Machine Translated by Google

d
J Natl Cancer Inst Monogr (2019) 2019(53): lgz011

doi: 10.1093/jncimonographs/lgz011

hjl
Artigo

ARTIGO

Mucosite Oral Devido a Quimioterapia em Altas Dose e/ou

Radioterapia de cabeça e pescoço
Rajesh V. Lalla, Michael T. Brennan, Sharon M. Gordon, Stephen T. Sonis,
David I. Rosenthal, Dorothy M. Keefe
Consulte a seção Notas para obter a lista completa de afiliações dos autores.
Correspondência para: Rajesh V. Lalla, DDS, PhD, Seção de Medicina Oral, MC3912, University of Connecticut Health, 263 Farmington Avenue, Farmington, CT 06030-3912
(e-mail: lalla@uchc.edu).

Abstrato
A mucosite oral é um efeito colateral comum associado à terapia convencional contra o câncer e também foi relatada recentemente em
associação com terapias contra o câncer emergentes. É caracterizada como uma inflamação das membranas mucosas orais acompanhada por muitas
alterações complexas na mucosa e submucosa. A mucosite oral ulcerativa pode causar dor oral significativa, prejudicar a ingestão nutricional, levar a
infecção local ou sistêmica e causar custos econômicos significativos. Além disso, pode ser necessário
interrupções na terapia do câncer, afetando negativamente o prognóstico do paciente. Esta revisão apresenta o entendimento atual
da patogênese da mucosite e discute estratégias de manejo clínico baseadas em evidências para mucosite oral. Além disso,
são identificadas questões-chave de pesquisa para investigação futura, seguidas por uma discussão de estratégias para promover o desenvolvimento
e financiamento da investigação necessária.

A mucosite é um efeito colateral comum associado ao câncer
apia (quimioterapia e/ou radioterapia) e é caracterizada como uma inflamação
do trato oral e gastrointestinal
membranas mucosas acompanhadas por muitas mucosas complexas
e alterações submucosas (1–3). Mucosite ulcerativa (Figura 1)
pode ter um grande impacto na administração da terapia contra o câncer e pode
causar atraso ou interrupção na administração da terapia contra o câncer,
o que pode afetar o prognóstico (4). Por exemplo, na quimioterapia
pacientes, uma redução na dose do próximo ciclo de quimioterapia foi duas
vezes mais comum após ciclos com mucosite do que foi
após ciclos sem mucosite (23% vs 11%; P < 0,0001) (5).
Despesas hospitalares adicionais de US$ 42.749 por haste hematopoiética
pacientes transplantados celulares (TCTH) com úlceras orais foram
documentados (6). Para pacientes sem TCTH, em comparação, o custo
incremental da mucosite grau 1–2 é de US$ 2.725 e pode exceder
US$ 5.000 para mucosite grau 3–4 (5).
A incidência e gravidade da mucosite oral dependem
o regime de tratamento do câncer. Para a quimioterapia, os fatores relevantes
incluem o medicamento quimioterápico utilizado, a dose e a duração.
Para a radioterapia, os fatores relevantes incluem a radiação total
dose, esquema de fracionamento, volume de mucosa irradiada e
uso de quimioterapia concomitante (7,8). Outros fatores de risco propostos
para mucosite oral incluem baixa massa corporal, recuperação prolongada de
neutrófilos e idade jovem (9,10).
A mucosite é comumente associada à dor na mucosa oral e/ou orofaríngea
e, portanto, tem um grande impacto na qualidade da
vida (11). Além disso, ulcerações associadas à mucosite podem
se infectar secundariamente e aumentar significativamente o risco de
bacteremia polimicrobiana, especialmente com espécies estreptocócicas
(12,13).
O impacto das terapias emergentes contra o câncer na mucosite oral
a incidência, a gravidade e a resposta ao manejo estão sob investigação ativa.
Alguns agentes molecularmente direcionados (como
inibidores de mTOR) estão associados à ulceração oral que é
bastante diferente da mucosite oral devido à quimioterapia convencional ou
radioterapia (14–17). Além disso, os sistemas mais recentes de administração
de radioterapia também podem afetar a incidência
e gravidade da mucosite.
Esta revisão apresenta o entendimento atual da via de ogênese da
mucosite oral secundária à quimioterapia convencional ou radioterapia e discute
estratégias de manejo clínico. Além disso, pesquisas importantes

Recebido: 20 de setembro de 2018; Revisado: 5 de março de 2019; Aceito: 1º de maio de 2019

© O(s) Autor(es) 2019. Publicado pela Oxford University Press. Todos os direitos reservados. Para obter permissões, envie um e-mail para: journals.permissions@oup.com

