resultados de um GES.
Bem como a tradicional marca de imuno-histoquímica
kers, os painéis GES são usados em muitos países ocidentais, se
disponíveis e / ou reembolsados, para decisões de quimioterapia em
câncer de mama inicial ER-positivo e HER2-negativo. Atualmente,
vários ensaios GES estão disponíveis. As assinaturas de primeira
geração (OncotypeDx eMammaPrint) são executadas em laboratórios
centralizados (propriedade da empresa). Em tumores com 0–3
linfonodos envolvidos classificados como de baixo risco por um GES, a
adição de quimioterapia à terapia endócrina pode ser evitada,
enquanto os pacientes de alto risco devem receber quimioterapia.
Atualmente, o valor prognóstico de MammaPrint 130 e Onco-typeDx 131 , 132 é
apoiado pelo nível de evidência Ia e seu uso é recomendado por várias
diretrizes 110 , 128 , 133 , 134 .
A opinião consensual é que pacientes com câncer de mama
precoce ER-positivo, HER2-negativo com nódulo-negativo
(considerado ter um alto risco clínico de recidiva segundo
de acordo com os critérios tradicionais) que têm um escore de
risco genômico baixo podem renunciar com segurança à
quimioterapia neoadjuvante ou adjuvante. No entanto, o uso de
MammaPrint e OncotypeDx em pacientes com 1-3 linfonodos
positivos ainda é controverso, pois apenas alguns estudos
prospectivos foram relatados até agora 130 , 135 ; os resultados do
RxPONDER (ClinicalTrials.gov NCT01272037) são aguardados.
Ensaios GES de segunda geração (Prosigna e
Endopredict) pode ser realizado de forma descentralizada em
instrumentos dedicados. Esses ensaios têm nível de evidência Ib
para prognóstico em pacientes com câncer de mama ER-positivo
e HER2-negativo tratados com terapia endócrina 136 ;
o nível de evidência mais baixo é atribuído apenas à validação
retrospectiva. De fato, os resultados gerados a partir da análise
retrospectiva de ensaios nos quais os pacientes foram tratados
apenas com terapia endócrina precisam ser interpretados com
cautela quando aplicados a pacientes com alto risco clínico que
normalmente requerem quimioterapia. Além do risco de recidiva
precoce, esses ensaios também predizem recorrências tardias,
informações que podem ser usadas para indicar terapia
endócrina adjuvante estendida. Finalmente, os GESs não têm
papel na tomada de decisão do tratamento em casos de risco
clínico-patológico muito baixo (como pacientes com pT1a-b, pN0,
G1 e doença ER alta) ou se todos os fatores clínico-patológicos
apontam para a mesma direção (que é, para doença de baixo
risco ou para doença de alto risco).
Câncer de mama precoce
A terapia locorregional no câncer de mama inicial,
independentemente do subtipo molecular, compreende a
cirurgia para remover o tumor e para estadiar a carga do
tumor axilar ou extirpar os linfonodos axilares afetados.
13
Pr imer

Radioterapia pós-operatória e / ou terapias sistêmicas (que
podem incluir terapia endócrina, quimioterapia, terapia
direcionada e agentes modificadores do osso) são
geralmente administradas dependendo da carga tumoral
inicial e do padrão de expressão molecular do tumor. A
redução do tamanho do tumor com terapias sistêmicas
antes da cirurgia também é incentivada para tumores
grandes, desde que a mesma terapia sistêmica também seja
indicada após a cirurgia. Figura 6 resume as estratégias
Cirurgia. A cirurgia do tumor primário continua sendo a pedra angular do
tratamento curativo do câncer de mama. Nas últimas décadas, a conservação
da mama tornou-se o principal objetivo cirúrgico 137 , substituindo a
mastectomia, que era o padrão histórico ( FIG. 7 ) A ressecção do tumor
primário de mama é a primeira etapa do tratamento ou a segunda, após a
terapia sistêmica inicial, dependendo do tamanho do tumor, relação
tumor-tamanho da mama, biologia do tumor, comorbidades e escolha do
paciente 138 . Após terapia sistêmica neoadjuvante, a extensão cirúrgica deve
ser orientada

terapêuticas para o câncer de mama inicial.

Tabela 2 | Biomarcadores validados para a tomada de decisão terapêutica

Biomarcador Método e limite Usar LOE

ER IHC; positivo se ≥ 1% • Essencial para a caracterização do grupo luminal IHC eu
• Marcador de mau prognóstico se negativo
• Marcador preditivo para tratamento endócrino
• Obrigatório para prescrição de tratamento endócrino
PR IHC; positivo se ≥ 1% • Se negativo, o tumor é classificado como IHC luminal B eu
• Marcador de prognóstico fraco forte se negativo
• Marcador preditivo para tratamento endócrino
HER2 • IHC; positivo se> 10% de coloração • Essencial para caracterizar doença enriquecida em HER2 (ER-negativo) e I (IHC)
de membrana completa (3+) luminal B, HER2-positivo e eu (ISH)
• ISH de sonda única; positivo se HER2 • Marcador prognóstico
≥ 6 cópias • Marcador preditivo para tratamento anti-HER2
• ISH de sonda dupla; positivo se • Obrigatório para terapia anti-HER2
HER2 e CEP17 ≥ 2 eHER2 ≥ 4 cópias,
ou HER2 e CEP17 <2 eHER2
≥ 6 cópias
Ki67 IHC; nenhum consenso final sobre o valor de Ausência de consenso internacional para pontuação e limite eu
corte, mas os valores <10% são considerados
baixos e> 30% são considerados altos uma Valor prognóstico em tumores R-positivos, HER2-negativos (tumores eu
primários e resíduos de tumor pós-neoadjuvante)

Ausência de valor prognóstico na doença positiva para HER2 ou TNBC. eu

Preditivo de resposta ao tom adjuvante da terapia endócrina uma eu
Preditivo de resposta ao tom de quimioterapia adjuvante Especialista
opinião
Se elevada, a quimioterapia é frequentemente prescrita em tumores Especialista
ER-positivos e HER2-negativos opinião
Parte da definição de IHC de tumores luminais, em que quando Ki67 é baixo, é provável o
Atum luminal de especialista e quando Ki67 é alto, é provável o tumor luminal B opinião
Subtipos intrínsecos Perfil de expressão do gene, N-Counter Prognóstico II e III
tecnologia
Preditivo; respostas diferentes para quimioterapia adjuvante e eu
terapia anti-HER2 de acordo com o subtipo

Primeira geração Perfil de expressão do gene, RT-PCR • Prognóstico para tumores ER-positivos, HER2-negativos (com 0–3 Ia
assinaturas (MammaPrint linfonodos envolvidos)
andOncotypeDx) • A quimioterapia é indicada se houver alto risco ou pontuação alta
Segunda geração Tecnologia N-Counter, RT-PCR • Prognóstico para tumores ER-positivos e HER2-negativos (com 0–3 linfonodos Ib
assinaturas (Prosigna envolvidos), incluem tamanho T e estado N em sua pontuação final
andEndopredict) • A quimioterapia é indicada se houver alto risco ou pontuação alta
PIK3CA mutações Mutações detectadas por PCR ou NGS Marcador preditivo para inibidores específicos de PI3KCA (como I a 284
inexons 9 ou 20 de espécimes de biópsia alpelisibe) em câncer de mama metastático A e B luminal
de câncer ou biópsias líquidas

Linha germinativa BRCA NGS em linfócitos sanguíneos ou em • Marcador preditivo para inibidores de PARP em câncer de mama metastático I a 30
mutação células tumorais (baseado em evidências para doença HER2-negativa)
• As mutações germinativas implicam aconselhamento familiar
• O impacto preditivo das mutações somáticas está sendo avaliado
PD-L1 IHC; positivo se expressão em imunológico Preditivo para imunoterapia com atezolizumabe combinado com células ≥ I a 249
1% em amostras de tumor nab-paclitaxel em TNBC
(metastático ou primário)

CEP17, sonda de enumeração de cromossomos 17; ER, receptor de estrogênio; HER2, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano; IHC, imunohistoquímica; ISH, in situ
hibridização; LOE, nível de evidência; N, nó; NGS, sequenciamento de última geração; PARP, poli (ADP-ribose) polimerase; PD-L1, ligando 1 de morte celular programada 1; PR,
receptor de progesterona; RT-PCR, PCR com transcrição reversa; T, tumor; TNBC, câncer de mama triplo-negativo. Dados de reFs 111 , 128 , 225 . uma De acordo com o International
Ki67WorkingGroupGuidelines 114 .

14 ID de citação do artigo: (2019) 5:66 www.nature.com/nrdp

0123456789 ();
 Pr imer

Câncer de mama precoce

Luminal A-like Luminal B Triplo-negativo HER2 +

(ER + e / ou PR +, (ER + e / ou PR +, (ER–, PR– e HER2–) (tipo luminal ou não luminal)
HER2– e HER2– e
baixa proliferação) alta proliferação)
Se pT1, pN0 Se ≥ T2, N0 ou se N +

Quimioterapia preferida em Quimioterapia preferida em ambiente neoadjuvante

Cirurgia com configuração neoadjuvante Sequência de antraciclina-taxano (ou docetaxel e
ou sem Sequência antraciclina-taxano carboplatina) mais bloqueio duplo de HER2 (trastuzumabe
adjuvante
(agente de platina pode ser adicionado) e pertuzumabe)
radiação
terapia

Alto risco de recorrência

Não sim Se não for pCR Se pCR Se não for pCR

Quimioterapia
(neoadjuvante ou adjuvante) Quimioterapia Terapia anti-HER2 completa
Endócrino Sequência antraciclina-taxano, Quimioterapia Paclitaxel Adjuvante por 1 ano
terapia ou docetaxel e ciclofosfamida (se a Adjuvante e trastuzumab Se HR– ou N +, bloqueio duplo de HER2;
sozinho carga tumoral for baixa (pN0-1)) capecitabina por 1 ano todos os outros casos, trastuzumab T-DM1

Em todos os tumores semelhantes à luz: terapia endócrina adjuvante (mínimo de 5 anos; se de alto risco, estendida por até 7–10 anos) uma
• Mulheres na pré-menopausa: tamoxifeno; se de alto risco: análogo de GnRH e inibidor de tamoxifeno ou aromatase
• Mulheres na pós-menopausa: inibidor da aromatase e / ou tamoxifeno antecipadamente ou em sequência um com o outro
• Sob investigação: inibidor de CDK4 / 6 mais terapia endócrina
Em mulheres na pós-menopausa ou mulheres na pré-menopausa recebendo supressão ovariana
• Considere bifosfonatos adjuvantes

