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Estudo original

Terapia com interferon na mielofibrose: Revisão

Sistemática e Meta-análise
Jan Philipp Bewersdorf,1 Smith Giri,2 Rong Wang,3,4 Nikolai Podoltsev,1,3
Robert T. Williams,5 Raajit K. Rampal,6 Martin S. Tallman,6 Amer M. Zeidan,1,3
Maximilian Stahl6
Resumo
O interferon (IFN) -a tem sido usado há várias décadas para o tratamento da mielofibrose, com resultados
conflitantes. Nesta revisão sistemática e meta-análise de 10 estudos com 141 pacientes, descobrimos que
o IFN levou a melhorias hematológicas em 49% dos pacientes.
Histórico: A mielofibrose (MF) é uma neoplasia mieloproliferativa negativa para o cromossomo Filadélfia,
caracterizada por insuficiência progressiva da medula óssea, aumento do risco de progressão para leucemia
mieloide aguda e sintomas constitucionais. Por mais de três décadas, várias formulações de interferon (IFN) têm
sido usadas para o tratamento da MF, com resultados variáveis, e a função do IFN no tratamento da MF está
evoluindo. Pacientes e métodos: Para esta revisão sistemática e meta-análise, foram pesquisadas as bases de
dados Medline e Embase via Ovid, Scopus, Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) e Web of
Science, desde o início até março de 2019, para estudos de IFN peguilado (peg- IFN) e não pegu-IFN em
pacientes com MF. O resultado primário da taxa de resposta geral foi definido como uma combinação de resposta
completa, resposta parcial, resposta hematológica completa e resposta hematológica parcial. Foram usados
modelos de efeitos aleatórios para agrupar a taxa de resposta geral e foram realizadas análises de metaregressão
para comparar as formulações de peg-IFN e não-epeg-IFN. Resultados: Entre os 10 estudos com 141 pacientes
com MF incluídos, a taxa de resposta geral foi de 49,9% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 30,4-69,3), e não
houve diferença estatisticamente significativa (P ¼ .99) entre peg-IFN (50,0%; IC de 95%, 26,2-73,9; I2 ¼ 76,9%) e
não peg-IFN (49,6%; IC de 95%, 20,5-79,0; I2 ¼
56.7%). A descontinuação do tratamento resultante de eventos adversos foi comum com o não Peg-IFN em 35,8%
(95% CI, 3,5-68,1) por ano, e menos no único estudo sobre Peg-IFN (0,5% por ano). Conclusões: O IFN pode levar
a melhorias hematológicas em um subgrupo de pacientes com MF, mas a qualidade dos estudos é limitada e
heterogênea. São necessários biomarcadores que prevejam a resposta ao IFN e formulações com melhor
tolerabilidade.
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia, Vol. 20, No. 10, e712-23 ª 2020 Elsevier Inc. Todos os
direitos reservados.
Palavras-chave: Eventos adversos, Interferon, Meta-análise, Mielofibrose, Revisão sistemática

Introdução foram identificados em cerca de 90% dos pacientes com MF e

A mielofibrose (MF) pertence ao grupo heterogêneo de
neoplasias mieloproliferativas (NMP) negativas para o
cromossomo Philadelphia e é caracterizada por insuficiência da
medula óssea e risco de progressão para leucemia mieloide aguda1,2
Graças aos avanços nos testes moleculares, as mutações
determinantes nos genes JAK2 (Janus kinase 2), CALR
(calreticulina) ou MPL (vírus da leucemia mieloproliferativa)
levaram ao desenvolvimento de inibidores da Janus kinase (JAK)
para o tratamento da MF.3,4 Embora a recente aprovação dos
inibidores de JAK ruxolitinibe e fedratinibe tenha melhorado
significativamente o controle dos sintomas dos pacientes com MF,
a doença de uma proporção substancial de pacientes torna-se
refratária ao ruxolitinibe ou o paciente apresenta efeitos adversos
limitantes da dose ou do tratamento.5,6

A.M.Z. e M.S. contribuíram igualmente para este artigo, e ambos devem ser
2
Divisão de Hematologia e Oncologia, Faculdade de Medicina da Universidade do
considerados autores sênior. Alabama, Birmingham, AL
3
Cancer Outcomes, Public Policy, and Effectiveness Research (COPPER) Center4
Departamento de Medicina Interna, Seção de Hematologia, Escola de Medicina de
1 Department of Chronic Disease Epidemiology, School of Public Health, Yale Uni- versity,
Yale, New Haven, CT New Haven, CT
 5
Laboratório de Regulação Metabólica e Genética, Universidade Rockefeller, 28 de maio de 2020
Nova York, NY
Endereço para correspondência: Maximilian Stahl, MD, Leukemia Service, Memorial
6
Serviço de Leucemia, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, Nova York, NY
Sloan Kettering Cancer Center, 1275 York Ave, New York, NY 10065
Enviado: 4 de maio de 2020; Revisado: May 19, 2020; Accepted: May 21, 2020; Epub: E-mail de contato: stahlm@mskcc.org

