1.

INTRODUÇÃO
A prática da oncologia clínica passou por mudanças radicais com a identificação
de tratamentos curativos para muitas neoplasias malignas anteriormente fatais, como
câncer testicular, linfomas e leucemia. A quimioterapia adjuvante e a terapia hormonal
podem prolongar a vida e impedir a recidiva da doença após ressecção cirúrgica de
cânceres localizados de mama, colo retal e de pulmão. A quimioterapia também é
utilizada como parte de uma abordagem multimodal no tratamento de cânceres
localmente avançados de cabeça e pescoço, mama, pulmão e esôfago, sarcomas de tecidos
moles e tumores sólidos pediátricos, permitindo, assim, uma cirurgia mais limitada e até
mesmo a cura desses casos que antigamente eram incuráveis.
Os fatores de estimulação de colônias restauram a função da medula óssea e
expandem a utilidade da quimioterapia em altas doses. Os agentes quimioterápicos estão
sendo cada vez mais utilizados no tratamento de doenças não malignas: os agentes
antitumorais citotóxicos tornaram-se fármacos padrões no tratamento de doenças
autoimunes, incluindo artrite reumatoide (metotrexato e ciclofosfamida), doença de
Crohn (6-mercaptopurina), transplante de órgãos (metotrexato e azatioprina), anemia
falciforme (hidroxiureia) e psoríase (metotrexato). Apesar desses sucessos terapêuticos,
poucas categorias de fármacos apresentam um índice terapêutico mais estreito e maior
potencial de causar efeitos prejudiciais do que os agentes antineoplásicos. É essencial
adquirir uma compreensão completa de sua farmacologia, incluindo interações
medicamentosas e farmacocinética clínica, para seu uso seguro e efetivo nos seres
humanos. Os compostos utilizados na quimioterapia de doenças neoplásicas exibem acen
tua da variação em sua estrutura e em mecanismo de ação, incluindo agentes alquilantes;
análogos antimetabólitos do ácido fólico, das pirimidinas e das purinas; produtos naturais,
hormônios e antagonistas hormonais; e uma variedade de agentes dirigidos para alvos
moleculares específicos.
Os agentes descobertos nessas triagens interagiam, em sua maioria, com o DNA
ou seus precursores, inibindo a síntese de novo material genético e causando lesão ampla
do DNA em células tanto normais quanto malignas. A rápida aquisição de conhecimentos
sobre a biologia do câncer levou à descoberta de alvos específi cos totalmente novos
(receptores de fatores de crescimento, vias de sinalização intracelulares, processos
epigenéticos, vascularidade dos tumores, defeitos no reparo do DNA e vias de morte
celular). Por exemplo, em muitos tumores, a proliferação e a sobrevida dependem da
atividade constitutiva de uma única via de fatores de crescimento ou a denominada
adicção de oncogenes (i.e., o “calcanhar de Aquiles”), de modo que a inibição dessa via
específi ca leva à morte celular (Weinstein e Joe, 2006). Assim, o imatinibe ataca a
translocação bcr-abl singular e específi ca na leucemia mielocítica crônica.
Na verdade, os fármacos dirigidos para alvos e os agentes citotóxicos continuarão
sendo utilizados em combinação. Por exemplo, os anticorpos monoclonais ou pequenas
moléculas dirigidas para alvos, quando utilizados como monoterapia contra tumores
sólidos, produzem baixos índices de resposta e benefícios modestos; entretanto, quando
usados em combinação com agentes citotóxicos e nos estágios iniciais da doen ça, os
anticorpos monoclonais, como o trastuzumabe e o bevacizumabe, são extremamente
efetivos (Romond e cols., 2005; Slamon e cols., 2001).
 Ao mesmo tempo, as toxicidades dos agentes citotóxicos tornaram-se mais
controláveis com o desenvolvimento de medicamentos antieméticos mais apropriados e
com o fator de estimulação de colônias de granulócitos e a eritropoietina para restaurar a
função da medula óssea. Por fi m, os fármacos dirigidos para alvos estão ajudando a
vencer a resistência aos agentes quimioterápicos através de normalização do fluxo
sanguíneo, promoção da apoptose e inibição de sinais das vias de fatores de crescimento
para a sobrevida.
A angiogênese tumoral resulta em aumento da pressão intersticial e diminui a
liberação de fármacos nas células tumorais; os inibidores da angiogênese (p. ex.,
bevacizumabe) normalizam o fl uxo sanguíneo e a pressão intersticial (Batchelor e cols.,
2007), melhoram a liberação do fármaco e, portanto, atuam de modo sinérgico com os
agentes citotóxicos no tratamento dos cânceres de pulmão, mama e outros cânceres. A
resistência a fármacos continua sendo um grande obstáculo ao tratamento bem-sucedido
do câncer. A resistência resulta de uma variedade de alterações farmacocinéticas e
moleculares, que podem invalidar os tratamentos mais bem planejados, incluindo
absorção e liberação defi cientes do fármaco; variabilidade geneticamente determinada
no transporte, ativação e depuração do fármaco; e mutações, amplifi cações ou supressões
nos alvos dos fármacos.
Os defeitos no reconhecimento de quebras do DNA e a hiperexpressão de enzimas
de reparo específicas também podem contribuir para a resistência aos agentes citotóxicos
e a perda das vias apoptóticas pode levar a uma resistência a agentes tanto citotóxicos
quanto dirigidos para alvos. Os tumores de crescimento lento, com pequena fração de
crescimento (p. ex., carcinomas do cólon ou câncer de pulmão de células não pequenas),
são menos responsivos aos fármacos específi cos do ciclo. Os agentes mais efetivos são
aqueles que produzem altos níveis de lesão do DNA (p. ex., agentes alquilantes) ou
aqueles que permanecem em altas concentrações no interior da célula por perío dos
prolongados de tempo (p. ex., fluoropirimidinas).
Os resultados de estudos clínicos comparativos fornecem evidências sobre os
esquemas mais efetivos para tumores específicos. O benefício clínico dos agentes
citotóxicos era principalmente determinado por avaliação radiológica dos efeitos dos
fármacos sobre o tamanho do tumor; entretanto, os novos agentes dirigidos para alvos
podem simplesmente alentecer ou interromper o crescimento do tumor, de modo que seus
efeitos podem ser mais bem determinados pela avaliação do tempo de progressão da doen
ça. Mais recentemente, houve interesse crescente pelo desenvolvimento de fármacos
capazes de matar seletivamente o componente de células tronco dos tumores, visto que
se acredita que essas células sejam responsáveis pela contínua proliferação e pelo
repovoamento de tumores após exposição tóxica à quimioterapia ou à terapia dirigida
para alvos. Por exemplo, a medula óssea e os tecidos epiteliais contêm um compartimento
de células tronco normais que não se dividem; essas células exibem resistência aos
agentes citotóxicos e retêm a capacidade de regenerar a população de células normais.
 II. FUNDAMENTAÇÃO TEÓRICA
As células tronco dos tumores exibem a mesma resistência à quimioterapia,
radioterapia e agressões oxidativas e, portanto, podem representar uma barreira signifi
cativa à cura das neoplasias (Diehn e cols., 2009). Embora as células de diferentes
tumores exibam diferenças na duração de seu trânsito pelo ciclo celular e na fração de
células que se encontram em proliferação ativa, todas apresentam um padrão semelhante
de progressão pelo ciclo celular):
 Uma fase que precede a síntese de DNA (G1)
 Uma fase de síntese de DNA (S)
 Um intervalo após o término da síntese de DNA (G2)
 a fase mitótica (M) durante a qual a célula, que contém um duplo
complemento de DNA, divide-se em duas células-fi lhas G1
 Probabilidade de passar para um estado quiescente (G0) e permanecer
imóvel por longos perío dos de tempo
Alguns agentes quimioterápicos contra o câncer atuam em fases específi cas do
ciclo celular, principalmente na fase S e na fase M; outros agentes são citotóxicos em
qualquer ponto do ciclo celular e são denominados agentes inespecífi cos do ciclo celular.
Cada fase de transição no ciclo celular requer a ativação de cinases dependentes de
ciclinas específi cas (CDK), que, em suas formas ativas, acoplam-se a pro teínas
reguladoras correspondentes, denominadas ciclinas. Por sua vez, o impacto proliferativo
das CDK é atenuado por pro teí nas inibitórias, como p16. Com fre quên cia, as células
tumorais exibem alterações na regulação do ciclo celular, que levam a uma proliferação
inexorável (p. ex., mutações ou perda de p16 ou outros componentes inibitórios da
denominada via do retinoblastoma, aumento da atividade da ciclina ou CDK).
Como ausência do produto do gene p53 ou de outras pro teí nas 1673 do ponto de
controle, e se a função dos pontos de controle falhar, as células lesionadas não serão
desviadas para a via da apoptose, mas prosseguirão pela fase S e mitose. As células fi lhas
aparecerão como uma população de células com mutação e potencialmente resistentes a
fármacos. Por conseguinte, as alterações na regulação da cinética do ciclo celular e dos
pontos de controle constituem fatores críticos na determinação da sensibilidade a agentes
citotóxicos e compreensão do sucesso ou fracasso de novos agentes. Obtenção da
integração e efi cácia terapêuticas.
O tratamento dos pacientes com câncer exige uma habilidosa interação da
farmacoterapia com outras modalidades de tratamento (p. ex., cirurgia e radiação). Cada
modalidade de tratamento apresenta seus próprios riscos e benefícios, com o potencial de
interações tanto antagonistas quanto sinérgicas entre as modalidades, par ticular mente
entre fármacos e irradiação. Além disso, as características individuais de cada paciente
determinam a escolha das modalidades. Nem todos os pacientes conseguem tolerar
fármacos, e nem todos os esquemas farmacológicos são apropriados para determinado
paciente.
As funções renal e hepática, a reserva da medula óssea, o estado físico geral e os
problemas clínicos concomitantes devem ser todos considerados na realização de um
plano terapêutico.
 Outras considerações menos quantifi cáveis entram na equação, como a história
natural do tumor, a disposição do paciente a enfrentar tratamentos difíceis e
potencialmente perigosos e a tolerância física e emocional do paciente quanto aos efeitos
colaterais, com o objetivo de atingir um equilíbrio entre os prováveis ganhos e riscos a
longo prazo para cada paciente. Um dos maio res desafi os da terapia consiste em ajustar
os esquemas de fármacos para obter um resultado terapêutico, porém sem toxicidade.
Embora seja costume basear a dose na área de superfície corporal de cada paciente, essa
prática não é necessariamente sustentada pelas evidências na literatura (Sawyer e Ratain,
2001). Hoje, os fármacos de administração oral são frequentemente prescritos utilizando
uma dose uniforme para todos os pacientes adultos.
O ajuste da dose com base na função renal, na função hepática ou na monitoração
farmacocinética facilita alcançar alvos específi cos, como a concentração plasmática
desejada do fármaco ou a área sob a curva (ASC) de concentração-tempo, uma medida
do padrão de exposição sistêmica ao agente em questão. Lamentavelmente, existem
poucas diretrizes satisfatórias para ajustar a dose com base na obesidade ou na idade do
indivíduo. Os pacientes idosos, par ticular mente aqueles com > 70 anos de idade,
apresentam menos tolerância à quimioterapia, devido à diminuição da depuração renal e
hepática dos fármacos, menor ligação às pro teí nas e menor reserva da medula óssea;
todavia, existe uma ampla variação entre os in di ví duos. A depuração dos fármacos
diminui em pacientes com obesidade mórbida, e a dose nesses pacientes provavelmente
não deve exceder 150% da dose usada para pacientes com área de superfície corporal
média (1,73 m2) (Rodvold e cols., 1988), com aumento do ajuste para a tolerância depois
de cada dose subsequente. Até mesmo pacientes com funções renal e hepática normais
exibem uma variabilidade signifi cativa na farmacocinética dos agentes antineoplásicos,
podendo reduzir sua efi cácia e causar toxicidade excessiva.
Os seguintes exemplos ilustram o potencial do uso de alvos farmacocinéticos para
melhorar a terapia:
1. A trombocitopenia causada pela carboplatina é uma função direta da ASC,
que, por sua vez, é determinada pela depuração renal do fármaco original.
Calvert e Egorin (2002) elaboraram uma fórmula para obter a ASC
desejada, com base na depuração da creatinina.
2. A monitoração dos níveis plasmáticos de 5-fl uorouracila permite um
ajuste da dose para melhorar a taxa de resposta em pacientes com rápida
depuração do fármaco e evitar a toxicidade naqueles com depuração lenta
do fármaco (Gamelin e cols., 2008).
3. A terapia com metotrexato em altas doses exige uma monitoração dos
níveis do fármaco para detectar pacientes com alto risco de insufi ciência
renal e mielossupressão grave.
Os pacientes com concentrações inapropriadamente elevadas de metotrexato em
momentos específi cos podem ser recuperados dos efeitos tóxicos pela administração de
leucovorina e, nos casos extremos, por diálise ou administração de uma enzima de
clivagem do metotrexato e fármaco órfão, a glucarpidase (carboxipeptidase G2
recombinante). Testes moleculares para seleção de pacientes para quimioterapia.
 Os testes moleculares estão sendo cada vez mais empregados para identifi car
pacientes passíveis de se benefi ciar do tratamento, bem como aqueles que correm maior
risco de toxicidade (Roberts e Chabner, 2004). A realização de testes antes do tratamento
tornou-se uma prática-padrão para selecionar pacientes para a terapia hormonal do câncer
de mama e para o tratamento com anticorpos, como trastuzumabe (receptor her-2/neu) e
o rituximabe (CD20).
A ocorrência de diferenças herdadas em polimorfi smos de sequência de pro teí
nas ou nos níveis de expressão do RNA infl uenciam tanto a toxicidade quanto a resposta
aos agentes antitumorais. Por exemplo, as repetições em série na região promotora do
gene que codifi ca a timidilato sintase, o alvo da 5-fl uorouracila, determinam o nível de
expressão da enzima. A presença de números aumentados de repetições está associada a
um aumento da expressão gênica, menor incidência de toxicidade e diminuição da taxa
de resposta em pacientes com câncer colorretal (Pullarkat e cols., 2001).
Os polimorfismos do gene da diidropirimidina desidrogenase, cujo produto é
responsável pela degradação da 5-fl uorouracila, estão associados a uma redução da
atividade enzimática e a um risco signifi cativo de toxicidade farmacológica maciça, par
ticular mente nos raros casos de homozigotos para os genes polimórfi cos (Van
Kuilenburg e cols., 2002). Outros polimorfi smos parecem afetar a depuração e a
atividade terapêutica de agentes antineoplásicos, incluindo tamoxifeno (Schroth e cols.,
2007), metotrexato, irinotecana e 6-mercaptopurina (Cheok e Evans, 2006). Outros
aspectos da biologia molecular estão sendo incluídos na tomada de decisão clínica em
oncologia.
Nota de precaução. Embora os avanços na descoberta de fármacos e no perfil
molecular de tumores representem uma grande promessa para melhorar os resultados do
tratamento do câncer, uma nota final de precaução acerca de todos os esquemas de
tratamento merece ênfase. A farmacocinética e as toxicidades dos agentes antineoplásicos
variam de paciente para paciente. É imperativo reconhecer precocemente os efeitos
tóxicos, alterar as doses ou interromper o medicamento agressor para aliviar os sintomas
e reduzir os riscos, bem como proporcionar tratamento de suporte vigoroso (transfusões
de plaquetas, antibióticos e fatores de crescimento hematopoiéticos).
As toxicidades que afetam o coração, os pulmões ou os rins podem ser
irreversíveis se forem reconhecidas em uma fase tardia de sua evolução, produzindo lesão
orgânica permanente ou morte. Felizmente, essas toxicidades podem ser minimizadas
com o reconhecimento precoce e a adesão aos protocolos padronizados e diretrizes para
uso dos fármacos.
 2. AGENTES CITOTÓXICOS

2.1 Agentes alquilantes e complexos de coordenação da platina

Química
Os agentes alquilantes quimioterápicos compartilham a propriedade de formar
intermediários reativos ligam-se de modo covalente a sítios de alta densidade de eletrões
como fosfatos, aminas, grupos sulfidrila e hidroxila. Os efeitos quimioterápicos e
citotóxicos estão diretamente relacionados com alquilação de aminas reativas oxigênio
ou fostatos no DNA. O átomo de N7 da guanina é particularmente suscetível a formacão
de uma ligação covalente com agentes alquilantes bifuncionais e pode representar o alvo
chave que determina os efeitos biológicos desses agentes. Outros atomos nas bases
purínicas e pirimidínicas do DNA, incluindo N1 e N3 do anel de adenina, N3 da citosina
e 06 da guanina, reagem com esses agentes, assim como os grupos amino e sulfidrila das
proteínas e as sulfidrilas da glutationa.
 Mecanismo de ação dos agentes alquilantes e suas possíveis ações sobre o
DNA:
Em seguida,a amina quaternaria instável reage com uma variedade de sítios
eletrodensos. Esta última reação prossegue como substituição nucleofílica de segunda
ordem (SN2). A alquilaçao do N7 da guanina no DNA, uma reação altamente favorecida,
exerce diversos efeitos biologicamente importantes. Os resíduos de guanina no DNA
existem predominantemente na forma do tautômero enol e formam facilmente pares de
bases de Watson-Crick através de pontes de hidrogenio com resi-duos de citosina.
Entretanto, quando o N7 da guanina é alquilado (transtormando-se em nitrogenio de
amónio quaternário), o resíduo de guanina torna-se mais ácido, e o tautômero enol é
favorecido.
A guanina modificada pode emparelhar-se incorretamente com resíduos de timina
durante a síntese do DNA, levando à substituição da citosina com timina. Em segundo
lugar, a alquilação do N7 cria labilidade no anel imidazol, levando a abertura do anel e
excisão do residuo de guanina danincado. O emparelhamento incorreto e a abertura do
anel imidazol podem levar a tentativas de reparo do filamento danificado do DNA,
causando ruptura do filamento. Em terceiro lugar. com o uso de agentes alquilantes
bifuncionais, como a mostarda nitrogenada, a segunda cadeia lateral 2-cloroetila pode
sofrer uma reação de ciclização e alquilar um segundo resíduo de guanina ou outro
componente nucelofílico, resultando na ligação cruzada de duas cadeias de ácidos
nucleicos ou na ligação de um ácido nucleico a uma proteína, representando alterações
que causariam uma importante ruptura na função do ácido nucleico. Qualquer um desses
feitos poderia contribuir para os efeitos mutagênicos e citotóxicos dos agentes alquilantes.
A citotoxidade extrema dos alquilantes bifuncionais correlaciona-se de modo
muito estreito com a ligação cruzada entre os filamentos de DNA.
  Relações entre estrutura e atividade
Embora os mesmos compartilhem a capacidade de alquilar moléculas
biologicamente importantes, a modificacão da estrutura básica cloroetilamino modifica a
reatividade, a lipofilicidade, o transporte ativo através das membranas biológicas, os
locais de ataque macromolecular e os mecanismos de reparo do DNA, que constituem,
todos eles, propriedades que determinam a atividade do fármaco in vivo. No caso de
vários fármacos mais importantes (p.ex. Ciclofosfamida, ifosfamida) os componentes
alquilantes ativos são gerados in vivo através do metabolismo hepático.
A atividade biológica dos agentes alquilantes do tipo das mostardas nitrogenadas
baseia-se na presença do grupo bis- (2-cloroetila). Apesar da mecloretamina ter sido
amplamente utilizada no passado, a ligação do grupo bis- (2-cloroetilar a substituicões
ricas em eletrões, como sistemas de anéis não saturados, produziu fármacos de maior
estabilidade, com melhores propriedades farmacodinamicas e maior capacidade seletiva
de destruição das células tumorais. Os grupos bis- (2-cloroetila) ligados a aminoacidos
(fenilalanina) e grupos fenila substituídos (ácido aminofenol butírico, como na
clorambucila) criam uma forma mais estável e disponível por via oral.
O mais novo agente alquilante aprovado, a bendamustina, tem os grupos reativos
cloroetila típicos ligados a um arcabouço benzimidazol.Há ainda a dacarbazina,
temozolomida, carmustina, bussulfano.
Ações farmacológicas e citotóxicas: A capacidade dos agentes alquilantes de
interferir na integridade e na função do DNA e de induzir morte celular nos tecidos de
proliferação rápida fornece a base para suas aplicações terapêuticas e propriedades
tóxicas. Os efeitos agudos manifestam-se principalmente nos tecidos de proliferação
rápida: entretanto, determinados agentes alquilantes podem ter efeitos
Lesivos sobre tecidos com índices mitóticos normalmente baixos (p. ex., fígado,
rim e linfócitos maduros), que são habitualmente afetados de modo tardio. A letalidade
da alquilação do DNA depende do reconhecimento do complexo, da criação de rupturas
nos filamentos do DNA por enzimas de reparo e de uma resposta apoptótica intacta. Os
verdadeiros mecanismos de morte celular relacionado(s) com a alquilação do DNA ainda
não está(ão) bem caracterizado(s).
Mecanismos de resistencia aos agentes alquilantes: A resistência a determinado
agente alquilante desenvolve-se rapidamente quando o fármaco é utilizado como
monoterapia.
As alterações bioquímicas específicas implicadas no desenvolvimento das
resistências incluem:
 Diminuicão da venetracão dos fármacos transportados ativamente (mecloretamina
e melfalano).
 Aumento nas concentrações intracelulares de substâncias nucleofílicas,
principalmente tióis, como a glutationa, que podem conjugar-se com
intermediários eletrotílicos e destoxinca-los.
 Aumento nas atividades das vias de reparo do DNA, que podem anterir para os
varios agentes alquilantes.
  Aumento nas taxas de degradação metabólica das formas ativadas da
ciclofosfamida e da ifosfamida a seus metabólitos inativos ceto e carboxi nela
aldeído desidrogenase e destoxificação da maioria dos intermediários alquilantes
por glutationa transferases.
 A perda da capacidade de reconnecer complexos de adição formados pelas
nitrosureias e por agentes metilantes, em consequência da capacidade deficiente
de MIMIR, confere resistência, assim como a função deficiente do ponto de
controle para praticamente todos os agentes alquilantes.
 O comprometimento das vias de apoptose, com hipe-rexpressão de bcl-2. por
exemplo, confere resistência.