17
Machine Translated by Google
d
18 | J Natl Cancer Inst Monogr, 2019, vol. 2019, nº 53
hjl
Figura 1. Mucosite oral ulcerativa na mucosa bucal (parte interna da bochecha) de
um paciente que estava recebendo radioterapia de cabeça e pescoço com
quimioterapia. Figura cortesia do Dr. Rajesh V. Lalla.
questões para investigação futura são identificadas, seguidas por uma
discussão de estratégias para promover o desenvolvimento e o financiamento de
a pesquisa necessária.
Patobiologia: Paradigma Atual e Novo
Fronteiras
A base patobiológica para a mucosa relacionada ao regime de câncer
toxicidade tem sido objeto de intenso estudo nos últimos
15 anos (8). O paradigma histórico que atribuiu totalmente
mucosite para direcionar a lesão do DNA de células “tronco” epiteliais basais
que se dividem rapidamente foi revisada para refletir uma ampla gama de
descobertas investigacionais que demonstraram que as toxicidades epiteliais
induzidas pelo regime são uma consequência de uma sequência complexa de
eventos físicos e biológicos interativos que envolvem as células e tecidos da
submucosa e intercelular
e cross-talk tecidual (18). Simultaneamente, descobertas detalhando
vias e função celular têm contribuído continuamente
para facilitar mais granularidade ao processo geral.
O modelo atual de patogênese da mucosite é composto por
cinco grandes etapas (19) (Figura 2). Embora a compartimentação
do desenvolvimento da mucosite em segmentos descritivos é uma forma
conveniente de descrever um processo muito dinâmico, a realidade in vivo
dos eventos moleculares, celulares e teciduais que ocorrem é que o
os estágios se sobrepõem e são inter-relacionados, em vez de compartimentados
e lineares. Do ponto de vista clínico, muitos dos
eventos que levam à mucosite estão se infiltrando agressivamente
enquanto as alterações fenotípicas da lesão estão completamente ausentes.
A fase de iniciação é caracterizada por três eventos biológicos principais.
Lesão física direta no DNA resulta em fita
quebras causando morte clonogênica de células epiteliais basais.
Simultaneamente, quimioterapia e radiação indiscriminadamente
desencadear uma série de eventos biológicos no tecido subepitelial e
células (endotélio, fibroblastos, macrófagos) em resposta ao estresse oxidativo
e à liberação de espécies reativas de oxigênio e ativação da resposta imune
inata (20) como células lesionadas
liberar moléculas de padrão associadas a danos endógenos
(Quimioterapia e padrão molecular associado à radiação
moléculas, ou CRAMPs), que então se ligam aos receptores de reconhecimento
de patógenos (21).
Durante a fase de resposta ao dano primário, a quimioterapia,
radiação, CRAMPs, a resposta imune inata e reativa
espécies de oxigênio iniciam uma série de eventos biológicos interativos.
As vias de transdução estimulam a ativação de uma série de
fatores de transcrição, como Fator Nuclear kappa B (NF-jB),
Wnt, p53, p38 e suas vias canônicas associadas (22).
Cada vez mais, a via NF-jB tem sido identificada como desempenhando
um papel fundamental na facilitação do desenvolvimento de mucosite (23–
26) , pois sua ativação está associada à apoptose de células normais.
Quimioterapia, radiação, CRAMPS e espécies reativas de oxigênio
pode ativar direta ou indiretamente o NF-jB. Até 200 genes podem ser
expresso como consequência da ativação do NF-jB. Muitos desses
genes estão associados à produção de citocinas e citocinas
moduladores, respondedores de estresse (isto é, COX-2, NO sintase indutível,
superóxido dismutase) e moléculas de adesão celular,
muitos dos quais foram associados à mucosite (25,27).
Devido à sua função principal, não é surpreendente que o NF-jB também
fornece um alvo de intervenção atraente (28).
A radiação e a quimioterapia também afetam outras vias que
pode levar à morte celular de células-tronco epiteliais basais.
Entre estas estão a via da ceramida (29), a via de sinalização do receptor toll-
like (30) e uma série de vias da quinase (31,32). Além disso, a fibrinólise do
tecido conjuntivo iniciou
como consequência da terapia citotóxica estimula macrófagos
para produzir metaloproteinases de matriz que danificam os tecidos (33).
Também parece provável que a ativação da inflamação NLRP3 ocorra ao
mesmo tempo. Embora não de forma abrangente
ainda estudado, descobertas anteriores mostraram associações entre
inflamassomas e lesão induzida por quimioterapia (34). Outro
estudos apoiam esta suposição (31,35,36).
Os primeiros eventos biológicos que iniciam a mucosite precedem
alterações clinicamente detectáveis. A consequência da basal epitelial
o dano celular (o alvo da lesão biologicamente medicamentosa) é, em última
análise, uma perda de epitélio renovável. Embora as mudanças
Se a expressão genética associada à via ocorrer dentro de segundos após a
administração de radiação ou quimioterapia, há um período de vários dias.
defasagem entre o dano que está ocorrendo no nível molecular e
nível celular e suas manifestações clínicas. No caso da radiação fracionada, os
eventos precipitantes que levam a extensa
os danos são induzidos gradativamente a cada exposição à radiação.
Muitas das moléculas induzidas pela resposta primária
têm a capacidade de feedback positivo ou negativo e alterar
a resposta tecidual local. Isso pode levar à amplificação do sinal.
Por exemplo, o TNF pode retroalimentar positivamente o NF-jB para amplificar
sua resposta e inicia a sinalização da proteína quinase ativada por mitógeno,
levando à ativação da quinase N-terminal c-Jun
sinalização.
Embora a autonomia dos caminhos canônicos e o
genes responsáveis pela sua regulação frequentemente caracterizam
muitos relatórios, conversas cruzadas e interação são a realidade in vivo.
Um crescendo de sinais biológicos causa prejuízo substancial
na capacidade de cicatrização do epitélio, culminando no desenvolvimento da
fase ulcerativa da mucosite; esta fase é normalmente
clinicamente o mais significativo. Apesar do fracasso das estratégias de
tratamento antimicrobiano em mitigar eficazmente a mucosite
desenvolvimento (37,38), um papel do microbioma oral para afetar o
O curso da mucosite tornou-se uma área de crescente interesse
(39). Estudos microbiológicos quantitativos e qualitativos têm
mostrou que as bactérias residentes na mucosa aumentam dramaticamente
(300 vezes) durante esta fase ulcerativa, com organismos colonizando
secundariamente as lesões. Esses organismos não são simplesmente
passageiros inativos. Pelo contrário, contribuem para a longevidade
e gravidade da mucosite, produzindo produtos de parede celular que
penetrar na submucosa para estimular as células inflamatórias residentes,
incluindo macrófagos, a secretar pró-inflamatórios
citocinas e outros mediadores de lesão tecidual. Além disso,
não é inconcebível que, com a quebra induzida pelo regime
Machine Translated by Google

d
RV Lalla et al. | 19

junções estreitas epiteliais (40), produtos da parede celular bacteriana podem

penetrar e acelerar funcionalmente tanto o sistema imunológico inato quanto
atividades do inflamassoma para aumentar o desenvolvimento da mucosite
e prolongar seu curso.
A fase final da cura geralmente ocorre espontaneamente, aproximadamente
2 a 4 semanas após o término da terapia contra o câncer. Em resposta à
sinalização, que se origina no
matriz extracelular da submucosa, o epitélio da úlcera
margens migra através da lesão. Além de controlar
migração, a matriz extracelular também afeta a diferenciação e proliferação
epitelial (41,42).
Embora muito tenha sido aprendido sobre os eventos biológicos
que levam à mucosite, estamos muito longe de compreender completamente
como os eventos componentes contribuem para o processo de lesão da mucosa.
Mas os avanços até agora abriram portas que levam a
a descoberta e o desenvolvimento clínico contínuo de intervenções mecanicamente
direcionadas. Igualmente importante foi o
capacidade de aproveitar os elementos patobiológicos para biomarcadores
clinicamente aplicáveis e preditores de risco de mucosite.
Os pacientes variam dramaticamente no risco individual de desenvolver
mucosite (o mesmo se aplica a outras toxicidades relacionadas ao regime).
Ficou claro que essas diferenças são predominantemente
geneticamente motivado (43) e de base biológica (44), e pré-câncer
a identificação do tratamento de polinucleotídeo único relevante pode
ser usado para prever com precisão os pacientes em risco (45,46).

Gestão clínica
O manejo clínico da mucosite oral é em grande parte paliativo, embora diversas
estratégias preventivas e terapêuticas tenham sido
estudado (47–50). Diretrizes de prática clínica baseadas em evidências para
hjl
Figura 2. Modelo de cinco estágios da patobiologia da mucosite. Figura cortesia do Dr. Stephen T. Sonis. DNA = ácido desoxirribonucléico; IL = Interleucina; NFjB = Nuclear
Fator kappa B; ROS ¼ Espécies reativas de oxigênio; TNF = Fator de Necrose Tumoral.

o manejo da mucosite foram publicados pela

Associação Multinacional de Cuidados de Suporte em Câncer/
Sociedade Internacional de Oncologia Oral (MASCC/ISOO) (51).
Estas diretrizes incluem “recomendações” baseadas em
níveis de evidência e “sugestões” baseadas em níveis mais baixos de evidência.
Eles são mencionados quando aplicável no resumo de
abordagens clínicas atuais para o tratamento da mucosite oral
apresentado abaixo.