e712 ■ Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

2152-2650/$ - see frontmatter ª 2020 Elsevier Inc. Todos os direitos reservados.
https://doi.org/10.1016/j.clml.2020.05.018
Além disso, os inibidores da JAK são usados principalmente no
tratamento de pacientes sintomáticos com MF de alto risco,
conforme definido pelo Sistema de Pontuação Prognóstica
Internacional Dinâmico (DIPSS) ou por ferramentas de
estratificação de risco alternativas, e o tratamento ideal de pacientes
com MF de baixo risco e de pacientes com doença intolerante ou
refratária aos inibidores da JAK continua a evoluir.7,8
Em uma base molecular, a MF é caracterizada pela expressão
anormal de várias citocinas pró-inflamatórias, levando à
proliferação de megacariócitos e granulócitos imaturos aberrantes e
fibrose reativa da medula óssea.3,9,10 O interferon (IFN)-a tem sido
usado em várias formulações e dosagens para o tratamento de
NMPs há mais de 30 anos e atualmente é recomendado como
alternativa ao ruxolitinibe ou à hidroxiureia para o tratamento de
MF de baixo risco pela National Comprehensive Cancer Network
(NCCN).8 Foi demonstrado que o IFN tem múltiplos efeitos
antiproliferativos, pró-apoptóticos e imunomoduladores sobre
células progenitoras hematopoiéticas e células imunológicas na
medula óssea, e dados de pacientes com trombocitose essencial
(TE) e policitemia vera (PV) demonstraram que o tratamento com
IFN pode levar a uma redução na carga de alelos de mutações
determinantes, sugerindo um efeito modificador da doença.11-15 No
entanto, a função do IFN no cenário de evolução do tratamento da
MF é pouco definida, e seu uso mais difundido tem sido
prejudicado pela baixa tolerabilidade e pela ausência de uma
formulação oral.15,16 Portanto, realizamos uma revisão sistemática
da literatura e uma meta-análise para avaliar objetivamente a
eficácia e a segurança do IFN para o tratamento da MF.
Pacientes e métodos
Esta revisão sistemática e meta-análise foi conduzida de acordo
com as diretrizes Preferred Reporting Items for Systematic Reviews
and Meta-analysis (PRISMA) e Meta-analysis of Observational
Studies in Epidemiology (MOOSE).17 Os bancos de dados
eletrônicos Medline e Embase via Ovid, o Cochrane Central
Register of Controlled Trials (CENTRAL), Scopus e Web of
Science foram pesquisados sem restrição de idioma desde o início
até 21 de março de 2019, usando a seguinte combinação de termos
de texto livre vinculados por operadores booleanos: ["policitemia"
OR "policitemia vera" OR "trombocitose essencial" OR
"mielofibrose" OR "neoplasia mieloproliferativa" OR "NMP"]
AND ["interferon" OR "IFN" OR "pegylated interferon" OR
"peginterferon" or "alpha2b interferon" OR "alpha2 interferon"
OR "alpha interferon"]. Após a remoção de duplicatas, os estudos
foram excluídos se fossem artigos de revisão, comentários ou
artigos de pesquisa básica; se relatassem resultados de outras
doenças que não PV, TE ou MF (por exemplo, leucemia mieloide
crônica); ou se fossem séries de casos com menos de 5 pacientes.
Os textos completos dos estudos potencialmente elegíveis foram
revisados posteriormente para inclusão. Excluímos os estudos que
não tinham informações sobre o desfecho primário da taxa de
resposta global (ORR); IFN listado apenas entre "outras terapias",
sem relato separado dos dados de desfecho; estudos publicados
apenas em forma de resumo; publicações que duplicavam a mesma
coorte de pacientes; IFN fornecido como parte de terapia
combinada; ensaios clínicos sem resultados publicados; publicações
sem texto completo disponível em inglês; e estudos sobre pacientes
com TE e PV. O processo de s e l e ç ã o de estudos está
ilustrado na Figura 1. Os resultados para PV e TE são relatados
separadamente.
O resultado primário foi a ORR, definida como um composto
de resposta completa, resposta hematológica completa, resposta
parcial e resposta hematológica parcial, conforme definido pelas
publicações individuais. Os desfechos de segurança foram a taxa de
interrupção do tratamento devido a eventos adversos (EAs) e a taxa
de complicações tromboembólicas. Uma lista de verificação de
Downs e Black foi usada para avaliar a qualidade de estudos
individuais, conforme descrito anteriormente.18,19
Modelos de efeitos aleatórios foram usados para agrupar a ORR.
Todos os tamanhos de efeito foram submetidos à transformação
logarítmica antes do agrupamento, usando uma abordagem de
ponderação de variância inversa. A heterogeneidade dos estudos foi
determinada pelos índices de Cochran Q e I2 . Análises de
subgrupo planejadas e análises de metaregressão univariada foram
realizadas para comparar estatisticamente os tamanhos dos efeitos
de diferentes estudos com base no tipo de IFN administrado (IFN
não peguilado vs. IFN peguilado) e na duração do
acompanhamento (< 24 vs. ≥ 24 meses). Todas as análises foram
realizadas pelo software Comprehensive Meta-analysis (CMA
versão 2.2) (Biostat, Englewood, NJ).
Resultados
Pesquisa bibliográfica
Identificamos 6059 citações depois que as duplicatas foram
removidas. Os estudos foram excluídos com base na revisão do
título e do resumo se relatassem resultados sobre outras doenças
que não a NMP ou se fossem artigos de revisão, comentários sem
dados originais, artigos de pesquisa básica e séries de casos com
menos de cinco pacientes. Um total de 110 publicações foi
revisado na íntegra, e 10 estudos foram incluídos nesta meta-
análise após a aplicação de critérios de exclusão adicionais (Figura
1). Um estudo adicional foi excluído porque usou IFN-g em vez de
IFN-a, que foi usado em todos os outros estudos incluídos.20
Estudos incluídos
Foram incluídos dez estudos (seis estudos de coorte
retrospectivos, um ensaio clínico de fase 1 e três ensaios clínicos de
fase 2) com um total de 141 pacientes com MF.21-29 Trinta
(45,5%) dos 66 pacientes tinham MF pós-ET/PV entre os 3
estudos que relataram essa informação.23-25 Quatorze (78%) dos 18
pacientes do estudo de Ianotto et al22 apresentaram MF secundária.
A estratificação de risco específica da doença usando ferramentas
padronizadas, como o DIPSS, foi usada apenas em três estudos.23-25
As características básicas dos pacientes incluídos nos estudos
individuais são mostradas na Tabela suplementar 1 na versão on-
line.
Os pacientes foram tratados com várias doses e esquemas de nenhum
peg-IFN e peg-IFN em 525,27-30 e 621-26 estudos, respectivamente
(Tabela 1). Todos os estudos usaram um desenho de braço único,
o que limitou a qualidade do estudo (Tabela suplementar 2 na
versão on-line).
Avaliação da resposta
A ORR para o tratamento com IFN entre todos os estudos foi
de 49,9% (intervalo de confiança [IC] de 95%, 30,4-69,3), com
heterogeneidade significativa entre os estudos (estatística Q de
Cochran, 28,5; estatística I2 , 68,5%; P ¼
.001) (Figura 2A). As análises de subgrupo e metaregressão
mostraram que a ORR não foi estatisticamente diferente (P ¼
.998) entre peg-IFN (50,0%; IC 95%, 26,2-73,9; I2 ¼ 76,9%) e
nãopeg-IFN (49,6%; IC 95%, 20,5-79,0; I2 ¼ 56,7%)
(Figura 2A).
Como as taxas de resposta ao IFN podem aumentar com o
tempo,34 realizamos uma análise de subgrupo e metaregressão
da ORR com base na duração média do acompanhamento,
com estudos estratificados

Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020 ■

e713
Terapia com IFN na mielofibrose
Figura 1 Fluxograma mostrando a estratégia de busca e a seleção de estudos

por < 24 ou ≥ 24 meses de acompanhamento. Os estudos que

não informaram a duração do acompanhamento foram excluídos
dessa análise. Nessa análise de subgrupo, a ORR não foi
e714 ■ Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

estatisticamente diferente (P ¼ .79) entre os estudos com duração

mediana de acompanhamento < 24 meses (49,6%; IC 95%, 20,5-
79, I2 ¼ 56,7%) e os estudos com duração mediana de
acompanhamento ≥ 24 meses (43,6%; IC 95%, 18,8-72,1, I2 ¼
60,6%) (Figura suplementar 1 na versão on-line).
Como resultado da heterogeneidade de relatos e definições, não
foi possível realizar metanálises separadas sobre as diferentes
respostas (resposta hematológica completa, resposta completa,
resposta hematológica parcial, resposta parcial). Embora ensaios
clínicos recentes de inibidores de JAK na MF tenham usado a
redução do volume do baço e a melhora na carga de sintomas
como desfechos primários, apenas 6 dos 10 estudos relataram
explicitamente os efeitos do IFN no tamanho do baço. Quando
relatadas, as reduções objetivas do tamanho do baço foram
observadas em 20% a 67% dos pacientes.20,22,25,27,28,30,35 No
entanto, não foi possível realizar uma meta-análise das respostas do
baço devido à heterogeneidade da avaliação (exame clínico vs.
ultrassom ou imagem transversal) e do relato das respostas
(tamanho absoluto vs. relativo do baço)
redução). Nenhum estudo relatou uma avaliação padronizada da
carga de sintomas.
As avaliações longitudinais da medula óssea não foram relatadas
separadamente nos estudos incluídos, com exceção de Silver et
al,25 que mostrou melhorias na histopatologia da medula óssea em
40% dos pacientes. Da mesma forma, apenas o estudo de Silver et
al relatou taxas de resposta molecular, relatando uma redução
mínima na frequência mediana do alelo variante JAK2 V617F
(VAF) em todos os pacientes (VAF mediana: antes do tratamento,
46,2%; após o tratamento, 42,4%).25 Entretanto, entre os 5
pacientes que também apresentaram melhora na histopatologia da
medula óssea, a redução média na VAF da JAK2 V617F foi de
23%.25 Como a maioria dos estudos não relatou as respostas
moleculares e histopatológicas, não foi possível realizar uma meta-
análise específica desse resultado.

Avaliação de segurança e taxa de descontinuação devido a EAs

O relato de EAs foi inconsistente; cinco estudos não
forneceram nenhuma documentação de EAs. Quando relatados, a
anemia e a trombocitopenia foram os EAs hematológicos mais
frequentes, e os sintomas semelhantes aos da gripe foram os EAs
não hematológicos mais prevalentes (Tabela 1).
Tabela 1 Características do tratamento, resultados e EAs de estudos sobre mielofibrose

