Hipertensão Um Novo Tratamento para Uma Doença Antiga

Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.
com
British Journal of British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2028
Farmacologia
Seção temática: alvos imunológicos na hipertensão
ARTIGO DE REVISÃO
Hipertensão: um novo tratamento para uma
doença antiga? Visando o sistema imunológico
Correspondência Dr. Fernando S. Carneiro, Departamento de Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, Av.
Bandeirantes, 3900 Ribeirão Preto, São Paulo 14049-900, Brasil. E-mail: fsilvac@usp.br
Recebido 28 de março de 2018; Revisado 14 de junho de 2018; Aceitaram 24 de junho de 2018
Gisele Facholi Bomfim3, *, Stefany Bruno Assis Cau1, * Alexandre Santos Bruno1, Aline Garcia Fedoce2 e
Fernando S Carneiro2
1Departamento de Farmacologia, Instituto de Ciências Biológicas, Federal Un
Universidade de Minas Gerais, Belo Horizonte, MG, Brasil, 2Departamento de
Farmacologia, Faculdade de Medicina de Ribeirão Preto, Universidade de São Paulo, São Paulo, Brasil, e 3Instituto de Ciências da Saúde, Universidade Federal de Mato
Grosso, Sinop, MT, Brasil
* Ambos os autores contribuíram igualmente para este manuscrito.
A hipertensão arterial representa um grave problema de saúde pública, sendo uma das principais causas de morbimortalidade em todo o
mundo. A disponibilidade de muitas estratégias terapêuticas anti-hipertensivas ainda não consegue tratar adequadamente cerca de 20% dos
hipertensos, considerados resistentes ao tratamento convencional. Na patogênese da hipertensão, os mecanismos do sistema imunológico são
ativados e as respostas imunes inatas e adaptativas desempenham um papel crucial. No entanto, o que, quando e como o sistema imunológico
é acionado durante o desenvolvimento da hipertensão ainda está amplamente desconhecidofined. Neste contexto, esta revisão destacafic
avanços na manipulação do sistema imunológico para atenuar a hipertensão e os danos aos órgãos-alvo. Aqui, discutimos o uso potencial de
imunossupressores e imunomoduladores como ferramentas farmacológicas para controlar a ativação do sistema imunológico, por pessoas não
específicasfice specific mecanismos, para tratar a hipertensão e melhorar os danos aos órgãos-alvo. No entanto, mais ensaios clínicos devem ser
realizados com esses medicamentos para estabelecer seu efeito terapêutico.ficácia, segurança e risco-bemfirazão t em condições hipertensivas.
ARTIGOS VINCULADOS
Este artigo é parte de uma seção temática sobre alvos imunológicos na hipertensão. Para ver os outros artigos desta seção, visite
http: // onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/bph.v176.12/issuetoc
Abreviações
2K1C, dois rins, um clipe; AngII, angiotensina II; APC, célula apresentadora de antígeno; C, complemento; CD40L, ligando de CD40; CsA,
ciclosporina; CTLA4, proteína 4 associada a linfócitos T citotóxicos; DAMPs, padrões moleculares associados a danos; DOCA, acetato de
desoxicorticosterona; DSS, Dahl sensível ao sal; KO, nocaute; mAb, anticorpo monoclonal; MAC, complexo de ataque à membrana; MR, receptor
mineralocorticóide; mTOR, alvo mamífero da rapamicina; nAb, anticorpo neutralizante; NLR, receptor semelhante a um domínio de
oligomerização de ligação a nucleotídeos; NLRP, proteína contendo domínio de pirina da família de receptores semelhantes a domínios de
oligomerização de ligação a nucleotídeos; NOD, domínio de oligomerização de ligação de nucleotídeo; OKT3, muromonab-CD3; PAMPs, padrões
moleculares associados a patógenos; PDTC, ditiocarbamato de pirrolidina; PRR, receptor de reconhecimento de padrões; SHR, ratos
espontaneamente hipertensos; SLE, lúpus eritematoso sistêmico; TCR, receptor de células T; TLRs, receptores semelhantes a toll; Treg, célula T
reguladora; WT, tipo selvagem
DOI: 10.1111 / bph.14436 © 2018 The British Pharmacological Society

Visando o sistema imunológico para tratar a hipertensão
Introdução como ferramentas farmacológicas para controlar a ativação do sistema