Fig. 6 | Algoritmo para câncer de mama inicial. O manejo do câncer de mama inicial é baseado na carga e no subtipo tumoral. Todos os
pacientes com doença positiva para receptor de estrogênio (ER) recebem terapia endócrina adjuvante após a cirurgia. Se os pacientes estão em
alto risco de recorrência (por exemplo, devido aos resultados de assinatura de expressão de gene de alto risco com 0–3 linfonodos envolvidos,
envolvimento de ≥ 4 linfonodos ou um risco> 10% de mortalidade específica por câncer de mama em 10 anos) 130 , a quimioterapia também precisa
ser recomendada. No câncer de mama precoce triplo-negativo e humano-receptor do fator de crescimento epidérmico 2 (HER2), a terapia
sistêmica específica do subtipo neoadjuvante é padrão, seguida por cirurgia. Caso a resposta patológica completa (pCR) não seja alcançada, a
terapia sistêmica pode ser escalonada. Os bisfosfonatos são uma opção de terapia adjuvante adicional para todas as pacientes na
pós-menopausa e pacientes na pré-menopausa que recebem supressão do ovário; eles também conservam a densidade óssea. Se indicada, a
radioterapia pode ser administrada após a cirurgia. O algoritmo de gerenciamento leva em conta as opções de terapia registradas baseadas em
evidências. A disponibilidade e o reembolso de opções diagnósticas ou terapêuticas individuais podem variar regionalmente e exigir ajustes dos
conceitos de tratamento aqui descritos. -, negativo;
+, positivo; GnRH, hormônio liberador de gonadotrofina; HR, receptor de hormônio; p, patológico; PR, receptor de progesterona;
N, status do nó; T, grau do tumor; T-DM1, ado-trastuzumabemtansina. uma Um estudo mostrou um benefício com 15 anos de terapia
endócrina adjuvante 328 .

nas 'novas' bordas do tumor 139 . Recentemente, a discussão sobre a
largura de margem ideal chegou ao fim com um consenso global 140 , 141 que
nenhuma tinta no tumor é a estratégia cirúrgica apropriada 121 . Cortes
congelados, nos quais as margens da peça ressecada são avaliadas
durante o procedimento cirúrgico, podem auxiliar o cirurgião a
otimizar a extensão da ressecção 142 , mas não estão disponíveis em
todos os lugares devido a limitações de recursos 143 .
Na verdade, a cirurgia conservadora da mama foi possibilitada
pelo uso generalizado de terapia sistêmica neoadjuvante para reduzir
o tamanho dos tumores e o desenvolvimento de técnicas oncoplásticas
avançadas 144 , como o procedimento 'round-block' 145 ( uma técnica de
deslocamento de volume para reconstrução) ou a mamoplastia em V 146 (
em que uma cunha em forma de V é cortada ao redor do tumor até a
ponta do mamilo e a mama é "fechada" junto). No entanto, uma taxa
crescente das chamadas mastectomias profiláticas (nas quais seios
"saudáveis" são removidos para prevenção por causa do medo da
doença) está prejudicando
este sucesso; em geral, a mastectomia profilática não
melhora a sobrevida geral 147 em pacientes sem
BRCA mutações da linha germinativa. De fato, em mulheres jovens
com <40 anos de idade, a cirurgia conservadora da mama associada à
radioterapia de toda a mama proporciona uma sobrevida global
equivalente em comparação com a mastectomia 148 . Se a mastectomia
for oncologicamente necessária, a reconstrução da mama pode ser
oferecido como um procedimento imediato ou atrasado, dependendo
sobre a situação oncológica e a preferência do paciente. As
técnicas reconstrutivas compreendem a cirurgia de implante,
bem como a reconstrução mamária de tecido autólogo.
Como a dissecção axilar resulta em considerável morbidade
(apesar de efetivamente alcançar o controle loco-regional) 149 ,
esforços para diminuir a avaliação nodal foram implementados com
sucesso em vários ensaios clínicos essenciais 150 .
Biópsia do linfonodo sentinela, em que pelo menos um linfonodo
sentinela é identificado e removido ( FIG. 7 ), está associado a
nenhum ou quase nenhum risco de linfedema de braço,
restrições de mobilidade dos ombros, dormência ou teia axilar

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66 15

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Pr imer
uma b
c d
Fig. 7 | Cirurgia conservadora da mama. Os padrões cirúrgicos atuais de cuidado para a cirurgia de
preservação da mama não apenas preservam o órgão, mas também mantêm a autoimagem, feminilidade
e integridade da paciente em comparação com a mastectomia (painel uma; pós-mastectomia, 8 semanas
após a cirurgia). Os fatores de seleção para a cirurgia conservadora da mama incluem relação
tumor-tamanho da mama, número de tumores, biologia do tumor e preferência da paciente (após
informação adequada). Mesmo situações cirúrgicas complexas podem ser gerenciadas com resultados
estéticos satisfatórios (painel b; cirurgia conservadora de mama para câncer de mama esquerda, 6
semanas após a cirurgia) com técnicas oncoplásticas modernas. Nos casos em que a mastectomia é
inevitável (por exemplo, redução do estadiamento insuficiente após terapia sistêmica neoadjuvante), o
procedimento deve ser (em termos de técnica cirúrgica) realizado com a opção de procedimentos
reconstrutivos subsequentes em mente; ou seja, 'invasividade' desnecessária (afetando o músculo, os
vasos sanguíneos e a pele) deve ser evitada sempre que oncologicamente seguro
as margens podem ser alcançadas. Insituições em que mastectomia poupadora do mamilo (painel c; mamilos radioterapia dos linfonodos; no entanto, nenhum consenso foi
preservando a mastectomia do seio esquerdo com reconstrução de gracilis transversa imediatamente alcançado sobre o uso de radioterapia de linfonodos em pacientes de
musculocutânea, 8 semanas após a cirurgia com correção do lado direito ainda pendente) e
ou mastectomia poupadora de pele são indicadas (por exemplo, carcinoma oral extenso no local
cirurgia de redução de risco em mulheres com linha germinativa BRCA mutações), um aconselhamento completo
sobre todas as estratégias disponíveis (autóloga ou aloplástica, imediata ou tardia, radical modificado versus
mastectomia preservadora da pele versus mastectomia preservadora do mamilo) deve ser fornecido ao paciente. d
| Outro esforço para reduzir os potenciais danos da cirurgia do câncer de mama inclui a substituição da dissecção
(remoção) do linfonodo sentinela por nodebiópsia sentinela. Nessa técnica, um olho é injetado no intraoperatório (e
/ ou um traçador radioativo pré-operatório) para identificar o linfonodo sentinela (setas) de modo que possa ser
identificado e removido.
síndrome (em que a densidade do tecido mole semelhante a
uma corda pode se desenvolver na axila após a dissecção) 151 e
está associado a excelentes taxas de recidiva loco-regional
de longo prazo 152 . Uma grande quantidade de questões de
pesquisa clínica sobre tecnologia, estratégias de detecção e
rastreadores, divisão de procedimentos no contexto da
terapia sistêmica neoadjuvante e outras estão sendo
intensamente discutidas, mas, no geral, todas transmitem o
benefício da redução cirúrgica aos pacientes sem
envolvimento de doença nodal 153 .
No contexto da terapia neoadjuvante, a biópsia do linfonodo
sentinela é realizada após a terapia sistêmica para permitir que o
paciente se beneficie do estadiamento loco-regional do tumor. Se
o 'escalonamento' da terapia de radiação 'compensa' a cirurgia
axilar menos invasiva é menos claro e pode, pelo menos
parcialmente, apagar os benefícios do escalonamento cirúrgico 154 .
Atualmente, as indicações para biópsia de linfonodo sentinela
incluem situações após terapia sistêmica neoadjuvante 155 , mas
outras questões cirúrgicas permanecem em discussão neste
contexto especial 156 . Mais recentemente, foi sugerido que nem
todos os pacientes com metástase de linfonodo sentinela
limitada requerem dissecção axilar adicional 145 , 157 .
16 ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Radioterapia. A radioterapia pós-operatória melhora a sobrevida livre
de doença e global para pacientes com câncer de mama precoce com
envolvimento de linfonodos e / ou no âmbito da terapia conservadora
da mama, seja pela eliminação de células tumorais residuais 158 , 159
e / ou pela indução de um efeito abscopal 160 . A redução
proporcional das recorrências loco-regionais com a
radioterapia após a cirurgia é, para a maioria das indicações,
~ 75%, com uma relação dose-efeito para o controle local 161 . No
entanto, os benefícios em termos de quaisquer recorrências,
incluindo metástases à distância, mostram uma interação
complexa com os fatores de risco do tumor primário e a
eficácia da terapia sistêmica adjuvante 162 .
Com base nos fatores de risco para o desenvolvimento de
metástases distantes, o tratamento sistêmico primário ou
adjuvante, incluindo terapia endócrina, quimioterapia e
tratamentos direcionados, pode ser prescrito. Esses tratamentos
interagem de forma positiva com os benefícios dos tratamentos
loco-regionais, como a radioterapia: para pacientes com doença
de alto risco, tratamentos sistêmicos eficazes irão diminuir o risco
de metástases à distância, aumentando assim a importância de
otimizar os tratamentos loco-regionais para obter o definitivo
cura do câncer.
A radioterapia de linfonodos regionais moderna melhora o
desfecho da doença sem aumentar a mortalidade não relacionada ao
câncer de mama 158 , 159 , 163 - 165 . Geralmente, pacientes com grandes tumores
(> 5 cm) 166 com extenso envolvimento dos linfonodos (> 3 linfonodos),
ou na presença de outros fatores de risco desfavoráveis, receber
baixo risco, incluindo aqueles com 1-3 linfonodos axilares envolvidos 162 , 167
, 168 . A meta-análise do Early Breast Cancer Trialists 'Collaborative Group
(EBCTCG) de ensaios clínicos avaliando a radioterapia regional dos
linfonodos, conforme apresentado no San Antonio Breast Cancer
Symposium em dezembro de 2018, mostrou um benefício
estatisticamente significativo para mortalidade geral e relacionada ao
câncer de mama que foi maior em pacientes com ≥4 linfonodos
axilares envolvidos 169 . Assim, enquanto aguardamos o
resultado do ensaio MRC / EORTC (BIG 2–04) SUPREMO
fase III 170 ( que avalia o valor da irradiação da parede
torácica em pacientes de risco intermediário com câncer
de mama) e otimiza ainda mais os aspectos técnicos da
radioterapia 171 - 173 , devemos explicar a opção de irradiação
pós-mastectomia também para pacientes com doença
menos avançada. Além disso, vários estudos mostraram
que a conclusão da cirurgia axilar após uma biópsia de
linfonodo sentinela confirmado envolvimento nodal
não melhorar o resultado em mulheres com câncer de mama precoce
cer em comparação com a irradiação nodal axilar; em vez disso, a
radioterapia nodal regional pode melhorar os resultados em
pacientes selecionados e está cada vez mais sendo usada em vez
da cirurgia axilar 163 - 165 , 174 .
Para pacientes com características de baixo risco - com base em
tamanho do tumor, grau, envolvimento nodal, idade e perfil
molecular - a radioterapia após excisão local oferece, pela mesma
redução do risco relativo, benefícios absolutos mais baixos. Este é
especialmente o caso se os tratamentos locais forem seguidos
por tratamento endócrino adjuvante, reduzindo ainda mais os
benefícios absolutos em termos de controle local e sobrevida
global 174 . No entanto, os ensaios que incluíram um
www.nature.com/nrdp