Tratamento e Avaliação histopatológica e resposta

Estudo Ano cronograma de Número de Definição do resultado Resultados molecular AEs
tratamento pacientes
Barosi27 1990 r-IFN-a 3-5 × 106 UI 12 Não informado ORR 100% (sem definição de Avaliação histopatológica 2 pacientes
diariamente; tratamento de RC ou RP), 67% com redução ● Linha de base: todos os pacientes com medula interromperam o
manutenção com doses do tamanho do baço hipercelular tratamento devido a
individualizadas (mediana de 3 cm, intervalo de ● Após o tratamento: nenhuma alteração na medula EAs EAs
0-3,5 cm) óssea hematológicos: NR
fibrose EAs não hematológicos:
Resposta molecular NR
● Linha de base: NR
● Após o tratamento: NR
Gowin23 2012 Dose máxima mediana: Peg- 17 (5 pacientes de Critérios de resposta do ORR 29% (CR 0%, PR 12%, CI Avaliação histopatológica Não relatado
IFN-2a 30-300 mg por baixo, 9 de médio e 2 IWG-MRT de 200631 18%), nenhum resultado ● Linha de base: NR separadamente
semana de alto risco por relatado para o baço ● Após o tratamento: para a coorte de
IPSS; 8 pacientes NR Resposta MF
com MF pós- molecular
ET/PV) ● Linha de base: 53% JAK2 V617F
positivo; nenhuma carga de alelo
relatada
● Após o tratamento: NR
Gowin24 2017 Dose máxima mediana: Peg- 19 (6 pacientes baixos, 3 Critérios de resposta ELN/IWG- ORR 32% (CR 0%; PR 11%); Avaliação histopatológica Não relatado
IFN-2a 45-270 mg por int-1, 8 int-2 e 2 de alto MRT 201332 Não foram relatados resultados ● Linha de base: NR separadamente
semana risco pelo DIPSS; 13 sobre o baço ● Após o tratamento: para a coorte de
pacientes com MF pós- NR Resposta MF
ET/PV) molecular
● Linha de base: NR
● Após o tratamento: NR
Ianotto22 2009 Dosagem e 18 (14 pacientes com Critérios de resposta da Rede ORR 89% (CHR 33%); 11% Avaliação histopatológica EAs hematológicos:
programação de MF secundária) Europeia de Mielofibrose com melhora da ● Linha de base: NR NR EAs não
Peg-IFN-a-2a NR (EUMNET) 200533 esplenomegalia ● Após o tratamento: hematológicos: NR
NR Resposta
molecular
● Linha de base: 78% (14/18) JAK2
positivo, sem relato de carga alélica na
linha de base
● Após o tratamento: NR
Jabbour21 2007 Peg-IFN-a-2b 2-3 mg/kg 11 (todos os MF primários) CR: resolução dos sintomas ORR 9% (CR 9%; PR 0%); não Avaliação histopatológica Não relatado
por semana com hemoglobina ≥ 11 g/dL, resultados relatados sobre o baço ● Linha de base: NR separadamente
contagem de plaquetas ≥ ● Após o tratamento: para a coorte de
100 × 109 /L e ANC > NR Resposta MF
10009/L e molecular
normalização da medula óssea ● Linha de base: NR
fibrose ● Após o tratamento: NR
PR: todos os critérios para RC,
exceto a resolução da fibrose
da medula óssea
 Lindgren26 2018 Dose média: Peg-IFN-a-2b 10 2013 IWG-MRT e ELN ORR 90%, sem relato de RC, Avaliação histopatológica Não relatado
90 mg por semana critérios,32 sem RC ou RP RP e respostas no baço ● Linha de base: NR separadamente para a
devido à ausência de ● Após o tratamento: coorte de pacientes
avaliação da medula óssea NR Resposta com MF
molecular
● Linha de base: 50% (4/8) JAK2 V617F, 40%
(4/10)
CALR positivo; não há relato de carga de alelos na
linha de base
● Após o tratamento: NR
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

Jan Philipp Bewersdorf et al

■ e715
e716

mielofibrose
Terapia com IFN na
Tabela 1 Continuação
■
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

Tratamento e Avaliação histopatológica e resposta

Estudo Ano cronograma de Número de Definição do resultado Resultados molecular AEs
tratamento pacientes
Lista29 1992 r-IFN-a 0,5 × 106 UI 11 Não informado ORR 46% (sem relato de Avaliação histopatológica 1 transformação em
em dias alternados para r- respostas de RC, RP e baço); ● Linha de base: NR leucemia mieloide
IFN-a 3 × 106 UI sem melhora dos sintomas ● Após o tratamento: aguda; 2 interrupções de
diariamente NR Resposta tratamento devido a EA
molecular EAs hematológicos: 2
● Linha de base: NR pacientes cada um com
● Após o tratamento: NR piora da anemia e
trombocitopenia EAs não
hematológicos: sintomas
semelhantes aos da gripe,
depressão e
náusea/vômito como
EAs limitantes da dose
McCarthy28 1991 r-IFN-a 3 × 106 UI t.i.w. 8 Não informado ORR 45% (sem relato de Avaliação histopatológica 2 descontinuações de
CR e PR), 3 pacientes com ● Linha de base: NR tratamento devido a EA
resposta no baço ● Após o tratamento: (sintomas semelhantes
NR Resposta aos da gripe,
molecular neutropenia)
● Linha de base: NR EAs hematológicos: 2
● Após o tratamento: NR pacientes com
trombocitopenia EAs
não hematológicos:
sintomas leves
semelhantes aos da gripe
em todos os pacientes
Seewann30 1988 r-IFN-a 1-2 × 106 UI 5 Não informado ORR 20% (sem critérios Avaliação histopatológica Não houve interrupção
diariamente formais), 1 paciente comLinha de base: 3 hipocelulares, 2 hipercelulares, do tratamento devido a
redução no tamanho do todos com aumento da fibrose da reticulina EAs Hematológicos:
baço ● Após o tratamento: 3 pacientes com
NR Resposta neutro e
molecular trombocitopenia EAs
● Linha de base: NR não hematológicos:
● Após o tratamento: NR Nenhum
Prata25 2017 r-IFN-a-2b (500.000-3 30 (22 de risco baixo, Critérios de resposta ELN/IWG- ORR 50% (CR 7%; PR 30%); Avaliação histopatológica 109 EA em 30
milhões de unidades 8 de risco int-1 pelo MRT 201332 45% com redução do ● Linha de base: todos os pacientes com pacientes, 2 com EA de
t.i.w. (18 pacientes) ou DIPSS; 9 pacientes com tamanho do baço focos hematopoiéticos residuais ≥ 15% grau 3 ou superior;
45-90 mg por semana MF pós-ET/PV) ● Após o tratamento: melhora em 40% dos taxa de descontinuação
de peg-IFN-a-2a (8 pacientes Resposta molecular de tratamento
pacientes); 5 pacientes anualizada de 0,5%
● Linha de base: JAK2 (66,7%; mediana de VAF
iniciaram o tratamento devido a EA EAs
46,2%), CALR 20% (mediana de VAF NR),
com r-IFN-a-2b, mas hematológicos: anemia
MPL (6,7%,
mudaram para 13,2% grau 2,
mediana VAF NR)
peg-IFN-a-2a trombocitopenia 13,2%
● Após o tratamento: carga mediana do
alelo JAK2 V617F de 42,4% grau 4
EAs não
hematológicos: 1
descontinuação do
tratamento devido a
hipertireoidismo,
nenhum EA de grau 3 ou
superior
Abreviações: EA ¼ evento adverso; ANC ¼ contagem absoluta de neutrófilos; CHR ¼ remissão hematológica completa; CI ¼ melhora clínica; CR ¼ resposta completa; DIPSS ¼ Dynamic International Prognostic Scoring System; ELN ¼ European LeukemiaNet; ET ¼ trombocitose
essencial; IFN ¼ interferon; int ¼ intermediário; IWG-MRT ¼ Grupo de Trabalho Internacional para Pesquisa e Tratamento de Neoplasias Mieloproliferativas; JAK2 ¼ Janus quinase 2; MF ¼ mielofibrose; MPL ¼ vírus da leucemia mieloproliferativa; NR ¼ não relatado; ORR ¼ taxa de
resposta global; peg-IFN ¼ interferon peguilado; PR ¼ remissão parcial; PV ¼ policitemia vera; r-IFN ¼ interferon recombinante; t.i.w. ¼ 3 vezes por semana; VAF ¼ frequência de alelos variantes.