imunológico, porfice specific mecanismos, para tratar a hipertensão e
Por muitos anos, as doenças cardiovasculares foram a principal melhorar os danos aos órgãos-alvo. Nós também fornecemos um risco /
causa de morte e invalidez em todo o mundo. Níveis elevados de PA benefíciofiavaliação t para esses medicamentos (Figura 2), com base nas
amplificam o risco de doença cerebrovascular e coronariana, evidências pré-clínicas e clínicas.
tornando o controle da PA o objetivo principal no tratamento de
qualquer doença cardiovascular. Com base no valor preditivo dos
limiares do nível de PA para desfechos cardíacos adversos, algumas
Uma visão geral das respostas imunológicas
diretrizes americanas assumiram valores mais agressivos para o defi
nição de hipertensão, que agora estão acima de 130-139 para na hipertensão
sistólica ou 80-89 mmHg para pressões diastólicas (Whelton et al.,
A principal função do sistema imunológico é defender o hospedeiro
2018).
contra os antígenos. Para tanto, o organismo conta com uma
As intervenções que reduzem efetivamente a PA afetam
complexa interação entre os dois braços principais do sistema
diretamente a morbidade e mortalidade associadas à hipertensão.
imunológico: a imunidade inata, que medeia as reações iniciais, e a
Em termos farmacológicos, várias classes de medicamentos estão
imunidade adaptativa, que é tardia e mais específica.fic resposta
disponíveis clinicamente, com base na visão clássica do controle da
(Figura 1). Os padrões moleculares associados a danos (DAMPs) e os
PA pelo sistema nervoso, mecanismos vasculares e renais. Agentes
padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs) são os
simpatolíticos, alcalóides naturais (reserpina) e agentes semi-
antígenos que ativam inicialmente o sistema imunológico. Na
sintéticos (metildopa) foram as primeiras drogas anti-hipertensivas,
hipertensão, sabe-se que os DAMPs estão aumentados e são
precursoras dos tratamentos modernos (Sever e Messerli, 2011).
responsáveis pela doença crônica emflammação presente nesta
Progressivamente, foram substituídos por agentes mais seguros na
condição. As origens dos DAMPs são incertas e muito discutidas.
tentativa de evitar seus efeitos depressores centrais. Dos anos 1950
Angiotensina II (AngII), HMGB-1,
a 2010, vasodilatadores, comohidralazina, bloqueadores dos canais
HSP60 e HSP70, fibrinogênio, ácido úrico e DNA mitocondrial (ver
de cálcio e renina-bloqueadores do sistema angiotensina (SRA),
McCarthy et al., 2014) são as principais moléculas reconhecidas
surgiram do progresso em nossa compreensão dos mecanismos de
como DAMPs na hipertensão, cujos níveis estão cronicamente
controle do tônus vascular, com o objetivo de diminuir a
elevados. DAMPs e PAMPs são reconhecidos por
resistência vascular periférica (Sever e Messerli,
receptores de reconhecimento de padrões (PRRs) e iniciar a ativação
2011). Quase em paralelo, as tiazidas e os diuréticos semelhantes
da resposta imune, conforme descrito abaixo.
aos tiazídicos foram introduzidos no tratamento da hipertensão
(Moser e Feig, 2009), cujo efeito anti-hipertensivo resulta da
redução induzida por diuréticos no volume sistólico e um efeito não Resposta imune inata
específicofic redução da resistência vascular. O sistema imunológico possui diferentes tipos de células para
Certamente, a terapia moderna de hipertensão reduziu os desempenhar sua função. Macrófagos, células dendríticas (DCs) e
resultados fatais e não fatais e diminuiu os danos aos órgãos neutrófilos são os principais tipos de células envolvidas na resposta
endógenos (Ettehad et al., 2016). No entanto, os tratamentos atuais imune inata. As DCs são vistas como uma fonte de DAMPs na
apresentam algumas limitações. Por exemplo, etnia (Brewsteret al., hipertensão, pois há um aumento naNADPH oxidase-produção de
2016), variabilidade genética (Chan et al., 2012b; Shahin e Johnson, superóxido dependente em DCs, o que leva à formação de
2016; Heidariet al., 2017; porcelanaet al., altamente reativos γ-cetoaldeídos, também conhecidos como
2017) e diferenças fenotípicas ainda determinam tolerabilidade e effi isocetais ou isolevuglandinas (Kirabo et al., 2014). Esses compostos
cácia de medicamentos anti-hipertensivos. Além disso, cerca de 5 a rapidamente formam adutos de auto-proteínas, que são
20% dos pacientes hipertensos não conseguem o controle da PA, processados e apresentados como DAMPs pelas DCs, promovendo
mesmo com a combinação de agentes de diferentes classes disfunção renal e vascular e hipertensão.
farmacológicas, e são categorizados em um fenótipo resistente ou Macrófago emfiFiltração na parede vascular, nos rins e no
refratário da doença (Siddiqui e Calhoun, 2017). Ambos os termos miocárdio (Justin Rucker e Crowley, 2017; Hulsmans et al., 2018) foi
referem-se a uma falha na redução da PA, o primeiro com três ou descrito em modelos experimentais e pacientes com hipertensão.
mais e o último comficinco ou mais medicamentos. Atualmente, o Além disso, defi-
princípio farmacológico clínico da terapia combinada é direcionar A deficiência de macrófagos protegeu os camundongos da disfunção
diferentes mecanismos de controle da PA (sistema nervoso, vascular e do aumento atenuado da PA induzido por AngII (De Ciuceis
vascular e renal), e a existência de pacientes resistentes e et al., 2005) e acetato de desoxicorticosterona (DOCA) - hipertensão
refratários ilustra a necessidade de terapias adicionais. salina (Ko et al., 2007). Macrófagos são clássicosfied como
Com esse pano de fundo, estudos sobre a base imunológica da 'M1' e 'M2' de acordo com os efeitos que essas duas populações
hipertensão em modelos animais descobriram vários alvos e têm na diferenciação dos linfócitos T. Specifi-
incentivaram estudos em populações humanas utilizando agentes cialmente, os macrófagos M1 são conhecidos por ativar e guiar os
imunossupressores. No entanto, o progresso limitado foi feito nas linfócitos Th1, e os macrófagos M2 estão associados à indução de
configurações clínicas. Mesmo as terapias anti-hipertensivas respostas de linfócitos Th2. Apesar de alguns dados mostrarem a
tradicionais têm efeitos imunomoduladores que desempenham um contribuição dos macrófagos na hipertensão, há uma escassez de
papel na hipertensão. Esta revisão destaca os cientistasfic avanços informações sobre a polarização do fenótipo M1 e M2 nesta doença.
feitos na manipulação do sistema imunológico, como um alvo na No entanto, com base na interação de linfócitos T com subconjuntos
atenuação da hipertensão, in- vascular de macrófagos, há evidências indiretas do papel da polarização de
flinflamação e danos aos órgãos-alvo. Aqui, discutimos o uso macrófagos na hipertensão.
potencial de imunossupressores e imunomoduladores
British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2029