1-CICLOFOSFAMIDAS
O fármaco sofre ativacão metabólica hidroxilação) pela CYP2B, com transporte
subsequente do intermediário ativado até os locais de ação. A seletividade da
ciclofosfamida contra determinados tecidos malignos, pode resultar, em parte, da
capacidade dos tecidos normais de degradar os intermediários ativados através do aldeído
desidrogenase, glutationa tranferase e outras vias.
Absorção: A ciclotostamida é bem absorvida por via oral e ativada ao
intermediário 4-hidroxiciclotostamida ocorre em equilibrio com o tautômero acíclico,
aldofosfamida.
Destino: A 4-hidroxiciclotostamida pode ser ainda oxidada pelo aldeído oxidase
no fígado ou no tecido tumoral a metabólitos inativos. O metabolismo hidroxila da
ifosfamida é inativado, de modo semelhante, pelo aldeído desidrogenase. A 4-
hidroxiciclofosfamida e sen tautômero a aldofosfamida, são transportados na circulação
até as células tumorais, onde a aldofosfamida sofre clivagem espontânea, produzindo
quantidades estequiométricas de mostarda de fosforamida e acroleína.
Excreção: Hepática, urinária e fecal.
Usos terapêuticos:
 Linfoma de Burkitt; Linfomas não Hodgkin, câncer da mama, outras
neoplasias malignas linfoides, câncer do ovário e tumores sólidos em
crianças.
 Distúrbios autoimunes, incluindo granulomatose de Wegener.
 Artrite Reumatóide e Síndrome nefrótica
Efeitos adversos: Ulcerações do TGI; CistiteToxicidade; pulmonar, renal,
hepática e cardíaca.
 2.- IFOSFAMIDA
A ifosfamida é um analogo da ciclofosfamida. A ocorrencia de toxicidade grave
do trato urinario e do sistema nervoso central (SNC) limitou o uso da ifosfamida quando
foi introduzida pela primeira vez, no início da década de 1970. Entretanto, a hidratação
adequada e a co-administração de mesma reduziram sua toxicidade vesical.
Usos terapêuticos: A ifosfamida foi aprovada para o tratamento da recidiva do
câncer testicular de células germinativas e e frequentemente unnizada como tratamento
de primeira linha para sarcomas em crianças e adultos.
Farmacocinética: O composto original, a ifosfamida, possui uma meia-vida
plasmática de eliminação de ~ 1.5 hora após doses de 3,8-5 g/m- e uma meia-vida
ligeiramente mais curta em doses mais baixas, embora sua farmacocinética seja altamente
variável de um paciente para outro, em decorrência das taxas varáveis de seu metabolismo
hepático. A hidroxilação pelas C YP gera uma mostarda de fosforamida ativa.
Toxicidade: A ifosfamida tem praticamente o mesmo perfil de toxicidade da
ciclotostamida, embora produza maior supressão das pla quetas. neurotoxicidade,
nefrotoxicidade e, na ausência de mesna, lesão urotelial.

3.-MELFALANO:
Esse agente alquilante é utilizado principalmente para o tratamento do mieloma
múltiplo e, menos comumente, na quimioterapia em altas doses com transplante de
medula.
Ações farmacológicas e citotóxicas: assemelham-se aquela de outros agentes
alquilantes bifuncionais. O Fármaco não é vesicante.
Absorção, destino e excreção: O melfalano oral e absorvido de modo
inconsistente e, para a maioria das indicações, e administrada por infusão intravenosa. O
fármaco possui uma meia-vida plasmática de 45-90 min e ocorre excreção de 10-15% da
dose administrada em sua forma inalterada na urina. Os pacientes com diminuicão da
função renal podem desenvolver mielossupressão inesperadamente grave.
Usos terapêuticos: O melfalano para tratamento do mieloma mul-tiplo, também
pode ser utilizado em esquemas meloablativos, seguidos de reconstituição com células
tronco da medula óssea ou do sangue periférico.
Toxicidade clínica: A toxicidade clínica do melfalano é, em erande parte,
hematológica e assemelha-se aquela de outros agentes alquilantes. As náuseas e os
vômitos são menos frequentes. O fármaco provoca menos alopecia e, raramente,
disfunção renal ou hepática.
 4.-CLORAMBUCILA
Esse agente é quase exclusivamente utilizado no tratamento da LLC e, nesta
doença, foi substituído, em grande parte, pela fludarabina e ciclofosfamida.
Acães farmacolóaicas e citotóxicas: Os efeitos tóxicos da clorambucila sobre a
medula óssea, os órgãos linfoides e os tecidos epiteliais assemelham-se aos observados
com as mostardas nitrogenadas.Como agente administrado por via oral, a clorambucila é
bem tolerada em pequenas doses diárias e proporciona uma titulação flexível das
contagens hematológicas. Podem ocorrer nauseas e vômitos com doses orais únicas > ou
igual de 20 mg.
Absorção, destino e excreção: A absorção oral é adequada e confiável. O
fármaco possui meia-vida plasmática de aproximadamente 1,5 hora e e hidrolisado a
produtos inativos.
Usos terapêuticos: Tratamento de LLC
Toxicidade clínica: Na LLC, o tratamento com clorambucila pode ser continuada
durante meses ou anos; o fármaco alcança seus efeitos gradualmente e, com frequência e,
sem toxicidade significativa para a medula óssea comprometida.
5.-BENDAMUSTINA
Este fármaco foi aprovado para o tratamento da LLC e do linfoma não Hodgkin.
A bendamustina é administrada na forma de infusão intravenosa de 30 min, em doses de
100 mg/m^2~ nos dias 1 e 2 de um ciclo de 28 dias. Pode-se indicar o uso de doses
menores em pacientes com tratamento previo maciço. A bendamustina é rapidamente
degradada através de interaçao com sulfidrila e formação de complexos de adição com
macromoleculas, e , < 5% do fármaco original são excretados em sua forma intacta na
urina. O fármaco original apresenta meia-vida no plasma de aproximadamente 30 min ler
chert e cols., 2007). O padrão de toxicidade e da bendamustina é típico dos agentes
alquilantes clássicos, com mielossupressão e mucosite rapidamente reversíveis, que, em
geral são toleráveis no esquema de 28 dias.
 2.1.1. Toxicidade dos agentes alquilantes
1.- Mielotoxicidade
Os agentes alquilantes diferem nos seus padrões de atividade antitumoral e nos
locais e gravidade de seus efeitos colaterais. A maioria provoca toxicidade dos elementos
da medula óssea que limita a dose do fármaco e, em menor grau, da mucosa intestinal. Os
agentes alquilantes (p.ex.. Melfalano clorambucilaa, ciclofosfamida e ifosfamida causam,
em sua maioria, mielossupressão aguda, como contagem mínima de granulócitos do
sangue periférico em 6-10 dias e recuperação em 14-21 dias. Tanto a imunidade celular
quanto a humoral são suprimidas pelos agentes alounantes, que tem sido utilizado no
tratamento de várias doencas autoimunes.
A imunossupressão e reversível em doses habituais; e entretanto, podem ocorrer
infecções oportunistas, como pneumonia por Pneumocystis jiroveci, ou infecções
fúngicas com tratamento extenso, e foi descrita a ocorrência de reativação da hepatite B,
levando alguns autores a recomendar uma profilaxia antiviral em portadores de hepatite
B submetidos à quimioterapia intensiva com agentes alquilantes (Grewal e cols., 2007).
2.-Toxicidade da mucosa: Os agentes alquilantes são altamente tóxicos para as
células da mucosa em divisão e folículos pilosos, resultando em ulcerações da mucosa
oral, desnudação intestinal e alopecia.
3.-Neurotoxicidade: A administração de mostarda nitrogenada ou de BCNU
Frequentemente ocasiona náuseas e vômitos. A ifosfamida é o agente mais neurotóxico
dessa classe de fármacos e pode provocar alteração do estado mental coma, convulsões
generalizadas e ataxia cerebelar. Esses efeitos colaterais resultam da liberação de
cloroacetaldeído da cadeia lateral cloroetil ligada ao fosfato da ifosfamida.
O bussulfano em altas doses pode provocar convulsões; além disso, ele acelera a
depuração da fenitoína, um mefixamente anticonvulsinante.
4.- Leucemogênese
Os agentes alquilantes como classe, são altamente leucemogênicos. A leucemia
não linfocítica aguda, que frequentemente está associada a deleções parciais ou totais dos
cromossomos 5 ou 7, atinge a sua incidência máxima em aproximadamente quatro anos
após a terapia e pode acometer até 5% dos pacientes tratados com esquemas contendo
agentes alquilantes.
2.1.2. Agentes alquilantes diversos
Embora as mostardas nitrogenadas contendo grupos cloroetila constituam a classe
de agentes alquilantes mais amplamente utilizada, os agentes alquilantes alternativos com
maior estabilidade química e atividade bem definida em tipos específicos de cânceres
possuem valor na prática clínica
 Etilenoiminas e metilmelaminas
 Altretamina
 Farmacologia e efeitos citotóxicos: A altretamina, anteriormente connecida
como hexametilmelamina, assemeIha-se estruturalmente a trietilenomelanina
(tretamina). Todavia, testes in vitro realizados para estabelecer a atividade alquilante da
altretamina e seus metabólitos foram negativos, e o mecanismo preciso de ação citotóxica
da altretamina permanece desconhecido.
Absorção, destino, excreção: Após administração oral, a altretamina é bem
absorvida pelo trato Gl e sofre rápida desmetilação no fígado.Os principais metabólitos
consistem em pentametimelamina e tetrametilmelamina, com meia vida de eliminação de
4-10h.
Toxicidades clínicas: As principais toxicidades da altretamina consistem em
mielossupressão e neurotoxicidade. A altretamina provoca neurotoxicidade tanto
periférica, quanto central ( ataxia, depressão, confusão, sonolência, alucinações, tontura
e verugem). Os sintomas neurológicos desaparecem com a interrupção da terapia.
1.- TIOTEPA
A tiotepa consiste em três grupos etilenoimina estabilizados pela sua fixação à
base tiofosforil nucleofílica. Na atualidade é utilizada princialmente em esquemas de
quimioterapia em altas doses. Tanto a tiotepa quanto o seu metabólito primário
dessulfurado, a trietilenofosforamida (TEPA), na qual é rapidamente convertida pelas
CYP hepáticas, formam ligações cruzadas com o DNA.
Absorção, destino e excreção: A TEPA passa a constituir a forma predominante
do fármaco presente no plasma em poucas horas após a administração de tiotepa. O
composto original possui meia-vida plasmática e 1,2-2h, em comparação com a meia-
vida mais longa de 3-24 h da TEPA.
Toxicidades clinicas: As toxicidades da tiotepa são essencialmente iguais aquelas
dos outros agentes alquilantes. isto e, mielossupressão e menos grau, mucosite.
Alquilsulfonatos
2.- BUSSULFANO
Absorção, destino e excreção: O bussulfano é bem absorvido após administraçao
oral, em doses de 2-6 me dia. com meia-vida plasmática de 2-3 h. O fármaco e contugado
com Goe Dela elutationa S-transterase AlA e metabolizado subsequentemente por vias
dependentes de CYP; o principal metabólito urinário é o ácido metanossultonico.
Usos terapêuticos: No tratamento da leucemia mielógena crônica LMC), a dose
inicial oral de bussultano varia de acordo com a contagem total de leucócitos e a gravidade
da doença.
Toxicidade: Os principais efeitos tóxicos do bussulfano estão relacionados as suas
propriedades mielossupressoras, e a ocorrência de trombocitopenia prolongada pode
constituir um risco. Em certas ocasiões, os pacientes apresentam nauseas, vômitos e
diarreia. Seu uso a longo prazo leva a impotencia, esterilidade, amenorreia e
malformações fetais. Raramente os pacientes desenvolvem astenia e hipotensão, uma
sindrome semeinante a doença de Addison, porém sem qualquer anormalidade na
produção de corticosteroides.
 3.-NITROSUREIAS
As nitrosureias desempenham um papel importante no tratamento dos tumores
cerebrais e são utilizadas, em certas ocasiões, no tratamento de linfomas e em esquemas
de altas doses com reconstituição da medula óssea. Funcionam como agentes alquilantes
bifuncionais, porém diferem das mostardas nitrogenadas convencionais nas suas
propriedades tanto farmacológicas quanto toxicológicas.

4.- CARMUSTINA (BCNU)

A principal ação da carmustina consiste na alquilação do DNA na posição da O%-
guanina, um complexo de adição cujo reparo é efetuado pela MGMT. A metilação do
promotor da MGMT inibe sua expressão em ~ 30% dos gliomas primários e está
associada a uma sensibilidade as nitrosureias. Em altas doses com resgate da medula
óssea, a carmustina produz DVO hepática ,fibrose pulmonar, insuficiencia renal e
leucemia secundária (Tew e cols., 2001).
Absorção, destino e excreção: A carmustina e instável em solução aquosa e nos
liquidos corporais. Apos intusao intravenosa, a carmustina desaparece do plasma, com
meia-vida altamente variável de 2 13-90 min. Cerca de 30-80% do tarmaco aparece na
urina em 24 h. na forma de produtos de degradação. Os metabólitos alquilantes entram
rapidamente no líquido cerebrospinal (LCS), e as suas concentrações no LCS alcançam
>-30% dos valores plasmáticos.
Usos terapêuticos : Quando utilizada como monoterapia, a carmustina (BCNOT
e administrada vor via intravenosa, em doses de 150-200 mg/m*, por infusão durante 1-
2 h, sendo repetida a cada seis semanas.