braço de tratamento que omitiu a radioterapia e a
endocrinoterapia demonstrou que as taxas de recorrência de
longo prazo sem qualquer tratamento pós-operatório eram
muito altas e que tanto a radiação quanto a terapia endócrina
reduziram as taxas de recorrência local de forma semelhante,
com um efeito aditivo se ambos os tratamentos foram
combinados 175 . Embora esses estudos relatem apenas resultados
em termos de recorrência da doença e sobrevida, sem uma
avaliação da qualidade de vida, e o benefício derivado da terapia
endócrina adjuvante para esses pacientes seja muito baixo, os
resultados reacenderam o debate sobre (a omissão do)
tratamento em pacientes de baixo risco.
Pacientes que recebem terapia sistêmica primária
(tipicamente aquelas com doença locorregionalmente
avançada, mas cada vez mais aquelas com câncer de mama
em estágio inicial) representam um desafio clínico para as
indicações e prescrição de radioterapia. Com base nos
resultados da avaliação retrospectiva de ensaios clínicos
prospectivos 176 - 178 , atuais diretrizes clínicas internacionais 166 , 179 agora um tratamento aceito para pacientes selecionados com baixo
recomendam que a radioterapia seja administrada com base
nos fatores de risco presentes no diagnóstico inicial, levando
em consideração a resposta à terapia sistêmica primária. Até
que os resultados de estudos prospectivos que examinam o
papel da radioterapia nesses pacientes, incluindo ALLIANCE
A011202 (NCT01901094) e NSABP B-51 / RTOG1304
(NCT01872975), estejam disponíveis, é recomendado que um
oncologista de radiação esteja envolvido no planejamento
do tratamento antes do início da terapia sistêmica primária.
Esta abordagem não só otimizará a seleção do volume alvo e
a prescrição da dose, mas também facilitará a realização de
tomografias computadorizadas dedicadas à radioterapia
para posterior co-registro de imagem, que é de extrema
importância para fornecer radioterapia de precisão após a
remissão na imagem e subsequente cirurgia .
Dose (%)
107,3
105,0
102,5
100,0
97,5
95,0
92,5
90,0
87,5
85,0
82,5
80,0
77,0
Fig. 8 | Radioterapia para câncer de mama. O esquema ilustra a distribuição da dose
modulada por intensidade volumétrica no nível da localização original do tumor, incluindo uma
dose de reforço integrada simultânea para um paciente com doença em estágio inicial que tinha
leito tumoral primário localizado no meio na mama direita. A coloração azul representa uma
dose equivalente a 50 Gy, prescrita para toda a mama; a coloração vermelha representa a dose
equivalente de 10-16 Gy para a zona de alto risco no leito do tumor primário. O ponto branco no
meio da lavagem de cor representa
o clipe cirúrgico deixado para guiar a identificação da localização original do tumor. Esse
tratamento geralmente causa reações cutâneas leves e temporárias e, possivelmente, leva ao
desenvolvimento tardio de fibrose no local do tumor primário que recebeu a dose de reforço.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
Diminuir a carga da radioterapia pode ser
alcançada por vários meios, começando com a adaptação estrita
de técnicas de terapia de radiação baseada em volume usando
diretrizes de contorno anatomicamente definidas para melhorar
a cobertura de dose dos tecidos que apresentam risco enquanto,
simultaneamente, diminuem o tamanho dos volumes irradiados 174
, 180 . Esta abordagem facilita uma ampla adaptação da terapia de
radiação hipofracionada que encurta a duração de uma série de
terapia de radiação de tipicamente 5 semanas para ~ 3 semanas
usando menos, mas frações ligeiramente mais altas combinadas
com um número reduzido
mas dose equivalente radiobiologicamente 181 - 183 . Outro
Uma abordagem para encurtar a duração da série de radioterapia, para
diminuir os riscos de desenvolver fibrose e para reduzir os resultados
cosméticos desfavoráveis é aplicar indicações mais restritivas para
aumentar a administração de dose no leito do tumor primário após a terapia
de conservação da mama 174 , 184 . Finalmente, a irradiação parcial da mama
(acelerada) é
características de risco para recorrência local que não só reduz o
volume irradiado, mas também pode encurtar a série de terapia de
radiação para 1-2 semanas ou mesmo uma única administração de
dose intraoperatória durante o procedimento cirúrgico 185 , 186 .
No entanto, uma avaliação e interpretação cuidadosa 187 , 188
da literatura é necessário selecionar a estratégia de terapia de
radiação mais adequada a partir da ampla gama de técnicas de
tratamento disponíveis, incluindo técnicas intraoperatórias usando
elétrons 189 ou fótons de baixa energia 190
(que tem uma duração de acompanhamento insuficiente relatada
de 27 meses). Com todas essas otimizações de todos os aspectos
da terapia de radiação no câncer de mama, os efeitos adversos
podem ser reduzidos sem comprometer o resultado ( FIG. 8 )
Terapia sistêmica. As terapias sistêmicas para o câncer de mama
precoce são altamente eficazes, e a terapia endócrina adjuvante e
a quimioterapia adjuvante são capazes de diminuir a mortalidade
por câncer de mama em aproximadamente um terço
independente uma da outra 191 , 192 . No entanto, a indicação
individual depende do subtipo molecular, da carga tumoral e do
risco absoluto de recorrência. A quimioterapia pode ser
administrada antes (neoadjuvante) ou após (adjuvante) a cirurgia
com efeitos equivalentes nos resultados, conforme primeiro
demonstrado pelo ensaio NSABP-B18 193 . A aplicação neoadjuvante
é preferida se a redução do tamanho do tumor for garantida para
resultados cirúrgicos ideais ou para avaliar a resposta do tumor
in vivo. Em certos subtipos (cânceres de mama HER2-positivos
eTNBCs), a administração de neoadjuvante se tornou o padrão de
tratamento, pois o pCR está correlacionado com o resultado do
paciente e a escolha da terapia adjuvante pode diferir com base
no status do pCR.
No câncer de mama inicial luminal (ou seja, todos os tumores
ER-positivos e / ou PR-positivos), a terapia endócrina adjuvante é
padrão por pelo menos 5 anos após a cirurgia. Em pacientes na
pré-menopausa, o tamoxifeno (que se liga e inibe o ER) é o
padrão; em pacientes pré-menopáusicas de alto risco que
também receberam quimioterapia adjuvante, adicionando
supressão ovariana com um análogo do hormônio liberador de
gonadotrofina (GnRH) (que inibe a produção estradial) para
tamoxifeno melhora a SLD e a sobrevida geral em comparação
com o tamoxifeno sozinho, conforme demonstrado pela análise
conjunta do Testes SOFT e TEXT 194 . Um análogo de GnRH mais um
inibidor de aromatase também melhora
17
Pr imer
18 ID de citação do artigo:
sobrevida livre de recorrência em comparação com tamoxifeno
sozinho ou em comparação com tamoxifeno mais um análogo de
GnRH, mas às custas de maior toxicidade; no entanto, em relação
à sobrevida global, o tamoxifeno mais um análogo de GnRH
parece mais benéfico 194 , 195 . Em mulheres na pós-menopausa com
câncer de mama inicial luminal, o tamoxifeno e um inibidor da
aromatase são padrão como monoterapias (iniciais) ou em
sequência. Um inibidor da aromatase deve ser incluído na terapia
endócrina adjuvante para reduzir as taxas de recorrência em
comparação com o tamoxifeno (embora com apenas um impacto
mínimo na sobrevida global). Em comparação com o tamoxifeno,
5 anos de um inibidor da aromatase reduz a mortalidade por
câncer de mama em ~ 15% (benefício relativo) 196 .
A escolha definitiva do agente depende do risco de recaída,
tolerabilidade, saúde óssea e preferência do paciente.
Após 5 anos de terapia endócrina, as recorrências ainda
ocorrem em pacientes com câncer de mama inicial luminal
por pelo menos 20 anos, a uma taxa fortemente dependente
da carga tumoral inicial 197 . A terapia endócrina adjuvante
estendida por até 10 anos, ou mesmo 15 anos, proporciona
resultados favoráveis ao paciente 198 . No entanto, a decisão
por tal abordagem deve levar em conta o risco de recaída e a
tolerabilidade; a terapia endócrina adjuvante estendida é
particularmente benéfica para pacientes com alto risco de
recidiva (ou seja, aqueles com doença de linfonodo positivo).
Vários estudos randomizados de fase III demonstraram que
os inibidores de CDK4 / 6 (que bloqueiam o ciclo celular) são
ativos e se tornaram a opção de tratamento preferida em
combinação com a terapia endócrina no câncer de mama
metastático HER2-negativo e receptor hormonal positivo 199 - 201 negativo parecem se beneficiar mais 208 . Pacientes internados que
. Atualmente, quatro grandes estudos internacionais com
adjuvantes estão avaliando a adição de um inibidor de CDK4
/ 6 à terapia endócrina por 2–3 anos em pacientes com
câncer de mama inicial HER2 negativo luminal de risco
intermediário a alto. PALLAS (NCT02513394) e monarchE
(NCT03155997) já concluíram o recrutamento; NATALEE
(NCT03701334) e ADAPTcycle (EudraCT 2018-003749-40)
ainda estão recrutando.
No câncer de mama inicial luminal HER2-negativo, a
recomendação de quimioterapia além da terapia endócrina
depende do risco individual de recorrência. Em geral, se o
risco de recorrência for estimado em> 10% em 10 anos, a
quimioterapia é recomendada. Os regimes de quimioterapia
padrão incluem uma antraciclina e um taxano administrados
preferencialmente em sequência com cuidado para evitar
toxicidade excessiva 202 . 5-Fluorouracil não aumenta a eficácia
de uma estrutura de antraciclina e ciclofosfamida no câncer
de mama inicial 203 . Em pacientes com risco clínico
intermediário, docetaxel mais ciclofosfamida não é inferior a
um regime sequencial padrão de antraciclina-taxano 135 . No
entanto, em pacientes com alto risco clínico (ou seja,> 3
linfonodos envolvidos), um regime de antraciclina-taxano
parece ser superior 204 . A administração densa de
quimioterapia (na qual a taxa de entrega, em vez da dose
geral, é aumentada) melhora significativamente a
mortalidade relacionada ao câncer de mama em 10 anos,
independente do status ER e da carga tumoral, sem
quaisquer efeitos adversos detectáveis em não-mama
-mortalidade relacionada ao câncer 205 . Adicionar
medicamentos, como capecitabina, gencitabina ou
bevacizumabe, a uma quimioterapia com antraciclina-taxano
não melhora os resultados no câncer de mama inicial.
(2019) 5:66
0123456789 ();
Câncer de mama inicial InHER2-positivo (isto é, luminal-
câncer de mama inicial HER2-positivo semelhante e não luminal), a
quimioterapia neoadjuvante junto com a terapia anti-HER2 tornou-se o
padrão de atendimento (pelo menos em tumores ≥cT2, cN0 e todos cN
+). Esta abordagem é preferida porque o alcance do pCR está
correlacionado com a melhoria do resultado (DFS e sobrevida global) 129 e
a seleção da terapia adjuvante pode ser influenciada pelo statuspCR.
No cenário neoadjuvante, o bloqueio duplo de HER2 com
trastuzumabe e pertuzumabe juntamente com quimioterapia melhora
as taxas de pCR e é, portanto, considerado padrão 206 .
Com base nos dados do cenário adjuvante, a quimioterapia no
câncer de mama precoceHER2-positivo pode consistir em uma
sequência de antraciclina-taxano ou uma combinação de
docetaxel e carboplatina juntamente com anti-HER2
terapia (por 1 ano). O estudo KATHERINE demonstrou pela primeira
vez que o status de pCR pode ser usado para intensificar a terapia
anti-HER2 pós-operatória: troca de trastuzumabe (um anticorpo
anti-HER2) para T-DM1 (um conjugado de trastuzumabe-emtansina
que combina bloqueio de HER2 com um agente citotóxico) no caso de
resultados não pCR significativamente e substancialmente melhorados
(HR 0,5 para DFS invasivo; IC de 95% 0,39-0,64, P < 0,001) 207
e agora será o novo padrão para pacientes com não pCR. No
cenário adjuvante, o bloqueio duplo de HER2 com trastuzumabe
e pertuzumabe também melhora o DFS em comparação com o
trastuzumabe sozinho. Após o acompanhamento de curto prazo,
as diferenças absolutas de sobrevida em 3 anos são pequenas e
os pacientes com tumores de linfonodo ou receptor hormonal
já haviam recebido 1 ano de trastuzumabe, um adicional de 1 ano
de neratinibe (versus placebo) melhoraram a DFS invasiva com o
efeito sendo mais pronunciado em doença positiva para receptor
de hormônio, HER2-positiva (HR0,73; IC 95% 0,57 –0,92, P = 0,0083)
209 . No entanto, o valor adicional do neratinibe no contexto do
bloqueio duplo adjuvante ou T-DM1 pós-neoadjuvante não está
claro. Em pacientes
com uma carga tumoral baixa, o desescalonamento parece possível
ble; a administração adjuvante de paclitaxel e 1 ano de
trastuzumabe está correlacionada com excelentes resultados em
pacientes com tumores pN0 HER2-positivos ≤3 cm de tamanho 210 , 211
. Até o momento, a duração total de 1 ano da terapia anti-HER2
permanece o padrão para todos os pacientes, pois os dados
sobre a duração mais curta ainda são controversos;
thePERSEPHONE trial 212 demonstraram não inferioridade de 6
meses de trastuzumabe em comparação com 12 meses para
pacientes que receberam antraciclina-taxano, enquanto outros
estudos, como PHARE 213 e VENDIDO 214 , não conseguiram provar
essa não inferioridade. Mais de 1 ano de duração não é mais
eficaz, conforme demonstrado pelo estudo HERA 215 , 216 .
Na TNBC, a quimioterapia é padrão e normalmente
contém uma antraciclina e um taxano, embora docetaxel e ciclofosfamida
sejam tão eficazes 135 - pelo menos em TNBC com carga limitada de doença - e
pode ser usado se as antraciclinas precisarem ser evitadas. Tal como
acontece com o câncer de mama inicial HER2-positivo, a quimioterapia é
preferencialmente administrada no cenário neoadjuvante. A obtenção de um
pCR está correlacionada com a melhoria do resultado (DFS e sobrevida geral) 129
; um composto de platina aumenta as taxas de pCR independentemente de BRCA
status 217 . A adição de um composto de platina também aumenta a toxicidade
(principalmente hematológica), o que pode prejudicar a intensidade da dose
adequada de taxano.
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 Pr imer