Controle da Dor

A dor causada pela mucosite afeta negativamente a ingestão alimentar, a higiene

bucal e a qualidade de vida. Com base na opinião de especialistas, enxaguatórios bucais
contendo um anestésico, como lidocaína viscosa a 2%, pode proporcionar alívio
em curto prazo; no entanto, nenhuma diretriz MASCC/ISOO foi
possível relacionado ao uso da chamada “Magia” ou “Milagre”
enxaguantes bucais (52). As diretrizes MASCC/ISOO sugerem que
Enxaguatório bucal com morfina a 0,2% e enxaguatório bucal com doxepina a 0,5% podem
ser eficaz para a dor devido à mucosite oral. Agentes tópicos que
aderem à mucosa oral e formam uma camada protetora são
também disponível. Destes, o sucralfato é o mais amplamente estudado.
As diretrizes MASCC/ISOO recomendam contra o uso de
sucralfato para a prevenção ou tratamento da mucosite oral em
pacientes recebendo quimioterapia e também em pacientes induzidos por radiação
mucosite oral devido à falta de eficácia. A maioria dos pacientes com doença grave
mucosite também requerem analgésicos sistêmicos, incluindo opioides,
para controle satisfatório da dor. As diretrizes MASCC/ISOO recomendam o uso
de analgesia controlada pelo paciente com morfina
em pacientes submetidos a TCTH e sugerem o uso de fentanil transder mal em
pacientes recebendo tratamento convencional ou em altas doses
quimioterapia (53). Vale ressaltar que os opioides tradicionais
Machine Translated by Google
d
20 | J Natl Cancer Inst Monogr, 2019, Vol. 2019, nº 53
são frequentemente menos eficazes do que o esperado para controlar a mucosite
dor, e há evidências conflitantes para a gabapentina.
hjl
Suporte Nutricional
A ingestão nutricional pode ser afetada pela dor causada pela mucosite
associados à alimentação, bem como alterações gustativas e salivares secundárias
à quimioterapia e/ou radioterapia (54,55).
A consulta dietética e o monitoramento do peso são importantes, especialmente
em pacientes com mucosite grave. Uso de dieta líquida
suplementos, um tubo de gastrostomia (para radioterapia) ou total
nutrição parenteral (para regimes de quimioterapia em altas doses)
pode ser garantido.
Higiene oral
A manutenção de uma boa higiene oral pode ajudar a reduzir a gravidade
de mucosite oral (56–59). Além disso, uma higiene oral eficaz
práticas podem reduzir o risco de sepse sistêmica por via oral
patógenos. As diretrizes MASCC/ISOO sugerem o uso de um
protocolo padronizado de cuidados bucais para a prevenção da mucosite oral em
todas as modalidades de tratamento do câncer (52). Embora haja
Embora existam dados conflitantes sobre o impacto da higiene oral na mucosite
oral, a maioria dos estudos relatou um efeito positivo, apoiando uma sugestão em
vez de uma recomendação mais forte.
crioterapia
A crioterapia pode reduzir a gravidade da mucosite oral em
pacientes recebendo doses em bolus de agentes quimioterápicos (60–
63). Acredita-se que a colocação de pedaços de gelo na boca, durante a
administração de quimioterapia em bolus, reduza o parto.
da droga na mucosa oral, causando vasoconstrição local.
As diretrizes MASCC/ISOO recomendam o uso de crioterapia
para reduzir a mucosite oral em pacientes que recebem doses em bolus de 5-
fluorouracil e sugerem seu uso em pacientes que recebem altas doses
melfalano para TCTH (64). Em teoria, a crioterapia poderia ser útil
para reduzir a mucosite oral causada por qualquer medicamento quimioterápico com
uma meia-vida curta que é administrada durante um curto período de
tempo.
Laser e outras terapias de luz
A terapia com laser de baixa intensidade pode reduzir a gravidade da quimioterapia
e da mucosite oral induzida por radiação (65–69). O mecanismo pode envolver
efeitos antiinflamatórios e pró-cicatrizantes
(70,71). As diretrizes MASCC/ISOO recomendam o uso de terapia a laser de baixa
intensidade para a prevenção da mucosite oral em
pacientes recebendo quimioterapia em altas doses para TCTH e sugerem seu uso
em pacientes recebendo radioterapia de cabeça e pescoço sem quimioterapia
concomitante (72). O longo prazo
segurança da terapia a laser de baixa intensidade e impacto potencial no tumor
resposta ainda está em estudo.
Fatores de crescimento
Fator de crescimento de queratinócitos humanos recombinante intravenoso-1
(palifermina, Swedish Orphan Biovitrum) reduziu significativamente
incidência de doenças orais de grau 3 e 4 da Organização Mundial da Saúde
mucosite em pacientes com neoplasias hematológicas recebendo
quimioterapia em altas doses e irradiação corporal total para transplante autólogo
de células hematopoéticas (73). Com base nisso
evidências, as diretrizes MASCC/ISOO recomendam o uso de
este fator de crescimento nesta população específica (74). Palifermina tem
foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) dos EUA
para pacientes com malignidades hematológicas recebendo terapias mielotóxicas
que requerem suporte de células hematopoiéticas. Dois estudos prospectivos
randomizados mostraram eficácia em cabeça e pescoço
radioterapia, mas não há dados de segurança a longo prazo disponíveis,
portanto, esta abordagem permanece experimental nesse cenário (75,76).
A segurança dos fatores de crescimento epitelial não foi estabelecida
em pacientes com malignidades epiteliais não hematológicas.
Agentes Antimicrobianos
Acredita-se que a infecção secundária das ulcerações da mucosite oral
piorar sua gravidade. Com base neste raciocínio, vários agentes antimicrobianos
tópicos foram examinados para mucosite oral, mas
os resultados foram decepcionantes. As diretrizes MASCC/ISOO não recomendam
o uso rotineiro de loz enges antimicrobianos, enxaguatório bucal com clorexidina e
enxaguatório bucal com iseganan.
para mucosite oral devido à falta de evidências consistentes de eficácia
(52,53).
Antiinflamatórios
O enxaguatório bucal com cloridrato de benzidamina reduziu a gravidade
da mucosite oral em pacientes com câncer de cabeça e pescoço submetidos
radioterapia em doses cumulativas de até 50 Gy, sem quimioterapia concomitante
(77). Com base nesta evidência e em estudos anteriores, as diretrizes MASCC/
ISOO recomendam o uso deste
agente em pacientes recebendo radioterapia de dose moderada (até
a 50 Gy), sem quimioterapia concomitante. No entanto, isso
agente não recebeu aprovação para este uso do FDA dos EUA.
Além disso, a maioria dos pacientes com câncer de cabeça e pescoço recebe
radioterapia superior a 50 Gy, muitas vezes com concomitante
quimioterapia. As diretrizes MASCC/ISOO também sugerem
contra o uso de enxaguatório bucal com misoprostol para prevenção de
mucosite oral em pacientes que recebem radiação de cabeça e pescoço
terapia, com base em dados que indicam falta de eficácia (78).
Antioxidantes
Postula-se que a amifostina (Etilol, MedImmune, Gaithersburg, MD) atua como um