GF Bomfim et al.
figura 1
Alvos do sistema imunológico para o tratamento da hipertensão. A ativação desregulada e persistente do sistema imunológico, a liberação de citocinas e o estresse
oxidativo induzem danos aos órgãos cardiovasculares e, consequentemente, hipertensão. Os medicamentos disponíveis para modular a resposta imune e
provavelmente controlar a PA e melhorar os danos aos órgãos-alvo são mostrados nas caixas cinza. As setas laranja tracejadas indicam uma resposta diminuída,
enquanto as setas pretas indicam mecanismos ativados. Mais detalhes sobre os medicamentos encontram-se no texto principal. Com base no risco / benefício do
pacientefit ratio profil das terapias direcionadas, a modulação do sistema imunológico pode fornecer uma nova estratégia para tratar a hipertensão. AP-1, proteína
ativadora 1; IRF3, fator regulador 3 do IFN; MyD88, proteína de resposta de diferenciação mieloide 88; Tac, tacrolimus; TRIF, região homóloga do receptor de toll / IL-1
IFN- indutor de adaptador contendo domínioβ.
As células NK são uma célula citotóxica com tipo não específicofi helicases semelhantes ao gene I induzíveis e domínio de
c funciona e, por esse motivo, é considerado parte da resposta oligomerização de ligação de nucleotídeo (Receptor semelhante a
inata. As células NK produzem uma variedade deflcitocinas NOD) (NLR) Apesar de outros PRRs terem sido relatados, apenas
inflamatórias e fatores de crescimento, como IFN-γ, TNF-α e GM- dois tipos foram investigados na hipertensão: TLR e NLR. Esses
CSF. A depleção de células NK, usando um anticorpo anti-NK, receptores reconhecem PAMPs e DAMPs e iniciam a resposta imune
protege contra a disfunção vascular induzida por AngII (Kossmann do hospedeiro (Liewet al., 2005; Takeda e Akira, 2005). Sua ativação
et al., 2013). O sistema complemento é um componente leva à produção de pró-inflcitocinas inflamatórias, quimiocinas,
essencial da imunidade humoral e natural. A ativação do enzimas destrutivas de tecidos e IFNs tipo I pelas células
complemento ocorre por meio das vias clássicas, alternativas e da hospedeiras. No caso de NLR, alguns subtipos como proteína
lectina. Esses eventos convergem na ativação docomplemento (C) 3 contendo domínio de pirina da família NLR(NLRP) 1 e NLRP3 induzir
convertase e formação de C5 convertase, que cliva C5 no C5a, C5b e emflativação ammassoma, que leva a IL-1β e IL-18 maturação.
outros fragmentos. Os fragmentos de complemento atuam como
potentes pró-inflanafilatoxinas inflamatórias estimulando o Vários subtipos de TLR parecem estar envolvidos na
recrutamento e ativação de células imunes e, principalmente, hipertensão, como TLR2, TLR3, TLR4, TLR7/TLR8 e TLR9. O TLR4 foi
levando à formação do complexo de ataque à membrana (MAC). A regulado positivamente no sistema cardiovascular de diferentes
formação de MAC resulta na lise celular e também desencadeiafl modelos de hipertensão, como em ratos espontaneamente
ammation (Horiuchi e Tsukamoto, 2016). Em camundongos hipertensos (SHR) (Bomfim et al., 2012), e hipertensão induzida por
hipertensos, a ativação do complemento foi associada a danos EU-NOME (Eissler et al., 2011). Independentemente do modelo
renais (Raijet al., 1989; Shagdarsurenet al., hipertensivo usado, todos eles exibem lesão de órgão-alvo
2005), mas não estava envolvido na remodelação aórtica e cardíaca associada à hipertensão (Eissleret al., 2011). Em geral, TLR4
(Coles et al., 2007). Além disso, a deposição de MAC em biópsias renais desempenha um papel na disfunção vascular, lesão cardíaca e renal
de pacientes com lúpus eritematoso sistêmico (LES) se correlaciona com e desregulação do SNC na hipertensão (Biancardiet al.,
PA sistólica mais elevada (Wanget al., 2018b). Portanto, a inibição do 2017). O tratamento com anti-TLR4 apresentou bons resultados na
complemento pode contribuir para o controle de danos aos órgãos na redução da PA em diferentes modelos de hipertensão (Bomfim
hipertensão. et al., 2012; Hernanzet al., 2015) (Tabela 1). De fato,EU-A hipertensão
induzida por NAME foi atenuada no nocaute de TLR4 (KO) em
Receptores de reconhecimento de padrões comparação com camundongos do tipo selvagem (WT) (Sollinger et al.,
O envolvimento do PRR na hipertensão foi extensivamente 2014). No entanto, TLR4-deficamundongos eficientes infundidos com
investigado e tornou-se determinante (Bomfim AngII apresentaram inibição acentuada da remodelação vascular,
et al., 2017). Inicialmente, os PAMPs ou DAMPs são reconhecidos embora não tenha havido alteração nos níveis de PA quando
pelas células imunes pelo PRR, expresso nas membranas celulares comparados com camundongos WT infundidos com AngII (Nakashima et
ou no interior das células. As principais famílias de PRR que foram al., 2015). Além disso, a pré-hipertensão induzida por dieta rica em sal foi
descritas sãoreceptores toll-like (TLRs), ácido retinóico- associada com aumento de TLR4 e pró-inflcitocinas inflamatórias no
2030 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

tabela 1
Drogas destinadas ao sistema imunológico inato e adaptativo como alvos farmacológicos na hipertensão
Perspectiva clínica
Alvo imunológico Medicamento Modelo experimental Resultado Experimental ou limitação
Agentes clássicos
Todas as células imunológicas Ciclofosfamida SHR e sal DOCA ↓ BP em SHR, mas não Efeitos cardiotóxicos intensos
(agente alquilante) (Khraibi et al., 1984) em ratos DOCA-sal. (Curigliano et al., 2016).
Timócito Soro anti-timócito SHR (Bendich et al., 1981) ↓ BP. Reações semelhantes à doença do
soro são efeitos adversos comuns, e a
síndrome de liberação de citocinas
parece estar envolvida
(Chen et al., 2015).
mTORC1 Rapamicina (sirolimus) Ratos DSS (Kumar et al., 2017) ↓ BP, ↓ lesão renal e hipertrofia e ↓ Associado à alta incidência de
linfócitos T renais (CD3 +) e hipertensão (Olyaei et al.,
macrófagos (ED1 +) emfifiltração. 2005).
Metabolismo de purina Azatioprina Ratas grávidas com sal ↓ BP, ↓ proteinúria, ↓ IL-2, Associado à alta incidência de
DOCA (Tinsley et al., 2009) ↓ IL-12, ↓ IFN-γ, ↓ quimiocinas e ↓ hipertensão (Olyaei et al.,
disfunção endotelial. 2005).
IMPDH Micofenolato SHR (Rodriguez-Iturbe et al., ↓ BP, ↓ proteinúria, ↓ IL-2, ↓ hipertensão em pacientes com
2002), ratas grávidas com sal ↓ IL-12, ↓ IFN-γ, ↓ quimiocinas, doenças autoimunes, provavelmente
DOCA (Tinsley et al., 2009), ratos ↓ disfunção endotelial, pela redução do TNF-α,
DOCA-sal (Boesen et al., ↓ linfócito T cortical renal e quimiocinas e estresse oxidativo
2010) e ratos SLE (Taylor e macrófago emfifiltração, (Herrera et al., 2006).
Ryan, 2017) ↓ albuminúria e depuração de
creatinina, células B CD45R +
depletadas seletivamente e
↓ produção subsequente de
autoanticorpos.
Resposta imune inata
Sinalização TLR
TLR4 Anti-TLR4 SHR (Bomfim et al., 2012) ↓ BP, ↓ Expressão TLR4, Estudos de Fase I demonstraram um
↓ IL-6 sérica, ↓ disfunção endotelial, profissional segurofile de anti-TLR4
↓ Expressão de Cox-2 e ↓ (Monnet et al., 2017).
Lançamento do TxA2.
SHR (Echem et al., 2015) BP não alterado, ↓ Expressão TLR4,
↓ Expressão MyD88, ↓ NF-κ
Ativação B, ↓ IL-1β e TNF-α
expressão cardíaca, ↓ hipertrofia