Se a adição de platina também melhora o resultado além de pCR
ainda está em debate, uma vez que uma vantagem do DFS foi
mostrada no estudo GeparSixto, mas não no estudo CALGB
40603 217 , 218 . No caso de não pCR, o escalonamento do tratamento
com quimioterapia adjuvante adicional é viável no câncer de
mama inicial HER2-negativo, conforme demonstrado pelo ensaio
CREATEx; capecitabina adjuvante adicional melhorou o DFS e a
sobrevida geral, com o benefício de sobrevida sendo mais
pronunciado no TNBC 219 .
Finalmente, os agentes modificadores do osso, como os
bifosfonatos ou o anticorpo RANK-L denosumabe, não apenas
melhoram a densidade mineral óssea e diminuem a perda óssea
relacionada ao tratamento, mas também podem melhorar os
resultados dos pacientes. No entanto, os dados sobre o denosumabe
no câncer de mama inicial são controversos. Embora seja eficaz na
redução das taxas de fratura em pacientes na pós-menopausa
recebendo inibidores de aromatase adjuvantes 220 , seu uso também
pode melhorar a DFS em pacientes selecionadas na pós-menopausa 221 maspela qualidade. Geralmente, os tratamentos locais não são a base do
não em uma população de câncer de mama mais geral, conforme
demonstrado pelo ensaio D-CARE negativo de fase III 222 . Em contraste,
uma meta-análise EBCTCG ( n> 18.000) mostraram que os bifosfonatos
adjuvantes melhoram o DFS, DFS distante e mortalidade por câncer de
mama (HR 0,82; IC de 95% 0,73-0,93,
P = 0,002) em pacientes na pós-menopausa, independente de
biologia tumoral ou tipo de terapia com bisfosfonato 223 . Em
mulheres na pré-menopausa recebendo supressão ovariana,
o ácido zoledrônico também melhorou o DFS no ensaio
ABCSG-12 195 , mas não há vantagem clara para mulheres
pré-menopáusicas em outros estudos, como o AZURE 224 bem
como na análise EBCTCGmeta 223 .
Câncer de mama avançado
O câncer de mama avançado compreende inoperável localmente
câncer de mama avançado, que não se espalhou para órgãos
distantes, e câncer de mama metastático (estágio IV); locais
comuns de disseminação são ossos, pulmões e fígado ( FIG. 9 ) 225 .
Atualmente, é uma doença tratável, mas virtualmente incurável, com
metástases sendo a causa da morte em quase todos os pacientes, e
sobrevida global mediana de 2-3 anos 225 .
Pacientes com câncer de mama metastático recebem tratamentos que
visam aliviar seus sintomas e prolongar a expectativa de vida ajustada
tratamento avançado do câncer de mama, mas são muito úteis em
algumas situações, como metástases cerebrais e ósseas. A avaliação
multidisciplinar da complexa interação entre as contribuições dos
tratamentos sistêmicos e loco-regionais para o resultado final (como
sobrevivência e toxicidade) acabará

Cérebro (12,6%) Linfa supraclavicular

• HER2 + (30%) nós (1–4%)
• Tipo basal (25%)
• Luminal A (<10%)
Cadeia interna mamária
• Luminal B (10-15%) linfonodos (10-40%)

Linfonodos axilares Pulmões (36,9%)

(30–50%) • HER2 + (45%)
• Luminal A-like • Tipo basal (35%)
• Luminal B • Luminal B (30%)
• HER2 + • Luminal A (25%)

Câncer de mama primário Mama contralateral (6%)

Fígado (40,8%)
Osso (67%)
• TNBC e HER2 + mais
• Luminal B (79%)
frequentes do que luminal
• Luminal A (70%)
• HER2 + (45%)
• HER2 + (60%)
• Tipo basal (35%)
• Tipo basal (40%)
• Luminal A (25%)
• Luminal B (30%)

Metástase peritoneal (10%)

• Carcinoma lobular (até Propagação linfática
40% das metástases Propagação hematogênica
peritoneais e ovarianas) Propagação direta ou linfática

Fig. 9 | Locais metastáticos comuns no câncer de mama. O sítio nodal mais frequente são os linfonodos axilares e a frequência de envolvimento depende do tamanho do

tumor. 10–40% dos cânceres de mama têm metástase na cadeia mamária interna, influenciada pela topografia do tumor na mama (quadrante interno versus quadrante

externo e o tamanho). Abundam a controvérsia em relação ao valor do estadiamento e tratamento desses enodos, por exemplo, se eles precisam ou não ser tratados

cirurgicamente ou por radioterapia. O câncer de mama aprimora os locais metastáticos distantes de forma diferencial de acordo com o subtipo molecular de acordo com os

dados do banco de dados do Programa de Vigilância, Epidemiologia e Resultados do Exame (SEER) (dados de 2010 a 2014, 295.213 pacientes com câncer de mama invasivo). A
disseminação linfática loco-regional é menos frequente no câncer de mama triplo-negativo (TNBC) do que em outros subtipos. O oposto é verdadeiro para metástases

cerebrais, que são mais frequentes no TNBC do que nos tumores luminais. Além disso, a doença metastática ocorre em diferentes momentos da história natural; por exemplo,

Acancers luminais geralmente mostram ocorrência tardia metastática (5 a 10 anos após o diagnóstico) e uma longa sobrevida é possível. Por outro lado, os subtipos

semelhantes aos basais geralmente metastatizam em 2 anos, e longos períodos de sobrevida são incomuns. A porcentagem de metástases encontradas nesse local é

mostrada entre parênteses. +, positivo; HER2, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Por outro lado, os subtipos semelhantes aos basais geralmente

metastatizam em 2 anos, e longos períodos de sobrevida são incomuns. A porcentagem de metástases encontradas nesse local é mostrada entre parênteses. +, positivo;

HER2, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano. Por outro lado, os subtipos semelhantes aos basais geralmente metastatizam em 2 anos, e longos períodos de

sobrevida são incomuns. A porcentagem de metástases encontradas nesse local é mostrada entre parênteses. +, positivo; HER2, receptor 2 do fator de crescimento epidérmico humano. reF. 81 .