eliminador de espécies reativas de oxigênio prejudiciais
(79). Apesar de revisar 30 estudos sobre o uso da amifostina para
mucosite oral em vários ambientes, uma diretriz MASCC/ISOO
não foi possível estabelecer a respeito do uso deste agente por via oral
mucosite devido a evidências conflitantes (80). No entanto, o uso de
amifostina intravenosa foi recomendada para a prevenção
de proctite por radiação e sugerido para a prevenção de esofagite em pacientes
que recebem quimio-radiação para células não pequenas
câncer de pulmão (81). A amifostina foi aprovada pela FDA para reduzir a incidência
de xerostomia moderada a grave em pacientes que recebem
radioterapia pós-operatória para câncer de cabeça e pescoço, onde
a porta de radiação inclui uma porção substancial da parótida
glândulas.
Principais questões de pesquisa
Apesar dos avanços importantes ocorridos nos últimos 15 anos em relação à
etiopatogenia da mucosite, existe apenas um medicamento (palifermina)
que é aprovado pelo FDA dos Estados Unidos para prevenção de mucosite. Assim,
pesquisas adicionais são necessárias para entender melhor
Machine Translated by Google
d
a patogênese molecular da lesão da mucosa no câncer, bem como sua
tradução para a prática clínica. A seguir estão as principais questões de
hjl
pesquisa.
Definição de Fatores de Risco para Mucosite Oral
A compreensão atual dos fatores de risco é limitada e a literatura é
frequentemente conflitante. A literatura recente tem sugerido uma
abordagem de medicina sistêmica para estudar o risco, envolvendo
diversas áreas, como genômica, metabolômica, microbiômica, etc.
Interação entre tumor, hospedeiro e anticancerígeno
Terapia
Grande parte da toxicidade pode ser atribuída ao tipo, regime e mecanismos
de ação da terapia do câncer. No entanto, existem evidências emergentes
de que as interações tumor-hospedeiro também são importantes.
Modificação da terapia contra o câncer para reduzir a mucosite
Gravidade
As terapias mais recentes contra o câncer, como a terapia com prótons e
agentes direcionados molecularmente, podem estar associadas a um
menor risco de mucosite. Planejamento cuidadoso do tratamento (como redução noutras áreas de investigação (83). Existem estratégias biológicas e
o volume de mucosa irradiada ou a dose de quimioterápico
agente terapêutico) pode, em alguns casos, reduzir a gravidade da
mucosite oral, mantendo a eficácia do tratamento anticâncer.
Melhoria da mucosite oral sem tumor
Proteção
Muitas das vias envolvidas na patogênese da mucosite oral são
comparáveis àquelas envolvidas na atividade antitumoral da droga
(mecanismo de ação = mecanismo de toxicidade). A preocupação, portanto,
é que a prevenção ou a regulação negativa da mucosite oral também
possa levar à proteção do tumor. A identificação e o direcionamento das
principais vias de rede exclusivas da mucosite oral são, portanto, desejáveis.
Ligação entre mucosite oral de diferentes
Modalidades de tratamento (quimioterapia, radiação
terapia e terapias anticâncer direcionadas)
A terapia combinada é cada vez mais comum e complica a modelagem.
Os estudos sobre a toxicidade do tratamento combinado são limitados e
devem ser prosseguidos. Com o aumento da utilização de protocolos de
combinação que envolvem múltiplos mecanismos, a abordagem reducionista
histórica para avaliar a toxicidade de agentes individuais pode não ser
adequada.
Vias moleculares associadas à toxicidade
Agrupamento
Identificação de um caminho chave que representa o ponto crítico
ligação entre diferentes toxicidades dentro de um cluster pode levar
para uma intervenção direcionada para a melhoria do coletivo
toxicidades dentro desse cluster.
RV Lalla et al. | 21
Mucosite Oral Crônica e Como Ela Difere da Aguda
Mucosite Oral
Um pequeno subconjunto de pacientes com câncer desenvolve ulceração
oral crônica; há, no entanto, modelos científicos limitados disponíveis
atualmente para este tipo de lesão da mucosa oral causada pela terapia
do câncer. Pesquisas adicionais poderiam levar a novos insights tanto
sobre as formas crônicas desta lesão quanto sobre o componente agudo.
Estratégias para Promover o Desenvolvimento e
Financiamento para novas pesquisas
Progresso limitado foi feito desde a conferência de pesquisa sobre lesões
mucosas financiada pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH) (2000) (82) ,
bem como a conferência financiada pelo NIH sobre complicações orais
emergentes da terapia do câncer (2009). É evidente que as estratégias de
investigação tradicionais (por exemplo, progressão em série de ensaios pré-
clínicos para ensaios clínicos, investigação baseada em silos e financiamento
de fonte única) não acompanharam o ritmo de outras áreas de investigação.
Além disso, a investigação sobre lesões mucosas tem ficado aquém da
terapêutica contra o cancro, de modo que o conhecimento das complicações
orais de novas e emergentes terapias contra o cancro é mínimo. Para progredir
na compreensão dos mecanismos do problema complexo e crescente das
complicações orais do tratamento do cancro, devem ser consideradas novas
abordagens para promover e apoiar a investigação nesta área. O campo pode
beneficiar de diversas abordagens produtivas que demonstraram sucesso
tecnológicas para o desenvolvimento de novas abordagens de investigação e
oportunidades de financiamento.
Estratégias Biológicas
Vários caminhos potenciais de pesquisa relacionados à imunidade e
suscetibilidade da mucosa não foram explorados até o momento. Por exemplo,
se um mecanismo subjacente à lesão da mucosa estiver relacionado com a
modulação imunológica, então a exploração dos mecanismos e fatores de risco
sob investigação para outras condições complexas que envolvem lesão da
mucosa, como a doença do enxerto versus hospedeiro, a doença de Behçet e
a estomatite aftosa recorrente, poderia ser útil. formativo. Se a lesão e o
potencial reparo estiverem relacionados ao equilíbrio entre inflamação, lesão
e regeneração, então a pesquisa sobre lesões mucosas pode se beneficiar
dos avanços na pesquisa com células-tronco. O foco recente no microbioma
também poderia ser estendido à construção mais relevante do microbioma da
mucosa em
interação. Outra estratégia para alavancar o estudo da patofisiologia da
mucosite relacionada a novos tratamentos contra o câncer é capitalizar os
estudos oncológicos planejados para investigar paralelamente a condição de
interesse relacionada, como a toxicidade da mucosa. Por exemplo, o exame
da mucosa esofágica e oral e da resposta da mucosa GI deve ser incorporado
em estudos de segurança pré-clínicos existentes de tratamentos contra o
cancro, bem como em estudos humanos de fase I e II iniciais. Deve ser