5.- ESTREPTOZOCINA
Este antibiótico possui uma metilnitrosu-reia (MNU) fixada ao carbono 2 da
glicose. Apresenta alta afinidade pelas células das ilhotas de Langerhans e provoca
diabetes em animais de laboratório.
Absorção, destino e excreção: A estreptozocina sofre rápida degradação após sua
administração intravenosa. A meia-vida do fármaco é de aproximadamente 5 min. Apenas
10-20% de uma dose e recuperada em sua forma intacta na urina.
Usos terapêuticos: A estreptozocina e uninizada exclusivamente no tratamento
do carcinoma de células das ilhotas pancreáticas humano eem tumores carcinoides
malignos.
Toxicidade clínica: As náuseas são frequentes. Em ~ 66% dos casos ocorrem
toxicidades renal ou hepática leves e reversíveis, em ° 10% dos pacientes, a toxicidade
renal pode ser cumulativa com cada dose, podendo levar a insuficiência renal irreversível
. A proteinúria constitui um sinal precoce da lesão tubular e insuficiência renal iminente.A
estreptozocina não deve ser administrada com outros fármacos nefrotóxicos. Em 20% dos
pacientes, ocorre toxicidade hematológica— anemia, leucopenia ou trombocitopenia.
 2.2. ANTIMETABÓLITOS
2.2.1. Análogos do ácido fólico
O ácido fólico é um fator nutricional essencial, que é convertido, por redução
enzimática, em uma série de cofatores de tetraidrofolato (FH4), que fornecem grupos
metila para a síntese de precursores do DNA (timidilato e purinas) e RNA (purinas). A
interferência no metabolismo do FH4 reduz a capacidade celular de transferência de um
carbono e a necessidade das reações de metilação na síntese de ribonucleotídeos de purina
e monofosfato de timidina (TMP), inibindo, assim, a replicação do DNA.
O interesse pelos antagonistas do folato aumentou ainda mais com o
desenvolvimento da terapia de combinação curativa para a leucemia lifocítica aguda
infantil; nessa forma de terapia, o metotrexato desempenhou um papel crítico tanto no
tratamento sistêmico quanto na terapia intratecal. A introdução de esquemas de altas
doses com “resgate” da toxicidade do hospedeiro pelo folato reduzido, a leucovorina
(ácido folínico, fator citrovorum, 5-formil tetraidrofolato, N5-formil FH4), estendeu
ainda mais a eficiência desse fármaco para o tratamento de linfomas tanto sistêmicos
quanto do SNC, sarcoma osteogênico e leucemias. O reconhecimento de que o
metotrexato, um inibidor da diidrofolato redutase (DHFR), também inibe diretamente as
enzimas dependentes de folato da síntese de novo de purinas e timidilato levou ao
desenvolvimento de análogos de antifolato, que são especifi camente dirigidos contra
essas outras enzimas dependentes de folato. Além de sua atividade antineoplásica, o
metotrexato também tem sido utilizado com resultados benéfi cos na terapia da psoríase.
Além disso, o metotrexato inibe as reações imunes celulares e é empregado para
suprimir a doen ça de enxerto versus hospedeiro no transplante de medula óssea alogênica
e transplante de órgãos, bem como no tratamento da dermatomiosite, da artrite
reumatoide, da granulomatose de Wegener e da doen ça de Crohn. O principal alvo do
metotrexato é a enzima DHFR . A inibição da DHFR leva à depleção parcial dos cofatores
do FH4 (ácido 5-10 metilenotetraidrofólico e ácido N-10 formiltetraidrofólico), que são
necessários para a síntese respectiva de timidilato e purinas.
. O trimetrexato, um análogo lipossolúvel que carece de um glutamato terminal,
foi um dos primeiros a ser testado quanto à sua atividade clínica. O análogo possui
atividade antitumoral modesta, principalmente em combinação com leucovorina como
resgate. Todavia, mostra-se benéfi co no tratamento da pneumonia por P. jiroveci
(Pneumocystis carinii) (Allegra e cols., 1987a), no qual a leucovorina proporciona um
resgate diferencial para o hospedeiro, mais não para o parasito. O novo análogo de folato
mais importante, o MTA ou pemetrexede, possui uma estrutura de pirrol-pirimidina. É
avidamente transportado para o interior das células através do carreador de folato
reduzido. É prontamente convertido em poliglutamatos, que inibem a TS e a glicina amida
ribonucleotídeo transformilase, bem como a DHFR. Demonstrou ter atividade contra o
câncer de ovário, o mesotelioma e os adenocarcinomas de células não pequenas do
pulmão (Vogelzang e cols., 2003).
 Mecanismo de ação: Para atuar como cofator em reações de transferência de um
carbono, o folato precisa ser inicialmente reduzido pela DHFR a FH4.
Os efeitos tóxicos do metotrexato podem ser interrompidos pela administração de
leucovorina, uma coenzima do folato totalmente reduzida, cuja função consiste na
repleção do reservatório intracelular de cofatores de FH4. A exemplo da maioria dos
antimetabólitos, o metotrexato é apenas parcialmente seletivo para as células tumorais e
mata rapidamente as células normais em divisão, como as do epitélio intestinal e da
medula óssea. À semelhança do metotrexato, o pemetrexede induz a p53 e a parada do
ciclo celular, porém esse efeito não parece depender da indução distal da p21. O
pralatrexato foi aprovado para o tratamento do linfoma de células T cutâneo (O’Connor
e cols., 2007).
Mecanismos de resistência aos antifolatos: Na quimioterapia experimental e na
quimioterapia clínica, a resistência adquirida ao metotrexato afeta cada etapa conhecida
de sua ação, incluindo: • Comprometimento do transporte de metotrexato no interior das
células
Estruturas do ácido fólico e antifolatos: O sombreado identifi ca as
características estruturais comuns e as áreas de modifi cação. Resíduos de glutamil (1 a
6)
• Produção de formas alteradas de DHFR, que exibem 1693 afi nidade diminuída
pelo inibidor
• Aumento das concentrações de DHFR intracelular por amplifi cação gênica ou
alteração da regulação gênica
• Capacidade diminuída de sintetizar poliglutamatos de metotrexato
• Expressão aumentada de um transportador de efl uxo do fármaco da classe MRP
Absorção, destino e excreção: O metotrexato é prontamente absorvido pelo trato
GI em doses < 25 mg/m2; entretanto, ocorrem absorções incompletas de doses maio res,
que são rotineiramente administradas por via intravenosa. As concentrações máximas no
plasma de 1-10 μM são obtidas após doses de 25-100 mg/m2, e são alcançadas
concentrações de 0,1-1 mM após infusões de altas doses de 1,5-20 g/m2. Após
administração intravenosa, o fármaco desaparece do plasma de maneira trifásica
(Sonneveld e cols., 1986). A fase de distribuição rápida é seguida de uma segunda fase,
que refl ete a depuração renal (meia-vida de ~ 2-3 h). A terceira fase apresenta uma meia-
vida de ~ 8-10 h. Essa fase terminal de desaparecimento, quando indevidamente
prolongada pela presença de insufi ciência renal, pode ser responsável por efeitos tóxicos
importantes do fármaco sobre a medula óssea, o epitélio GI e a pele.
O metabolismo do metotrexato nos seres humanos é habitualmente mínimo.
Entretanto, após a administração de altas doses, os metabólitos são prontamente
detectáveis, incluindo o 7-hidroximetotrexato, que é potencialmente nefrotóxico.
O metotrexato possui valor limitado em adultos com LMA, exceto para o
tratamento e a prevenção da meningite leucêmica. A administração intratecal de
metotrexato tem sido empregada no tratamento ou na profi laxia da leucemia ou do
linfoma meníngeos, bem como para o tratamento da carcinomatose meníngea. Essa via
de administração proporciona altas concentrações do fármaco no LCS e mostra-se
também efetiva em pacientes cuja doen ça sistêmica tornou-se resistente ao metotrexato.
A dose intratecal recomendada para todos os pacientes com > 3 anos de idade é de 12 mg
(Bleyer, 1978).
Toxicidades clínicas. Conforme assinalado anteriormente, as principais
toxicidades dos antifolatos afetam a medula óssea e o epitélio intestinal e são corrigidas
em 10-14 dias. Os pacientes com mielossupressão podem correr risco de hemorragia
espontânea ou infecção potencialmente fatal, podendo exigir a transfusão profi lática de
plaquetas e a administração de antibióticos de amplo espectro se o indivíduo estiver febril.
Em geral, os efeitos colaterais desaparecem completamente em duas semanas;
entretanto, pode ocorrer mielossupressão prolongada em pacientes com
comprometimento da função renal, que apresentam excreção tardia do fármaco.

2.2.2. Análogos das pirimidinas

Os antimetabólitos como classe abrangem um grupo diverso de fármacos que
inibem a função do RNA e do DNA. As fluoropirimidinas e certos análogos das urinas
(6-mercaptopurina e 6-tioguanina) inibem a síntese de precursores essenciais do DNA.
Outros, como os análogos nucleosídeos da citidina e da adenosina, incorporam-se no
DNA e bloqueiam seu alongamento e sua função. Outros efeitos inibitórios desses
análogos podem contribuir para a sua citotoxicidade e até mesmo para a sua capacidade
de induzir a diferenciação. Para compreender o papel desses fármacos, é conveniente
rever a nomenclatura das bases do DNA e seus intermediários metabólicos.
O DNA é formado de quatro bases,: duas pirimidinas, a timina e a citosina, e duas
purinas, a guanina e a adenina. Algumas bases (guanina) são encontradas nas células de
mamíferos como bases livres, enquanto outras (as pirimidinas) estão presentes em sua
forma ativa apenas como nucleosídeos (uma base fixada a uma ribose ou a uma
desoxirribose). Em seguida, essas formas precursoras são convertidas em trifosfato de
nucleosídeo (base, açúcar e 5´-fosfato, também conhecido como nucleotídeo). As células
de mamíferos carecem da capacidade de utilizar a citosina, a timina e a adenina como
bases, e, dessa maneira, essas bases são encontradas na corrente sanguínea como
nucleosídeos e nas células, como nucleosídeos ou nucleotídeos.
Os vários trifosfatos de purinas e pirimidinas formam o reservatório intracelular
de precursores tanto do RNA (com açúcares de ribose) quanto do DNA (com açúcares de
desoxirribose). A composição do RNA também difere daquela do DNA, visto que o RNA
possui uracila em lugar de timina como uma de suas bases. As estratégias para inibir a
síntese de DNA baseiam-se na capacidade de criar análogos desses precursores, capazes
de entrar facilmente nas células tumorais e sofrer ativação por enzimas intracelulares. Por
exemplo, o primeiro análogo das pirimidinas bem-sucedido, a 5-FU, é convertida em
desoxinucleotídeo, o monofosfato de fluorodesoxiuridina (FdUMP), que, por sua vez,
bloqueia a enzima, a TS, necessária para a conversão fisiológica de dUMP em dTMP, um
componente do DNA.
 Outros análogos incorporam-se no próprio DNA e, portanto, bloqueiam a sua
função. As células podem sintetizar bases de purinas e pirimidinas de novo e convertê-
las em seus trifosfatos ativos (dNTP). A seguir, os dNTP atuam como substratos da DNA-
polimerase e unem-se por meio de ligações de éster 3´-5´-fosfato, formando fi lamentos
de DNA; a sua sequência de bases fornece o código para as sequências subsequentes de
RNA e pro teínas. Como alternativa para a síntese de novas moléculas precursoras, as
células podem recuperar bases livres ou seus desoxinucleosídeos a partir da corrente
sanguínea, constituindo, presumivelmente, os produtos de degradação do DNA. Certas
bases, como a uracila, a guanina e seus análogos, podem ser captadas pelas células e
convertidas, em seu interior, em (desoxi) nucleotídeos pela adição de grupos de
desoxirribose e fosfato. Os análogos antitumorais dessas bases (5-FU, 6-tioguanina)
podem ser formulados como bases substituídas simples.
Outras bases, incluindo a citosina, a timina e a adenina, e seus análogos só podem
ser utilizados como desoxinucleosídeos, que são prontamente transportados no interior
das células e ativados a desoxinucleotídeos por cinases intracelulares. Assim, a citarabina
(citosina arabinosídeo; Ara-C) a gencitabina, a 5-azacitidina e os análogos da adenosina
(cladribina) são nucleosídeos facilmente captados pelas células, convertidos em
nucleotídeos e incorporados no DNA (Figura 61-8).
O fosfato de fl udarabina, um nucleotídeo, sofre rápida desfosforilação no plasma,
liberando o nucleosídeo, que é rapidamente captado pelas células. Os análogos podem
diferir das bases fisiológicas em uma variedade de maneiras: através de alteração no anel
de purina ou de pirimidina; alteração do açúcar fi xado à base, como no arabinosídeo,
Ara-C; ou alteração da base e do açúcar, como no fosfato de fl udarabina (Figura 61-7).
Essas alterações produzem efeitos inibitórios sobre vias enzimáticas vitais e impedem a
síntese de DNA. Fluorouracila, capecitabina e floxuridina (fluorodesoxiuridina) 5-
fluorouracila (5-FU)
1. CAPECITABINA
Mecanismo de ação. A 5-FU exige sua conversão enzimática no nucleotídeo
(ribosilação e fosforilação) para exercer sua atividade citotóxica (Figura 61-9). Existem
diversas vias disponíveis para a formação do monofosfato de fl oxuridina (FUMP).. O
2. CITOSINA
Modificação da Desoxirribose H2N C (Capecitabina) (6-tioguanina, 6-
mercaptopurina) é incorporado no RNA. Em uma sequência alternativa de reações de
suma importância para a atividade antineoplásica, sofre redução a FUDP pela
ribonucleotídeo redutase (RNR) no nível de desoxinucleotídeo, com formação de
FdUMP. A 5-FU também pode ser convertida pela timidina fosforilase no
desoxirribosídeo, a fl uorodesoxiuridina (FUdR), e, a seguir, pela timidinacinase em
FdMP, um potente inibidor da síntese de timidilato. Em células tratadas com 5-FU, tanto
o trifosfato de fluorodesoxiuridina (FdUTP) quanto o trifosfato de desoxiuridina (dUTP)
(o substrato que se acumula antes da reação bloqueada da TS) incorporam-se ao DNA,
em lugar do TTP que sofreu depleção fi siológica.
 Esse processo pode resultar em quebra dos fi lamentos de DNA, visto que o reparo
do DNA necessita de TTP; entretanto, esse substrato está ausente em consequência da
inibição da TS. A incorporação da 5-FU ao RNA também provoca toxicidade, em
consequência dos principais efeitos observados sobre o processamento e as funções do
RNA.
A deficiência hereditária dessa enzima leva a um acentuado aumento da
sensibilidade ao fármaco (Milano e cols., 1999). O indivíduo raro que carece totalmente
dessa enzima pode sofrer grave toxicidade farmacológica após doses convencionais do
fármaco. A deficiência de DPD pode ser detectada por ensaios enzimáticos ou
moleculares, utilizando leucócitos periféricos, ou pela determinação da razão entre a 5-
FU e o seu metabólito, a 5-fl uoro-5,6-diidrourocila no plasma.
A administração intravenosa de 5-FU produz concentrações plasmáticas máximas
de 0,1-0,5 mM; a depuração plasmática é rápida (com meia-vida de 10-20 min). Apenas
5-10% de uma dose intravenosa única de 5-FU são excretados de forma intacta na urina.
Embora o fígado contenha altas concentrações de DPD, a dose não precisa ser modifi
cada em pacientes portadores de disfunção hepática, presumivelmente devido à
degradação do fármaco em locais extra-hepáticos
Outras ações de nucleotídeos de 5-FU:
• Inibição do processamento do RNA
• Incorporação ao DNA timidilato sintase dUMP N5-10metileno cólon ou após
ressecção de metástases hepáticas (Kemeny e cols., 1999);
A taxa de resposta a essa infusão é de 40-50%, ou o dobro daquela observada
com a administração intravenosa. A infusão arterial intra-hepática durante 14-21 dias
causa toxicidade sistêmica mínima; entretanto, existe um risco signifi cativo de esclerose
biliar se essa via for utilizada para múltiplos ciclos de terapia.
O tratamento deve ser interrompido com o aparecimento das primeiras
manifestações de toxicidade (habitualmente estomatite ou diarreia), visto que os efeitos
máximos de supressão da medula óssea e toxicidade intestinal só se tornam evidentes nos
dias 7-14.
3. CAPECITABINA.
A capecitabina, um pró-fármaco da 5-FU administrado por via oral, foi aprovada
para o tratamento do 1) câncer de mama metastático em pacientes que não responderam
a um esquema de paclitaxel e a um antibiótico antraciclina; 2) câncer de mama
metastático, quando utilizada em combinação com docetaxel em pacientes que
anteriormente receberam um esquema contendo antraciclina; e 3) câncer colorretal
metastático. A dose recomendada é de 2.500 mg/m2/dia, administrada em duas doses
fracionadas com alimento durante duas semanas, seguida de um perío do de repouso de
uma semana. A capecitabina é bem absorvida por via oral. É rapidamente desesterifi cada
e desaminada, produzindo concentrações plasmáticas elevadas de um pró-fármaco
inativo, a 5´-desoxifl uorodesoxiuridina (5´-dFdU), que desaparece com uma meia-vida
de ~ 1 hora. A conversão da 5´-dFdU em 5-FU pela timidina fosforilase ocorre nos tecidos
hepáticos, tecidos periféricos e tumores.
 Foram também relatados efeitos benéficos com a combinação da 5-FU com
radioterapia como tratamento primário de cânceres localmente avançados de esôfago,
estômago, pâncreas, colo do útero, ânus, cabeça e pescoço. A 5-FU produz resultados
muito favoráveis no tratamento tópico das ceratoses pré-malignas da pele e de carcinomas
basocelulares superfi ciais múltiplos. Toxicidades clínicas. As manifestações clínicas da
toxicidade produzida pela 5-FU e pela floxuridina são semelhantes. Os primeiros
sintomas adversos durante um ciclo de terapia consistem em anorexia e náuseas, seguidos
de estomatite e diarreia, que constituem sinais de alerta confiáveis, indicando a
administração de uma dose sufi - ciente. Ocorrem ulcerações da mucosa em todo o trato
GI, podendo resultar em diarreia fulminante, choque e morte, particular mente em
pacientes com defi ciên cia de DPD.
Os principais efeitos tóxicos de esquemas com injeções intravenosas diretas
resultam da ação mielossupressora da 5-FU. A leucopenia máxima é habitualmente
observada entre 9 e 14 dias após a primeira injeção do fármaco. Além disso, podem
ocorrer trombocitopenia e anemia. Pode-se verifi car uma queda dos cabelos, que
progride, ocasionalmente, para a alopecia total, podendo ocorrer alterações ungueais,
dermatite, pigmentação aumentada e atrofi a da pele. A síndrome de mão-pé, que constitui
um efeito adverso par ticular mente proeminente da capecitabina, consiste em eritema,
descamação, dor e sensibilidade das palmas das mãos e plantas dos pés ao toque. A dor
torácica aguda com evidência de isquemia no eletrocardiograma pode resultar de
vasospasmos das artérias coronárias durante ou pouco depois da infusão de 5-FU.
2.2.3. Análogos da citidina
Citarabina (citosina arabinosídeo; Ara-C)
A citarabina (1-β-D-arabinofuranosilcitosina; Ara-C) é o antimetabólito mais
importante empregado na terapia da LMA. Trata-se do único agente mais efetivo para
indução de uma remissão nessa doen ça. Mecanismo de ação. A Ara-C é um análogo da
2´-desoxicitidina, com a 2´-hidroxila em uma posição trans à 3´-hidroxila do açúcar
(Figura 61-7). A 2´-hidroxila difi culta a rotação da base pirimidina em torno da ligação
nucleosídica e interfere no emparelhamento das bases.
O fármaco penetra nas células através de um transportador de nucleosídeos e é
convertido em sua forma ativa, o 5´-monofosfato ribonucleotídeo, pela
desoxicitidinacinase (CdK), uma enzima que exibe expressão polimórfi ca entre
pacientes, conforme descrito detalhadamente nos parágrafos seguintes. A Ara-C penetra
nas células por um processo mediado por carreador, que é compartilhado pelos
nucleosídeos fi siológicos.
A citotoxicidade da Ara-C correlaciona-se com a Ara-C total incorporada ao
DNA. Por conseguinte, a incorporação de cerca de cinco moléculas de Ara-C por 104
bases de DNA diminui a clonogenicidade celular em ~ 50% (Kufe e cols., 1984). A
exposição à Ara-C ativa um complexo sistema de sinais intracelulares secundários, que
determinam se uma célula sobreviverá ou sofrerá apoptose; ativa o fator de transcrição
AP-1 e estimula a formação de ceramida, um potente indutor da apoptose; provoca
aumento do fator de resposta à lesão celular NF-κB nas células leucêmicas e ativa cinases
de ponto de controle.
 . Os esquemas típicos de administração de Ara-C empregam injeções intravenosas
diretas, a cada 12 h, ou infusão contínua durante 5-7 dias. Os subtipos particulares de
LMA benefi ciam-se do tratamento com Ara-C em altas doses, incluindo t(8;21), inv(16),
t(9;16) e del(16), que envolvem, todos eles, fatores de ligação do cerne que regulam a
hematopoiese (Widemann e cols., 1997).
A Ara-C está indicada para indução e manutenção da remissão na LMA e mostra-
se útil no tratamento de outras leucemias, como a LLA, a LMC na fase blástica, a
leucemia promielocítica aguda e os linfomas de alto grau. Como a concentração do
fármaco no plasma declina rapidamente abaixo do nível necessário para saturar o
transporte e a ativação intercelular, os médicos têm utilizado esquemas em altas doses (2-
3 g/m2 a cada 12 h, para 6-8 doses) para obter níveis séricos 20-50 vezes mais altos, com
melhores resultados na indução da remissão e consolidação da LMA. A injeção da
formulação lipossomal está indicada para o tratamento intratecal da meningite
linfomatosa. Toxicidades clínicas.
A citarabina é um potente agente mielossupressor capaz de produzir leucopenia,
trombocitopenia e anemia graves agudas, com alterações megaloblásticas notáveis.
Outras manifestações tóxicas incluem distúrbios GI, estomatite, conjuntivite, elevações
reversíveis das enzimas hepáticas, edema pulmonar não cardiogênico e dermatite. Cerca
de 1-2 semanas após a administração de Ara-C em altas doses, podem ocorrer início de
dispneia, febre e infi ltrados pulmonares na tomografi a computadorizada de tórax, que
podem ser fatais em 10-20% dos pacientes, par ticular mente naqueles que estão sendo
tratados para a recidiva de leucemia (Forghieri e cols., 2007).
A administração intratecal ou a administração sistêmica de altas doses podem ser
acompanhadas de toxicidade cerebelar, que se manifesta na forma de ataxia e fala
arrastada, e toxicidade cerebral (convulsões, demência e coma), par ticularmente em
pacientes com mais 40 anos de idade e/ou pacientes com função renal deficiente.
Azacitidina (5-azacitidina) A 5-azacitidina (Figura 61-8) e a decitabina (2´-desoxi-5- -
azacitidina) estreitamente relacionada possuem atividade antileucêmica e induzem o
processo de diferenciação em virtude da inibição da atividade da DNA citosina
metiltransferase. Ambos os fármacos foram aprovados para o tratamento da
mielodisplasia, induzindo normalização da medula óssea em 15-20% dos pacientes e
reduzindo a necessidade de transfusão em ~ 33% dos pacientes
A decitabina também induz quebras do DNA de fi lamento duplo, talvez em
consequência do esforço para efetuar o reparo do complexo de adição proteína-DNA. O
anel da azacitidina abre-se de modo espontâneo em solução alcalina e apresenta maior
estabilidade (meia-vida de 7 h) em pH neutro. Após administração subcutâ nea da dose-
padrão de 75 mg/m2, a 5-azacitidina alcança níveis máximos de 10 μM e sofre
desaminação muito rápida pela citidina desaminase (meia-vida plasmática de 20-40 min),
com hidrólise do produto a metabólitos inativos. Devido à formação de nucleotídeos
intracelulares, que se incorporam ao DNA, os efeitos dos azanucleosídeos persistem por
muitas horas. As principais toxicidades dos azanucleosídeos consistem em
mielossupressão e sintomas GI discretos. A 5-azacitidina provoca náuseas e vômitos
bastante intensos quando administrada em grandes doses por via intravenosa (150-200
mg/m2/dia durante cinco dias). O esquema habitual para a 5-azacitidina na síndrome
mielodisplásica (SMD) é de 75 mg/m2/dia durante sete dias, a cada 28 dias, enquanto a
decitabina é administrada em uma dose de 20 mg/dia por via intravenosa durante cinco
dias, a cada 4 semanas (Oki e cols., 2007). As melhores respostas só se tornam aparentes
depois de 2 a 5 ciclos de tratamento. Gencitabina
A gencitabina é inativada pela citidina desaminase, que é encontrada tanto em
células tumorais quanto em todo o corpo. Evidencias preliminares sugerem que a resposta
à gencitabina em carcinomas pancreáticos correlaciona-se de modo positivo com a
elevada expressão do hENT (Giovannetti e cols., 2006) e a baixa expressão de
subunidades de RNR, porém observa-se uma resistência em tumores com baixos níveis
de desoxicitidinacinase e níveis elevados de citidina desaminase, a enzima de inativação
(Ohhashi e cols., 2008). Em tumores murinos, a expressão forçada do fator de transcrição
HMGA1 também causou resistência à gencitabina), possivelmente através de seu efeito
sobre as vias 1701 de sobrevida dependentes de Akt. Absorção, destino e excreção.
A gencitabina é administrada na forma de infusão intravenosa. A farmacocinética
do composto original é determinada, em grande parte, por desaminação no fígado, no
plasma e em outros órgãos, e o produto de eliminação urinária predominante é a difl
uorodesoxiuridina (dFdU). Embora a dFdU exiba toxicidade modesta nas concentrações
habituais encontradas no plasma, em pacientes com disfunção renal signifi cativa, a dFdU
e o seu trifosfato acumulam-se até níveis elevados e potencialmente tóxicos (Koolen e
cols., 2009).
A gencitabina apresenta uma meiavida plasmática curta de ~ 15 min, e as
mulheres e os pacientes idosos possuem uma depuração mais lenta do fármaco
(Abbruzzese e cols., 1991). Os níveis máximos alcançam 20-60 μM com doses de 1.000
mg/m2 administradas por via intravenosa, durante 30 min. A depuração pode variar
amplamente entre in di ví duos, porém não é afetada pela insuficiência renal. À
semelhança da citarabina, a conversão da gencitabina em dFdCMP pela
desoxicitidinacinase é saturada em uma taxa de infusão de ~ 10 mg/m2/min, produzindo
concentrações plasmáticas do fármaco de ~ 10-20 μM. Em uma tentativa de aumentar a
formação de dFdCTP, a duração da infusão nessa concentração máxima foi estendida para
100-150 min, em uma velocidade fi xa de 10mg/min.
A infusão de 150 min produz níveis mais elevados de dFdCTP nas células
mononucleares do sangue periférico e aumenta o grau de mielossupressão, porém não
melhora a atividade antitumoral (Gandhi, 2007). A inibição do reparo do DNA pela
gencitabina pode aumentar a citotoxicidade de outros agentes, par ticular mente dos
compostos de platina, e radioterapia. Os estudos pré-clínicos de linhagens de células
tumorais mostraram que a gencitabina aumenta a formação de complexos de adição de
cisplatina-DNA, presumivelmente através da supressão do reparo por excisão nuclear.
Usos terapêuticos. O esquema posológico padrão para a gencitabina consiste em uma
infusão intravenosa de 30 min de 1-1,25 g/ m2 nos dias 1, 8 e 15 de cada ciclo de 21-28
dias, dependendo da indicação.
Toxicidades clínicas. A mielossupressão constitui a principal toxicidade da
gencitabina. As infusões de duração mais longa resultam em maior mielossupressão e
hepatotoxicidade. As toxicidades não hematológicas incluem síndrome semelhante à
gripe, astenia e, raramente, síndrome de leucoencefalopatia posterior. Pode ocorrer
elevação discreta das transaminases hepáticas em ≥ 40% dos pacientes, porém esse
aumento é reversível.
2.2.4 Análogos das purinas
Os estudos pioneiros de Hitchings e Elion começaram em 1942, levando à identifi
cação de análogos de bases purínicas de ocorrência natural com propriedades
antileucêmicas e imunossupressoras. O trabalho desses pesquisadores levou ao
desenvolvimento de fármacos utilizados não apenas no tratamento de doen ças malignas
(mercaptopurina, tioguanina), mas também para imunossupressão em doenças
autoimunes e transplante de órgãos (azatioprina) e quimioterapia antiviral (acliclovir,
ganciclovir, vidarabina, zidovudina)
O análogo da hipoxantina, o alopurinol, um potente inibidor da xantina oxidase,
constitui um importante subproduto desse esforço (ver Capítulo 34). Outros análogos das
purinas desempenham papéis valiosos na terapia do câncer. Incluem a pentostatina (2´-
desoxicoformicina), o primeiro agente efetivo contra a leucemia de células pilosas, a
cladribina (terapia-padrão para a leucemia de células pilosas),
A atividade preferencial aparente desses fármacos em neoplasias malignas
linfoides pode estar relacionada com a sua captação efetiva, ativação e efeitos apoptóticos
no tecido linfoide. Análogos da 6-tiopurina A 6-mercaptopurina (6-MP) e a 6-tioguanina
(6-TG) são agentes aprovados para o tratamento das leucemias humanas, que atuam como
análogos das purinas naturais, a hipoxantina e a guanina. A substituição do oxigênio pelo
enxofre no C6 do anel de purina cria compostos que são rapidamente transportados no
interior das células,
Mecanismos de resistência aos antimetabólitos de tiopurina: O mecanismo
mais comum de resistência à 6-MP observado in vitro é a defi ciên cia ou ausência
completa da enzima de ativação, a HGPRT, ou o aumento de atividade da fosfatase
alcalina.
Usos terapêuticos: O fosfato de fludarabina foi aprovado para uso intravenoso e
oral e mostra-se igualmente ativo por ambas as vias (Forconi e cols., 2008). A dose
recomendada de fosfato de fl udarabina é de 25 mg/m2 ao dia durante 5 dias, por infusão
intravenosa, ou de 40 mg/m2 ao dia durante 5 dias, por via oral. O fármaco é administrado
por via intravenosa durante 30 min a 2 h. Deve-se reduzir a dose em pacientes com
comprometimento renal, sendo essa a redução proporcional à diminuição da CrCl. O
tratamento pode ser repetido a cada quatro semanas, e, em geral, obtém-se uma melhora
gradual da LLC em 2-3 ciclos. O fosfato de fludarabina mostra-se muito ativo
isoladamente ou com rituximabe e ciclofosfamida no tratamento de pacientes com LLC..
Toxicidades clínicas: As terapias oral e intravenosa causam mielossupressão
(grau 3 ou 4 da Organização Mundial de Saú de) em cerca da metade dos pacientes,
náuseas e vômitos em uma pequena fração e, raramente, calafrios, febre, mal-estar,
anorexia, neuropatia periférica e fraqueza. Espera-se a ocorrência de linfopenia e
trombocitopenia e efeitos colaterais cumulativos. A depleção das células T CD4+ com a
terapia predispõe a infecções oportunistas. A síndrome de lise tumoral, uma complicação
relativamente infrequente, ocorre principalmente em pacientes portadores de LLC
anteriormente não tratados
 Absorção, destino e excreção: A cladribina é absorvida moderadamente bem por
via oral (55%), porém é rotineiramente administrada por via intravenosa. O fármaco é
excretado pelos rins, com meia-vida terminal no plasma de 6,7 h (Liliemark e Juliusson,
1991). A cladribina atravessa a barreira hematencefálica e alcança concentrações no LCS
que correspondem a ~ 25% daquelas observadas no plasma. Deve-se ajustar a dose na
presença de disfunção renal.
Usos terapêuticos: A cladribina é administrada em ciclo único de 0,09 mg/kg/dia,
durante 7 dias por infusão intravenosa contínua. A cladribina é considerada o fármaco de
escolha na leucemia de células pilosas. Em 80% dos pacientes, obtém-se uma resposta
completa depois de um único ciclo de terapia. A cladribina também é ativa na LLC, nos
linfomas de baixo grau, na histiocitose de células de Langerhans, nos LCCT, incluindo
micose fungoide e síndrome de Sézary, e na macroglobulinemia de Waldenström.
Toxicidades clínicas: A mielossupressão constitui a principal toxicidade que
limita a dose de cladribina. Pode ocorrer trombocitopenia cumulativa com ciclos
repetidos.
1-NELARABINA
Absorção, destino e distribuição: Após sua infusão, o composto metoxi original
é rapidamente ativado no sangue e nos tecidos por clivagem do grupo metila mediada
pela adenosina desaminase, produzindo a Ara-G resistente à fosforilase, que apresenta
uma meiavida plasmática mais longa de 3 h. O metabólito ativo é transportado dentro das
células tumorais, onde é ativado pela CdK ao monofosfato e, em seguida, a um trifosfato.
O trifosfato de Ara-G (AraGTP) incorpora-se ao DNA e interrompe a sua síntese (Sanford
e Lyseng-Williamson, 2008).
Os efeitos colaterais consistem em mielossupressão e anormalidades das provas
de função hepática, bem como sequelas neurológicas graves e frequentes, incluindo
convulsões, delírio, sonolência, neuropatia periférica ou síndrome de Guillain- -Barré. Os
efeitos colaterais neurológicos podem não ser reversíveis. Pentostatina (2’-
desoxicoformicina) A pentostatina (2’-desoxicoformicina; ver Figura 61-11), um análogo
em estado de transição do intermediário na reação da adenosina desaminase (ADA), inibe
poderosamente a ADA. Seus efeitos imitam o fenótipo da defi ciên cia genética de ADA
(imunodefi ciência grave que afeta as funções das células T e das células B).
T. Absorção, destino e excreção: A pentostatina é administrada por via
intravenosa, e uma dose única de 4 mg/m2 possui uma meia-vida terminal média de 5,7
h. O fármaco é eliminado quase totalmente por excreção renal. Recomenda-se uma
redução proporcional da dose em pacientes com comprometimento renal, com base na
redução da CrCl.
Usos terapêuticos. A dose recomendada é de 4 mg/m2 por via intravenosa,
administrada em semanas alternadas. Após hidratação com 500-1.000 mL de glicose a
5% em soro fi siológico a 0,45%, o fármaco é administrado por injeção intravenosa rápida
ou por infusão durante um perío do de ≤ 30 min, seguida de 500 mL adicionais de
líquidos.
 2.3.AGENTES QUE CAUSAM LESÃO NOS MICROTÚBULOS
Diversos agentes antineoplásicos atuam através dos microtúbulos, causando
estabilização desorganizada dos microtúbulos em áreas distantes do centríolo, ou
provocando desestabilização do fuso mitótico, interferindo na mitose. Os alcaloides da
vinca mostram-se efetivos no tratamento de neoplasias malignas hematológicas, cânceres
de mama, de células germinativas e de pulmão, enquanto os taxanos tornaram-se os
principais agentes no tratamento dos cânceres de ovário, mama, cabeça e pescoço e
pulmão. Uma nova classe de agentes, as epotilonas, assemelha-se aos taxanos na sua ação,
porém exibe resistência cruzada limitada com os taxanos; a única epotilona aprovada nos
EUA, a ixabepilona, está indicada para o câncer de mama metastático.