cardíaca, ↓ cardíaco fibrose e ↓
remodelação cardíaca.
Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ disfunção endotelial,

(Hernanz et al., 2015) ↓ remodelação vascular, ↓ colágeno
continuou
tabela 1
(Contínuo)
deposição, ↓ Níveis de mRNA de NOX-1,

↓ JNK1 / 2, ↓ NF-κAtivação B,
GF Bomfim et al.
↓ IL-1β, ↓ TNF-α, ↓ CCL2,

↓ Atividade de NADPH oxidase,
↓ estresse oxidativo e
↑ SEM liberação.
TLR9 Cloroquina SHR (McCarthy ↓ BP, ↓ MyD88 e TRAF6, Regimes terapêuticos longos com
et al., 2017) ↓ NF-κAtivação B, ↓ LVH, cloroquina ocasionalmente levam a
↓ recrutamento de células imunes distúrbios de condução cardíaca e

aórticas e emfifiltração, ↓ leucócitos cardiomiopatia (Al-Bari, 2015).
aórticos totais (CD45 +), ↓ células T
séricas (CD3 +) e ↓ CD44 + nas células
T (CD3 +).
NF-κB PDTC SHR (Rodriguez-Iturbe ↓ BP, ↓ NF-κAtivação B, Nenhum teste de tolerabilidade
et al., 2005) ↓ ICAM-1, ↓ MCP-1, foi realizado em humanos.

↓ linfócitos e macrófagos renais em
fifiltração e ↓ malondialdeído renal.
Ratos 2R1C (Cau ↓ BP, ↓ disfunção endotelial,

et al., 2015; ↓ remodelação aórtica e cardíaca,
Cau et al., 2011) ↓ estresse oxidativo e ↓ Níveis e
atividade de MMP-2 e MMP-9.
TNF-α Nofliximabe SHR (filho et al., 2013) ↓ BP e ↓ LVH, ↑ Fosforilação AKT / NoflA infusão de iximabe pode
eNOS e ↓ JNK e resultar em síndrome de liberação de
↓ NF-κAtivação B. citocinas, reações anafiláticas e febre
TNFR2 Etanercept Ratos hipertensos alimentados ↓ BP, ↑ função vascular e com degranulação de mastócitos e
com frutose (Tran et al., 2009), expressão de eNOS restaurada. basófilos (Lichtenstein et al.,
2015). TNF-α bloqueio foi associado
Camundongos SLE (Venegas-Pont ↓ BP, ↓ NF-κAtivação B, ↓ BP,
a maior risco de doenças
et al., 2010) ↓ macrófago renal emfifiltração e ↓
infecciosas, insuficiência cardíaca e
albuminúria.
elevação de PVR, PAS e PAD
TNFR2 / IL-1R TFI Camundongos infundidos com AngII Sem mudanças no BP, ↓ dano (Sinagra et al., 2013; Zhaoet al.,
(Wang et al., 2014) cardíaco e ↓ adesão e migração 2015).
de leucócitos
respostas.
IL-6 IL-6 nAb Ratos DSS (Hashmat ↓ BP, ↓ monócito renal e O tratamento com tocilizumabe não
et al., 2016) macrófago (CD11b / c +) aumentou o risco ou eventos
nofifiltração e ↓ índice de lesão cardiovasculares (Kim et al., 2017).
glomerular.
continuou
tabela 1
(Contínuo)
Sinalização NLR
NLRP3 MCC950 Camundongos DOCA-sal ↓ BP, ↓ IL-6 renal, ↓ IL-17A, ↓ TNF e ↓ O canacinumabe acaba de ser
(Krishnan et al., 2016) osteopontina. aprovado para uso clínico e
IL-1β Gevokizumab Injeção Icv em ratos DSS ↓ BP, ↓ RH, ↓ noradrenalina plasmática, provou reduzir as chances de
(Qi et al., 2016) ↓ estresse oxidativo e equilíbrio de eventos cardiovasculares
citocinas restaurado.
recorrentes (Shah et al., 2018).
Anakinra DOCA-sal em camundongos ↓ BP, ↓ renal CCL2, CCL5, ↓ deposição

(Ling et al., 2017) de colágeno renal, mas ↑ hipertrofia
renal.
Camundongos infundidos com Ang II ↓ BP e ↓ hipertrofia cardíaca.
(Zhang et al., 2016)
Resposta imune adaptativa
célula T e interação APC
CTLA4 CTLA4-Ig AngII-infundido e ↓ BP, ↓ Ativação de células T, ↓ liberação Risco de infecções, distúrbios
Camundongos DOCA-sal de citocinas e ↓ vascular emflammation. gastrointestinais e dor de cabeça;
belatacept foi associado a nenhuma
mudança na PA, mas↓ pressão de
aumento aórtica (Seibert et al., 2014).
CD40L Anti-CD40L (Cornelius Pré-eclâmpsia em ratos ↓ BP, ↓ estresse oxidativo placentário Incidência de eventos trombóticos
et al., 2015) e ↓ AT1R. (Sidiropoulos e Boumpas, 2004).
Ubiquitina-sistema proteassoma
Proteasome Bortezomib Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ remodelação vascular, ↓ Geração Toxicidades hematológicas,
(Li et al., 2013) e camundongos de ROS e ↓ VCAM-1. gastrointestinais e neurológicas
SLE (Taylor et al., (Bross et al., 2004).
2018a)
Células T e células B
CD3 Muromonab SLE em camundongos ↓ BP e peso do baço, ↓ expressão de Risco de síndrome de liberação de
fêmeas (Mathis et al., 2017) IL-17RA, mas não reduziu a lesão renal nem citocinas, que pode resultar em danos a
o TNF-α expressão. múltiplos órgãos (Bugelski e Martin, 2012).
Treg Complexo IL-2 / IL-2Ab Camundongos infundidos com AngII Nenhum efeito na BP, mas ↓ rigidez vascular, Nenhum teste humano até agora.
(Majeed et al., 2014) ↑ Treg no baço, ↓ Th17 e

macrófagos na aorta.
Aórtica transversa Nenhum efeito na BP, mas ↓ insuficiência
constrição cardíaca congestiva.