avaliada a adaptação de novas tecnologias em utilização para outras doenças,
tais como inovações na administração terapêutica para doenças dermatológicas
e oculares: terapia laser, sistemas de nano-administração, células estaminais
programadas e abordagens relacionadas.
Estratégias Tecnológicas
Além de aplicar o conhecimento gerado em outras áreas de investigação
científica, os pesquisadores de mucosas podem adaptar novos
Machine Translated by Google
d
22 | J Natl Cancer Inst Monogr, 2019, vol. 2019, nº 53
abordagens metodológicas. O estudo de muitas condições complexas envolve
agora a combinação de estratégias para refletir a somatória
hjl
contribuição para a condição em estudo. Como discutido no
seção anterior, o risco de mucosite é multifatorial. Sua manifestação e percepção
são influenciadas pelas condições subjacentes.
câncer sendo tratado, mecanismos do(s) regime(s) de tratamento,
e interação com imunidade do hospedeiro e comorbidades (84).
Todos esses componentes são provavelmente modificados ainda mais por fatores genéticos e
interações ambientais, bem como pela variabilidade em
padrões de saúde e cuidados de saúde tanto dos pacientes como dos prestadores de
cuidados.
Compreender a variabilidade nos regimes de tratamento sobrepostos à
variabilidade do hospedeiro e do próprio cancro requer investigação clínica. Existem
novas abordagens metodológicas
derivado de técnicas complexas de análise de dados que podem ser aplicadas para
avaliar os efeitos de intersecção da biologia dos sintomas,
como análises de cluster que podem incluir o impacto dos sintomas
sobre a condição e manifestação e interação de toxicidades
sobre o estado geral. Dissecção dos sintomas para subjacentes
biologia usando abordagens genômicas pode produzir informações
sobre polimorfismos que podem afetar o risco e a resposta inata, bem como
bem como a variabilidade adaptativa na expressão gênica, resultando em um
patobiologia individualmente dinâmica. Embora abordagens genômicas
(genotipagem, expressão gênica e epigenética) sejam úteis para dissecar efeitos e
interações da doença tumoral,
tratamento e fatores de suscetibilidade do hospedeiro, atualmente esses estudos
devem envolver um grande número de indivíduos. Como a metodologia melhora o
poder com amostras menores, esses estudos
podem estar ligados aos realizados para examinar mecanismos primários e
toxicidades. Estudos complementares de um forte preditor em estudos pré-clínicos
também podem ser acompanhados na fase I/II
estudos como análises exploratórias.
Desafios e oportunidades para pesquisa em mucosite
Estas estratégias colectivas podem contribuir para a identificação de
potenciais opções preventivas e terapêuticas. Mais importante,
essas abordagens exigem pesquisas e interações integradas
entre disciplinas para formar novas equipes de pesquisa com conhecimentos
complementares para capitalizar as oportunidades criadas por grandes
empreendimentos de pesquisa, como o projeto genoma humano e
suas conseqüências “–ômicas”, pesquisa com células-tronco e novas e poderosas
abordagens metodológicas para análise de dados complexos (85).
A inovação é imperativa, não só para a descoberta, mas também para
angariando financiamento para pesquisa. Em primeiro lugar, a lesão da mucosa
a pesquisa deve ser repensada no contexto da doença atual
epidemiologia, bem como ativos de pesquisa. A pesquisa sobre lesões na mucosa
tem sofrido com a falta de financiamento público e privado
devido à percepção equivocada de que se trata de doenças órfãs que
têm pouco impacto na saúde pública ou participação de mercado. Esta visão faz
não incorporam o facto fundamental de que uma população envelhecida está cada
vez mais a ser tratada de cancro, com alterações mucosas que limitam a terapia.
toxicidade que afecta uma proporção crescente da população.
Significativamente, os avanços nas metodologias de investigação, nas novas
tecnologias e nas relações de parceria criativas aumentam a viabilidade destas
estratégias propostas através da eficiência na
conduta e também economia.
Financiamento conjunto de propostas com o Instituto Nacional do Câncer,
Instituto Nacional de Pesquisa Odontológica e Craniofacial e outros
institutos com missões sobrepostas tem sido considerado uma abordagem para
alavancar fundos. Outros exemplos de facilitação recente
dos maiores empreendimentos científicos incluem um investimento crescente do NIH
em redes de pesquisa clínica, como Patient Based Research
Redes; a ligação do estudo clínico e translacional
Sites acadêmicos apoiados por prêmios; e eletrônicos complementares
recursos, como Redes de Pesquisa Clínica. Este último é
projetado para promover e expandir redes de pesquisa clínica que
pode conduzir rapidamente estudos clínicos de alta qualidade que abordem
múltiplas questões de pesquisa em vários locais de pesquisa.
A colaboração entre sites por meio desses mecanismos torna
viável para aumentar o tamanho da amostra e a generalização, facilita
métodos padronizados de coleta de dados e tem o potencial de
promover o intercâmbio científico entre programas e locais de estudo.
As redes de investigação clínica podem ser desenvolvidas em
repositórios de dados para permitir modelagem de interações variáveis
como farmacogenômica e farmacoproteômica, expressão gênica ou alterações
proteômicas em amostras humanas, e
resultados relatados pelo paciente, vinculados a fenótipos clínicos. Esse
acabará por mover o campo para uma base populacional em vez
do que pesquisas clínicas específicas, ao mesmo tempo que incentiva a padronização
de medidas de dados. Tais redes são exemplificadas pelas iniciativas do NIH que
utilizam mecanismos de parceria público-privada para fornecer
recursos disponíveis publicamente, como PhenX (o Phenotyping
e kit de ferramentas de exposições: https://www.phenxtoolkit.org) e
PROMIS (Informações sobre medição de resultados relatados pelo paciente
Sistema: http://www.nihpromis.org).
Uma importante fonte recente de financiamento para pesquisas sobre mucosite
oral tem sido a indústria. Existem vários agentes de base mecanística em ensaios
clínicos para mucosite oral, principalmente em
população com câncer de cabeça e pescoço. Este aumento da atividade
atende às necessidades do mercado e fornece otimismo de que
intervenções podem estar a caminho.
Por último, há poucas evidências de muitas das
abordagens utilizadas para prevenção, paliação e terapia (86). De
dos estudos realizados, muitos apresentam falhas de design, como falta
de poder ou grupos de comparação e uso de um conjunto validado e padronizado
de instrumentos para coleta de dados, que, entre
outros, limitam a interpretação e aplicação dos resultados.
Assim, ensaios clínicos rigorosos de abordagens atualmente em uso, como