2.3.1 Alcaloides da vinca

Os alcaloides purifi cados, incluindo a vimblastina e a vincristina, produziram
regressão de uma leucemia linfocítica aguda em camundongos e foram os primeiros entre
os agentes clínicos usados no tratamento de leucemias, linfomas e câncer testicular. A
vinorelbina, um derivado estreitamente relacionado, possui atividade importante contra o
câncer de pulmão e o câncer de mama.
Química.
Os alcaloides da vinca são compostos diméricos assimétricos, formados pela
condensação das subunidades vindolina e catarantina.
Estrutura: A Estrutura B Mecanismo de ação. Os alcaloides da vinca são agentes
específi cos do ciclo celular que, em comum com outros fármacos, como a colchicina, a
podofi lotoxina, os taxanos e as epotilonas, bloqueiam as células em mitose. As atividades
biológicas dos alcaloides da vinca podem ser explicadas pela sua capacidade de ligar-se
especifi camente à β tubulina e bloquear a sua polimerização com a α tubulina em
microtúbulos..
Os efeitos colaterais dos alcaloides da vinca, como a neurotoxicidade, podem
estar relacionados com a ruptura dessas funções. Resistência aos fármacos. Apesar de sua
semelhança estrutural, os alcaloides da vinca possuem padrões individuais peculiares de
efi - cácia clínica (ver as seções sobre cada um dos alcaloides da vinca).
Ações citotóxicas: A vinorelbina, que provoca neurotoxicidade leve, bem como
mielossupressão, exibe um perfil de toxicidade intermediário. A vincristina é um
componente padrão de esquemas utilizados no tratamento de leucemias pediátricas,
linfomas e tumores sólidos, como o tumor de Wilms, neuroblastoma e rabdomiossarcoma.
A vimblastina é empregada no tratamento do câncer de bexiga, carcinomas testiculares e
doen ça de Hodgkin. A vinorelbina possui atividade contra o câncer de pulmão de células
não pequenas e contra o câncer de mama.
Absorção, destino e excreção: Os citocromos hepáticos metabolizam
extensamente todos os três agentes, e os metabólitos são excretados na bile (Robieux e
cols., 1996). Apenas uma pequena fração de uma dose (< 15%) é encontrada na urina em
sua forma inalterada. Em pacientes com disfunção hepática (bilirrubina > 3 mg/dL), é
aconselhável uma redução de 50-75% na dose de qualquer um dos alcaloides da vinca,
embora não se tenha estabelecido nenhuma diretriz defi nitiva para o ajuste das doses.
Toxicidades clínicas: O nível mais baixo de leucopenia observado após a
administração de vimblastina ocorre habitualmente em 7-10 dias, seguido de recuperação
em sete dias. Outros efeitos tóxicos da vimblastina incluem manifestações neurológicas
discretas. Podem ser observados distúrbios GI, como náuseas, vômitos, anorexia e
diarreia. Foi relatada a ocorrência da síndrome de secreção inapropriada de hormônio
antidiurético. Raramente, ocorrem queda dos cabelos, estomatite e dermatite. O
extravasamento durante a injeção do fármaco pode levar ao desenvolvimento de celulite
e flebite. Vincristina
1.-TAXANOS
O paclitaxel e seu congênere, o docetaxel semissintético, exibem propriedades
farmacológicas peculiares como inibidores da mitose, diferindo dos alcaloides da vinca e
dos derivados da colchicina pela ligação a um sítio diferente da β-tubulina, bem como
pela sua propriedade de promover a formação de microtúbulos, em vez de inibi-la. Os
taxanos desempenham um papel central na terapia dos cânceres de ovário, mama, pulmão,
GI, geniturinário e de cabeça e pescoço (Rowinsky e Donehower, 1995).
Química.
O paclitaxel é um composto diterpenoide, que contém um anel taxano completo
de oito membros como núcleo. A cadeia lateral ligada ao anel taxano em C13 é essencial
para a sua atividade antitumoral.
Mecanismo de ação. O interesse pelo paclitaxel foi estimulado pela capacidade
singular do fármaco de promover a formação de microtúbulos em temperaturas frias e na
ausência de GTP. O paclitaxel liga-se especifi camente à subunidade β-tubulina dos
microtúbulos e antagoniza o desmonte dessa proteína citoesquelética essencial,
resultando no aparecimento de feixes de microtúbulos e estruturas aberrantes derivadas
de microtúbulos na fase mitótica do ciclo celular. Em consequência, ocorre interrupção
da mitose.
Toxicidades clínicas: O paclitaxel exerce seus efeitos tóxicos primários sobre a
medula óssea. Em geral, ocorre neutropenia em 8-11 dias após a administração de uma
dose, com regressão rápida nos dias 15-21. Quando utilizado com filgrastim (fator de
estimulação de colônias de granulócitos [G-CSF]), o paclitaxel em doses altas de até 250
mg/m2 durante 24 h é bem tolerado, e a neuropatia periférica passa a limitar a dose.
Muitos pacientes apresentam mialgias durante vários dias após a administração de
paclitaxel.
2.- ESTRAMUSTINA
A estramustina é uma combinação de estradiol acoplado à normustina (mostarda
nornitrogenada) através de uma ligação carbamato. A estramustina apresenta atividade
estrogênica e antineoplásica mais fraca que o estradiol e outros agentes alquilantes.
Embora o propósito da combinação tenha sido aumentar a captação do agente alquilante
por células de câncer de próstata sensíveis ao estradiol.
 A estramustina é utilizada isoladamente no tratamento do câncer de próstata
metastático refratário a hormônio ou localmente avançado (Kitamura, 2001), em uma
dose inicial de 14 mg/kg/dia, em três ou quatro doses fracionadas. Absorção, destino e
excreção. Após administração oral, pelo menos 75% de uma dose de estramustina é
absorvida pelo trato GI e rapidamente desfosforilada. A estramustina sofre extenso
metabolismo de primeira passagem pela CYP1A2 e pela CYP3A4 a um derivado 17-ceto
oxidado ativo, a estromustina, e a múltiplos produtos inativos; ambas as formas ativas
acumulam-se na próstata.
Toxicidades clínicas: Além da mielossupressão, a estramustina também possui
efeitos colaterais estrogênicos (ginecomastia, impotência, risco elevado de trombose e
retenção hídrica) e está associada à hipercalcemia, ataques agudos de porfiria,
comprometimento da tolerância à glicose e reações de hipersensibilidade, incluindo
angioedema.
3.- EPOTILONAS
Os compostos que provocam lesão dos microtúbulos são limitados pela difi
culdade de sua formulação, administração do fármaco e suscetibilidade à resistência a
múltiplos fármacos. As epotilonas, uma nova classe de fármacos que têm como alvo os
microtúbulos, superaram esses problemas em sistemas experimentais.
As epotilonas são policetídeos de 16 membros descobertos como metabólitos
citotóxicos a partir de uma cepa de Sorangium cellulosum uma mixobactéria
originalmente isolada do solo no banco do Rio Zambezi na África do Sul (Gerth e cols.,
1996).
4.-O IXABEPILONA
Os estudos iniciais dos compostos naturais das epotilonas A, B e D mostraram
uma boa atividade citotóxica in vitro em concentrações nanomolares, tendo a epotilona B
uma potência duas vezes maior do que as epotilonas A e D (Lee e Swain, 2008).
Entretanto, a atividade in vivo inicial em animais foi decepcionante, devido à
instabilidade do anel lactona. As epotilonas ligam-se a um sítio distinto daquele dos
taxanos. Em linhagens de células do câncer de cólon, a p53 e Bax defl agram a apoptose
nas células tratadas com ixabepilona. Os estudos in vitro realizados sugerem que a
ixabepilona é menos suscetível à resistência a múltiplos fármacos mediada pela
glicoproteína P em comparação com os taxanos.
Outros mecanismos implicados na resistência às epotilonas incluem a mutação do
sítio de ligação da β-tubulina e a suprarregulação de isoformas da β-tubulina. Absorção,
distribuição e excreção. A ixabepilona é administrada por via intravenosa. Em virtude de
sua solubilidade aquosa mínima, é administrada no agente solubilizante, óleo de rícino
polioxietilado/etanol.
Usos terapêuticos: Em um estudo de fase III para registro, pacientes com câncer
de mama metastático resistente às antraciclinas ou com tratamento prévio com
antraciclinas e resistente aos taxanos tiveram uma melhora da sobrevida sem progressão
da doen ça de 1,6 mês com a ixabepilona em associação com capecitabina em comparação
com a capecitabina isoladamente (p = 0,0003) (Thomas e cols., 2007).
 Toxicidades: As epotilonas apresentam toxicidades semelhantes àquelas dos
taxanos, isto é, neutropenia periférica, neuropatia sensorial, fadiga, diarreia e astenia. Foi
observada neuropatia sensorial periférica de grau 3/4 em 21% dos pacientes que
receberam terapia combinada com ixabepilona e capecitabina e em 14% dos pacientes
tratados com monoterapia. A ixabepilona em combinação com capecitabina está
associada a uma taxa de 68% de neutropenia de grau 3/4; a taxa de neutropenia de grau
3/4 é de 54% quando administrada como monoterapia.