A taxa de descontinuação do tratamento por paciente-ano foi
relatada por 5 estudos (Figura 2B). A taxa anualizada de
descontinuação do tratamento para o único estudo que examinou
o uso de peg-IFN foi baixa, de 0,5% por ano de
acompanhamento.25 Entretanto, para os estudos sobre IFN não
pegue, a taxa de descontinuação do tratamento foi alta, de 35,8%
(IC 95%, 3,5-68,1). Essa diferença foi estatisticamente significativa
na análise de metaregressão (P ¼ .032).
Discussão
Até onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática e meta-
análise sobre o uso de IFN para o tratamento de MF. Incluímos 10
estudos com um total de 141 pacientes tratados com várias
formulações e esquemas de tratamento de IFN em um período de
mais de três décadas. Notavelmente, as formulações de peg-IFN
pareceram ser tão eficazes e mais bem toleradas do que as
formulações de não peg-IFN, embora esse último efeito tenha
sido em grande parte impulsionado pelo estudo de Silver et al,25 e a
comparação da eficácia do tratamento tenha sido limitada pelas
várias definições de resultados usadas pelos estudos originais.
Nossa análise revelou uma heterogeneidade significativa entre os
estudos para o desfecho primário e a taxa anualizada de
descontinuação do tratamento, o que levou a uma avaliação dos
estudos incluídos quanto às diferenças nas características básicas do
paciente e da doença. As altas taxas de resposta relatadas por Barosi
et al27 podem ser explicadas pela dose mais alta e pela dosagem
diária usada nesse estudo em comparação com outros que usaram
IFN não peguilado, bem como pelo fato de que todos os
pacientes tinham medula óssea hipercelular na linha de base. A
taxa de resposta mais baixa no estudo de Jabbour et al21 pode ser
devido ao fato de que apenas pacientes com MF primária foram
incluídos nesse estudo, enquanto estudos com taxas de resposta
mais altas, como o de Ianotto et al22 tiveram uma proporção
substancial de pacientes com MF secundária, e as respostas ao IFN
podem ser diferentes entre MF primária e secundária. Por fim, o
estudo de Lindgren et al26 incluiu apenas pacientes que
conseguiram tolerar o IFN por 3 meses antes da inclusão no
estudo, o que reduz o efeito negativo da interrupção precoce do
tratamento devido a EAs na ORR. A baixa taxa anualizada de
interrupção do tratamento relatada por Silver et al25 provavelmente
se deve à combinação de uma dose menor de IFN (doses iniciais de
500.000
Figura 2 Meta-análise mostrando a ORR e a taxa de descontinuação do tratamento com IFN. (A) ORR para tratamento com IFN. (B) Taxa
de descontinuação do tratamento com IFN (por paciente-ano de acompanhamento)
Jan Philipp Bewersdorf et al
a 1 milhão de unidades 3 vezes por semana para não Peg-IFN;
45 ou 90 mg de Peg-IFN-a-2a semanalmente), a longa duração do
estudo (duração mediana do tratamento, 5,6 anos) e a inclusão de
pacientes de risco mais baixo (73% de risco baixo e 27% de risco
intermediário-1 pelo DIPSS) em comparação com outros estudos
sobre MF.
Embora o ruxolitinibe seja a primeira linha de tratamento para
MF de risco intermediário e alto, o acompanhamento de 5 anos
dos estudos COMFORT mostrou uma redução de 30% no risco
relativo de morte em comparação com o melhor tratamento
disponível,36,37 e as diretrizes da NCCN ainda recomendam o IFN
como uma alternativa ao ruxolitinibe e à hidroxiureia para a MF de
baixo risco.8 Vários estudos recentes em pacientes com PV e TE
m o s t r a r a m que o IFN pode levar à remissão molecular,
sugerindo um efeito modificador da doença.11,12,38,39 Efeitos
modificadores da doença semelhantes também foram relatados em
estudos sobre MF, embora respostas moleculares completas
(definidas como um transcrito JAK2 V617F indetectável) sejam
raras.15,25 Estudos que demonstram respostas duradouras mesmo
após a interrupção do tratamento com IFN em pacientes com PV
dão suporte adicional ao potencial modificador da doença do
IFN.40 Infelizmente, os dados de resposta molecular estavam
disponíveis apenas para Silver et al,25 o que impediu uma meta-
análise formal sobre as respostas moleculares em nosso estudo.
Embora respostas moleculares também tenham sido relatadas para
o tratamento com ruxolitinibe,35 O IFN pode ser uma opção
atraente para pacientes selecionados com MF de baixo risco,
especialmente no início do curso da doença, devido à sua
segurança na gravidez, à ausência de EAs leucemogênicos e à
possibilidade de menos citopenias em comparação com o
ruxolitinibe.15,25,41 Embora não tenhamos conseguido avaliar essa
questão de forma sistemática, os pacientes com MF de baixo risco e
os pacientes com uma fase de doença pré-fibrótica/hipercelular
parecem se beneficiar mais do tratamento com IFN do que os
pacientes na fase de doença evidente com hipocelularidade da
medula óssea e fibrose extensa. Essa suposição é apoiada pelas taxas
de resposta mais altas relatadas no estudo de Barosi et al,42 que
incluiu apenas pacientes com medula óssea hipercelular, em
comparação com o estudo de Seewann et al,30 que incluiu
pacientes com doença mais avançada. São necessárias pesquisas
adicionais para identificar biomarcadores moleculares que
prevejam taxas de resposta mais altas ao IFN. Em pacientes com
TE e PV, CALR e TET2 foram associados
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020 ■ e717
 Terapia com IFN na
mielofibrose