(Wang et al., 2016)
Transferência adotiva Treg Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ hipertrofia cardíaca, emfl Limitação clínica devido à diferençafi
(Barhoumi et al., 2011; ammação e fibrose, culty na aquisição de células Treg para
tratamento.
continuou
tabela 1
(Contínuo)
GF Bomfim et al.
Kvakan et al., 2009; ↓ lesão vascular e melhora da

Matrouguiet al., 2011) disfunção arteriolar coronariana.
CD8 Anti-CD8 Camundongos infundidos com AngII Nenhum efeito na BP, mas ↓ cardíaco Evidências fracas para seu uso na
(Mãe et al., 2014) profissionalfibrogênico emflammation. hipertensão, e nenhum teste
clínico foi realizado ainda.
CD20 Anti-CD20 Camundongos infundidos com AngII ↓ BP e ↓ remodelação de vasos. Imunossupressão, infecções,
(Chan et al., 2015) toxicidade renal e cardíaca

arritmias (Hansel et al., 2010).
TCRγδ anti-TCRγδ Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, γδ Depleção de células T e Em vitro ensaios mostraram que o anti-
(Caillon et al., 2017) ↓ disfunção endotelial. TCRγδ estimular humano γδ
Células T do sangue periférico, o que
traz a questão se o anti-TCRγδ seria
seguro na hipertensão (Zhou et al.,
2012).
IL-17 IL-17A mAb Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ albuminúria, ↓ renal e aórtica Em pacientes normotensos, o
(Saleh et al., 2016) emfifiltração de leucócitos totais, ↓ brodalumabe (IL-17RA mAb)
IL-17 nAb Inibidor de calcineurina- células T totais (CD3 +), demonstrou segurança
hipertensão induzida ↓ T auxiliar (CD4 +), ↓ T-citotóxico cardiovascular (Papp et al., 2016).
(Chiasson et al., 2017) (CD8 +), ↓ renal TGF-β, TH17
embotado, ↓ ROS, ↓ autoanticorpos,
IL-17RC Pré-eclâmpsia em ratos
↑ Tregs no baço e nódulo linfático e ↓
(Cornelius et al., 2013)
disfunção endotelial aórtica.
IL-17AR MAb IL-17AR Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ albuminúria, ↓ renal e aórtica emfi
(Saleh et al., 2016) filtração de leucócitos totais,
↓ células T totais (CD3 +), ↓ T auxiliar
(CD4 +), ↓ T-citotóxico (CD8 +),
↓ renal TGF-β e ↓ danos a órgãos.
IFN IFN-γ nAb (sol et al., 2017) Ratos com superexpressão ↓ BP. Aumente o paciente'risco de infecção
MR após infusão de AngII (Kelchtermans et al., 2008).
AT1R, angiotensina II AT1 receptor; PAD, PA diastólica; ED1 +, marcador de macrófago; eNOS, NOS endotelial; FC, freqüência cardíaca; ICAM-1, molécula de adesão intercelular 1; IL-17RC, receptor C recombinante de
IL-17; IMPDH, inosina monofosfato desidrogenase; HVE, hipertrofia ventricular esquerda; mTORC1, alvo mamífero do complexo 1 de rapamicina; MyD88, proteína de resposta de diferenciação mieloide 88;
NOX-1, subunidade catalítica da NADPH oxidase (também conhecida como gp91phox); PVR, resistência vascular periférica; PAS, PA sistólica; TFI, antagonista do receptor de IL-1 de cristalização do fragmento do receptor 2 do TNF;
TNFR2, receptor 2 de TNF; TRAF6, fator 6 associado ao receptor de TNF; VCAM-1, molécula de adesão vascular 1.
núcleo paraventricular (PVN) de ratos. Mais importante, a infusão de As células B desempenham um papel essencial na imunidade adaptativa
PVN de um antagonista de TLR4 reduziu a PA, pro-inflexpressão de para detectar e processar antígenos com posterior diferenciação em células
citocinas inflamatórias e estresse oxidativo (Wang et al., 2018a). plasmáticas com produção de anticorpos. A infusão de AngII foi associada ao
Além do TLR4, outros subtipos também contribuem para a aumento das células B esplênicas que expressamCD86,
hipertensão. A expressão de TLR2 foi aumentada no rim de ratos células plasmáticas esplênicas, IgG circulante e acúmulo marcado
infundidos com AngII (Ahnet al., 2007) e a ativação de TLR9 foi de IgG na adventícia aórtica (Chan et al., 2015). Em relação aCD4
associada à disfunção vascular em SHR (McCarthy et al., Com a participação das células T na hipertensão, os estudos
2015). TLR3 e TLR7 / TLR8 não foram investigados diretamente em demonstraram uma resposta de polarização dos linfócitos Th1 e
um modelo hipertensivo, mas são importantes na pré-eclâmpsia, Th17, que pode ser caracterizada por IFN-γ e liberação de IL-17 de
que é uma especificidade da gravidezfic síndrome hipertensiva Th1 e Th17, respectivamente. Além disso, a hipertensão diminuiu as
caracterizada por ativação excessiva do sistema imunológico respostas dos linfócitos Th2 e Treg.
materno, emflinflamação e disfunção endotelial. Os níveis de IFN-γ Os camundongos KO foram protegidos da disfunção
expressão genética de TLR3, TLR7 e TLR8 foram significativosfi vascular e renal induzida por AngII (Kossmann et al., 2013; Kamat
aumentou significativamente em mulheres com pré-eclâmpsia em et al., 2015). As células Th1 são IFN- importantesγ produtores. Th17 e
comparação com mulheres grávidas normotensas (Chatterjee et al., γδ As células T são as fontes primárias de IL-17A na hipertensão
2012). Tratamento de trofoblastos humanos com um TLR3 ( induzida por AngII (Saleh et al., 2016) e desempenham um papel
polinossina-ácido policitidílico), TLR7 [imiquimod essencial na patogênese da hipertensão emfic casos. Camundongos