bem como aqueles que estão sendo desenvolvidos recentemente, devem ser conduzidos para
aproveitar a variedade de abordagens discutidas neste
seção. Tomadas em conjunto, estas abordagens têm o potencial de
maximizar a eficiência científica e a relação custo-eficácia do investimento em
investigação e, assim, melhorar o âmbito e o impacto do
pesquisa de lesões mucosas.
Pontos chave
1. A mucosite oral é um efeito colateral comum da quimioterapia
e/ou radioterapia, resultando em dor, dificuldade para engolir e interrupções da
terapia contra o câncer.
2. A patobiologia da mucosite é complexa e multifatorial. Nossa compreensão
das contribuições dos vários componentes para a lesão da mucosa ainda é
incompleta.
3. O manejo clínico da mucosite oral é em grande parte paliativo, embora
diversas estratégias preventivas e terapêuticas
foram estudados.
4. Diversas áreas-chave de investigação constituem um terreno fértil para
estudos futuros.
5. Devem ser consideradas novas abordagens para promover e apoiar a
investigação nesta área.
Notas
Afiliações dos autores: Seção de Medicina Oral, Universidade de
Saúde de Connecticut, Farmington, CT (RVL); Departamento de Oralidade
Machine Translated by Google
d
Medicina, Carolinas Medical Center, Charlotte, NC (MTB); Departamento
de Ciências Fundamentais, Faculdade de Medicina Dentária da Universidade
hjl
East Carolina, Greenville, NC (SMG); Divisão de Medicina Oral, Dana-Farber
Cancer Institute, Boston, MA (STS); Departamento de Oncologia de
Radiação, MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas, Houston,
TX (DIR); Faculdade de Ciências da Saúde, Universidade de Adelaide,
Adelaide, Austrália (DMK).
Nenhum dos autores relatou quaisquer conflitos relacionados a este
manuscrito. As seguintes divulgações foram feitas para atividades
financeiras fora deste trabalho escrito: M. Brennan é consultor da AFYX e
Medimmune. D. Keefe é consultor da Helsinn
Healthcare, Mundipharma, Zealand Pharma e Entrinsic Health Solutions e
tem opções de ações para Entrinsic Health Solutions. R. Lalla é consultor
da Alira Health, Biotechspert, Colgate Oral Pharmaceuticals, Eagle Pharma,
Galera Therapeutics, Ingalfarma, Leerink, Metlife, Monopar Therapeutics e
SAI Med e possui ações da Logic Biosciences.
D. Rosenthal é consultor da Merck.
Para obter apoio, consulte a seção Reconhecimento de Financiamento
da Monografia.
Referências
1. Sonis ST. Mucosite oral. Medicamentos Anticâncer. 2011;22(7):607–612.
2. Lalla RV, Peterson DE. Mucosite oral. Dent Clin Norte Am. 2005;49(1):167–184, ix.
3. Sroussi HY, Epstein JB, Bensadoun RJ, et al. Complicações orais comuns da radioterapia do
câncer de cabeça e pescoço: mucosite, infecções, alterações na saliva, fibrose, disfunções
sensoriais, cárie dentária, doença periodontal e osteoor adionecrose. Câncer Med.
2017;6(12):2918–2931.
4. Rosenthal DI. Consequências das interrupções do tratamento induzidas pela mucosite e reduções
de dose nos resultados do tratamento do câncer de cabeça e pescoço. J Apoio Oncol. 2007;5(9
Suplemento 4):23–31.
5. Elting LS, Cooksley C, Chambers M, et al. Os encargos da terapia do câncer.
Resultados clínicos e econômicos da mucosite induzida por quimioterapia.
Câncer. 2003;98(7):1531–1539.
6. Sonis ST, Oster G, Fuchs H, et al. Mucosite oral e os resultados clínicos e econômicos do
transplante de células-tronco hematopoiéticas. J Clin Oncol. 2001;19(8): 2201–2205.
7. Raber-Durlacher JE, Weijl NI, Abu Saris M, et al. Mucosite oral em pacientes tratados com
quimioterapia para tumores sólidos: análise retrospectiva de 150 casos. Apoie o câncer de
cuidados. 2000;8(5):366–371.
8. Sonis ST, Elting LS, Keefe D, et al. Perspectivas sobre lesão da mucosa induzida pela terapia do
câncer: patogênese, medição, epidemiologia e consequências para os pacientes. Câncer.
2004;100(S9):1995–2025.
9. Rapoport AP, Miller Watelet LF, Linder T, et al. Análise de fatores que se correlacionam com
mucosite em receptores de transplantes autólogos e alogênicos de células-tronco. J Clin Oncol.
1999;17(8):2446–2453.
10. Barasch A, Peterson DE. Fatores de risco para mucosite oral ulcerativa em pacientes com câncer:
questões sem resposta. Oral Oncol. 2003;39(2):91–100.
11. Kim JW, Cha Y, Kim SJ, et al. Associação de mucosite oral com qualidade de vida e agrupamentos
de sintomas em pacientes com tumores sólidos recebendo quimioterapia. Apoie o câncer de
cuidados. 2012;20(2):395–403.
12. Gamis AS, Howells WB, DeSwarte-Wallace J, et al. Infecção por estreptococo alfa hemolítico
durante tratamento intensivo para leucemia mieloide aguda: um relatório do estudo do grupo de
câncer infantil CCG-2891. J Clin Oncol. 2000;18(9): 1845–1855.
13. Facchini L, Martino R, Ferrari A, et al. O grau de mucosite e a duração da neutropenia são os
principais fatores de risco para neu tropenia febril pós-transplante precoce e infecções
bacterianas graves após condicionamento de intensidade reduzida.
Eur J Haematol. 2012;88(1):46–51.
14. Edwards RL, Andan C, Lalla RV, et al. Terapia com afatinibe: manejo prático de eventos adversos
com um agente oral para tratamento de câncer de pulmão de células não pequenas. CJON.
2018;22(5):542–548.
15. Boers-Doets CB, Epstein JB, Raber-Durlacher JE, et al. Eventos adversos orais associados à
tirosina quinase e ao alvo dos inibidores da rapamicina em mamíferos no carcinoma de células
renais: uma revisão estruturada da literatura. Oncologista. 2012;17(1): 135–144.
16. Arena C, Troiano G, De Lillo A, et al. Estomatite e inibidores da tirosina quinase VEGFR (VR-
TKIs): uma revisão da literatura atual em 4.369 pacientes. Biomédica Res Int. 2018;5035217.
doi: 10.1155/2018/5035217.
17. Lo Muzio L, Arena C, Troiano G, et al. Estomatite oral e inibidores de mTOR: uma revisão das
evidências atuais em 20.915 pacientes. Dis Oral. 2018;24(1–2):144–171.
18. Sonis ST. Mucosite: impacto, biologia e oportunidades terapêuticas da oral
mucosite. Oral Oncol. 2009;45(12):1015–1020.
RV Lalla et al. | 23
19. Sonis ST. A patobiologia da mucosite. Nat Rev Cancer. 2004;4(4):
277–284.
20. Russi EG, Raber-Durlacher JE, Sonis ST. Patogênese local e sistêmica e consequências das
respostas inflamatórias induzidas pelo regime em pacientes com câncer de cabeça e pescoço
recebendo quimiorradiação. Mediadores Inflamm. 2014; 2014:1.
21. Sonis ST. Novas reflexões sobre o início da mucosite. Dis Oral. 2010;16(7):
597–600.
22. Sonis S, Haddad R, Posner M, et al. As alterações na expressão gênica nas células do sangue
periférico fornecem informações sobre os mecanismos biológicos associados às toxicidades
relacionadas ao regime em pacientes em tratamento de câncer de cabeça e pescoço. Oral
Oncol. 2007;43(3):289–300.