2.3.2 Análogos da camptotecina

As camptotecinas são agentes antineoplásicos citotóxicos potentes, cujo alvo é a
enzima nuclear, a topoisomerase I. O principal composto dessa classe, a camptotecina,
foi isolado da árvore chinesa Camptotheca acuminata, em 1966. A irinotecana e a
topotecana, que atual mente constituem os únicos análogos da camptotecina aprovados
para uso clínico, possuem atividade nos cânceres colorretal, de ovário e de pulmão de
células pequenas.
Química. Todas as camptotecinas possuem um arcabouço de cinco anéis unidos,
que inclui um anel lactona lábil (Figura 61-13). O grupo hidroxila e a conformação S do
centro quiral em C20 do anel lactona são necessários para a atividade biológica desses
fármacos. As substituições apropriadas nos anéis A e B da subunidade de quinolina
aumentam a hidrossolubilidade e a potência para inibir a topoisomerase I.
A topotecana [cloridrato de (S)-9-dimetilaminoetil-10-hidroxicamptotecina] é
uma molécula semissintética com um grupo dimetilamino básico, que aumenta a sua
hidrossolubilidade. A irinotecana (7-etil-10-[4-(1-piperidino)-1-piperidino]
carboniloxicamptotecina ou CPT-11) difere da topotecana por ser um prófármaco.
Os análogos da camptotecina inibem a função da topoisomerase I, enquanto várias
entidades químicas diferentes (p. ex., antraciclinas, epipodofi lotoxinas, acredinas)
inibem a topoisomerase II. Uma vez aliviada a tensão de torção do DNA, a topoisomerase
I procede ao reparo da clivagem e dissocia-se da dupla hélice recém relaxada. As
camptotecinas ligam-se ao complexo de clivagem DNA-topoisomerase I; normalmente
transitório, e o estabilizam. Essas lesões são reversíveis e por si só não são tóxicas para a
célula. Entretanto, a colisão de um garfo de replicação do DNA com esse fi lamento
clivado causa uma quebra irreversível do DNA de fi lamento duplo, levando fi nalmente
à morte 1711 celular (Tsao e cols., 1993).
Mecanismos de resistência: Diversos mecanismos de resistência aos agentes
dirigidos contra a topoisomerase I foram caracterizados in vitro, embora pouco se saiba
acerca de sua importância no contexto clínico. Uma diminuição do acúmulo intracelular
do fármaco pode estar na base da resistência observada em linhagens celulares. A
topotecana, mas não o SN-38 ou irinotecana, é um substrato da glicoproteína P. Outros
relatos associaram a resistência à topotecana e à irinotecana com a classe de
transportadores de MRP (Miyake e cols., 1999).
Absorção, destino e excreção Topotecana: A topotecana foi aprovada para
administração intravenosa. Entretanto, tem havido interesse no desenvolvimento de uma
forma posológica oral do fármaco, que possui biodisponibilidade de 30-40% em pacientes
com câncer. A topotecana exibe farmacocinética linear e é rapidamente eliminada da
circulação sistêmica. A meia-vida biológica da topotecana total, que varia de 3,5-4,1 h, é
relativamente curta em comparação com a de outras camptotecinas.
Usos terapêuticos: A topotecana está indicada para pacientes com câncer de
ovário previamente tratadas e pacientes com câncer de pulmão de células pequenas. Sua
toxicidade hematológica signifi cativa tem limitado o seu uso em associação com outros
agentes ativos no tratamento dessas doen ças (p. ex., cisplatina). Como uma fração signifi
cativa da topotecana administrada é excretada na urina, os pacientes com CrCl diminuída
podem apresentar aumento da toxicidade
Toxicidades clínicas Topotecana: A toxicidade que limita a dose administrada
em todos os esquemas posológicos consiste em neutropenia, com ou sem
trombocitopenia. A incidência de neutropenia grave na dose recomendada em estudos de
fase II, de 1,5 mg/m2 ao dia durante 5 dias, a cada três semanas, pode atingir 81%, com
incidência de 26% de neutropenia febril.
Nas primeiras 24 h após a administração de irinotecana, pode ocorrer uma
síndrome colinérgica, em consequência da inibição da atividade da acetilcolinesterase
pela irinotecana. Os sintomas consistem em diarreia aguda, diaforese, hipersalivação,
cólicas abdominais, distúrbios de acomodação vi sual, lacrimejamento, rinorreia e, com
menos frequência, bradicardia assintomática. Esses efeitos, que são de curta duração,
respondem em poucos minutos à atropina. A atropina pode ser administrada como profi
laxia a pacientes que sofreram previamente uma reação colinérgica.
Outros efeitos tóxicos comuns e, em geral, passíveis de controle incluem náuseas,
vômitos, fadiga, vasodilatação ou rubor cutâneo, mucosite, elevação das transaminases
hepáticas e alopecia. Por fi m, houve relatos de casos de dispneia e de pneumonite
intersticial associadas à terapia com irinotecana em pacientes japoneses com câncer de
pulmão (Fukuoka e cols., 1992).

2.3.3 Antibióticos-fármacos com mecanismos de ação diversos

1. BLEOMICINAS
Formam um grupo singular de antibióticos que clivam o DNA. As bleomicinas
A2 e B2 utilizadas clinicamente consistem em uma mistura de dois peptídeos quelantes
de cobre.
Mecanismo de ação: A sua citotoxicidade resulta da capacidade de causar lesão
oxidativa da desoxirribose do timidilato e de outros nucleotideos, resultando em quebras
de filamentos simples e filamentos duplos no DNA.
Absorção, destino e exceção: Via intravenosa, intramuscular, subcutânea. Após
a administração intravenosa são obtidas elevadas concentrações plasmáticas se forem
administradas doses habituais a pacientes com problema renal e os mesmos correrem alto
risco de ter toxicidade pulmonar. É excretada na urina.
 Usos terapêuticos: Exercem efeitos mielossupressor e imunossupressoras
mínimos
Tratamento: Linfoma de Hodgkin: Tumores testiculares: Câncer vesical
Toxicidade:
 Problemas cutâneos: Hiperpigmentação: Hiperceratose: Eritema: Úlceras
 Problemas pulmonares: Tosse seca: Estertores finos: Fibrose pulmonar
2. MITOMICINA
Derivado do Streptococus Caespitosus, esse antibiótico possui utilidade clínica
limitada e foi substituída por fármacos menos tóxicos e mais efetivos na maioria das
situações, com exceção do câncer anal para o qual é curativa.
Mecanismo de ação: Inibição da síntese de DNA e estabelecimento de ligações
cruzadas no DNA na posição N6 da adenina e nas posições 06 e N7 da guanina.
Absorção, destino e excreção: Via intravenosa. Desaparece rapidamente do
sangue após a sua injeção com meia-vida de 25-90 min. É excretado na urina ou na bile
(- de 10%).
Usos terapêuticos: A dose habitual é administrada em injeção intravenosa única
a cada 6-8 semanas
Tratamento:
 Câncer anal
 Carcinomas superficiais
 Patologias oftalmológicas malignas e não malignas
Toxicidade: Mielossupressão caracterizada por acentuada leucopenia e
trombocitopenia;
 Náuseas, vómitos, diarreia, estomatite, exantema, febre, mal-estar, fibrose
pulmonar intersticial e síndrome hemolítico-urêmica (mais perigosa).
3. MITOTANO
É um composto quimicamente semelhante aos inseticidas DDT e DDD
Ação citotóxica: A sua administração provoca uma rápida redução dos níveis de
adrenocorticosteroides e seus metabólitos no sangue e na urina bem como uma resposta
útil para orientar a dose e acompanhar a evolução do hiperadrenocorticismo (síndrome de
Cushing).
Absorção, destino e excreção: Via oral; Cerca de 40% do mitotano são
absorvidos. Embora o fármaco seja encontrado em todos os tecidos, a gordura é o
principal local de armazenamento. Cerca de 60% de uma dose oral são excretados de
modo inalterado nas fezes.
Usos terapêuticos: O tratamento deve prosseguir durante pelo menos três meses.
Se forem observados efeitos benéficos, a terapia deve ser mantida indefinidamente.
 Tratamento: Tratamento paliativo do carcinoma adrenocortical inoperável,
produzindo benefício sintomático em 30-50% dos pacientes.
Toxicidade: Anorexia; Náuseas: Sonolência: Letargia: Dermatite
4. TRABECTEDINA
É o único fármaco utilizado clinicamente que deriva de um animal marinho -
Ecteinascidin turbinate.
Mecanismo de ação: Uma porção da molécula faz protrusão do sulco menor do
DNA e pode desempenhar um papel ao atrair complexos de reparo ou de transcrição.
Absorção, destino e excreção: A trabectedina é administrada como infusão de
1,3 mg/mº durante 24h a cada 3 semanas. Ela é administrada combinada com
dexametasona 2 vezes/dia iniciando 24h antes da infusão do fármaco para diminuir a
toxicidade hepática. O fármaco é depurado lentamente pelo CYP3A4 com meia-vida
plasmática de ~ 24-40h.
Usos terapêuticos e Tratamento: Tratamento de segunda linha dos sarcomas de
tecidos moles e câncer de ovário em combinação com uma formulação de doxorrubicina.
Tratamento: Câncer de ovário: Sarcoma de tecidos moles: Câncer pancreático:
Lipossarcomas mixóides
Toxicidade: Elevações significativas das enzimas hepáticas: Fadiga:
Mielossupressão leve: Rabdomiólise (raro)

3. TERAPIAS DIRIGIDAS PARA ALVOS; INIBIDORES DA

TIROSINOCINASE, ANTICORPOS MONOCLONAIS E CITOCINAS
As estratégias para a descoberta de fármacos contra o câncer evoluiram
acompanhando a explosão de conhecimentos sobre as hases moleculares do câncer.
Muitos fármacos novos recentemente aprovados ou que se encontram em estágios finais
de avaliação foram planejados para bloquear as mutações fundamentais que causam
cânceres específicos, receptores aberrantes de fatores de crescimento, desregulação de
vias de sinalização intracelulares, defeitos no reparo do DNA e na apoptose e angiogenese
tumoral. Os principais instrumentos para inibir esses novos alvos consistem em
anticorpos monocionais, que atacam receptores de superfície celular e antígenos, ou
pequenas moléculas sintéticas que penetram nas células e se ligam a enzimas críticas,
essas duas classes de fármacos possuem propriedades farmacológicas muito diferentes.
Os anticorpos monoclonais matam as células tumorais ao bloquear a função dos
receptores de superfície celular e ao recrutar células imunes e de complemento para o
complexo antígeno-anticorpo. Em geral, são específicos para um unico receptor,
apresentam meia-vida plasmática prolongada e só exigem administração intermitente.
 3.1. Inibidores das proteínas tirosinocinases
As proteinocinases são componentes críticos das vias de transdução de sinais, que
regulam o crescimento celular e a adaptação ao meio extracelular, essas vias de
sinalização influenciam a transcrição gênica e/ou a síntese de DNA, bem como os eventos
citoplasmáticos.
As proteinocinases podem ser classificadas em três categorias diferentes:
 As cinases que fosforilam especifi camente resíduos de Tirosina
 As cinases que fosforilam resíduos de serina e treonina
 As cinases com atividade sobre os três resíduos.
As tirosinocinases podem ser ainda subdívididas:
 Proteínas que possuem um domínio de ligação do ligante extracelular
(tirosinocinases receptoras)
 Enzimas restritas ao compartimento celular citoplasmático ou nuclear
(tirosinocinases não receptoras).
Os fatores de crescimento e outros ligantes ligam-se as tirosina-cinases receptoras
e as ativam em condições fisiológicas. Em um número crescente de neoplasias humanas,
as mutações que ativam constitutivamente proteínas de tirosinocinases estao implicadas
na transformacao maligna, por isso, essas Trosinociases constituem alvos para a terapia
do câncer.

Inibidores da BCR-ABL cinase: imatinibe,desatinibe e nilotinibe

O mesilato de imatinibe foi o primeiro inibidor de alvo molecular de
proteinocinases a receber aprovacão do FDA. Ele possui como alvo a BUR-ABL
tirosinocinase, que está na base da leucemia mielógena crónica (LMC). Um único evento
molecular, neste caso a translocacão 9:22, leva à expressão do proto-oncogene cinase de
Abelson ABL fundido com a BCR (região de grupo de pontos de quebra), produzindo
uma proteinocinase constitutivamente ativada, a BCR-ABL, e, a seguir, o fenótipo
maligno. O imatinibe e os compostos correlatos, o dasatinibe e o nilotinibe, induzem
remissões clínicas e moleculares em >90% dos pacientes com LMC na fase crônica da
doença.
O imatinibe trata efetivamente outros tumores que apresentam mutações
relacionadas de tirosinocinase, incluindo:
 Tumores do еstroma GI ( impulsionados pela mutação c-k1 (Blanke e cols.. 2008),
 Síndrome de Hipereoeusinofilia
 Leucemia mielomonocítica crônica
  Dermatofibrossarcoma protuberante (todos induzidos por mutações que ativam o
receptor do fator de crescimento derivado das plaquetas, PDGFR) (Sirvent e cols.,
2003).
Química
 Imatinibe foi identificado por meio de triagem de alta produtividade contra a
BCR-ABL cinase. O principal composto dessa série, uma 2-fenilaminopirimidina,
tinha baixa potência e pouca especificidade, inibindo tanto a serina/treoninacinase
quanto a tirosinocinase (Buchdunger e cols.. 2001). A adição de um grupo 3"-
piridil na posição 3' da pirimida aumentou a sua potência.

 O dasatinibe (BMS-304825), um inibidor da BCR-ABL de segunda geração, foi

desenvolvido utilizando uma série de 2-(aminopiridtle 2-aminopirimidinil) tiazol-
5-carboxiamidas substituídas.