Abreviações: IFN ¼ interferon; ORR ¼ taxa de resposta geral.

e718 ■ Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

 Jan Philipp Bewersdorf et al
adição de ruxolitinibe pode ser uma opção viável tanto para a
com taxas de resposta mais altas e mais baixas ao IFN,
doença intolerante ao IFN quanto para a doença refratária ao IFN.
respectivamente.12,16 No entanto, o efeito de outras mutações,
Outros inibidores de JAK, como fedratinibe, pacritinibe e
como ASXL1, EZH2 ou SRSF2, sobre a taxa de resposta e a
momelotinibe, foram aprovados (fedratinibe) ou testados em
tolerabilidade do tratamento com IFN na MF é controverso.15,25
ensaios clínicos de fase 3 para o tratamento da MF (pacritinibe,
O ropeginterferon alfa 2b é uma nova formulação de IFN que
momelotinibe).6,47-49 Como os perfis de EA diferem entre esses
demonstrou ser não inferior à hidroxiureia em termos de respostas
agentes, a combinação de IFN com outros inibidores de JAK para
hematológicas e de tamanho do baço no estudo randomizado
subgrupos de pacientes especificamente definidos pode ser uma
aberto de fase 3 PROUD-PV aos 12 meses e ser melhor do que a
estratégia viável para reduzir o potencial de EAs limitantes da dose
hidroxiureia aos 36 meses para o tratamento de pacientes com
ou do tratamento
PV.34 Dados resumidos de pacientes com MF também foram
como trombocitopenia ou anemia que tenham sido demonstradas
apresentados recentemente. Em um estudo de fase 2 com 25
pacientes com MF pré-fibrótica (9 pacientes pré-tratados com peg-
IFN), 50% dos pacientes (6 de 12 pacientes) apresentaram
melhora na anemia e na trombocitose, 78% (7 de 9 pacientes)
apresentaram melhora na leucocitose e nenhum paciente
apresentou progressão da doença após 2 anos de tratamento.
Entretanto, não foi documentada nenhuma melhora no tamanho
do baço.43 Em um estudo semelhante com 8 pacientes (2 com
doença em fase inicial, 6 com doença de risco intermediário/alto)
tratados com ginterferon alfa-2b em corda, 2 pacientes tiveram
uma redução no tamanho do baço e outro paciente teve melhora
dos sintomas pela avaliação do MPN Symp- toms Assessment
Form (MPN-SAF).44 É importante ressaltar que apenas 2 de 25 e 1
de 8 pacientes nos dois estudos interromperam o tratamento
devido a EAs.43,44 Embora esses resultados iniciais pareçam
promissores, com eficácia comparável e tolerabilidade
potencialmente melhor do que a de outras formulações, são
necessários dados adicionais com acompanhamento mais longo.
Será interessante ver se os efeitos modificadores da doença são
observados no acompanhamento de longo prazo, o que poderia
fornecer uma justificativa para o tratamento ativo no início da fase
pré-fibrótica, em vez da vigilância ativa atualmente praticada com
frequência nesse cenário.
Dados publicados recentemente de um estudo de fase 2 que
testou com-
O tratamento combinado com ruxolitinibe e peg-IFN em 18
pacientes com MF primária ou secundária (6 com risco baixo, 9
com risco intermediário-1 e 3 com risco intermediário-2 pela
pontuação DIPSS) mostrou efeitos sinérgicos.45 Entre os 18
pacientes, a terapia combinada levou a uma resposta hematológica
completa e a uma resposta completa em 75% e 28% dos pacientes,
respectivamente, bem como a respostas moleculares em 50% dos
pacientes.45 No entanto, a tolerabilidade dessa combinação
continua sendo uma preocupação, com anemia grau 3/4 (33%) e
sangramento gastrointestinal (17%) sendo os EAs mais
comumente relatados; as toxicidades levaram à interrupção do peg-
IFN em 39% dos pacientes.45 Notavelmente, embora 94% dos
pacientes tivessem sido tratados anteriormente com peg-IFN e
fossem intolerantes ou refratários ao peg-IFN, 67% dos pacientes
conseguiram concluir o protocolo do estudo, o que pode ser
devido à menor dose de peg-IFN usada ou a um efeito modulador
do ruxolitinibe na toxicidade relacionada ao IFN.45 Resultados
preliminares semelhantes foram relatados no estudo RUXOPEG,
um estudo de fase 1/2 que combina ruxolitinibe com peg-IFN em
pacientes com MF primária ou secundária (NCT02742324).46 Em
comparação com nossos resultados de monoterapia com IFN, esses
estudos apoiam os efeitos sinérgicos do ruxolitinibe e do IFN; a

Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020 ■ e719

 Terapia com IFN na
mielofibrose
com ruxolitinibe e peg-IFN. 45,47-49No entanto, até o momento, Divulgação
apenas o ruxolitinibe foi combinado com IFN em estudos A N.A.P. prestou consultoria e recebeu honorários da Alexion,
clínicos, e são necessárias mais pesquisas. Pfizer, Agios Pharmaceuticals, Blueprint Medicines, Incyte,
As limitações de nosso estudo incluem a heterogeneidade das Novartis, Celgene, Bristol-Myers Squibb e CTI BioPharma; e
formulações de IFN e dos esquemas de tratamento utilizados,
bem como a duração variável do acompanhamento e as definições
de resultados fornecidas pelos estudos originais. A ausência de
pontos finais, como a redução do volume do baço e a melhora na
carga de sintomas, impediu uma avaliação formal dos efeitos do
IFN sobre esses resultados ou a comparação com os inibidores de
JAK. As taxas de interrupção do tratamento variaram muito e os
dados sobre EAs foram relatados de forma inconsistente. Por fim,
não foi possível distinguir as taxas de resposta entre MF pré-
fibrótica, MF primária e MF pós-PV/ET; os processos
fisiopatológicos nesses estágios da doença podem ser diferentes.

Conclusão
Até onde sabemos, esta é a primeira revisão sistemática e meta-
análise do IFN na MF, incluindo 141 pacientes tratados em 10
estudos. Com uma ORR de 49,9% e o potencial para uma
remissão molecular duradoura, o IFN pode ser um tratamento
alternativo para pacientes com MF de baixo risco, mas são
necessários mais estudos que avaliem seu papel na era dos
inibidores de JAK.

Pontos de prática clínica

● As diretrizes europeias e norte-americanas recomendam o IFN
como uma possível alternativa à hidroxiureia e ao ruxolitinibe
para o tratamento da MF de baixo risco.
● O IFN tem sido usado há mais de três décadas para o
tratamento da MF, com resultados conflitantes, o que motivou
esta revisão sistemática e meta-análise. Entre os 10 estudos
com 141 pacientes com MF incluídos, 49,9% dos pacientes
apresentaram melhora hematológica, incluindo uma pequena
proporção de pacientes com respostas moleculares, sugerindo
um potencial modificador da doença.
● As formulações de Peg-IFN e não Peg-IFN pareceram
igualmente eficazes.
cious, mas as interrupções de tratamento relacionadas a EA
foram mais comuns com o último.
● É necessária a identificação de biomarcadores que prevejam a
resposta ao IFN, combinações de IFN com inibidores de JAK
e tentativas de melhorar a tolerabilidade do IFN.

Agradecimentos
A.M.Z. é bolsista de pesquisa clínica da Leukemia and
Lymphoma Society e recebe apoio de um prêmio CCITLA
(Cancer Clinical Investigator Team Leadership Award) do
National Cancer Institute (NCI). A pesquisa relatada nesta
publicação foi apoiada pelo NCI do National Institutes of Health
sob o prêmio P30 CA016359 e por um subsídio/núcleo de apoio
do Cancer Center para o Memorial Sloan-Kettering Cancer
Center (P30 CA008748). Este trabalho foi apoiado pelo 2T32
CA009512-31. O conteúdo é de responsabilidade exclusiva dos
autores e não representa necessariamente as opiniões oficiais do
NIH.

e720 ■ Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

 Jan Philipp Bewersdorf et al
12. Quintas-Cardama A, Abdel-Wahab O, Manshouri T, et al. Molecular analysis of
recebeu financiamento de pesquisa (todos para a instituição) da patients with polycythemia vera or essential thrombocythemia receiving pegylated
Boehringer Ingelheim, Astellas Pharma, Daiichi-Sankyo, Sunesis interferon alpha-2a (Análise molecular de pacientes com policitemia vera ou
trombocitemia essencial recebendo interferon alfa-2a peguilado). Blood 2013;
Pharimaceuticals, Jazz Pharmaceuticals, Pfizer, Astex 122:893-901.
Pharmaceuticals, CTI BioPharma, Celgene, Genentech, AI 13. Stauffer Larsen T, Iversen KF, Hansen E, et al. Respostas moleculares de longo
prazo em uma coorte de pacientes dinamarqueses com trombocitemia essencial,
Therapeutics, Samus Therapeutics, Arog Pharmaceuticals e Kartos policitemia
Therapeutics.
M.S.T. recebeu financiamento de pesquisa da AbbVie, Cellerant,
Orsenix, ADC Therapeutics e Biosight. R.K.R recebeu honorários
de consultoria da Constellation, Incyte, Celgene, Promedior, CTI
BioPharma, Jazz Pharmaceuticals, Blueprint e Stemline, e
financiamento de pesquisa da Incyte, Constellation e Stemline.
M.S.T. recebeu financiamento de pesquisa da AbbVie, Cellerant,
Orsenix, ADC Therapeutics e Biosight; honorários por
participação em conselho consultivo da AbbVie, BioLineRx,
Daiichi-Sankyo, Orsenix, KAHR, Rigel, Nohla, Delta Fly Pharma,
Tetraphase, Oncolyze e Jazz Pharmaceuticals; e patentes e royalties
da UpToDate. A.M.Z. recebeu financiamento para pesquisa (todos
para a instituição) da Celgene, Acceleron, AbbVie, Novartis,
Otsuka, Pfizer, Med- Immune/AstraZeneca, Boehringer
Ingelheim, TrovaGene, Incyte, Takeda e ADC Therapeutics;
prestou consultoria e recebeu honorários da AbbVie, Otsuka,
Pfizer, Celgene, Jazz Pharmaceu- ticals, Ariad, Incyte, Agios,
Boehringer Ingelheim, Novartis, Acceleron, Astellas, Daiichi
Sankyo, Cardinal Health, Seattle Ge- netics, BeyondSpring,
TrovaGene, Ionis, Epizyme e Takeda; e recebeu apoio para viagens
a reuniões da Pfizer, Novartis e TrovaGene. Os outros autores
declararam que não têm conflito de interesses.