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66 19

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20 ID de citação do artigo:
reduzir o risco de morrer devido a metástases à distância 162 .
A doença de novometastática (que se apresenta
asmetastática no diagnóstico inicial) e a doença metastática
recorrente (que se apresenta após o diagnóstico inicial e o
tratamento do câncer de mama inicial) são um pouco
diferentes biologicamente e existem algumas diferenças no
manejo. A doença recorrente é mais agressiva e resistente à
terapia, enquanto a doença novometastática apresenta o
problema de como tratar o tumor primário.
Cirurgia. Em pacientes com câncer de mama metastático, a
ressecção de metástases permanece controversa, mas pode ser
uma opção para pacientes selecionados com base no padrão e
metacronicidade da doença 226 . Embora a ressecção do tumor
primário no câncer de mama em estágio IV de novo seja
controversa com base em séries retrospectivas que sugeriram
algum benefício 227 , 228 , três estudos prospectivos contemporâneos
não demonstraram nenhum benefício 229 - 231 . Ainda assim, essas
descobertas podem não ser verdadeiras para todos os pacientes
individuais na era das terapias sistêmicas cada vez mais eficazes 232
, 233 e, em geral, a cirurgia do tumor primário não é recomendada,
embora possa ser discutida caso a caso para pacientes com
excelentes respostas à terapia sistêmica e baixa carga de doença
à distância 225 , 234 . A cirurgia paliativa também é de valor importante
em situações individuais de câncer de mama localmente
avançado para alcançar o controle locorregional adequado, bem
como uma ferramenta de tratamento frequente em ambientes
com recursos limitados. 235 .
Radioterapia. A radioterapia, que tem papel crucial no alívio
dos sintomas de metástases ósseas, cerebrais e de tecidos
moles, entre outros, deve ser prescrita de forma
multidisciplinar e individualizada com esquemas de
dosagem e fracionamento dependendo da gravidade das
lesões e da expectativa de vida restante. 236 , 237 . Para a maioria
dos pacientes com metástases ósseas, uma única dose de
8Gy é suficiente, conforme demonstrado em um grande
estudo prospectivo randomizado 238 . Esta abordagem fornece
redução de volume tumoral suficiente para restauração das
estruturas normais circundantes invadidas ou comprimidas.
O paradigma de não tratar o tumor primário está sendo cada vez
mais desafiado, particularmente em casos de apenas um número
limitado de metástases (atualmente estabelecido em 5). A radioterapia
também pode induzir uma resposta imune sistêmica, que pode atuar
nas células tumorais vizinhas (efeito espectador) ou distantes (efeito
abscopal) não irradiadas 239 . Um programa de vigilância, epidemiologia
e resultados finais dos EUA com base na população
(SEER) estudo (acompanhamento médio de 98 meses, n = 3.529) P = 0,00973). Aos 42 meses, 70% dos pacientes ainda estavam
mostraram que os 768 pacientes que receberam
radioterapia para o tumor primário demonstraram melhora
na sobrevida geral (HR 0,80, P < 0,001); mesmo após o ajuste
de fatores prognósticos, o benefício da radioterapia
permaneceu significativo (HR 0,86, P = 0,011) 240 , 241 .
Este uso potencialmente importante de radioterapia em
doenças metastáticas estimulou novas pesquisas no campo
da imunoterapia 242 . A maioria dos tipos de câncer de mama
são tumores "frios" imunes, não inflamados, que
provavelmente não respondem à imunoterapia. Assim, o
microambiente precisa ser preparado para estimular o
(2019) 5:66
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resposta imune, que pode ser alcançada com radioterapia,
entre outros. Isso pode ser de interesse futuro para todos os
pacientes com doença de alto risco.
Terapias sistêmicas. Dada a natureza de rápida evolução das
terapias e regimes sistêmicos nesse ambiente, aqui nos
concentramos nas terapias aprovadas. Como no cenário inicial, a
terapia sistêmica é guiada pela biologia ( FIG. 10 ); o relativo
distribuição de subtipos no cenário metastático é semelhante ao
do cenário inicial 243 . Biópsia e avaliação
do status do receptor (ER eHER2 em particular; PR é menos
relevante no cenário metastático) pelo menos uma vez durante o
curso de câncer de mama avançado, preferencialmente na
primeira metástase, pode verificar a histologia e avaliar possíveis
alterações na biologia do tumor a partir do tumor primário 225 .
Painéis multigênicos ainda não foram provados úteis no cenário
metastático em ensaios clínicos e são apenas ferramentas de
pesquisa 225 . Marcadores de tumor circulante (dos quais o antígeno
de câncer 15–3 (CA 15–3) é o marcador de proteína mais
importante produzido por células de câncer de mama) por si só
não devem iniciar uma mudança na terapia, e a progressão deve
ser confirmada por imagem 225 .
Para todos os cânceres de mama metastáticos semelhantes ao luminal, vários
linhas de terapia baseada em endócrina devem ser usadas até que nenhuma
resposta seja obtida (resistência endócrina), a menos que haja progressão
rápida ou surja uma crise visceral (disfunção orgânica grave) 225 , 244 . Para
pacientes na pré-menopausa, a supressão ovariana ou ablação é necessária,
em
além de outro agente de terapia endócrina (tamoxifeno, um
inibidor da aromatase ou fulvestrant (um ER seletivo
degradador)) 225 , 244 . Para pacientes na pós-menopausa, a terapia
endócrina de primeira linha pode ser um inibidor da aromatase,
fulverstrant ou tamoxifeno, dependendo da terapia endócrina
adjuvante recebida e da duração da SLD 225 , 244 .
Quando objetiva atrasar ou superar o sistema endócrino
resistência, inibidores de CDK4 / 6 (palbociclib, ribociclib e abemaciclib)
e inibidores do alvo mecanístico da rapamicina (mTOR) (everolimus)
foram estudados e aprovados. Everolimus melhora a PFS em ± 5
meses, mas não a sobrevida global. Os inibidores de CDK4 / 6
melhoram substancialmente a PFS (± 10 meses na primeira linha e ± 5
meses
na segunda linha). Resultados do PALOMA3 fase III
ensaio sugere que o benefício PFS pode ser mantido como um
benefício de sobrevida geral, mas este achado não foi
estatisticamente significativo 245 . O estudo MONALEESA-7 em
pacientes na pré-menopausa mostrou um prolongamento
significativo da sobrevida global para o uso de primeira linha de
um CDK4 / 6 (ribociclib) em combinação com supressão ovariana
e um inibidor da aromatase ou tamoxifeno em comparação com
terapia endócrina isolada (HR 0,71; 95 % CI, 0,54-0,95,
vivos no grupo do ribociclib em comparação com apenas 46% no
grupo de controle. Em vista da toxicidade cardíaca adicional com
tamoxifeno, o ribociclib só é aprovado com um inibidor de
aromatase (mais GnRH) nesta configuração.
Mesmo que os dados da MONALEESA-7 agora sugiram
uma vantagem de sobrevivência no cenário de primeira linha para terapia
com inibidor de CDK4 / 6, a sequência ideal de terapias na doença
metastática ainda é desconhecida. Quando a quimioterapia é necessária (por
exemplo, uma vez que as opções de terapia endócrina tenham sido
esgotadas ou se nenhuma resposta for obtida com eles), o uso sequencial de
monoquimioterapia é
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 Pr imer

Câncer de mama avançado

• Solidário, paliativo e Tipo luminal Triplo-negativo HER2 +

apoio psicossocial de (ER + e / ou PR +, HER2–) (ER–, PR– e HER2–) (tipo luminal ou não luminal)
o início
• Avaliar a extensão da doença,
biópsia e avaliação do estado
de ER e HER2

Terapia endócrina com ou sem terapia direcionada: Se linha germinativa Quimioterapia Primeira linha

múltiplas linhas sequenciais são aconselhadas BRCA mutações • Se> 1% de coloração de células Bloqueio duplo
• Mulheres na pré-menopausa: supressão ovariana ou estão presentes imunes PD-L1, nab-paclitaxel (trastuzumab e pertuzumab)
ablação mais outra terapia endócrina mais o atezolizumabe é uma e quimioterapia (para
• Todos os pacientes: tamoxifeno, um inibidor da aromatase opção de primeira linha exemplo, taxano ou vinorelbina)
ou fulvestrant na primeira linha ou além • Platinum é uma boa opção
• Os inibidores de CDK4 / 6 mais terapia endócrina têm boa Inibidores PARP • Outras recomendações
tolerância e melhoram a PFS (na primeira e segunda linhas) e • Triplo-negativo: semelhante ao luminal
primeira linha
a sobrevida geral (na primeira e segunda linhas) câncer de mama metastático
• Everolimus mais terapia endócrina melhora a PFS com • Tipo luminal:
toxicidade aceitável (mais colutórios com esteróides) no depois de endócrino

segunda linha ou além terapia

• Eficácia
Segunda linha
comparado com
T-DM1
Se não houver mais opções baseadas na terapia endócrina, platina é
progressão rápida ou crise visceral desconhecido

Quimioterapia
• Use monoterapia sequencial
• Agentes de primeira linha preferidos para pacientes pré-tratados com antraciclina e
taxanos são capecitabina, vinorelbina ou eribulina Linhas posteriores

• Possível reexposição de antraciclina ou taxano (se ≥1 ano a partir da exposi ção anterior) • Trastuzumabe e quimioterapia
• Em combinação com uma quimioterapia com taxano ou capecitabina, o bevacizumabe (um • Lapatinib e trastuzumab
anticorpo anti-VEGF) é uma opção na primeira linha • Lapatinib e capecitabina
• Muitas opções estão disponíveis para as linhas posteriores, mas a melhor sequência é desconhecida (menos preferido)

Fig. 10 | Algoritmo para câncer de mama avançado. O manejo do câncer de mama avançado com metástases distantes deve ser de acordo com
o subtipo, bem como as características da doença e as preferências do paciente. O suporte de suporte, paliativo e psicossocial são cruciais desde
o momento do diagnóstico. Biópsia do local ametastático e avaliação do receptor de estrogênio (ER), receptor de progesterona (PR) e receptor do
fator de crescimento epidérmico humano 2 (HER2), pelo menos uma vez no cenário metastático, também são necessários. A terapia endócrina,
com ou sem terapia direcionada, é o esteio para a doença semelhante ao luminal e - a menos que seja fatal - várias linhas devem ser usadas antes
de começar a quimioterapia. Quando a quimioterapia é usada, a monoterapia sequencial é recomendada. Para a doença triplo-negativa, a
quimioterapia é o principal tratamento, sem recomendações específicas, exceto que a platina é uma das opções preferidas. Tumores
triplo-negativos com células imunes que expressam o ligante da morte programado 1 (PD-L1) podem ser candidatos à imunoterapia de primeira
linha. Para a doença HER2-positiva, é crucial continuar bloqueando o caminho HER2, com uma sequência de agentes anti-HER2 e quimioterapia;
as combinações de terapia endócrina com terapia anti-HER2 também podem ser usadas em doença R-positiva e HER2-positiva, preferencialmente
como terapia de manutenção. Para mulheres com linha germinativa BRCA mutações, inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) são uma
opção de terapia adicional. O algoritmo de gerenciamento leva em consideração as opções de terapia registradas baseadas em evidências. A
disponibilidade e o reembolso de opções diagnósticas ou terapêuticas individuais podem diferir regionalmente e exigir ajustes dos conceitos de
tratamento descritos aqui. -, negativo; +, positivo; PFS, sobrevivência livre de progressão; T-DM1, ado-trastuzumabemtansina; VEGF, fator de
crescimento endotelial vascular.

recomendado; a quimioterapia combinada deve ser reservada
para situações de crise visceral ou doença rapidamente
progressiva 225 . Os agentes de primeira linha preferidos para
pacientes previamente tratados com antraciclinas e taxanos
adjuvantes são capecitabina, vinorelbina ou eribulina. A terapia
de rechallenge com antraciclina e / ou taxano também pode ser
uma opção em pacientes com um intervalo sem tratamento de ≥1
ano. Em combina ção com a quimioterapia com taxano ou
capecitabina, o bevacizumabe (um anticorpo contra o fator de
crescimento endotelial vascular) é uma opção de primeira linha
que melhora a PFS, mas não a sobrevida geral; é registrado na
Europa, mas não nos Estados Unidos 246 . Para linhas de terapia
posteriores, muitas opções disponíveis estão disponíveis e a
decisão deve ser individualizada considerando diferentes
perfis de toxicidade, exposição anterior, preferências do
paciente, disponibilidade do país e custos 225 . A duração de
cada regime e o número de ciclos também devem ser
individualizados, e a quimioterapia deve ser continuada até a
progressão da doença ou toxicidade inaceitável. Novamente,
a sequência ideal é desconhecida.
Câncer de mama avançado ForHER2-positivo (incluindo
ER-positivo e ER-negativo, doença HER2-positiva), os agentes
anti-HER2 devem ser iniciados precocemente e continuados
além da progressão 225 , 247 . Em pacientes não tratados
anteriormente com trastuzumabe, a opção de primeira linha
preferida é o bloqueio duplo de HER2 com trastuzumabe e
pertuzumabe mais quimioterapia (geralmente docetaxel,
paclitaxel, nab-paclitaxel, vinorelbina ou capecitabina) 225 , 247 .