23. Logan RM, Gibson RJ, Sonis ST, et al. Expressão do fator nuclear kappaB (NF-kappaB) e da
ciclooxigenase-2 (COX-2) na mucosa oral após quimioterapia contra o câncer. Oral Oncol.
2007;43(4):395–401.
24. Logan RM, Stringer AM, Bowen JM, e outros. Níveis séricos de NFkappaB e citocinas pró-
inflamatórias após administração de drogas mucotóxicas. Câncer Biol Ther. 2008;7(7):1139–
1145.
25. Sonis ST. O papel biológico do fator nuclear kappaB na doença e seu potencial envolvimento na
lesão da mucosa associada à terapia antineoplásica.
Crit Rev Oral Biol Med. 2002;13(5):380–389.
26. Wong DV, Lima-Junior RC, Carvalho CB, et al. A proteína adaptadora Myd88 é uma molécula
sinalizadora chave na patogênese da mucosite intestinal induzida pelo irinotecano. PLoS One.
2015;10(10):e0139985.
27. Lalla RV, Pilbeam CC, Walsh SJ, et al. Papel da via da ciclooxigenase na mucosite oral induzida
por quimioterapia: um estudo piloto. Apoie o câncer de cuidados. 2010;18(1):95–103.
28. Bian L, Han G, Zhao CW, et al. O papel do Smad7 na mucosite oral. Célula Proteica. 2015;6(3):160–
169.
29. Hwang D, Popat R, Bragdon C, et al. Efeitos da inibição da ceramida na mucosite oral induzida
por radiação experimental. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod. 2005;100(3):321–
329.
30. Burdelya LG, Gleiberman AS, Toshkov I, et al. O agonista do receptor Toll-like 5 protege
camundongos contra dermatite e mucosite oral causada por radiação local: implicações para a
radioterapia do câncer de cabeça e pescoço. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(1):228–234.
31. Bowen JM, Gibson RJ, Cummins AG, e outros. O irinotecano altera a expressão genética no
intestino delgado de ratos com câncer de mama. Cancer Chemother Pharmacol. 2007;59(3):337–
348.
32. Gao J, Gao J, Qian L, et al. A ativação de p38-MAPK pelo eixo CXCL4 / CXCR3 contribui para a
apoptose intestinal dependente de p53 iniciada pelo 5-fluorouracil.
Câncer Biol Ther. 2014;15(8):982–991.
33. Stansborough RL, Al-Dasooqi N, Bateman EH, et al. Toxicidade intestinal induzida por radioterapia:
envolvimento de metaloproteinases de matriz e microvasculatura intestinal. Int J Radiat Biol.
2016;92(5):241–248.
34. Hughes FM Jr, Vivar NP, Kennis JG, et al. Os inflamassomas são importantes mediadores da
inflamação da bexiga induzida pela ciclofosfamida. Sou J Physiol Renal Physiol. 2014;306(3):F299–
F308.
35. Kang SJ, Popat R, Bragdon C, et al. A caspase-11 não é necessária para a mucosite intestinal
induzida por quimioterapia. DNA Celular Biol. 2004;23(8): 490–495.
36. Lima-Junior RC, Freitas HC, Wong DV, et al. A inibição direcionada da IL-18 atenua a mucosite
intestinal induzida pelo irinotecano em camundongos. Br J Farmacol. 2014;171(9):2335–2350.
37. Giles FJ, Rodriguez R, Weisdorf D, et al. Um estudo de fase III, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, de iseganan para a redução da estomatite em pacientes recebendo
quimioterapia estomatotóxica. Leuk Res. 2004;28(6): 559–565.
38. Stokman MA, Spijkervet FK, Burlage FR, et al. Mucosite oral e eliminação seletiva da flora oral
em pacientes com câncer de cabeça e pescoço recebendo radioterapia: um ensaio clínico
randomizado duplo-cego. Ir J Câncer. 2003;88(7): 1012–1016.
39. Vanhoecke BW, De Ryck TR, De Boel K, et al. A irradiação em baixas doses afeta o comportamento
funcional da microbiota oral no contexto da mucosite. Exp Biol Med (Maywood). 2016;241(1):60–
70.
40. Wu X, Chen P, Sonis ST, et al. Um novo peptídeo para tratar a mucosite oral bloqueia a apoptose
de células endoteliais e epiteliais. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2012;83(3): e409–e415.
41. Tran KT, Griffith L, Wells A. Sinalização da matriz extracelular através de receptores de fator de
crescimento durante a cicatrização de feridas. Regeneração de Reparação de Feridas.
2004;12(3): 262–268.
42. Basson MD. Evidência in vitro para regulação da matriz da biologia epitelial intestinal durante a
cicatrização da mucosa. Ciência da Vida. 2001;69(25–26):3005–3018.
43. Brzozowska A, Mlak R, Homa-Mlak I, et al. Polimorfismo da região regulatória do gene APEH
(c.-521G>C, rs4855883) como fator preditivo relevante para mucosite oral induzida por
radioterapia e sobrevida global em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Oncotarget.
2018;9(51):29644–29653.
44. Sonis ST. Genômica, medicina personalizada e tratamento de suporte ao câncer. Am Soc Clin
Oncol Educ Livro 2015; 9–15.
45. Sonis S, Antin J, Tedaldi M, et al. Redes bayesianas baseadas em SNP podem prever o risco de
mucosite oral em receptores de transplante autólogo de células-tronco. Dis Oral. 2013;19(7):721–
727.
Machine Translated by Google
d
24 | J Natl Cancer Inst Monogr, 2019, Vol. 2019, nº 53
46. Coleman EA, Lee JY, Erickson SW, et al. GWAS de 972 receptores de células-tronco autólogas com
mieloma múltiplo identifica 11 variantes genéticas associadas a
Mucosite oral induzida por quimioterapia. Apoie o câncer de cuidados. 2015;23(3):841–849.
hjl
47. Lalla RV, Peterson DE. Tratamento da mucosite, incluindo novos medicamentos.
Câncer J. 2006;12(5):348–354.
48. Lalla RV, Sonis ST, Peterson DE. Manejo da mucosite oral em pacientes
que têm câncer. Dent Clin Norte Am. 2008;52(1):61–77.
49. Barasch A, Epstein JB. Manejo da mucosite oral induzida por terapia contra o câncer. Dermatol Ther.
2011;24(4):424–431.
50. De Sanctis V, Bossi P, Sanguineti G, et al. Mucosite no câncer de cabeça e pescoço
pacientes tratados com radioterapia e terapias sistêmicas: revisão de literatura
e declarações de consenso. Crit Rev Oncol Hematol. 2016;100:147–166.
51. Lalla RV, Bowen J, Barasch A, et al. Diretrizes de prática clínica MASCC/ISOO
para o tratamento da mucosite secundária à terapia do câncer. Câncer. 2014;
120(10):1453–1461.
52. McGuire DB, Fulton JS, Park J, et al. Revisão sistemática de cuidados bucais básicos para
Tratamento da Mucosite Oral em Pacientes com Câncer. Apoie o câncer de cuidados.
2013;21(11):3165–3177.
53. Saunders DP, Epstein JB, Elad S, et al. Revisão sistemática de antimicrobianos,
agentes de revestimento da mucosa, anestésicos e analgésicos para o tratamento de
Mucosite Oral em Pacientes com Câncer. Apoie o câncer de cuidados. 2013;21(11):3191–3207.
54. Cheng KK. Mucosite oral, disfunção e desconforto em pacientes submetidos
terapia do câncer. J Clin Nurs. 2007;16(11):2114–2121.
55. Raber-Durlacher J, Barasch A, Peterson DE, et al. Complicações bucais e
considerações de manejo em pacientes tratados com quimioterapia contra câncer em altas doses.
Terapia de suporte ao câncer. 2004;1(4):219–229.
56. Cheng KK, Molassiotis A, Chang AM, et al. Avaliação de um protocolo de higiene bucal
intervenção na prevenção da mucosite oral induzida por quimioterapia em