Dados suplementares
Tabelas suplementares e figuras que acompanham este artigo
podem ser encontradas na versão on-line em
https://doi.org/10.1016/j.clml.2020. 05.018.

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Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020 ■ e723
 Terapia com IFN na
mielofibrose
Figura suplementar 1 Meta-análise da ORR para tratamento com IFN por duração do acompanhamento. O acompanhamento foi
de < 24 meses versus ‡ 24 meses

Abreviações: IFN ¼ interferon; ORR ¼ taxa de resposta geral.

e724 ■ Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

e722 Jan Philipp Bewersdorf et al

mielofibrose
Terapia com IFN na
■
Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020

Tabela suplementar 1 Características básicas dos pacientes em estudos sobre mielofibrose

Idade do Tempo desde o Plaquet

paciente diagnóstico, Hemoglobina Linha de base as da
Númer (anos), Sex mediana basal (g/dL) de leucócitos linha de Presença de Tratament
Estudo Ano o de mediana o (variação) (variação) (3 109 /L) base (3 esplenomegalia o anterior MF pós-PV/ET Pontuação
pacientes (variação mas (Faixa) 109 /L) de risco
) culin (Faixa)
o
Barosi27 1990 12 52 (34-70) 67% 46 (3-180) meses Média 13 Média 43 Média 845 100% 2 pacientes com NR NR
(8.3-17.3) (6.4-69.4) (215-1748) quimioterapia
ou32 P (fósforo
radioativo), 3 com
esplenectomia
Gowin23 2012 17 49 (38-72) 65% 44 (0-312) meses Mediana 13,0 Mediana 7,4 Mediana 552 47% Mediana 47% IPSS (baixo 29%,
(8.3-14.6) (2.2-28.5) (129-673) (intervalo) 2 int 53%, alto
(0-5) linhas de 12%)
terapia
Gowin24 2017 19 NRS NRS NRS NRS NRS NRS NRS NRS NRS DIPSS (baixo 32%,
int-1 32%, int-2
42%, alta 16%)
Ianotto22 2009 18 69.5 (36-77) 44% NR Mediana 10,7 Mediana 12 Mediana 500 67% 14 pacientes 83% NR
(8.0-15.4) (2.9-78.3) (35-949) pré-tratados
Jabbour21 2007 11 NRS NRS NRS NRS NRS NRS NRS NRS NR NR
Lindgren26 2018 10 51.5 (36-64) 40% NR Mediana 12,2 Mediana 8,5 Mediana 651,5 NR NR; 8 pacientes NR NR
(10.1-15.7) (7-39.4) (245-953) pré-tratados
Lista29 1992 11 NR (57-80) 91% NR NR NR NR NR 5 não NR NR
tratados
pacientes,
2 pacientes
com
esplenectom
ia
McCarthy28 1991 8 45 (37-54) NR NR NR NR NR 100% NR NR NR
Seewann30 1988 5 64 (43-74) 80% 48 (10-72) NR Mediana 3,5 Mediana 39 80% (1 paciente Transfusão de Toda NR
meses (2.2-26) (25-181) com suporte de mielofibrose
esplenectomia hemácias idiopática
prévia)
Prata25 2017 30 58 (34-72) 47% 1,9 anos (sem Mediana 12,9 Mediana 9 Mediana 345 73% NR NR DIPSS (baixo
intervalo (8.7-15.6) (2.8-36.8) (111-1155) 73%,
fornecido) int-1 27%)

Abreviações: DIPSS ¼ Dynamic International Prognostic Scoring System; ELN ¼ European LeukemiaNet; ET ¼ trombocitose essencial; IFN ¼ interferon; int ¼ intermediário; IPSS ¼ International Prognostic Scoring System; NR ¼ não relatado; NRS ¼ não relatado separadamente; PV ¼
policitemia vera; RBC ¼ glóbulos vermelhos; WBC ¼ glóbulos brancos.
 Jan Philipp Bewersdorf et al
Tabela suplementar 2 Avaliação da qualidade dos estudos incluídos usando a lista de verificação de Downs e Black modificada

Validade
Relatórios (itens Validade Validade interna;
1 a 10; externa (Itens interna; viés confusão Energia (Item 27;
Estudo (Ano) máximo. 11 11-13; (itens 14-20; (itens 21-26; Máx. 1 ponto) Total
Pontos) Máx. 3 pontos) Máx. 7 pontos) Máx. 6 pontos)
Barosi27 1990 7 3 5 1 0 16
Gowin23 2012 6 3 4 1 0 14
Gowin24 2017 9 3 5 1 0 18
Ianotto22 2009 5 3 5 2 0 15
Jabbour21 2007 8 3 5 2 0 18
Lindgren26 2018 6 3 4 1 0 14
Lista29 1992 4 3 4 1 0 12
McCarthy28 1991 4 3 4 1 0 12
Seewann30 1988 6 3 5 1 0 15
Prata25 2017 9 3 5 2 0 19

Clinical Lymphoma, Myeloma & Leukemia Outubro de 2020 ■ e723