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66 21

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22 ID de citação do artigo:
Em pacientes previamente expostos a trastuzumabe adjuvante (ou
aqueles em países sem acesso a pertuzumabe), este regime ou
trastuzumabe mais quimioterapia (geralmente vinorelbina ou um
taxano) pode ser usado 225 . As opções de segunda linha incluem T-DM1,
trastuzumabe mais outro agente quimioterápico (geralmente
capecitabina, vinorelbina ou taxano (se não usado anteriormente), mas
também eribulina, antraciclinas lipossomais, platina, gencitabina ou
ciclofosfamida metronômica com metotrexato), ou trastuzumabe mais
lapibatina ( um inibidor da tirosina quinase que interrompe as vias do
receptor do fator de crescimento epidérmico e HER2) 225 , 247 . As
combinações de trastuzumabe mais quimioterapia são superiores a
lapatinibe mais quimioterapia. Monoquimioterapia sequencial deve ser
usada 225 , embora a sequência ideal de todas as opções disponíveis seja
desconhecida. ForHER2-positivo, doença ER-positiva, combinações de
terapia endócrina e agentes anti-HER2 são possíveis tanto como
tratamento inicial quanto como tratamento de manutenção 225 , 247 .
Para TNBC, não há recomendações diferentes ou
específicas de quimioterapia para pacientes sem BRCA
mutações 225 , 248 . Para BRCA- associado ao TNBC avançado, um
platinumagente é a opção preferida. Nestes pacientes e naqueles
com BRCA- câncer de mama avançado luminal mutado, dados
recentes mostraram melhora da PFS e melhoria da qualidade de
vida com um inibidor de PARP (olaparibe ou talazoparibe) em
comparação com a monoquimioterapia 30 , 31 . Em TNBC com> 1% de
morte celular programada 1 ligante 1 (PD-L1) coloração de células
imunes, nab-paclitaxel mais atezolizumabe mostrou PFS
significativamente superior em comparação com nab-paclitaxel
sozinho no cenário de primeira linha; embora uma vantagem
numérica de sobrevida global (7–10 meses) pareça evidente no
subgrupo de coloração de células imunes PD-L1, os dados finais
sobre a sobrevida global ainda são aguardados 249 .
Monitorando a resposta ao tratamento
No câncer de mama inicial, a imagem durante a quimioterapia
neoadjuvante pode ser usada para orientar o tratamento
personalizado para melhorar as taxas de pCR e conservação da
mama em respondedores iniciais e não respondedores. O exame
clínico e a ultrassonografia têm sido usados em ensaios clínicos
para monitorar o tamanho do tumor antes e durante a
quimioterapia neoadjuvante para informar uma mudança na
terapia durante o regime. Imagens metabólicas e funcionais (PET,
ressonância magnética com contraste dinâmico ou ressonância
magnética ponderada por difusão) permitem uma avaliação mais
precoce da resposta, mas os critérios de resposta para esses
testes ainda não foram padronizados 250 , 251 . Após a quimioterapia
neoadjuvante, a imagem pode identificar pCR e auxiliar no
planejamento cirúrgico. A ressonância magnética detecta com
precisão o pCR após a quimioterapia neoadjuvante 252 e melhora a
medição do tamanho do tumor em comparação com
ultrassonografia, mamografia e exame clínico 253 . Estudos também
mostram que PET realizado após 1-2 ciclos de quimioterapia
neoadjuvante também pode prever a resposta ao tratamento em
pacientes com câncer de mama avançado localmente e operável
de grande porte. 254 .
No cenário metastático, a imagem do tórax (TC ou raio-X),
abdômen (TC ou ultrassonografia) e osso (geralmente
cintilografia óssea com radionuclídeo) é recomendada 225 para
estadiamento pré-tratamento, embora PET ou PET-CT possam ser
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usado seletivamente para estadiamento ou reestadiamento 255 . Imagens
adicionais específicas de órgãos em pacientes com câncer de
mama metastático são reservadas para avaliação de sintomas e
para monitoramento de resposta quando complementa a
avaliação clínica e testes laboratoriais apropriados 256 .
No entanto, há uma escassez de evidências de boa qualidade sobre a
eficácia comparativa dos testes de imagem e uma falta de dados sobre
o momento e a frequência ideais do monitoramento e o efeito que o
monitoramento por imagem tem nos resultados dos pacientes 257 . Com
essas limitações em mente, tanto as imagens convencionais
(tomografia computadorizada, cintilografia óssea ou ressonância
magnética, dependendo do local das metástases) ou PET-TC podem ser
usadas para monitorar a resposta; Foi relatado que PET-CT tem
precisão equivalente ou melhor na detecção de resposta ao
tratamento em comparação com cada uma das modalidades de
imagem convencionais 257 . PET-CT fornece informações funcionais sobre
o metabolismo do tumor e, portanto, pode potencialmente identificar
a resposta em pontos de tempo anteriores durante
tratamento do que o relativamente atrasado macromorfológico
mudanças definidas por imagem convencional 257 . No entanto,
em muitos países, o uso de PET ‐ CT é mais caro do que
outras modalidades de imagem.
Qualidade de vida
A individualização do tratamento é crucial e deve levar em
consideração fatores relacionados ao paciente e ao tumor. A
avaliação de resultados relatados por pacientes relacionados a
toxicidades e qualidade de vida é cada vez mais reconhecida
como um componente importante da pesquisa oncológica para
informar a tomada de decisão clínica individualizada. A discussão
franca dos objetivos do tratamento, usando uma linguagem
acessível, é fundamental - assim como os cuidados psicossociais,
de suporte e paliativos apropriados, desde o diagnóstico inicial e
em todas as fases do tratamento. Todos os pacientes deveriam
ser discutido e administrado por uma equipe multidisciplinar.
Muitos tratamentos de câncer de mama causam toxicidades substanciais
que podem prejudicar a qualidade de vida. Embora a maioria
os dados existentes sobre o manejo dos sintomas e a qualidade de vida vêm
de pacientes na pós-menopausa com câncer de mama em estágio inicial,
estudar e controlar os efeitos adversos é particularmente importante em
pacientes com doença metaestática, que geralmente continuam a tomar uma
determinada terapia sistêmica até progressão ou toxicidade excessiva requer
uma mudança. O impacto na qualidade de vida é uma consideração crítica ao
pesar os riscos e benefícios de qualquer terapia para câncer de mama, mas
especialmente para terapias paliativas. Na verdade, os efeitos adversos das
terapias sistêmicas são numerosos para a maioria dos pacientes. A terapia
endócrina freqüentemente causa ondas de calor, com regimes baseados em
supressão ovariana e tamoxifeno conhecidos por serem indutores de ondas
de calor particularmente poderosos 258 , 259 . As estratégias de tratamento para
ondas de calor incluem medicamentos (como o inibidor da recaptação da
serotonina-norepinefrina, venlafaxina e GABAanalógico gabapentina) e
técnicas mente-corpo (como hipnose e acupuntura) 260 - 262 . Os inibidores da
aromatase freqüentemente produzem artralgias (dores nas articulações), que
são comumente tratadas com AINEs e exercícios, mas
essas estratégias não são apoiadas por fortes evidências 263 .
Os inibidores da aromatase também causam secura vaginal e
dispareunia, para os quais os hidratantes e lubrificantes vaginais
têm sido os pilares tradicionais do manejo em pacientes com
tumores sensíveis a hormônios, mas uma novidade.
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tratamentos como a deidroepiandrosterona vaginal estão
em estudo 264 .
A quimioterapia causa toxicidades agudas (como náusea
e fadiga) e toxicidades crônicas (como infertilidade,
cardiotoxicidade, neuropatia e disfunção cognitiva). A fadiga
relacionada ao câncer e a disfunção cognitiva são difíceis de
tratar, mas a náusea agora é bem controlada na maioria dos
pacientes usando regimes antieméticos multiagentes 265 . No
que diz respeito à cardiotoxicidade, o estudo PRADA
mostrou que o carvedilol (um receptor adrenérgico não
seletivo usado para tratar insuficiência cardíaca e
hipertensão) pode proteger contra reduções assintomáticas
induzidas por antraciclina na fração de ejeção, o que poderia
se traduzir em melhorias posteriores na qualidade de vida
relacionada a função cardíaca 266 . Além disso, o inibidor da
recaptação de serotonina e norepinefrina duloxetina foi
definitivamente comprovado para tratar (embora com
benefício modesto) a neuropatia periférica induzida por
quimioterapia 267 , 268 , e pesquisas em andamento estão
avaliando métodos para prevenção de neuropatia periférica
induzida por quimioterapia (incluindo estimulação tátil,
crioterapia e acupuntura) 269 - 271 . Com o desenvolvimento de
novas terapias direcionadas para o câncer de mama (veja
abaixo, Outlook), será importante estudar seus efeitos na
qualidade de vida e desenvolver estratégias de manejo para
seus sintomas associados (por exemplo, lavagens bucais
com esteróides para estomatite de everolimo) .
As terapias locais também podem prejudicar a qualidade
de vida. O uso reduzido de dissecção axilar completa limitou
a incidência e a gravidade do linfedema em sobreviventes de
câncer de mama, mas alguns pacientes ainda são afetados.
O risco de linfedema é aumentado pela obesidade, cirurgia
axilar mais extensa, uso de radioterapia e, possivelmente,
quimioterapia 272 , 273 . Dermatite e pneumonite são outras
toxicidades da radiação que limitam a qualidade de vida, e
tanto a cirurgia quanto a radioterapia podem produzir
fadiga aguda, dor crônica e problemas cosméticos 274 , 275 .
Tabela 3 | Medidas validadas de qualidade de vida em câncer de mama
Instrumento Número de abreviatura
Avaliação Funcional FACT-B
da terapia do câncer
- Seios 334
EuropeanOrganization for EORTCQLQ-
Pesquisa e Tratamento C30 eBR23
of CancerQuality of Life
Questionnaire - Core
30 e câncer de mama
Módulo 334 , 335
Short FormHealth SF-36
Survey-36 337
EuroQol 5-Dimensions 338 EQ-5D
Relatado pelo paciente PROMIS-10
Medição de resultados
Sistema de informação 339 , 340