pacientes pediátricos com câncer. Eur J Câncer. 2001;37(16):2056–2063.
57. Levy-Polack MP, Sebelli P, Polack NL. Incidência de complicações bucais e aplicação de protocolo
preventivo em crianças com leucemia aguda. Cuidados com as especificações
Dentista. 1998;18(5):189–193.
58. Borowski B, Benhamou E, Pico JL, et al. Prevenção da mucosite oral em
pacientes tratados com altas doses de quimioterapia e transplante de medula óssea: um ensaio
clínico randomizado comparando dois protocolos de atendimento odontológico.
Eur J Cancer B Oral Oncol. 1994;30B(2):93–97.
59. Kawashita Y, Koyama Y, Kurita H, et al. Eficácia de um abrangente
protocolo de manejo oral para a prevenção de mucosite oral grave em
pacientes recebendo radioterapia com ou sem quimioterapia para câncer oral: um ensaio
multicêntrico, fase II, randomizado e controlado. Int J Oral Maxilofac
Surg. 2019; doi:10.1016/j.ijom.2018.10.010.
60. Cascinu S, Fedeli A, Fedeli SL, et al. Resfriamento oral (crioterapia), um método eficaz
tratamento para a prevenção da estomatite induzida por 5-fluorouracil. EurJ
Câncer B Oral Oncol. 1994;30B(4):234–236.
61. Aisa Y, Mori T, Kudo M, et al. Crioterapia oral para prevenção de estomatite induzida por altas doses
de melfalano em células-tronco hematopoiéticas alogênicas
receptores de transplantes. Apoie o câncer de cuidados. 2005;13(4):266–269.
62. Mahood DJ, Dose AM, Loprinzi CL, et al. Inibição de fluorouracila induzida
estomatite por crioterapia oral. J Clin Oncol. 1991;9(3):449–452.
63. Johansson JE, Bratel J, Hardling M, et al. Crioterapia como profilaxia contra
Mucosite oral após altas doses de melfalano e transplante autólogo de células-tronco para mieloma:
estudo randomizado, aberto, fase 3, de não inferioridade
julgamento. Transplante de medula óssea. 2019; doi:10.1038/s41409-019-0468-6.
64. Peterson DE, Ohrn K, Bowen J, et al. Revisão sistemática da crioterapia oral para
manejo da mucosite oral causada pela terapia do câncer. Apoie o câncer de cuidados.
2013;21(1):327–332.
65. Barasch A, Peterson DE, Tanzer JM, et al. Efeitos do laser de hélio-néon em
Mucosite oral induzida por condicionamento no transplante de medula óssea
pacientes. Câncer. 1995;76(12):2550–2556.
66. Bensadoun RJ, Franquin JC, Ciais G, et al. Laser He/Ne de baixa energia na prevenção da mucosite
induzida por radiação. Um estudo randomizado multicêntrico de fase III
em pacientes com câncer de cabeça e pescoço. Apoie o câncer de cuidados. 1999;7(4):244–252.
67. Schubert MM, Eduardo FP, Guthrie KA, et al. Um ensaio clínico de fase III, randomizado, duplo-cego,
controlado por placebo, para determinar a eficácia da terapia com laser de baixo nível para a
prevenção da mucosite oral em pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas.
Apoie o câncer de cuidados. 2007;15(10):1145–1154.
68. Bjordal JM, Bensadoun RJ, Tuner J, et al. Uma revisão sistemática com meta-análise do efeito da
terapia com laser de baixa intensidade (LLLT) na terapia do câncer induziu mucosite oral. Apoie o
câncer de cuidados. 2011;19(8):1069–1077.
69. Anschau F, Webster J, Capra MEZ, et al. Eficácia do laser de baixa potência no tratamento da
mucosite oral por câncer: uma revisão sistemática e meta-análise. Lasers
Med Sci. 2019; doi:10.1007/s10103-019-02722-7.
70. Lopes NN, Plapler H, Lalla RV, et al. Efeitos da terapia com laser de baixa potência na expressão de
colágeno e infiltrado de neutrófilos na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil em hamsters. Lasers
Surg Med. 2010;42(6):546–552.
71. Lopes NN, Plapler H, Chavantes MC, et al. Expressão da ciclooxigenase-2 e do fator de crescimento
endotelial vascular na mucosite oral induzida por 5-fluorouracil
em hamsters: avaliação de dois protocolos de laser de baixa intensidade. Cuidados de suporte
Câncer. 2009;17(11):1409–1415.
72. Migliorati C, Hewson I, Lalla RV, et al. Revisão sistemática de laser e outros
Fototerapia para o tratamento da mucosite oral em pacientes com câncer.
Apoie o câncer de cuidados. 2013;21(1):333–341.
73. Spielberger R, Stiff P, Bensinger W, et al. Palifermina para mucosite oral após terapia intensiva para
câncer hematológico. N Engl J Med. 2004;351(25):
2590–2598.
74. Raber-Durlacher JE, von Bu¨ltzingslo¨wen I, Logan RM, et al. Revisão sistemática
de citocinas e fatores de crescimento para o manejo da mucosite oral em pacientes com câncer.
Apoie o câncer de cuidados. 2013;21(1):343–355.
75. Henke M, Alfonsi M, Foa P, et al. A palifermina diminui a mucosite oral grave de
pacientes submetidos à radioquimioterapia pós-operatória para câncer de cabeça e pescoço: um
ensaio randomizado e controlado por placebo. J Clin Oncol. 2011;29(20):2815–2820.
76. Le QT, Kim HE, Schneider CJ, et al. A palifermina reduz a mucosite grave na quimiorradioterapia
definitiva do câncer de cabeça e pescoço localmente avançado: um estudo randomizado controlado
por placebo. J Clin Oncol. 2011;29(20):2808–2814.
77. Epstein JB, Silverman S Jr, Paggiarino DA, et al. Benzidamina HCl para profilaxia da mucosite oral
induzida por radiação: resultados de um ensaio clínico multicêntrico, randomizado, duplo-cego e
controlado por placebo. Câncer. 2001;92(4):
875–885.
78. Nicolatou-Galitis O, Sarri T, Bowen J, et al. Revisão sistemática de agentes antiinflamatórios para o
manejo da mucosite oral no câncer
pacientes. Apoie o câncer de cuidados. 2013;21(11):3179–3189.
79. Mantovani G, Maccio A, Madeddu C, et al. Espécies reativas de oxigênio, mecanismos antioxidantes
e níveis séricos de citocinas em pacientes com câncer: impacto da
um tratamento antioxidante. J Environ Pathol Toxicol Oncol. 2003;22(1):17–28.
80. Nicolatou-Galitis O, Sarri T, Bowen J, et al. Revisão sistemática da amifostina
para o manejo da mucosite oral em pacientes com câncer. Apoie o câncer de cuidados.
2013;21(1):357–364.
81. Gibson RJ, Keefe DM, Lalla RV, et al. Revisão sistemática de agentes para o tratamento da mucosite
gastrointestinal em pacientes com câncer. Apoie o câncer de cuidados.
2013;21(1):313–326.
82. Peterson DE, Sonis ST. Direções futuras de pesquisa. J Natl Cancer Inst Monogr.
2001;29:3–5.
83. Peterson DE, Lalla RV. Mucosite oral: os novos paradigmas. Curr Opin Oncol.
2010;22(4):318–322.
84. Bowen JM, Keefe DM. Novas vias para mucosite alimentar. J Oncol. 2008;
2008:907892.
85. Alterovitz G, Tuthill C, Rios I, et al. Medicina personalizada para
mucosite: redes bayesianas identificam agrupamentos de genes únicos que predizem
a resposta ao gama-D-glutamil-L-triptofano (SCV-07) para a atenuação da mucosite oral induzida
por quimiorradiação. Oral Oncol. 2011;47(10):
951–955.
86. Keefe DM, Schubert MM, Elting LS, et al. Prática clínica atualizada
diretrizes para a prevenção e tratamento da mucosite. Câncer. 2007;109(5):
820–831.