(R-837)] ou agonistas de TLR7 / TLR8 (CL097) aumentaram os níveis IL-17 KO demonstraram função endotelial preservada e atenuação
de expressão de TLR3 / TLR7 / TLR8 e causaram hipertensão da hipertensão após exposição a AngII (Madhuret al., 2010). Ratos
dependente da gravidez (Chatterjee et al., 2012). A ativação de TLR9 DOCA-sal exibiram níveis elevados de RAR-receptor órfão
(CpG ODN) durante a gestação causou hipertensão materna e relacionado γ T, o fator de transcrição para Th17 e aumento da
aumento das respostas contráteis nas artérias de resistência expressão de IL-17 no baço, coração e rim (Amador et al., 2014).
(Goulopoulouet al., 2016). Consequentemente, a hipertensão induzida por AngII não foi
O NLRP3 é o NLR mais estudado no contexto das doenças sustentada em camundongos IL-17 KO, que exibiram função
cardiovasculares. Polimorfismos do gene NLRP3 foram associados a vascular preservada, diminuição da produção de superóxido e
PA sistólica e diastólica mais elevada em pacientes de 50 anos redução de células T aórticas emfiItração (Kamat et al., 2015).
(Kunnaset al., 2015). Os dois rins, um clip (2K1C) e modelos de Embora as células Th17 sejam uma fonte de IL-17, Chenet al. (2014)
camundongos hipertensos com sal DOCA exibiram expressão renal sugeriu que γδ As células T são a fonte mais importante de IL-17 na
aumentada de NLRP3 e IL-1β. Assim, os camundongos NLRP3 KO hipertensão, representando um tipo de célula crucial durante o
não desenvolveram hipertensão quando submetidos a hipertensão desenvolvimento da hipertensão.
2K1C e tratamento com sal DOCA (Wang Linfócitos T reguladores (Treg) são células que suprimem a
et al., 2012). resposta imune e mantêm a autotolerância. Muitos mecanismos
Outros subtipos de NLR também foram investigados na hipertensão. têm sido propostos para a função supressora dessas células. Esses
Estimulação deNOD1 em camundongos, promoveram alterações mecanismos incluem a secreção de citocinas supressoras (IL-10,
hemodinâmicas, como diminuição da pressão arterial, aumento da TGF-β e IL-35), citólise direta de células T efetoras, ruptura
freqüência cardíaca e hiporresponsividade vascular aos agonistas metabólica através de triptofano
contráteis (Cartwright et al., 2007). Em humanos, oNOD2 locus do gene catabólitos, IL-2 privação e interferência direta da coestimulação
foi associado à hipertensão (Gu et al., 2007) e a angiotensina NLRP6-Os através da expressão de proteína 4 associada a linfócitos T
loci do receptor da vasopressina podem contribuir para a suscetibilidade citotóxicos (CTLA-4) (Davidson e Shevach,
à hipertensão essencial, porque a vasopressina se liga ao NLRP6 com 2011). As células Treg têm um efeito protetor na hipertensão,
alta afficidade (Glorioso et al., 2013). principalmente na hipertensão induzida por AngII e na apoptose Treg
induzida por AngII (Matrouguiet al., 2011). Além disso, a transferência
Respostas imunológicas adaptativas adotiva de Treg evitou a hipertensão induzida por AngII, danos
A contribuição das respostas imunes adaptativas, representadas vasculares e células imunes vasculares emfiltração (Barhoumi
por linfócitos e anticorpos, para a hipertensão tem sido et al., 2011). Kvakanet al. (2009) também descreveram hipertrofia
extensivamente investigada na última década. A hipertensão em cardíaca diminuída e menos hipertrofia cardíaca fibrose com uma
humanos e SHR está associada a níveis séricos aumentados de melhora na remodelação elétrica arritmogênica após a
anticorpos IgG, IgA ou IgM (Hilmeet al., 1989; Chen e Schachter, transferência adotiva de células Treg para camundongos
1993). hipertensos infundidos com AngII.
Muitos pesquisadores usaram modelos animais com depleção As células T CD8 têm uma importante especificaçãofic função citotóxica.
de células imunes adaptativas e citocinas para mostrar a associação As células T CD8 também desempenham um papel na hipertensão.
de linfócitos com hipertensão. Por exemplo, camundongos com Recentemente, Younet al. (2013) demonstrou que pro-inflAs células T CD8
inativação do gene 1 de ativação da recombinação (Guziket al., imunossenescentes inflamatórias foram aumentadas em humanos com
2007), que não possuem linfócitos T e linfócitos B; imunodo hipertensão, sugerindo uma expansão clonal de uma população única de
combinado graveficamundongos com deficiência sem respostas de células T CD8 na hipertensão. Outro estudo demonstrou que a infusão de
linfócitos (Crowley et al., 2010); IL-17 AngII em camundongos WT e CD4 KO resultou em aumento da PA sistólica e
Camundongos KO (Kamat et al., 2015); camundongos com transferência diastólica. No entanto, a elevação da PA foi atenuada em camundongos CD8
adotiva de célula T reguladora (Treg) (Barhoumiet al., 2011); e KO sob infusão de AngII. Eles também induziram a hipertensão do sal DOCA
camundongos geneticamente defieficiente em células B, Receptor de em camundongos WT, CD8 KO e CD4 KO e tiveram resultados semelhantes de
fator de ativação de células B KO (Chan et al., 2015), todos exibem infusão de AngII em camundongos. Além disso, a transferência adotiva de
hipertensão atenuada em resposta a AngII. células CD4 + / CD25 de