uma 'Itens' refere-se às perguntas que um paciente deve responder como parte da pesquisa. b 'Período de recuperação' refere-se ao período de tempo durante o qual um
paciente é solicitado a refletir ao responder a uma pergunta.
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66
0123456789 ();
Pr imer
Além de impactar os sintomas, os tratamentos de câncer de
mama podem sobrecarregar os pacientes financeiramente e
psicossocialmente. A perda de emprego e o custo dos cuidados podem
ser economicamente desafiadores, e lidar com um diagnóstico
potencialmente fatal (incluindo contar com amigos e familiares para
ajudar, por exemplo, transporte e responsabilidades domésticas) pode
ser emocionalmente desafiador. Os ensaios clínicos devem levar em
consideração o efeito de novos medicamentos e estratégias de
tratamento na qualidade de vida, por meio da coleta de resultados
relatados pelo paciente usando instrumentos validados
(Tabela 3 ) Além disso, mais pesquisas são necessárias para identificar
intervenções de suporte eficazes durante e após o
tratamento ativo.
Panorama
O impressionante aumento no conhecimento no campo da biologia
molecular e imunologia ajudou a elucidar as características moleculares do
câncer e é a base para uma infinidade de drogas que estão por vir. No
entanto, embora melhorias importantes tenham sido alcançadas nos últimos
anos em termos de resultados do câncer de mama metastático, são
necessários mais e melhores tratamentos. Pesquisas que forneçam insights
biológicos sobre o sobrediagnóstico como resultado do rastreamento do
câncer de mama ou que mitiguem suas consequências por meio de
abordagens terapêuticas modificadas também seriam valiosas 91 . No entanto,
um dos globais
desafios que enfrentamos é o acesso limitado ao diagnóstico e
tratamento acessível e eficaz que leva a disparidades na sobrevivência
ao câncer entre os países. Como um dos cânceres mais comuns, o
câncer de mama é um campo de pesquisa movimentado. Aqui,
resumimos algumas das descobertas emergentes que provavelmente
terão maior impacto sobre os pacientes. No entanto, enfatizamos que
o desafio global mais urgente no campo do câncer de mama é garantir
que todas as pacientes tenham acesso a um diagnóstico padrão de alta
qualidade (imagem e patologia) e tratamento (cirurgia, radiação e
terapia sistêmica), evitando tarde
Lembrar Notas
de itens uma período b
37 7 dias • Copyright propriedade de DavidCella
• Detalhes da permissão em http://www.facit.org/
FACITOrg
53 1 semana • QLQ-C30 (30 itens) pode ser usado sem o BR23
específico para câncer de mama (23 itens), mas não
vice-versa
• BR23 foi atualizado recentemente paraBR45 ( reF. 336 )
• Livre
• Detalhes da permissão em https://qol.eortc.org/
módulos /
36 4 semanas • Gratuito, sem necessidade de obter permissão para uso
• Disponível em http://www.rand.org/health/
survey_tools / mos / 36-item-short-form.html
5 Hoje • Copyright detido pela EuroQol
• Detalhes de permissões em https://euroqol.org/
10 7 dias • Gratuito, sem necessidade de obter permissão para uso
• Disponível em http://www.healthmeasures.net/
explorar sistemas de medição / promis
23
Pr imer
24 ID de citação do artigo:
diagnóstico e são fornecidos com suporte adequado como ESR1 ou PIK3CA, já estão se tornando relevantes para os serviços
de cuidados paliativos.
Câncer de mama precoce
No câncer de mama inicial, a mortalidade específica do câncer foi
substancialmente reduzida pelos modernos conceitos de terapia
multimodal. O descenso e o escalonamento do tratamento estão
atualmente sendo avaliados - tanto em terapias loco-regionais quanto
sistêmicas. No entanto, a adaptação baseada em evidências dos
padrões atuais é necessária para garantir que os pacientes não sejam
subtratados ao tentar evitar o tratamento excessivo. A redução dos
estudos de radioterapia está tentando definir as populações com
câncer de mama inicial luminal A de baixo risco, para as quais a
radioterapia após a cirurgia conservadora pode não ser necessária.
Ensaios cirúrgicos de descalonamento estão examinando o papel da
biópsia do linfonodo sentinela na doença cN0, desde que a terapia
pós-operatória padrão esteja sendo administrada. O cenário
neoadjuvante no câncer de mama inicial oferece um modelo ideal para
o teste de resposta in vivo e estratificação da abordagem
pós-operatória de acordo com o pCR. Por exemplo, os pacientes com
pCR podem ser capazes de diminuir o escalonamento da terapia
adjuvante pós-operatória, enquanto os pacientes com não pCR são
candidatos a um escalonamento adicional da terapia. Com relação à
terapia loco-regional, o papel da cirurgia em casos de resposta clínica
completa (isto é, se ela pode ser completamente omitida) e o papel da
radioterapia pós-operatória em pacientes que converteram de doença
de nódulo positivo para nódulo negativo com terapia sistêmica
neoadjuvante (por exemplo, o estudo NSABP-B51 / RTOG1304
mencionado anteriormente) estão sendo investigadas. No câncer de
mama inicial luminal, terapia endócrina de curto prazo antes da
cirurgia e avaliação da resposta de proliferação (por exemplo, 276 - 278 .
No cenário adjuvante, diminuir as toxicidades desnecessárias
do tratamento excessivo sem comprometer o resultado também
será um desafio nos próximos anos. No entanto, a desvantagem
do sucesso em terapias adjuvantes é a alteração substancial na
doença metastática, com padrões de metástase menos favoráveis
e menor sobrevida pós-metástase 279 , o que aumenta o desafio
para o manejo do câncer de mama avançado. Os dados
epidemiológicos sugerem que as terapias sistêmicas adjuvantes
contemporâneas exercem pressões evolutivas sobre os tumores. 279 topoisômero I, mostrou potente atividade in vitro e in vivo 290 , e
dadas as mudanças nos padrões metastáticos e tempos de
sobrevida diminuídos que não foram observados no câncer de
mama novometastático 280 . Esses achados epidemiológicos são
paralelos aos de estudos de sequenciamento do genoma
completo, que mostram que os cânceres de mama metastáticos
têm padrões genéticos semelhantes aos do câncer de mama
primário com enriquecimento específico de subtipo de mutações
condutoras selecionadas nas lesões metaestáticas 281 . Em cânceres
lobulares invasivos, a análise de pares correspondentes de
tumores primários e suas metástases correspondentes também
revelou aquisição de várias alterações genômicas (como
mutações em CDH1, ESR1, ARID1A,
ERBB2, GATA3, IGF1R, MAP3K1 e PIK3CA) em um fre-
frequência de 5–11% na doença metastática que pode estar
associada à progressão da doença e ao desenvolvimento de
resistência endócrina 282 . Algumas dessas alterações, como
(2019) 5:66
0123456789 ();
escolher terapias direcionadas específicas.
Câncer de mama avançado
Próximas drogas e vias. Estudos pré-clínicos recentes
s revelaram várias vias direcionáveis que podem otimizar as terapias
disponíveis ou superar a resistência aos medicamentos disponíveis ( FIG.
11 ) Por exemplo, a via de sinalização PI3K – AKT– mTOR é objeto de
intensa pesquisa em câncer de mama. Os inibidores de Pan-PI3K
provaram ser muito tóxicos e seu desenvolvimento foi substituído por
inibidores específicos da isoforma PI3K, como alpelisibe e taselisibe 283 . Alpelisibe,
um inibidor de PI3K específico para α, foi aprovado pelo FDA com base
na melhora mais longa de PFS desta classe de agentes até agora (~ 5
meses de benefício em PFS, HR 0,65; IC de 95% 0,50-0,85) em
hormônio - resistente ER-positivo, HER2-negativo PIK3CA- câncer de
mama avançado mutado quando combinado com fulvestrant, com
toxicidade moderada 284 . Taselisibe, um inibidor de PI3K poupador de β,
melhora moderadamente a PFS na mesma população quando
combinado com fulvestrant em pacientes com tipo selvagem e com PI3K-
tumores mutantes, mas com toxicidades clinicamente relevantes 285 . Recentemente,
dois estudos randomizados de fase II mostraram que os inibidores de
AKT podem ser ativos em pacientes com TNBC. Quando o caminho AKT
estava ativo, ambos ipatasertib 286 e capivasertib 287
melhorou a atividade do paclitaxel. No ensaio FAKTION de
fase II (NCT01992952) 288 , capivasertib também foi ativo em
combinação com fulvestrant no câncer de mama metastático
tipo luminal.
Drogas que inibem as histonas desacetilases, que são
envolvidos na remodelação da cromatina e na regulação epigenética,
tornaram-se um campo de pesquisa muito interessante. De fato, um ensaio
clínico randomizado de fase III de entinostate em combinação com terapia
endócrina em pacientes com câncer de mama avançado ER-positivo e
HER2-negativo
com base no perfil de atividade e toxicidade exibido
(NCT02115282) está em andamento 289 . Outro estudo de fase III
com o inibidor de histona desacetilase oral seletivo para subtipo
chidamida já mostrou resultados interessantes com toxicidade
moderada 69 .
No câncer de mama metastático HER2-positivo, novo
conjugados anticorpo-droga e anticorpos monoclonais estão
sendo testados em estudos de fase II / III. DS-8201, um novo
anticorpo-droga anti-HER2 conjugado a um inibidor de
parece ser eficaz em pacientes com câncer de mama
HER2-positivo que foram previamente tratados com T-DM1 ( reF. 291 )
bem como em pacientes com câncer de mama avançado com
baixa expressão de HER2. Margetuximabe, um anticorpo
monoclonal otimizado anti-HER2 Fc, mostrou atividade preliminar
em pacientes pré-tratados com trastuzumabe intensamente em
um ensaio de fase I 292 . O estudo de fase III SOPHIA mostrou uma
melhora significativa, mas modesta, de PFS, formargetuximabe
versus trastuzumabe e uma base de quimioterapia em ambos os
braços 293 . Novos inibidores de tirosina quinase direcionados
aHER2, como tucatinibe (particularmente em casos de metástases
cerebrais) e neratinibe (particularmente em casos de câncer de
mama HER2-negativo, HER2-mutante e HER2-positivo 294 ) também
estão sendo desenvolvidos. O estudo NALA de fase III mostrou
PFS significativamente melhorado, mas substancial toxicidade
gastrointestinal para
www.nature.com/nrdp
 Pr imer