 O nilotinibe (AMN107) foi desenvolvido para ter maior potência e maior

especificidade em comparação com o imanitibe.Sua estrutura, com base em
estudos cristalográficos da BCR-ABL, promove a ligação do hidrogênio a Glu286
e Asp381 (Weisberg e cols, 2005) e supera as mutações que provocam resistência
ao imanitibe.
Mecanismo de ação: Os estudos cristalográficos e de mutagênese indicam que o
imatinibe e o nilotinibe se ligam a um segmento do domínio da cinase que fixa a enzima
em um estado fechado ou não funcional, no qual a proteína e incapaz de se ligar a seu
substrato doador de fostato, o AlP Weisberg e cols.. 2009). A maior parte dessas mutações
mantém a enzima em sua configuração aberta ou enzimaticamente ativa.
As mutações de resistência mais comuns afetam os aminoácidos 255-315, ambos
os quais atuam como pontos de contato para o imanitibe; essas mutacões conferem uma
resistencia de alto nível ao imatinibe e ao nilotinibe.
O dasatinibe não é afetado pela mutação no aminoácido 255 , porém e ineficaz na
presença de mutação no 315. O nilotinibe retém a sua atividade inibitória na presenca da
maioria das mutações pontuais (com exceção da mutação em 315) que conterem
resistência ao imatinibe (Veisbere e cols.. 2005: O Hare e cols.. 2005). Outros
mecanismos, além das mutações da BCR-ABL cinase, desempennam um papel menor na
resistência ao imatinibe.
 Farmacocinetica
1.- Imatinibe
 Absorção: Via oral
 Distribuição: Proteínas plasmáticas Em 2h a 42h
 Meia vida de eliminação: de seu principal metabonito ativo, o derivado /-desmetil,
são de ~18 e 40h.
2.- Dasatinibe.
 Absorção: Via oral
 Meia vida: 3-5 h
 Metabolismo: fígado, CYP3A4
3.- Nilotinibe: O nilotinibe é um substrato e inibidor da P-glicoproteína
 Absorção: Via oral
 Biodisponibilidade aumenta significativamente na presença de alimento
 Metabolismo: fígado, CYP344
Esses inibidores das proteinas tirosinocinases possuem eficácia em doenças nas
quais ABL, a kit ou PDGFR desempenham papéis dominantes na estimulação da
proliferação do tumor, refletindo a presença de uma mutação que resulta em ativação
constitutiva da cinase, seja por fusão com outra proteína ou por mutações pontuais.
Consequentemente, o imatinibe possui notáveis benefícios terapêuticos em pacientes com
LMC na fase crônica (BCR-ABL),TEGI (mutação positiva para kit), leucemia
mielomonocítica translocação de PDGFR. síndrome de hipereosinofilia( F1PL1L1-
PDGFR) e dermatofibrossarcoma protuberante produção construtiva do ligante do
PDGFR) (Druker 2004). Trata-se do agente de escolha para pacientes portadores de TEGI
com doença metastática e constitui uma terapia adjuvante para TEGI c-kit positivo
(DeMatteo e cols.. 2009).
Toxicidade
O imatinibe, o dasatinibe e o nilotinibe causam distúrbios GI(diarreia, náuseas e
vômitos), porém esses sintomas são, em geral facilmente controlados. O nilounive pode
prolongar o intervalo QT e deve ser utilizado com cautela em pacientes embora tenha
relatado a ocorrência de arritmias ventriculares. Raramente ocorre mielossupressão
significativa, podendo exigir transfusional,redução da dose ou interrupção do fármaco.
Todos os três fármacos dessa classe podem estar associados a hepatotoxicidade.
As reações adversas não hematológicas são, em sua maioria, autolimitante e respondem
a um ajuste da dose. Após a resolução das reações adversas como edema, mielossupressão
ou sintomas GI, o fármaco pode ser reiniciado e novamente titulado para doses efetivas.
3.2. Inibidores do receptor do factor de crescimento da epiderme
Duas classes distintas de fármacos tendo como alvo a via do EGFR tornaram-
se agentes importantes na terapia de tumores sólidos. Os inibidores da EGFR tirosino-
cinase, o erlotinibe e o gefinibe, ligam-se ao domínio da cinase e bloqueiam a funcão
enzimática do EGFR.
 Os anticorpos monoclonais cetuximabe e panitumumabe ligam-se
especificamente ao domínio extracelular do EGFR. Eles inibem a sinalização dependente
do EGFR pela inibição da ativação e dimerização do receptor dependente de ligante,
infrarregulação da expressão do EGFR e indução de citoxicidade mediada por células
dependente de anticorpos (Ciardiello e Tortora, 2008).
1.- GEFITINIBE
Química: O gefitinibe foi identificado por meio de triagens que demonstraram a
inibição da atividade da EGFR tirosinocinase e a sua capacidade de matar linhagens
celulares dependentes do EGFR.
Mecanismo de ação: O gefitinibe inibe EGFR tirosinocinase em virtude do
bloqueio competitivo da ligação do ATP.
Farmacocinética
 Absorção: Via oral
 Distribuição: concentrações plasmáticas são alcançadas em 3-7 h
 Eliminação: fígado, CYP3A4
Usos terapêuticos: Tratamento de terceira linha de pacientes com câncer de
pulmão de células não pequenas
Efeitos adversos e interações medicamentosas
 Ocorrem diarréias e exantema pustulado/papuloso em ~ 50% dos pacientes em
uso.
 Efeitos colaterais: ressecamento da pele , náuseas, vômitos, prurido, anorexia e
fadiga.
 Efeitos adversos ocorrerem, em sua maioria, no primeiro mês de terapia e são
toleráveis quando controlados com medicações de suporte e redução das doses.
2.- ERLOTINIBE
O erlotinibe é um inibidor quinazolinamina da HER1/GEFR tirosinocinase.
Mecanismo de ação: O erlotinibe é um potente inibidor da EGFR tirosiocinase.
A semelhança do gefitinibe, o erlotinibe inibe competitivamente a ligacão do ATP ao sítio
ativo da cinase.
Farmacocinética: Absorção: Via oral. Metabolismo: fígado,CYP3A4 e, em
menor grau, pela CYPIA2 e pela CYPIAL
Usos terapêuticos
 Tratamento de segunda linha em pacientes com câncer de pulmão de células não
pequenas localmente avançado ou metastático.
 Tratamento de primeira linha de pacientes com câncer pancreático localmente
avançado, não ressecável ou metastático, em combinação com gencitabina.
 Efeitos adversos: Diarréia; exantema acneiform ; anorexia e fadiga; doença
pulmonar intersticial grave ou fatal; insuficiente hepática grave; perfuração GI;
Insuficiência renal; trombose arterial; anemia hemolítica microangiopática; reação
cutânea mão-pé e perfuração ou ulceração da córnea.
Resistência ao gefitinibe e ao erlotinibe: Os pacientes com câncer de pulmão de
células não pequenas que inicialmente respondem ao erlotinibe ou ao genuinibe
apresentam tumores que são dependentes da via de sinalização do EGFR. A resposta
clínica a esses agentes está fortemente associada à presença de mutações de sensibilização
no EGFR.
3.- CETUXIMABE
O cetuximabe é um anticorpo monoclonal dirigido contra o domínio extracelular
do EGFR. Esses anticorpos, apesar de compartilharem o mesmo alvo com o erlotinibe e
o gefitinibe e apresentarem um perfil similar de efeitos colaterais, possuem um espectro
de atividade antitumoral diferente.
Mecanismo de ação: O cetuximabe liga-se especificamente ao domínio
extracelular do EGFR e impede a sinalização e a dimerização do receptor devendente de
ligante, bloqueando, assim, os sinais de crescimento celular e sobrevida. O cetuximabe
também pode mediar a citoxicidade celular depende de anticorpos contra células
tumorais.
Farmacocinética: Absorção: intravenosa
Usos terapêuticos: Câncer de cabeça e pescoço; câncer de cólon metastático.
Efeitos adversos: exantema acneiforme na maioria dos paciente; prurido
alterações ungueais; cefaleia e diarreia.
Outros efeitos adversos raros, porém graves, consistem em parada cardiopulmonar,
doença pulmonar intersticial e hipomaenesemia.
4.- PANITUMUMABE
Usos terapêuticos: Sobrevida de carcinoma colorretal metastático .
Efeitos adversos: Exantema; toxicidade dermatológica; Reações graves à
infusão; fibrose pulmonar; anormalidades eletrolíticas.
5.- INIBIDORES DO HER2/NEU
Tanto os anticorpos (trastuzumabe) quanto as pequenas moléculas (lapatinibe e
outros em fase de estudos clínicos exercem efeitos antitumorais notáveis em pacientes
com câncer de mama HER2-positivo e se tornaram agentes terapêuticos essenciais em
associação com a quimioterapia citotóxica para essa neoplasia maligna agressiva.
6.- TRASTUZUMABE
O Trastzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado, que se liga ao domínio
externo do HER2/neu (ErbB2). O trastuzumabe foi o primeiro anticorpo monoclonal a
ser aprovado para tratamento de tumor sólido. Na actualidade, o trastuzumabe está
aprovado para tratamento do câncer da mama metastático com hiperexpressão de HER2
neu. em associacão com o paclitaxel como tratamento inicial ou como monoterapia após
recidiva da quimioterapia (Vogel e cols., 2002).
Farmacocinética e toxicidade
O trastuzumabe apresenta uma farmacocinética que depende da dose. com meia-
vida média de 5.8 dias anos a administracão de uma dose de manutencão de 2 mg/kg.
efeitos da infusão de trastuzumabe: febre, calafrios, náuseas, dispneia
exanemas. Indica-se uma pre-medicacão com difenidramina e paracetamol. O efeito
tóxico mais grave do trastuzumabe consiste em insuficiência cardíaca, os motivos de sua
cardiotoxicidade não estão bem elucicados, embora o antígeno HER2 seja altamente
expresso no coração em desenvolvimento durante a embriogenese, e camundongos com
nocaute do HER2 não sobrevivem devido a cardiomionaua (Crone e cols.. 2002).
7.- LAPATINIBE
As pequenas moléculas são capazes de inibir a atividade receptora de
tirosinocinase do ErbB2 (HER2/ neu e possuem atividade antitumoral em pacientes que
desenvolveram doença progressiva durante o tratamento com trastuzumabe (Moy e Goss,
2007).
Farmacocinética: Absorção: Via oral. Metabolismo: fígado,CYP344. Meia vida
plasmática: 14 h permite o acúmulo do fármaco original durante o período de tratamento.
Efeitos tóxicos: diarreia leve; cólicas, exacerbação do refluxo gastroesofágico
Associação com capecitabina: diarreia torna-se um efeito colateral significativo
em cerca de um terço de dos pacientes.
Ao contrário do trastuzumabe, o lapatinibe não tem produzido sinais definidos de
cardiotoxicidade (Medina e Goodin. 2008); entretanto, como é dirigido contra o ErbB2,
o lapatinibe deve ser utilizado com cautela em associação com outros agentes
cardiotóxicos e com cuidadosa vigilância em pacientes portadores de cardiopatia
subjacente.
 3.3. INIBIDORES DA ANGIOGÊNESE
Os inibidores da angiogênese agem por meio da ligação inibitória ao VEGF
(bevacizumabe) ou bloqueando o re- ceptor do VEGF-A (sunitinibe e sorafenibe). Seus
efeitos anti- oncogênicos incluem regressão e inibição da formação de neovasos. Essas
medicações atualmente têm ampla utilização em terapias oncológicas.
A angiogénese consiste no desenvolvimento de novos vasos sanguíneos num
tecido vivo. Este processo depende da proliferação de células endoteliais, que são as
células de revestimento dos vasos sanguíneos, a angiogénese existe nos tecidos normais
do organismo em resposta a certos estímulos fisiológicos. Por exemplo, a angiogénese
ocorre durante o processo inicial de cicatrização de uma ferida, ou durante a maturação
dos folículos ováricos. No entanto, ao contrário destes processos auto-limitados e
controlados no tempo, a angiogénese patológica intervém activamente na patogénese de
certas doenças, incluindo artrites, doenças de foro dermatológico, neovascularizações
oculares e neoplasias malignas. Nestas condições patológicas, a angiogénese persiste
durante meses ou anos, e raramente termina espontaneamente.
Teoriza-se que, nos tumores malignos, as células endoteliais se encontram em
estado dormente durante algum tempo e que, em presença de certos factores e estímulos
apropriados, passam a uma fase de crescimento activo com a resultante
neovascularização. Está demonstrado que o crescimento progressivo dos tumores e a
eventual migração de células tumorais para zonas distantes, um processo chamado
metastização, são mecanismos dependentes, em larga escala, da angiogénese. O
aparecimento de actividade angiogénica num tumor é um processo independente que
ocorre naturalmente, e é um dos vários estádios de evolução das doenças malignas ou pré-
malignas. De facto, a actividade angiogénica pode preceder o aparecimento de uma
neoplasia, como acontece no cancro do colo do útero (carcinoma cervical), em que essa
actividade é detectável no estádio pré-neoplástico de displasia cervical.
As teorias fisiopatológicas actuais da angiogénese salientam o facto de a
angiogénese depender, em última análise, de um equilíbrio delicado entre factores
estimuladores e factores inibidores. De acordo com este princípio, a angiogénese pode ser
o resultado de um excesso de actividade dos factores estimuladores ou de uma redução
da actividade dos factores inibidores da angiogénese. Há evidência que sugere que estes
mecanismos de estimulação/inibição da angiogénese estão sob o controlo de certos genes
importantes na patogénese tumoral, incuindo oncogenes e genes de supressão tumoral
(tumor-supressor genes). Um dos factores inibidores da angiogénese mais estudado é a
trombospondina, produzida por fibroblastos humanos debaixo do controlo de um gene
supressor tumoral chamado p53, cujas mutações genéticas desempenham um papel
importante na génese de certos tumores de órgãos sólidos.
Os reguladores positivos da angiogénese podem-se dividir, esquematicamente, em
dois grandes subgrupos: os factores de crescimento e as citocinas. Foram identificadas
dezenas destas moléculas, e em algumas a sequência genética já é conhecida, e a
respectiva clonagem já é possível.
 Todos estes factores estimuladores da angiogénese participam também no
chamado "efeito parácrino", que consiste, basicamente, no seguinte fenómeno: à medida
que as novas células endoteliais vasculares convergem para um tumor maligno, elas
próprias segregam factores de crescimento e citokinas que estimulam a multiplicação e
migração das células malignas tumorais, contribuindo assim decisivamente para o
crescimento dos tumores. É interessante notar que esta estimulação parácrina de células
tumorais por produtos derivados das células endoteliais também opera na direcção oposta,
isto é, produtos segregados pelas células tumorais podem estimular o crescimento e
multiplicação das células endoteliais.
Neste modelo conceptual terapêutico, o doente seria tratado com quimioterapia
durante algum tempo, até que a toxicidade das drogas fosse proibitiva ou o tumor se
tornasse resistente. Os inibidores da angiogénese, no entanto, continuariam a ser
administrados durante anos, numa tentativa de manter a doença estável ou dormente.
Estes esquemas terapêuticos têm sido curativos em animais de laboratório, mas ainda não
foram objecto de estudos clínicos na espécie humana. Finalmente, um outro mecanismo
que regula o crescimento das células endoteliais e, portanto, a angiogénese, é a exposição
das células endoteliais a elementos do interstício tumoral, incluindo a membrana basal e
outros componentes perivasculares. Estes elementos interactuam com receptores na
superfície das células endoteliais chamados integrinas, de que resulta a transmissão de
sinais internos importantes para a migração e sobrevivência das células endoteliais.

3.4.TALIDOMIDA
Entre os agentes com atividade antiangiogênica, os análogos imunomoduladores
(IMiD), talidomida e lenalidomida, possuem uma história extremamente incomum, bem
como uma multiplicidade de efeitos biológicos e imunológicos. Sua classificação como
antiangiogênicos é conveniente, porém empírica.
Ela foi reintroduzida na prática clínica inicialmente em virtude de sua efi cácia
clínica no eritema nodoso da hanseníase, para o qual teve aprovação em 1998 (ver
Capítulo 56). Pesquisas adicionais revelaram seus efeitos antiangiogênicos e
imunomoduladores, e esses achados desencadearam a realização de estudos clínicos
experimentais no câncer, mais notavelmente contra o mieloma múltiplo (MM). Tanto a
talidomida quanto a lenalidomida possuem potente atividade em pacientes com MM
recém-diagnosticados e intensamente pré-tratados, com recidiva/refratários (Richardson
e cols., 2007). A lenalidomida também possui notável atividade clínica no subgrupo 5q-
da síndrome mielodisplásica (SMD) e foi aprovada para essa indicação. Um perfi l
específico de disposição de genes identifi ca pacientes portadores de SMD que não
possuem a anormalidade 5q-, mas que respondem à lenalidomida (Ebert e cols., 2008).
O Mecanismos de ação: Os mecanismos precisos responsáveis pelos efeitos
clínicos desses fármacos ainda não estão totalmente esclarecidos. Foram propostos pelo
menos quatro mecanismos distintos, porém potencialmente complementares, para
explicar a atividade antitumoral dos IMiD:
 • Efeitos antiproliferativos/pró-apoptóticos diretos. Esses fármacos inibem os
efeitos antiapoptóticos do NH-κB e o membro da família Bcl-2 antiapoptótica, A1/Bfl -1
(Mitsiades e cols., 2002a).
• Inibição indireta do crescimento e da sobrevida das células tumorais ao abolir as
interações celulares com moléculas de adesão (Hideshima e cols., 2000).
• Inibição da produção, da liberação e da sinalização da interleucina-6 (IL-6) e do
fator de necrose tumoral α (TNF α), resultando em efeitos antiangiogênicos.
• Imunomodulação através do aumento da citotoxicidade mediada por células
destruidoras naturais (NK) e células T. Seu antagonismo das vias antiapoptóticas e seus
efeitos antiangiogênicos podem explicar o sinergismo clínico com os glicocorticoides e
bortezomibe contra o MM (Mitsiades e cols., 2002b).
Farmacocinética e uso terapêutico: A talidomida, em pH fi siológico, existe como
mistura racêmica de isômeros não polares S(-) e R(+) permeáveis a células e de rápida
interconversão, cujo equilíbrio favorece o produto R. O enantiômero R está associado às
atividades teratogênicas e biológicas, ao passo que o enantiômero S responde pelas
propriedades sedativas da talidomida. A talidomida é administrada em doses de 200-
1.200 mg/dia.
.A absorção da talidomida pelo trato GI é lenta e altamente va riá vel [4 h, em
média, para atingir as concentrações máximas (Tmáx), com faixa de 1-7 h]. A talidomida
distribui-se pela maioria dos tecidos e órgãos, sem ligação signifi cativa às pro teí nas
plasmáticas. Os níveis máximos são alcançados em 3-4 h, e a meiavida de
desaparecimento dos enantiômeros é de ~ 6 h. A eliminação da talidomida ocorre
principalmente por hidrólise espontânea em todos os líquidos corporais; o enantiômero S
é depurado mais rapidamente do que o enantiômero R. A talidomida e seus metabólitos
são excretados na urina, e a porção não absorvida do fármaco é excretada de modo
inalterado nas fezes; todavia, a depuração do fármaco ativo é primariamente atribuída à
hidrólise.
A meia-vida do fármaco original no plasma é de 9 h com a dose de 400 mg. Cerca
de 70% da dose de lenalidomida administrada por via oral são excretados na forma intacta
pelos rins. A ASC aumenta progressivamente em pacientes com insufi ciência renal
moderada a grave (depuração da creatinina < 50 mL/min). Com base em considerações
farmacocinéticas, são recomendados ajustes da dose para 10 mg/dia com uma depuração
da creatinina de 30-50 mL/h e para a mesma dose, a cada 2 dias, para uma depuração da
creatinina < 30 mL/h em pacientes com insufi ciência renal.
Os efeitos adversos mais comuns relatados em pacientes com câncer consistem
em sedação e constipação, e o efeito adverso mais grave é a neuropatia sensorial
periférica, que ocorre em 10-30% dos pacientes com MM ou outras neoplasias malignas,
por meio de um processo que depende da dose e do tempo (Richardson e cols., 2004). A
neuropatia relacionada com a talidomida consiste em parestesias periféricas dolorosas e
assimétricas, com perda sensorial, que se manifesta comumente na forma de dormência
nos dedos dos pés e nos pés, cãibras musculares, fraqueza, sinais de comprometimento
do trato piramidal e síndrome do túnel do carpo.
 3.5.INIBIÇÃO DO PROTEASSOMA: BORTEZOMIBE
O bortezomibe, um inibidor da degradação proteica mediada pelo proteassoma,
assumiu um papel central no tratamento do MM.
Mecanismo de ação: O bortezomibe liga-se à subunidade β5 do núcleo 20S do
proteassoma 26S e inibe reversivelmente a sua atividade semelhante à quimiotripsina
(Adams, 2004). Esse evento interrompe múltiplas cascatas de sinalização intracelulares,
levando à apoptose. A consequência mais importante da inibição do proteassoma consiste
em seu efeito sobre o NF-κB, um fator de transcrição essencial, que promove a resposta
à lesão celular e a sobrevida da célula.
Absorção, destino e excreção: A dose inicial recomendada de bortezomibe é de
1,3 mg/m2 administrada em injeção intravenosa nos dias 1, 4, 8 e 11 de cada ciclo de 21
dias (com um perío do de repouso de 10 dias por ciclo). O intervalo entre as doses deve
ser de pelo menos 72 h. A administração do fármaco deve ser suspensa até resolução de
qualquer toxicidade não hematológica de grau 3 ou toxicidade hematológica de grau 4, e
as doses subsequentes devem ser reduzidas em 25%. Após a administração intravenosa
de 1-1,3 mg/m2, o bortezomibe exibe meia-vida terminal no plasma de 5,5 h (Papandreou
e cols., 2004). A concentração plasmática máxima mediana é, em média, de 509 ng/mL
após uma injeção intravenosa de 1,3 mg/m2.
Usos terapêuticos e toxicidade: O bortezomibe foi aprovado pelo FDA como
terapia inicial para o MM e como terapia para o MM após recidiva com outros fármacos
(Kane e cols., 2003). O bortezomibe também teve o seu uso aprovado para o linfoma de
células do manto refratário ou que sofre recidiva.
3.6.INIBIDORES DO MTOR: ANÁLOGOS DA RAPAMICINA
A rapamicina (sirolimo) é um produto de fermentação de um fungo, que inibe o
funcionamento apropriado de uma serina/treonina proteinocinase em células de
mamíferos designada pelo epônimo de alvo da rapamicina dos mamíferos, ou mTOR,
uma PI3 cinase efetora de sinalização.
A rapamicina e seus congêneres, o tensirolimo e o everolimo, são fármacos de
primeira linha bem estabelecidos na imunossupressão pós-transplante. Mais
recentemente, os inibidores do mTOR tiveram aplicações importantes em oncologia para
o tratamento do câncer renal e hepatocelular e linfomas de células do manto.
Mecanismos de ação e resistência: As rapamicinas inibem um complexo
enzimático, mTORC1, que ocupa uma posição distal na via da PI3 cinase (Figura 62-4).
O mTOR forma o complexo mTORC1 com um membro da família da proteína de ligação
de FK-506, a FKBP12. Entre outras ações, o complexo mTORC1 fosforila a S6 cinase e
também retira o efeito inibitório da 4EBP sobre o fator de iniciação elf-4E, promovendo,
assim, a síntese de proteína e o metabolismo.
Absorção, destino e excreção: O FDA aprovou tanto o tensirolimo quanto o
everolimo para o tratamento do câncer renal. O tensirolimo prolonga a sobrevida e retarda
a progressão da doen ça em pacientes com câncer renal avançado e de risco baixo ou
intermediário, em comparação com o tratamento-padrão com interferona-α.
 Toxicidade clínica: Os análogos da rapamicina apresentam padrões de toxicidade
muito semelhantes. Os efeitos colaterais mais proeminentes consistem em exantema
maculopapular discreto, mucosite, anemia e fadiga, ocorrendo, cada um deles, em 30-
50% dos pacientes. Em uma minoria de pacientes, verifi ca-se o desenvolvimento de
leucopenia ou de trombocitopenia com ciclos progressivos de tratamento, e esses efeitos
são revertidos com a interrupção da terapia. Os efeitos colaterais menos comuns
consistem em hiperglicemia, hipertrigliceridemia e, raramente, infi ltrados pulmonares e
doen ça pulmonar intersticial.
3.7. MODIFICADORES DA RESPOSTA BIOLÓGICA
Os modificadores da resposta biológica incluem citocinas ou anticorpos
monoclonais que afetam de modo benéfico a resposta biológica do paciente para
determinada neoplasia. Nesse grupo estão incluídos agentes que atuam indiretamente para
mediar seus efeitos antitumorais (p. ex., intensifi cando a resposta imune às células
neoplásicas) por meio ou diretamente, de sua ligação a receptores nas células tumorais,
liberando toxinas ou radionuclídeos.
 Anticorpos monoclonais
As células cancerosas expressam antígenos que representam alvos atraentes para
a terapia com base em anticorpos monoclonais Na atualidade, os anticorpos monoclonais
foram aprovados pelo FDA para tratamento de neoplasias linfoides e tumores sólidos. Os
agentes disponíveis incluem:
 Rituximabe e o alentuzumabe para neoplasias malignas linfoides;
 Trastuzumabe para o câncer de mama;
 Bevacizumabe para câncer de cólon e de pulmão;
 Cetuximabe e panitumumabe para o câncer colorretal e o câncer de cabeça e
pescoço.
Nomenclatura adotada para designar os anticorpos monoclonais terapêuticos
utiliza a terminação:
 –ximabe para os anticorpos quiméricos;
 –umabe para os anticorpos totalmente humanizados.
Curiosidade: Os anticorpos monoclonais não modificados matam as células
tumorais por meio de uma variedade de mecanismos entretanto, os mecanismos de
importância clínica para a maioria dos anticorpos permanecem incertos .
1.- RITUXIMABE
O rituximabe é um anticorpo monoclonal quimérico cujo alvo é o antígeno CD20 das
células B
Farmacocinética e dosagem: Meia vida- ~ 22 dias
Via de administração: infusão intravenosa
Como evitar reações adversas: O pré-tratamento com anti-histamínicos,
paracetamol e glicocorticoides diminui o risco de reações de hipersensibilidade.
 Resistência e toxicidade: Pode ocorrer resistência ao rituximabe por meio de
infrarregulação do CD20, comprometimento da citotoxicidade celular dependente de
anticorpos, diminuição da ativação do complemento
2.- OFATUMUMABE
O ofatumumabe é um segundo anticorpo monoclonal, que se liga ao antígeno
CD20 em sítios nas alças extracelulares maior e menor do CD20, distintos do sítio alvo
do rituximabe.
Usos: O ofatumumabe foi aprovado para o tratamento de pacientes portadores de
LLC após ausência de resposta à fludarabina e alentuzumabe.
Efeitos tóxicos: imunossupressão e infecções oportunistas, reações de
hipersensibilidade.
3.- ALENTUZUMABE
O alentuzumabe é um anticorpo monoclonal humanizado IgG-κ. O alentuzumabe
pode induzir a morte das células tumorais por meio de ADCC e CDC.
Farmacocinética e dosagem
 Via: intravenosa
 Infusão: difenidramina e paracetamol, devido à ocorrência de hipersensibilidade.
 Meia vida: 1h-12 dias(depois de múltiplas doses)
 Atividade clínica:linfomas de baixo grau de células B e de células T e na LLC.
 Toxicidade: reações agudas à infusão e depleção dos neutrófilos normais e das
células T
4.- INTERLEUCINA 2
Mecanismo de ação: A IL-2 estimula a proliferação das células T ativadas e a
secreção de citocinas pelas células NK e pelos monócitos.
A estimulação da IL-2 aumenta a destruição citotóxica pelas células T e células
NK. O mecanismo de morte das células tumorais ainda não está precisamente definido,
porém acredita-se que seja o resultado de um aumento da destruição por células efetoras
imunes.
Farmacocinética:
 Via: intravenosa
 Meia vida: ~13~90min
 Excreção: IL-2 metabólito inativo na urina
Uso clínico: O fármaco foi aprovado para uso no câncer de células renais
metastático e no melanoma metastático
Toxicidade: Os efeitos tóxicos da IL-2 são dominados pela síndrome de
extravasamento capilar que pode causar: hipotensão, edema, dificuldades respiratórias,
confusão, taquicardia, insufi ciência renal oligúrica e problemas eletrolíticos, incluindo
hipopotassemia, hipomagnesemia, hipocalcemia e hipofosfatemia.
4. PRODUTOS NATURAIS NA QUIMIOTERAPIA DO CÂNCER:
HORMÔNIOS E AGENTES RELACIONADOS
As pesquisas nos campos da fertilidade, do controle da natalidade e da menopausa
levaram à produção de valiosos análogos e antagonistas hormonais para o tratamento do
câncer de mama e do câncer de próstata. Essas moléculas interrompem o eixo estimulador
criado por reservatórios sistêmicos de androgênios e estrogênios, inibem a produção de
hormônios ou a ligação a seus receptores e, por fi m, bloqueiam a complexa expressão de
genes que promovem o crescimento e a sobrevida de tumores. Esses fármacos
demonstraram ser efetivos para aumentar o tempo de sobrevida do paciente e retardar ou
impedir a recidiva do tumor nos cânceres de mama e próstata.