GF Bomfim et al.
Camundongos tratados com AngII para RAG-1 KO não tiveram efeito sobre a CCL2 em EU-Ratos hipertensos induzidos por NAME de maneira
PA, mas a transferência adotiva de células CD8 + causou elevação da PA (Trott independente da pressão (Toba et al., 2005). Recentemente, a
et al., 2014). hipertrofia ventricular esquerda hipertensiva mostrou ser
parcialmente dependente da ativação de um membro da
superfamília do TNF e que a amlodipina poderia reverter esse efeito
Tratamentos anti-hipertensivos e em SHR. (Luet al., 2016). É provável que os efeitos da amlodipina e
sistema imunológico de outros CCBs no sistema cardiovascular sejam devidos, não
apenas às suas propriedades vasodilatadoras, mas também à
Vários tratamentos anti-hipertensivos têm sido propostos ao longo regulação negativa de espéciesfic componentes da imunidade inata
dos anos, como modificátions, terapias farmacológicas e até e adaptativa. No entanto, mais estudos experimentais e clínicos
intervenções cirúrgicas. Até o momento, a associação entre a sobre os efeitos dos CCBs na hipertensão são encorajados, a fim de
ativação do sistema imunológico e a hipertensão tornou-se mais elucidar as conexões entre os benefícios de longo prazo.fits de CCBs
clara. No entanto, ainda não está claro se a ativação imune é causa e regulação do sistema imunológico.
ou consequência do aumento da PA. Na verdade, há evidências
indiretas de que BP elevadaper se pode afetar o sistema
imunológico. Por exemplo, muitos tratamentos anti-hipertensivos Renin-bloqueio do sistema de angiotensina
podem atuar como moduladores do sistema imunológico ao lado aldosterona (RAS)
da redução da pressão arterial, o que pode ser responsável por Bloqueio do RAS com conversor de angiotensina
alguns de seus benefícios.fiefeitos sociais. No entanto, até onde enzima inibidores (IECA) ou NO1 antagonistas do receptor é o fi
sabemos, nenhum estudo abordou sistematicamente os efeitos da Tratamento de primeira escolha para hipertensão no presente
PAper se sobre o sistema imunológico, e estudos abordando essa dia. Essas drogas também modulam o sistema imunológico, o que
questão são necessários. Portanto, as evidências que mostram a pode contribuir para os efeitos anti-hipertensivos e proteção contra
modulação do sistema imunológico pelo tratamento anti- danos aos órgãos. Em condições fisiológicas, por exemplo, a
hipertensivo serão discutidas. inibição de ACE porenalapril produção e resposta de Treg CD4 +
CD103 + CD25 esplênica aumentada em camundongos Balb / c
Restrição de sal (Albuquerque et al., 2010). Na hipertensão associada à nefrite
Uma importante estratégia não farmacológica para o controle da lúpica, a atenuação da PA pelo IECA envolve a redução da
PA é a redução do consumo de sal. Além de seus efeitos no polarização Th2, produção de citocinas e dano renal (De
aumento do volume sistólico e, consequentemente, no aumento da Albuquerqueet al., 2004). Além disso, a ACE interfere com os
PA, a dieta rica em sódio está intimamente ligada à polarização das processos de apresentação de antígeno do complexo principal de
células naïve Th para Th17 e à produção elevada de IL-17A histocompatibilidade (MHC) I e MHCII e aumenta as respostas
(Kleinewietfeldet al., 2013). Em modelos de hipertensão dependente imunes inatas e adaptativas (Bernsteinet al., 2018). Portanto, espera-
e independente de sal, a deleção de uma enzima de detecção de se que os IECA promovam uma modulação negativa nos processos
sais em linfócitos T prejudica o desenvolvimento de hipertensão, de apresentação de pacientes hipertensos e, consequentemente,
polarização Th17 e lesão de órgão-alvo (Norlanderet al., 2017). reduza a PA e a lesão orgânica. Um efeito semelhante foi observado
Nesse sentido, a restrição de sal pode representar uma intervenção por Heviaet al. (2018), visto que a ablação de células apresentadoras
para o controle da resposta imune na hipertensão. No entanto, de antígeno evitou hipertensão, hipertrofia cardíaca e renal emfl
dietas com restrição de sal em pacientes hipertensos levaram a uma formação em camundongos submetidos à AngII mais dieta rica em
leve atenuação da PA com marcadores de ativação do sistema sal. No entanto, essa hipótese permanece não testada, e a relação
imunológico, como aumento da concentração de proteína C reativa entre a resposta imune e outros modos de bloqueio de SRA
e TNF- elevadoα e IL-6 níveis (Nakandakare também precisa de mais estudos.
et al., 2008). EssesfiOs achados sugerem que o controle da PA pela
restrição de sal é, pelo menos em parte, dependente da regulação Em SHR-stroke resistente (SHR-SR), o AT1 antagonista do
negativa do sistema imunológico. Assim, é possível que pacientes receptor, telmisartan, foi testado em doses baixas e altas, e
hipertensos consigam obter mais eficácia.fiControle adequado da A ativação de NLRP3 foi avaliada. O telmisartan atenuou a
PA com terapias farmacológicas com foco na regulação negativa do hipertensão apenas em altas doses, enquanto inibiu o NLRP3 emfl
sistema imunológico em paralelo com a restrição de sal. ammassoma da unidade neurovascular de maneira dependente da
dose (Liu et al., 2015). EssesfiOs achados sugerem que a inibição do
NLRP3 pelo telmisartan é independente da PA e, por esse motivo,
Bloqueadores do canal de cálcio pode estar relacionada à melhora da função vascular. Em pacientes
Bloqueadores dos canais de cálcio (CCBs), que controlam a PA hipertensos,losartan diminuição da atividade das células T (Sonmez
principalmente por meio da redução do cálcio emflux no leito et al., 2001), e em combinação com
vascular periférico, já eram conhecidos por modular negativamente atorvastatina e captopril, ele regulou negativamente os níveis
o sistema imunológico em diferentes em vitro (Rodler et al., 1995) e séricos de IL-6 (Sepehri et al., 2016).
na Vivo (Katoh et al., 1997) estudos. A partir daí, surgiram estudos Aldosterona, através da ação no receptor mineralocorticóide
com enfoque na imunomodulação do CCB no tratamento da (MR), é o principal mediador da retenção de volume após a ativação
hipertensão.Nifedipino reduziu o mRNA para CCL2 por do RAS. Espironolactona, um antagonista de MR, demonstrou um
NF-κB mecanismos dependentes de inibição em células do músculo padrão imunomodulador diferente de outros bloqueadores RAS. Na
liso vascular de rato expostas a AngII (Wu et al., 2006). Além disso, hipertensão DOCA-sal, o tratamento com espironolactona reduziu a
amlodipina impediu a expressão da NADPH oxidase aórtica, resposta Th17 e a produção de IL-17 e aumentou a resposta Treg
molécula de adesão celular vascular 1 e (Amadoret al.,