Trastuzumab Cetuximab Bevacizumab Rilotumumab shRNA Pembrolizumab

Pertuzumab Panitumumab Nivolumab Célula T

T-DM1 Nimotuzumab Atezolizumab

Margetuximab Avelumab
DS-8201 Durvalumab
PD-1 TCR

EGF, TGF α, etc. VEGF HGF IL-6

Citoplasma
HER2 EGFR VEGFR CONHECEU Receptor de citocina PD-L1 MHC

Lapatinib Ramucirumab
Neratinib Ge fi tinib Regorafenib Onartuzumab Ruxolitinib JAK2
Tucatinib Erlotinib Apatinib AMG337
Poziotinib
Pirotinib STAT3

Src
PU-H71 HSP90 RAS

Dasatinib PTEN PI3K Alpelisib

RAF
Ipatasertib BEZ235
Capivasertib AKT PDK Taselisib MEK162 MEK1 MEK2

ERK1 ERK2
Everolimus mTOR
Temsirolimus
MAPK

Núcleo
Olaparib Entinostat
Reparo de DNA
PARP1 Talazoparib Chidamida
Veliparib Regulação do gene, crescimento,
Rucaparib proliferação, sobrevivência e angiogênese
Trabectedina Dano de DNA

Fig. 11 | Vias segmentáveis emergentes no câncer de mama. Diferentes inibidores do receptor de membrana têm mostrado
atividade no câncer de mama, incluindo anticorpos monoclonais contra o receptor do fator de crescimento epidérmico humano 2
(HER2), como trastuzumabe, margetuximabandpertuzumabe; conjugados anticorpo-droga, como ado-trastuzumabemtansina (T-DM1);
imunoterapia que bloqueia a morte celular programada1 (PD-1) e / ou a morte celular programada1 ligante1 (PD-L1), como
atezolizumabandpembrolizumabe; ou drogas que têm como alvo a angiogênese (como o anticorpo monoclonal bevacizumabe, que
tem como alvo o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF)). Os inibidores da tirosina quinase, como lapatinibe, neratinib ou
tucatinibe, entre outros, têm demonstrado atividade em cânceres de mama que superexpressam oHER2. Esses medicamentos podem
bloquear a ativação de diferentes vias de sinalização, como a via RAS – RAF –proteína quinase ativada por mitogênio (MAPK) ou a via
fosfoinositídeo 3-quinase (PI3K) –proteína quinase B (AKT) –alvo mecanístico da rapamicina (mTOR), que também pode ser bloqueada
com diferentes vias, por exemplo, Inibidores de PI3K; a interferência entre essas vias é uma área de pesquisa ativa. Além disso,
diferentes inibidores da poli (ADP-ribose) polimerase (PARP) em pacientes com linha germinativa
BRCA o câncer de mama associado à mutação demonstrou boa atividade. O papel desses agentes em pacientes com mutações somáticas não é conhecido.
EGF, fator de crescimento epidérmico; EGFR, receptor do fator de crescimento epidérmico; HGF, fator de crescimento de hepatócitos; MET, receptor do fator
de crescimento de hepatócitos; MHC, complexo principal de histocompatibilidade; shRNA, grampo de cabelo curto
RNA; TCR, receptor de células T; TGF, fator de crescimento transformador; VEGFR, receptor do fator de crescimento endotelial vascular.

neratinibe versus lapatinibe em uma combinação de capecitabina em Finalmente, embora esteja muito atrasado no desenvolvimento clínico,
mulheres com câncer de mama avançado pós-tratado com HER2 em comparação com outros tipos de tumor, imunoterapia
pré-tratado 295 . tem se mostrado promissor com os inibidores do ponto de controle
Devido à heterogeneidade e à ausência de direcionadores como pembrolizumab 299 ou atezolizumab 300 . Por exemplo, como mencionado,
claros, as conquistas no TNBC permanecem muito aquém de um primeiro estudo de fase III mostrou um PFS ligeiramente melhorado e
outros subtipos. O subtipo de receptor de andrógeno luminal ( Caixa evidências preliminares de que o atezolizumabe combinado com
2 ) compartilha características com tumores positivos para nab-paclitaxel pode fornecer um benefício de sobrevida global em
receptores hormonais semelhantes ao luminal; anti-andrógenos comparação com o taxano sozinho em tumores com ≥1% PD-L1 colora ção de
têm se mostrado ativos nesta população de pacientes 296 , 297 . células imunes 249 .

Além disso, naqueles pacientes com TNBC e BRCA
mutações da linha germinativa, dois ensaios de fase III
demonstraram agora melhor eficácia e melhor tolerabilidade e
qualidade de vida para os inibidores de PARP em comparação
com a monoquimioterapia 30 , 31 , com base em descobertas
preliminares anteriores 298 .
Alguns dos novos medicamentos baseados na avaliação de
biomarcadores já foram aprovados, como a
imunohistoquímica PD-L1 em TNBC para imunoterapia 249 , BRCA
mutações germinativas para inibidores de PARP 30 , 31 e PIK3CA
mutações para inibidores PIK3 301 , enquanto para outros há
evidências, mas nenhuma aprovação específica, como avaliar

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | PRIMERS DE DOENÇA | ID de citação do artigo: (2019) 5:66 25

0123456789 ();
Pr imer

HER2 mutações para neratinib 302 ou ESR1 mutation fornece um conhecimento mais profundo da biologia da triagem
avançada para resistência aos inibidores da aromatase. Muitas doenças, mas ainda não estão em jogo, para tratamento
individualizado - essas avaliações precisam de mais dados para validar seus mentos. Além disso, compreender a utilidade
clínica metastática e padronização técnica o tropismo de cada tumor pode permitir futuras medidas
preventivas. Novos alvos ( FIG. 11 ) e terapias mais eficientes e /
Conclusões ou menos tóxicas são necessárias para atingir o objetivo de
Os melhores pontos finais para avaliar as terapias no cenário avançado medicina personalizada / de precisão.
são debatidos. A pesquisa deve determinar desfechos compostos Além dos avanços científicos, um entendimento mais profundo
ideais e incorporar medidas de resultados relatados pelo paciente. É crucial atender às necessidades das pacientes com câncer de
Ferramentas dedicadas de qualidade de vida para avaliar doenças mama avançado e fazer lobby intenso por seus direitos. Dentro
metastáticas são urgentemente necessárias. a este respeito, o ABC Global Alliance foi criado e é
Além disso, os mecanismos subjacentes à resistência do tumor e lutar ativamente por, entre outros, melhor sobrevida e qualidade
como superá-la são os principais tópicos de pesquisa em andamento. de vida, informações precisas, acesso a cuidados
Como as terapias induzem alterações na biologia do tumor, a avaliação multidisciplinares e de alta qualidade, acesso precoce a medidas
contínua do estado da doença e das vias ativas é necessária ao longo de suporte e paliativas, suporte financeiro e capacidade de
da jornada do câncer. As biópsias em série são muito difíceis de manter ou retornar ao trabalho. O ABCCharter, que é uma
implementar e a esperança está nas biópsias líquidas, imagens avaliação abrangente das necessidades do campo do câncer de
funcionais e novas aplicações da nanotecnologia. Conhecer o caminho mama avançado, destaca claramente que muito trabalho ainda é
de condução a cada momento permitirá a determinação correta da necessário e que a colaboração intensa entre todas as partes
sequência ótima de terapias, que atualmente é amplamente interessadas envolvidas é crucial para melhorar a duração e a
desconhecida para todos os subtipos de câncer de mama avançado. qualidade de vida de todas as pacientes e talvez um dia será
Novas técnicas, como o sequenciamento de última geração, capaz de alcançar a cura para o câncer de mama avançado.
continuarão a
Publicado online xx xx xxxx

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Este grande ensaio clínico confirma que não há diferença de
sobrevida geral entre a biópsia do linfonodo sentinela e a
dissecção do linfonodo axilar.
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mulheres em 17 ensaios clínicos randomizados. Lanceta 378, 1707–1716
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Esta meta-análise destaca que a contribuição da
radioterapia deve ser sempre a abordagem padrão
para a terapia conservadora da mama.
159. EBCTCG (Early Breast Cancer Trialists 'Collaborative
Grupo). Efeito da radioterapia após mastectomia e cirurgia axilar na
recorrência de 10 anos e mortalidade por câncer de mama em 20
anos: meta-análise de dados de pacientes individuais para 8.135
mulheres em 22 ensaios clínicos randomizados.
Lanceta 383, 2127–2135 (2014).
Esta meta-análise nos ajuda a identificar melhor os
pacientes que mais se beneficiariam com a
radioterapia após a mastectomia.
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Reconhecimentos
Os autores agradecem a N. Radosevic-Robin (Jean Perrin
Comprehensive Cancer Center, França) por sua ajuda na
preparação da Fig. 1. N. Houssami recebe apoio de pesquisa da
National Breast Cancer Foundation (NBCF, Austrália) Breast
Cancer Research Leadership Fellowship.
KR reconhece o financiamento de pesquisa do Prêmio de
Ciências Clínicas e Translacionais (CTSA) número de concessão
KL2 TR002379 do Centro Nacional para o Avanço das Ciências
Translacionais, um componente dos Institutos Nacionais de
Saúde dos EUA.
Contribuições do autor
Introdução (todos os autores); Epidemiologia (JT); Mecanismos
/ fisiopatologia (FP-L.); Diagnóstico, rastreio e prevenção (N.
Houssami); Gestão (N. Harbeck, FC, MG, PP,
JC e N. Houssami); Qualidade de vida (KR); Outlook (todos os
autores); Visão geral do primer (N. Harbeck e FC).
Interesses competitivos
N. Harbeck relata honorários para palestras e / ou consultoria
da Agendia, Amgen, Astra Zeneca, Celgene, DaiichiSankyo,
Genomic Health, Lilly, MSD, Novartis, Odonate, Pfizer, Roche,
Sandoz / Hexal e Seattle Genetics. FP-L. declara interesses
financeiros pessoais em Abbvie, Agendia, Astrazeneca, BMS,
Genomic Health, Janssen, Lilly, Merck Lifa, MSD, Myriad,
Nanostring, Novartis, Pfizer e Roche; interesses financeiros
institucionais em Astrazeneca, BMS, Genomic Health, MSD,
Myriad, Nanostring e Roche; e convites para congressos da
Abbvie, Astrazeneca, BMS, MSD e Roche.
JC recebeu honorários da Celgene, Chugai, Eisai, Novartis, Pfizer, Roche e Samsung;
atuou como consultor para Astrazeneca, Biothera, Celgene, Daichii Sankyo, Erytech
Pharma, Merus, Polyphor, Roche e Seattle Genetics; recebeu financiamento para
pesquisa da Ariad, Astrazeneca, Baxalta GMBH, Bayer, Eisai, Guardant Health, Merch
Sharp & Dohme, Pfizer, Puma e Roche; e possui ações no MedSIR. MG relata
honorários da Amgen, AstraZeneca, Celgene, Eli Lilly, Medison, Nanostring
Technologies, Novartis e Roche; honorários de consultoria da Accelsoir; financiamento
de pesquisa daAstraZeneca, Novartis, Pfizer e Roche; e despesas de viagem da Amgen,
AstraZeneca, Celgene, Eli Lilly, Ipsen, Medison, Novartis e Pfizer. KR declara a
propriedade anterior das ações da Merck e Pfizer (outubro de 2016 a fevereiro de
2018). JT relatórios honorários e funções de consultoria ou assessoria para
AstraZeneca, Astellas, De Novo, Eisai, Foundation Medicine, Nanostring, Novartis,
Pfizer e Roche. FC declara funções de consultoria para Amgen, Astellas / Medivation,
AstraZeneca, Celgene, Daiichi-Sankyo, Eisai, Genentech, GE Oncology, GlaxoSmithKl
ine, Macrogenics, Medscape, Merck-Sharp, Merus BV, Mylan, Mundipharma, Novartis,
Pfizer, Fabre, prIME Oncology, Roche, Sanofi, Seattle Genetics e Teva. Os demais
autores declaram não haver interesses conflitantes. Pfizer, Pierre-Fabre, prIME
Oncology, Roche, Sanofi, Seattle Genetics e Teva. Os demais autores declaram não
haver interesses conflitantes. Pfizer, Pierre-Fabre, prIME Oncology, Roche, Sanofi,
Seattle Genetics e Teva. Os demais autores declaram não haver interesses conflitantes.
Informação de revisão por pares
Nature Reviews Disease Primers obrigado T. Howell, P. Neven,
M. Toi e o (s) outro (s) revisor (es) anônimo (s) por sua
contribuição na revisão por pares deste trabalho.
Nota do editor
A Springer Nature permanece neutra em relação a reivindicações
jurisdicionais em mapas publicados e afiliações institucionais.
Links Relacionados
ABCGlobal Alliance: https://www.abcglobalalliance.org
Adjuvante! Conectados: www.adjuvantonline.com
EuropeanOrganization for Research and Treatment of
Cancer: https://qol.eortc.org/modules/
euroQol 5-Dimensions: https://euroqol.org/
Avaliação funcional da terapia do câncer: http: //www.facit. org /
FACITOrg
Informações de medição de resultados relatados pelo paciente
Sistema: http://www.healthmeasures.net/explore-
sistemas de medição / promis
Short FormHealth Survey-36: http://www.rand.org/health/
pesquisas_tools / mos / 36-item-short-form.html
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