4.1. GLICOCORTICOIDES
Neste capítulo, são consideradas apenas as aplicações desses fármacos no
tratamento da doen ça neoplásica. Os glicocorticoides atuam através de sua ligação a um
receptor fi siológico específi co, que é translocado para o núcleo e que induz respostas
antiproliferativas e apoptóticas nas células sensíveis. Em virtude de seus efeitos
linfolíticos e de sua capacidade de suprimir a mitose nos linfócitos, os glicocorticoides
são utilizados como agentes citotóxicos no tratamento da leucemia aguda em crianças e
do linfoma maligno em crianças e adultos. Na leucemia linfoblástica aguda ou
indiferenciada da infância, os glicocorticoides podem produzir melhora clínica imediata
e remissões hematológicas objetivas em ≤ 30% das crianças.
Embora essas respostas sejam frequentemente caracterizadas pelo
desaparecimento completo de todas as células leucêmicas detectáveis do sangue
periférico e da medula óssea, a duração da remissão é breve. As remissões ocorrem mais
rapidamente com os glicocorticoides do que com os antimetabólitos, e não há evidência
de resistência cruzada a agentes não relacionados.
Os glicocorticoides são extremamente úteis no controle da anemia hemolítica
autoimune e da trombocitopenia associada à LLC. Os glicocorticoides, par ticular mente
a dexametasona, são utilizados em associação com radioterapia para reduzir o edema
relacionado com tumores em áreas críticas, como o mediastino superior, o encéfalo e a
medula espinal. A administração, a cada 6 h, de doses de 4-6 mg, possui efeitos notáveis
na restauração da função neurológica em pacientes com metástases cerebrais; todavia,
esses efeitos são temporários. Mudanças agudas na dose de dexametasona podem levar a
uma rápida recrudescência dos sintomas. A dexametasona não deve ser interrompida de
modo abrupto em pacientes submetidos a radioterapia ou a quimioterapia para metástases
cerebrais. Pode-se proceder a uma redução gradual da dosagem se for obtida uma resposta
clínica à terapia antitumoral definitiva. Os efeitos antitumorais dos glicocorticoides são
mediados pela sua ligação ao receptor de glicocorticoides, que ativa um programa de
expressão gênica que leva à apoptose.
Dispõe-se de vários glicocorticoides que exercem efeitos semelhantes em doses
equivalentes (ver Capítulo 42). Por exemplo, a prednisona é habitualmente administrada
por via oral, em doses altas de até 60-100 mg ou mais, durante os primeiros dias, sendo
então reduzida de modo gradual para níveis de 20-40 mg/dia.
 A dexametasona constitui o agente preferido para a indução de remissão no
mieloma múltiplo, habitualmente em associação com melfalano, antraciclina, vincristina,
bortezomibe ou talidomida.
4.2. PROGESTINAS
Os agentes progestacionais têm sido utilizados como terapia hormonal de segunda
linha no câncer de mama metastático dependente de hormônio, bem como no controle do
carcinoma endometrial previamente tratado com cirurgia e radioterapia. Além disso, as
progestinas estimulam o apetite e restauram uma sensação de bem-estar em pacientes
caquéticos com estágios avançados de câncer e síndrome da imunodeficiência
Embora a própria progesterona seja pouco absorvida quando administrada por via
oral e deva ser utilizada com um carreador oleoso quando administrada por via
intramuscular, existem preparações de progesterona sintética. A medroxiprogesterona
pode ser administrada por via intramuscular, em doses de 400-1.000 mg/se mana.
O acetato de megestrol (40-320 mg/dia, em doses fracionadas) constitui uma
alternativa de agente oral mais comumente utilizado. A hidroprogesterona (não
disponível nos EUA) é habitualmente administrada por via intramuscular, em doses de
1.000 mg, 1 ou mais vezes/semana. Foram observados efeitos benéficos em cerca de um
terço das pacientes portadoras de câncer endometrial. A resposta do câncer de mama ao
megestrol é prevista pela presença de receptores de estrogênio (RE) e pela evidência de
resposta ao tratamento hormonal anterior.
O efeito da terapia com progestina no câncer de mama parece depender da dose,
e algumas pacientes apresentam segundas respostas após um escalonamento do megestrol
para 1.600 mg/dia. O uso clínico das progestinas no câncer de mama foi suplantado, em
grande parte, pelo advento do tamoxifeno e dos inibidores da aromatase (IA). Foram
também relatadas respostas aos agentes progestacionais em carcinomas metastáticos de
próstata e de rim.

4.3. ESTROGÊNIOS E ANDROGÊNIOS

A farmacologia dos estrogênios e dos androgênios é discutida nos. Esses agentes
são valiosos em determinadas doenças neoplásicas, notavelmente as que acometem a
próstata e a glândula mamária, visto que esses órgãos dependem de hormônios para seu
crescimento, sua função e sua integridade morfológica.
4.3.1 Estrogênios e androgênios no tratamento
Os carcinomas que se originam a partir desses órgãos frequentemente retêm a
responsividade hormonal de seus tecidos correspondentes normais. Ao modificar o
ambiente hormonal desses tumores, é possível alterar a evolução do processo neoplásico.
Estrogênios e androgênios no tratamento do carcinoma de mama.
Paradoxalmente, os antiestrogênios também são efetivos, conforme observado pela
remissão da doen ça obtida com ooforectomia.
 Por conseguinte, em virtude de sua efi cácia equivalente e de seus efeitos
colaterais mais favoráveis, os antiestrogênios, como o tamoxifeno, e os IA substituíram
os estrogênios ou androgênios para o câncer de mama.
4.3.2 Terapia com antiestrogênios
As abordagens antiestrogênicas para a terapia do câncer de mama com receptores
hormonais positivos incluem o uso dos moduladores seletivos dos receptores de
estrogênio (MSRE), os infrarreguladores dos receptores de estrogênios (ISRE) e os IA.
 Moduladores seletivos dos receptores de estrogênio.
Os MSRE ligam-se ao RE e exercem seus efeitos estrogênicos ou
antiestrogênicos, dependendo do órgão específico. O citrato de tamoxifeno é o tratamento
antiestrogênico mais amplamente estudado no câncer de mama. Acredita-se que o
declínio recente observado na taxa de mortalidade do câncer de mama em paí ses
ocidentais seja devido, em parte, ao uso comum do tamoxifeno, par ticular mente no seu
uso adjuvante. Entretanto, além de seus efeitos antagonistas de estrogênio no câncer de
mama.
Tamoxifeno também exerce efeitos agonistas estrogênicos em tecidos não
mamários, o que infl uencia o índice terapêutico global do fármaco.
Mecanismo de ação: O tamoxifeno é um inibidor competitivo da ligação do
estradiol ao RE. Existem dois subtipos de receptores de estrogênio: o REα e o REβ, que
apresentam diferentes distribuições teciduais e que podem sofrer homo ou
heterodimerização. A ligação do estradiol e dos MSRE aos sítios de ligação do estrogênio
dos RE desencadeia uma mudança na conformação do RE, dissociação do RE das pro teí
nas de choque térmico e inibição da dimerização do RE.
Absorção, destino e excreção: Nos EUA, a dose oral habitual de tamoxifeno é
de 20 mg 1 vez/dia. Doses de até 200 mg/dia têm sido utilizadas na terapia do câncer de
mama, porém essas altas doses estão associadas a degeneração da retina.
O tamoxifeno é rapidamente absorvido após administração oral, com
concentrações máximas detectáveis em 3-7 h e níveis no estado de equilíbrio dinâmico
alcançados em 4-6 semanas. O metabolismo do tamoxifeno é complexo e envolve
principalmente as CYPs 3A4/5 e 2D6 na formação do N-desmetiltamoxifeno e a CYP2D6
na formação do 4-hidroxitamoxifeno, um metabólito mais potente (Figura 63-1).
Usos terapêuticos: Nos EUA, a dose oral habitual de tamoxifeno é de 20 mg 1
vez/dia. O tamoxifeno é utilizado no tratamento endócrino de mulheres portadoras de
câncer de mama metastático com RE+ ou após excisão do tumor primário, como terapia
adjuvante. Para o tratamento adjuvante de mulheres na pré-menopausa, o tamoxifeno é
administrado durante cinco anos; nas mulheres na pós-menopausa, é utilizado durante
dois anos, seguido de um IA.
Toxicidade: As reações adversas comuns ao tamoxifeno consistem em sintomas
vasomotores (ondas de calor), atrofiado revestimento da vagina, queda dos cabelos,
náuseas e vômitos. Essas reações podem ser observadas em ≤ 25% das pacientes e
raramente são graves o sufi - ciente para exigir a interrupção do tratamento. Ocorrem
irregularidades menstruais, sangramento e corrimento vaginais, prurido vulvar e
dermatite com gravidade crescente em mulheres na pós-menopausa.
À semelhança do estrogênio, o tamoxifeno é um carcinógeno hepático em
animais, embora não se tenha relatado qualquer aumento na incidência do carcinoma
hepatocelular primário em pacientes em uso do fármaco.
1.- TOREMIFENO
O toremifeno é um derivado trifeniletileno do tamoxifeno, com perfi l
farmacológico semelhante (Figura 63-2). O toremifeno está indicado para o tratamento
do câncer de mama em mulheres com tumores RE+ ou com presença ou ausência não
estabelecida do receptor.
Em modelos pré-clínicos, o toremifeno possui atividade contra as células do
câncer de mama in vitro e in vivo, à semelhança do tamoxifeno. Entretanto, ao contrário
deste último, o toremifeno não é hepatocarcinogênico em animais de laboratório. Dois
estudos adjuvantes compararam a efi cácia desses dois agentes e, em particular, a
tolerabilidade e a segurança de longo prazo no câncer de mama de estágio inicial. Não
houve nenhuma diferença signifi cativa na efi - cácia ou na tolerabilidade depois de um
acompanhamento mediano de 4,4 anos, e o número de segundos cânceres subsequentes
foi semelhante (Howell e cols., 2004a).
Todavia, em um ambiente com baixo nível de estrogênio in vitro, o toremifeno
apresenta menos efeito agonista de estrogênio do que o tamoxifeno. Essa característica
pode tornar o toremifeno mais efetivo em combinação com um IA do que o tamoxifeno,
e essa possibilidade constitui o objeto de estudos clínicos em andamento.
Infrarreguladores seletivos dos receptores de estrogênio
4.3.3 Infrarreguladores seletivos dos receptores de estrogênio
Os ISREs, também denominados “antiestrogênios puros”, incluem o fulvestranto
e inúmeros agentes em fase de estudos clínicos experimentais.
1.- FULVESTRANTO.
O fulvestranto foi aprovado para mulheres na pós-menopausa portadoras de
câncer de mama metastático positivo para receptores hormonais, que progrediu a despeito
da administração de tamoxifeno. Mecanismo de ação. O fulvestranto é um antiestrogênio
esteroide, que liga-se ao RE com afi nidade > 100 vezes em comparação com o
tamoxifeno.
O fármaco inibe a ligação do estrogênio, mas também altera a estrutura do
receptor, de tal modo que o receptor passa a ser um alvo de degradação proteassômica. O
fulvestranto também pode inibir a dimerização do receptor ao contrário do tamoxifeno,
que estabiliza ou até mesmo aumenta a expressão do RE, o fulvestranto diminui o número
de moléculas de RE nas células, tanto in vitro quanto in vivo. Em consequência dessa
infrarregulação dos RE, a transcrição dos genes dependentes de estrogênio mediada por
RE é abolida pelo fármaco (Howell e cols., 2004b).
 Absorção, destino e excreção: As concentrações plasmáticas máximas são
alcançadas em aproximadamente sete dias após a administração intramuscular de
fulvestranto e mantidas durante um perío do de um mês. A meia-vida plasmática em
aproximadamente 40 dias.
As concentrações no estado de equilíbrio dinâmico são alcançadas depois de 3 a
6 injeções mensais. Ocorrem distribuição extensa e rápida e extensa ligação desse
fármaco altamente lipofílico às proteínas. O fulvestranto é extensamente metabolizado
através de diversas vias, semelhantes àquelas do metabolismo dos esteroides (oxidação,
hidroxilação aromática e conjugação). Todavia, os efeitos dos inibidores potentes da
CYP3A4 não foram estudados. Os supostos metabólitos não apresentam atividade
estrogênica, e apenas o composto 17-ceto exibe um nível de atividade antiestrogênica,
que é ~ 22% a do fulvestranto. Menos de 1% do fármaco original é excretado na forma
intacta na urina. Posologia. A dose aprovada para o fulvestranto é de 250 mg mensalmente
por injeção intramuscular.

4.4.INIBIDORES DA AROMATASE
Os inibidores da aromatase bloqueiam a função da enzima aromatase, que
converte androgênios
Estrutura dos principais inibidores da aromatase e do substrato natural, a
androstenediona. Atualmente, os IA são considerados 1761 como padrão para o
tratamento adjuvante de mulheres na pós-menopausa portadoras de câncer de mama com
receptores hormonais positivos, como terapia inicial ou administrados em sequência após
o tamoxifeno. A atividade da aromatase é o produto do gene CYP19. A CYP19 é
altamente expressa na placenta humana e nas células da granulosa dos folículos ovarianos,
onde sua expressão depende da estimulação cíclica das gonadotropinas. A aromatase
também é encontrada, em níveis mais baixos, em vários tecidos não glandulares,
incluindo gordura subcutâ nea, fígado, músculo, cérebro e glândula mamária normal, bem
como no tecido do câncer de mama.
A enzima aromatase é responsável pela conversão dos androgênios suprarrenais
em androstenediona gonadal e da testosterona aos estrogênios, estrona (E1) e estradiol
(E2), respectivamente. Nas mulheres, após a menopausa, essa conversão constitui a
principal fonte de estrogênios circulantes, enquanto a produção de estrogênio em
mulheres na pré-menopausa ocorre principalmente nos ovários. Em mulheres na pós-
menopausa, os IA podem suprimir a maior parte da atividade da aromatose periférica,
resultando em profunda privação de estrogênio. Essa estratégia de privação do estrogênio
para as células do câncer de mama RE+ contrasta com a atividade antagonista exercida
pelos MSRE e ISRE nos RE. Com base na sua sequência de desenvolvimento, os IA são
classifi cados em primeira, segunda ou terceira gerações. Além disso, são ainda classifi
cados em IA tipo 1 (esteroides) ou tipo 2 (não esteroides), de acordo com sua estrutura e
seu mecanismo de ação. Os inibidores tipo 1 são análogos esteroides da androstenediona.
4.4.1 Inibidores da aromatase de terceira geração
Os inibidores de terceira geração, desenvolvidos na década de 1990, incluem o
agente esteoide tipo 1, o exemestano, e os imidazóis não esteroides tipo 2, o anastrozol e
letrozol. Na atualidade, os IA de terceira geração são utilizados como parte da terapia-
padrão para o tratamento do câncer de mama de estágio inicial e avançado em mulheres
na pós-menopausa.
1.- ANASTROZOL
O anastrozol é um IA triazólico potente e seletivo.
Mecanismo de ação: A exemplo do letrozol, o anastrozol liga-se
competitivamente e de modo específi co ao heme da CYP19. O anastrozol, na dose de 1
ou 10 mg, administrada 1 vez/dia durante 28 dias, reduz a aromatização dos androgênios
corporais totais em 96,7 ou 98,1%, respectivamente.
Absorção, destino e excreção: O anastrozol sofre absorção rápida após sua
administração oral, e as concentrações plasmáticas máximas são alcançadas após 2 h. A
administração de doses repetidas aumenta as concentrações plasmáticas, e o estado de
equilíbrio dinâmico é alcançado depois de sete dias. Embora a velocidade de absorção
seja diminuída por um desjejum rico em gordura, a refeição não altera signifi cativamente
a concentração final no estado de equilíbrio dinâmico alcançada com múltiplas doses.
Usos terapêuticos: O anastrozol, em uma dose de 1 mg/dia por via oral, foi
aprovado para terapia hormonal adjuvante inicial em mulheres na pós-menopausa
portadoras de câncer de mama em estágio inicial e como tratamento para o câncer de
mama avançado. No câncer de mama de estágio inicial, o anastrozol é signifi cativamente
mais efetivo do que o tamoxifeno ao retardar o tempo de recidiva do tumor e ao diminuir
a probabilidade de tumor contralateral primário (Baum e cols., 2002).
Efeitos adversos e toxicidade: Em comparação com o tamoxifeno, o anastrozol
tem sido associado a uma incidência signifi cativamente mais baixa de sangramento e
corrimento vaginais, ondas de calor, câncer endometrial, eventos vasculares cerebrais
isquêmicos, eventos tromboembólicos venosos e trombose venosa profunda, incluindo
embolia pulmonar.
2.- LETROZOL
O letrozol foi aprovado para terapia hormonal adjuvante inicial em mulheres na
pós-menopausa com câncer de mama de estágio inicial e como tratamento para o câncer
de mama avançado.
Ações: Em mulheres na pós-menopausa com câncer de mama primário, o letrozol
inibe a aromatização do estrogênio em 99% e reduz a aromatização local dentro dos
tumores. O fármaco não exerce nenhum efeitosignifi cativo sobre a síntese de esteroides
suprarrenais ou dos hormônios tireoidianos e não altera os níveis de vários outros
hormônios. O letrozol também reduz os marcadores celulares de proliferação em grau
signifi cativamente maior do que o tamoxifeno em tumores humanos dependentes de
estrogênio com hiperexpressão de HER1 e de HER2/neu.
 Absorção, destino e excreção: O letrozol é rapidamente absorvido após
administração oral, e os níveis plasmáticos máximos são alcançados ~ 1 hora após sua
ingestão. O letrozol possui uma biodisponibilidade de 99,9%. As concentrações
plasmáticas de letrozol no estado de equilíbrio dinâmico são alcançadas após 2 a 6
semanas de tratamento. Após o seu metabolismo pelas CYP2A6 e CYP3A4, o letrozol é
eliminado como metabólito carbinol inativo, principalmente através dos rins. A
depuração corporal total é baixa (2,2 L/h), e a meia-vida de eliminação é de
aproximadamente 41 h.
Usos terapêuticos: A dose habitual de letrozol é de 2,5 mg VO, 1 vez/ dia. No
câncer de mama de estágio inicial, a continuação da terapia endócrina adjuvante com
letrozol (além do perío do padrão de cinco anos do tamoxifeno) melhora a sobrevida livre
de doen ça, em comparação com o placebo, e também produz uma melhora da sobrevida
global no subgrupo de pacientes com linfonodos axilares positivos (Goss e cols., 2004).
Efeitos adversos e toxicidade: O letrozol é bem tolerado, e os eventos adversos
mais comuns relacionados ao tratamento consistem em ondas de calor, náuseas e
adelgaçamento dos cabelos. Em pacientes cujos tumores progrediram a despeito da
terapia antiestrogênica, o letrozol foi pelo menos tão bem ou mais bem tolerado do que o
megestrol.
3.- EXEMESTANO
O exemestano, administrado por via oral, é um análogo mais potente do substrato
natural da aromatase, a androstenediona, e diminui os níveis de estrogênio mais
efetivamente do que o seu predecessor, o formestano.
Mecanismo de ação: Em contraste com os inibidores competitivos reversíveis da
aromatase (anastrozol e letrozol), o exemestano inativa de modo irreversível a enzima e
é designado como “substrato suicida”. Sua administração em doses de 25 mg/dia inibe a
atividade da aromatase em 98% e reduz os níveis plasmáticos de estrona e de estradiol
em ~ 90% em mulheres na pós-menopsausa.
Absorção, destino e excreção: O exemestano é rapidamente absorvido pelo trato
GI, alcançando níveis plasmáticos máximos depois de 2 h. Sua absorção aumenta em 40%
após uma refeição rica em gordura. O exemestano liga-se extensamente às pro teí nas
plasmáticas e apresenta meia-vida terminal de ~ 24 h. É extensamente metabolizado no
fígado a metabólitos inativos.
Usos terapêuticos: O exemestano, na dose de 25 mg administrada por via oral, 1
vez/dia, foi aprovado para tratamento da progressão da doen ça em mulheres na pós-
menopausa que concluíram um tratamento adjuvante com tamoxifeno de 2 a 3 anos de
duração, com base nos resultados de um estudo clínico randomizado em mulheres
portadoras de câncer de mama RE+.
Toxicidade clínica: Em geral, o exemestano é bem tolerado. A interrupção devido
aos efeitos tóxicos do fármaco é incomum (2,8%). Foi relatada a ocorrência de ondas de
calor, náuseas, fadiga, aumento da sudorese, edema periférico e aumento do apetite.
 4.5. TERAPIA HORMONAL NO CÂNCER DE PRÓSTATA
O câncer de próstata localizado é frequentemente passível de cura com cirurgia
ou radioterapia. Entretanto, quando surgem metástases distantes, a terapia hormonal passa
a constituir o principal tratamento. As condutas-padrões reduzem a concentração de
androgênios endógenos ou inibem seus efeitos. A terapia de privação androgênica (TPA)
constitui o tratamento-padrão de primeira linha (Sharifi e cols., 2005).
A TPA é realizada através de castração cirúrgica (orquiectomia bilateral) ou
castração clínica (utilizando agonistas ou antagonistas do hormônio de liberação das
gonadotropinas [GnRH]). Outras abordagens com terapia hormonal são utilizadas como
tratamento de segunda linha e incluem antiandrogênios, estrogênios e inibidores da
esteroidogênese (ver discussão mais adiante, nesta seção). A TPA é considerada um
tratamento paliativo, mas não curativo (Walsh e cols., 2001). A TPA pode aliviar os
sintomas relacionados ao câncer, produzir respostas objetivas e normalizar o nível sérico
de antígeno prostático específi co (PSA) em > 90% dos pacientes.
A TPA proporciona importantes benefícios em termos de qualidade de vida,
incluindo redução da dor óssea e diminuição nas taxas de fraturas patológicas,
compressão da medula espinal e obstrução ureteral (Huggins e cols., 1941). Além disso,
prolonga a sobrevida dos pacientes (Sharifi e cols., 2005). A duração da resposta à TPA
para pacientes com doen ça metastática mostra-se va riá vel, porém tipicamente é de 14 a
20 meses (Crawford e cols., 1989; Eisenberger e cols., 1998). A progressão da doen ça
apesar do uso da TPA signifi ca um estado resistente à castração.
Os efeitos colaterais comuns da privação androgênica consistem em rubor
vasomotor, perda da libido, impotência, ginecomastia, fadiga, anemia, ganho de peso,
diminuição da sensibilidade à insulina, alteração dos perfi s lipídicos, osteoporose,
fraturas e perda da massa muscular (Saylor e Smith, 2009).

4.5.1 Agonistas e antagonistas do hormônio de liberação das gonadotropinas

A biossíntese dos androgênios, principalmente nos testículos e nas glândulas
suprarrenais, é descrita no Capítulo 41, onde se discute também a regulação da atividade
de síntese das células de Leydig pelo eixo hipotálamohipófi se. A castração farmacológica
foi relatada pela primeira vez em 1982 (Tolies e cols., 1982). Nos EUA, a forma mais
comum de TPA envolve a supressão química da hipófi se com agonistas do GnRH
Os agonistas do GnRH (também denominado hormônio de liberação do hormônio
luteinizante LHRH) ligam-se aos receptores de GnRH nas células produtoras de
gonadotropinas hipofi sárias, causando uma liberação inicial tanto de LH quanto de FSH
e aumento subsequente da produção de testosterona pelas células de Leydig testiculares.
Após cerca de uma semana de terapia, os receptores de GnRH são infrarregulados nas
células produtoras de gonadotropinas, causando um declínio na resposta da hipófi se
(Conn e Crowley, 1991).
A queda dos níveis séricos de LH leva a uma redução da produção de testosterona
para níveis de castração em 3 a 4 semanas do primeiro tratamento. Os tratamentos
subsequentes mantêm a testosterona em níveis de castração (Limonta e cols., 2001).
Durante a elevação transitória do LH, o consequente surto de testosterona pode induzir
uma estimulação aguda no crescimento do câncer de próstata e uma “exacerbação” dos
sintomas devido aos depósitos metastáticos. Os pacientes podem apresentar aumento da
dor óssea ou sintomas obstrutivos da bexiga, que perduram por 2 a 3 semanas (Waxman
e cols., 1985). O fenômeno de exacerbação pode ser contrabalançado efetivamente com
a administração concomitante de terapia antiandrogênica oral durante 2 a 4 semanas, que
pode inibir a ação dos níveis séricos elevados de testosterona (Kuhn e cols., 1989). As
formas de depósito atuais dos agonistas do GnRH são o resultado dos avanços
progressivos no desenvolvimento de fármacos.
O primeiro antagonista do GnRH disponível, o abarelix, produz rapidamente uma
castração clínica (Trachtenberg e cols., 2002). Entretanto, as reações locais e a ocorrência
de anafi laxia desencorajaram a sua aceitação clínica e levaram à sua retirada do mercado.
Um segundo antagonista do GnRH, o degarelix, não está associado a reações alérgicas
sistêmicas e foi aprovado nos EUA para tratamento do câncer de próstata (Klotz e cols.,
2008).
4.5.2 Antiandrogênios
Os antiandrogênios ligam-se aos RA e inibem competitivamente a ligação da
testosterona e da diidrotestosterona. Diferentemente da castração, a terapia
antiandrogênica por si só não diminui a produção de LH; por conseguinte, os níveis de
testosterona estão normais ou elevados. Homens tratados com monoterapia
antiandrogênica mantêm um certo grau de potência e de libido e não apresentam o mesmo
espectro de efeitos colaterais observado com a castração. Na atualidade, a monoterapia
com antiandrogênio não está indicada como tratamento de primeira linha para pacientes
com câncer de próstata avançado.
Vários estudos examinaram a efi ciência dos antiandrogênios em comparação com
a castração cirúrgica, os agonistas do GnRH ou o tratamento com dietilestilbestrol (DES;
retirado do mercado nos EUA). Uma metanálise de oito estudos clínicos indicou que os
antiandrogênios não esteroides apresentam uma taxa de sobrevida global equivalente em
comparação com a castração, embora a associação entre os antiandrogênios não
esteroides e a diminuição da sobrevida tenha quase alcançado um signifi cado estatístico
(Seidenfeld e cols., 2000). Os antiandrogênios são utilizados mais comumente na prática
clínica como terapia hormonal secundária ou no BAC.

4.5.2.1 Antiandrogênios disponíveis.

Os antiandrogênios são classifi cados em esteroides, incluindo ciproterona e
megestrol, ou não esteroides, incluindo fl utamida, bicalutamida e nilutamida. A
ciproterona está associada a hepatotoxicidade e possui efi cácia inferior em comparação
com outras formas de TPA (Schroder e cols., 1999; Thorpe e cols., 1996). A ciproterona
é utilizada na Europa para o tratamento de pacientes com câncer de próstata metastático,
porém não está disponível nos EUA.
 Mecanismo de ação dos antiandrogênios não esteroides: Os antiandrogênios
não esteroides são administrados por via oral e inibem a ligação do ligante e a consequente
translocação do RA do citoplasma para o núcleo.

1.- FLUTAMIDA
A flutamida possui meia-vida de 5 h e, portanto, é administrada em uma dose de
250 mg, a cada 8 h. O seu principal metabólito, a hidroxifl utamida, é biologicamente
ativo; existem pelo menos cinco outros metabólitos menores (Luo e cols., 1997). Os
efeitos colaterais comuns consistem em diarreia, hipersensibilidade das mamas e dos
mamilos. Com menos frequência, ocorrem náuseas, vômitos e hepatotoxicidade
(Wysowski e Fourcroy, 1996; Wysowski e cols., 1993).
2.- BICALUTAMIDA
A bicalutamida possui meia-vida sérica de 5 a 6 dias e é administrada 1 vez/dia,
em uma dose de 50 mg/dia quando associada a um agonista do GnRH. Ambos os
enantiômeros da bicalutamida sofrem glicuronidação a metabólitos inativos, e tanto os
compostos originais quanto os metabólitos são eliminados na bile e na urina. A meia-vida
de eliminação da bicalutamida apresenta-se aumentada na insufi ciência hepática grave,
porém não é alterada na presença de insufi ciência renal. A bicalutamida é bem tolerada
em doses maio res, sendo rara a ocorrência de efeitos colaterais adicionais.. Embora a
facilidade de sua administração e sua toxicidade favorável sejam atraentes, as
preocupações quanto a uma sobrevida inferior dos pacientes limitaram o uso da
bicalutamida como monoterapia.
3.- NILUTAMIDA
A nilutamida é um antiandrogênio de segunda geração, com meia-vida de
eliminação de 45 h, possibilitando a sua administração em dose única de 150 mg/dia. Os
efeitos colaterais comuns consistem em náuseas leves, intolerância ao álcool (5-20%) e
diminuição da adaptação à escuridão (25-40%); raramente, ocorre pneumonite intersticial
(Decensi e cols., 1991; Pfi tzenmeyer e cols., 1992). É metabolizada a cinco produtos
conhecidos, todos eles excretados na urina. A nilutamida parece não oferecer nenhum
benefício em relação aos agentes de primeira geração e apresenta um perfi l de toxicidade
menos favorável (Dole e Holdsworth, 1997).
4.- ESTROGÊNIOS
Os níveis elevados de estrogênios podem reduzir a testosterona para níveis de
castração em 1 a 2 semanas através de retroalimentação negativa sobre o eixo hipotálamo-
hipófi se. O estrogênio também pode competir com os androgênios pelos receptores de
hormônios esteroides e, por conseguinte, pode exercer um efeito citotóxico sobre as
células do câncer de próstata (Landström e cols., 1994). Inúmeros compostos estrogênicos
foram testados no câncer de próstata. Os estrogênios estão associados a um aumento dos
infartos do miocárdio, acidentes vasculares cerebrais e embolia pulmonar e aumento da
taxa de mortalidade, bem como impotência, perda da libido e letargia. Um benefício é a
capacidade dos estrogênios de evitar a perda óssea (Scherr e cols., 2002).
 Em virtude de seus efeitos tóxicos cardiovasculares e mortalidade inaceitável em
qualquer nível de dose, o DES não está indicado para tratamento do câncer de próstata e
não está disponível na América do Norte para essa fi nalidade. Outros estrogênios
sintéticos exibem uma toxicidade cardiovascular associada semelhante à do DES, porém
sem a efi cácia deste último.
4.5.3. Inibidores da esteroidogênese.
No estado de castração, a sinalização dos RA, apesar dos baixos níveis de
esteroides, sustenta o crescimento continuado do câncer de próstata. A sinalização do RA
pode ocorrer devido aos androgênios produzidos a partir de fontes não gonadais,
mutações do gene RA ou amplifi cação do gene RA. As fontes não gonadais de
androgênios incluem as glândulas suprarrenais e as próprias células do câncer de próstata
(Figura 63-4). A androstenediona, produzida pelas glândulas suprarrenais, é convertida
em testosterona nos tecidos periféricos e nos tumores (Stanbrough e cols., 2006).
Por conseguinte, essa classe de agentes antifúngicos pode atuar através de vários
mecanismos distintos, podendo ser útil no tratamento de outros cânceres. A abiraterona é
um inibidor irreversível da atividade da 17α- -hidroxilase e CYP17 C-17,20-liase com
maior potência e seletividade em comparação com o cetoconazol. A abiraterona, através
de sua administração contínua, aumenta os níveis de ACTH, resultando em excesso de
mineralocorticoides. Por conseguinte, o acetato de abiraterona é administrado com
glicocorticoides diariamente, em doses baixas, como a prednisona. Estudos clínicos de
fase III em andamento avaliarão a efi cácia e o momento apropriado de administração da
terapia com abiraterona para pacientes com câncer de próstata.
5. CONCLUSÃO
 6. REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

 Abramson N, Costantino JP, Garber JE, et al. Effect of factor V Leiden and
prothrombin G20210.—>A mutations on thromboembolic risk in the National
Surgical Adjuvant Breast and

 Bowel Project Breast Cancer Prevention trial. J Natl Cancer Inst, 2006,
98:904–910.

 Attard G, Reid AHM, A’Hern R, et al. Selective inhibition of

 CYP17 with abiraterone acetate is highly active in the treatment of castration
resistant prostate cancer. J Clin Oncol, 2009, 27:3742–3748.

 Attard G, Reid AHM, Yap TA, et al. Phase I clinical trial of a selective
inhibitor of CYP17, abiraterone acetate, confi rms that castration-resistant
prostate cancer commonly remains hormone driven. J Clin Oncol, 2008,
26:4563–4571.

 Bailar JC III, Byar DP. Estrogen treatment for cancer of the prostate. Early
results with 3 doses of diethylstilbestrol and placebo. Cancer, 1970, 26:257–
261.

 Bales GT, Chodak GW. A controlled trial of bicalutamide versus castration in

patients with advanced prostate cancer. Urology, 1996, 47:38–43.

 Bonneterre J, Buzdar A, Nabholtz JM, et al. Anastrozole is superior to

tamoxifen as fi rst-line therapy in hormone recep tor positive advanced breast
carcinoma. Cancer, 2001, 92:2247–2258.