2014). Este mecanismo parece estar relacionado à hipertensão em pacientes clínicos após 3 e 6 meses do procedimento RSD, em
evitada por espironolactona, uma vez que o tratamento com anti- que o RSD signifiBP suavemente atenuada, níveis plasmáticos de
IL-17 atenuou efetivamente a hipertensão, assim como CCL2, ativação de monócitos, IL-12, IL-1β e TNF-α
espironolactona (Amador et al., 2014). A espironolactona também (Zaldivia et al., 2017). Além disso, uma relação positiva foi
demonstrou inibição potente da migração de leucócitos (Hofbauer encontrada entre a atividade simpática e a ativação de monócitos
et al., 2002), o que pode ter contribuído para sua regulação negativa antes e após RSD (Zaldiviaet al., 2017), o que sugere que a
do sistema imunológico. No entanto, o (s) mecanismo (s) exato (s) estratégia terapêutica de RSD inclui parcialmente a atenuação da
envolvido (s) nesta regulação negativa do sistema imunológico atividade de monócitos e emflinflamação na hipertensão. Como
pelos antagonistas de MR não é totalmente compreendido. Embora prova de conceito,nebivolol, um antagonista seletivo de
haja apenas conhecimento limitado de estudos clínicos sobre β1-adrenoceptores desencadearam imunomodulação semelhante.
imunomodulação por antagonistas de RM, em pacientes Nebivolol effirespostas imunes inatas suficientemente reduzidas em
hipertensos, a espironolactona effiBP suficientemente controlada, pacientes hipertensos após o tratamento, conforme demonstrado
função endotelial preservada e reduzida emflformação, como pela diminuição dos níveis de neutrófilos circulantes (Hussain et al.,
mostrado pela proteína C reativa reduzida (Yamanari 2017), estresse oxidativo e molécula de adesão intercelular 1 (Serg
et al., 2009). et al., 2012).
A regulação negativa do sistema imunológico aparece como um
Diuréticos fator chave no tratamento da hipertensão. Portanto, há evidências
Além dos antagonistas de RM, os diuréticos tiazídicos e de alça suficientes de que os tratamentos anti-hipertensivos podem
também são prescritos para o controle da PA, com ou sem outras beneficiarfit pacientes hipertensos não apenas por meio de suas
drogas anti-hipertensivas. Embora o efeito dos diuréticos na vias clássicas, mas também por meio da regulação negativa do
imunomodulação na hipertensão seja controverso, é possívelfind sistema imunológico. Embora diferentes terapias hipertensivas
evidências relevantes sobre diuréticos como tratamentos resultem em diferentes vias de imunomodulação, essas evidências
hipertensivos e seus efeitos no sistema imunológico. apóiam a ideia de agentes imunossupressores como potenciais
Por exemplo, os diuréticos tiazídicos regularam positivamente o estratégias terapêuticas para o tratamento da hipertensão. Além
sistema imunológico de pacientes hipertensos recentemente disso, sugere que drogas imunossupressoras podem ser benéficasfi
diagnosticados, aumentando os autoanticorpos IgM anti-ApoB-D cial para pacientes hipertensos em especific casos.
(Fonseca et al., 2015). Por outro lado, Toledoet al. (2015)
observaram que o tratamento com diurético diminuiu os níveis
circulantes de proínaflcitocinas inflamatórias IL-6 e TNF-α em idosos
hipertensos (Toledo et al., 2015). Ambos os estudos afirmam que o
tratamento diurético melhorou a PA e a função endotelial em Imunossupressores como
pacientes hipertensos, mas discordam quanto à imunomodulação anti-hipertensivos
desencadeada pelos diuréticos. É possível que diferenças de idade
possam terfluenciou o fiSão necessários achados e mais estudos Agentes clássicos
para testar o mecanismo exato de imunomodulação por diuréticos A contribuição dos mecanismos imunológicos para a hipertensão
em pacientes hipertensos. Em ratos Dahl sensíveis ao sal (DSS), por está agora claramente demonstrada. Portanto, o tratamento com
exemplo,hidroclorotiazida e clortalidona foram administrados, e drogas imunossupressoras é a tentativa mais intuitiva de traduzir a
embora BP foi effidevidamente controlados, esses diuréticos não ciência básica para o tratamento de pacientes hipertensos. Os
atenuaram o estresse oxidativo e emflinflamação causada por medicamentos imunossupressores t diminuem a atividade do
hipertensão (Zhou et al., 2008). A combinação de diuréticos com sistema imunológico e foram introduzidos na prática clínica
outras terapias anti-hipertensivas demonstrou imunomodular principalmente para prevenir a rejeição aguda de transplantes de
negativamente e, consequentemente, melhorar o tratamento órgãos, evitando assim a perda do enxerto (Allison, 2000). Também
diurético da hipertensão em ambos os experimentos (Jinet al., abrangem o tratamento de doenças autoimunes, como a artrite
reumatoide e o LES. De uma visão clássica, essas drogas podem ser
2014) e estudos clínicos (Agabiti-Rosei et al., 2014). Portanto, a agrupadas com base em seus mecanismos de ação (Allison, 2000):
longo prazo emflA inflamação causada por diuréticos deve ser (i) reguladores da expressão gênica (glicocorticóides), (ii) agentes
considerada uma condição potencialmente ameaçadora, e terapias alquilantes (ciclofosfamida),
farmacológicas adicionais para diminuir a regulação do sistema (iii) inibidores de quinase e fosfatase (ciclosporina A, tacrolimus e
imunológico em paralelo à terapia diurética podem contribuir para rapamicina) e (iv) inibidores da síntese de ácidos nucleicos (
o tratamento da hipertensão. azatioprina, micofenolato de mofetil
e leflunomide) Alguns desses medicamentos também foram
Denervação simpática renal testados em modelos experimentais de hipertensão, resumidos na
Denervação simpática renal (RSD), uma estratégia terapêutica Tabela 1.
utilizada em pacientes com hipertensão resistente (Coppolino o fiAs primeiras tentativas farmacológicas para tratar
et al., 2017), também foi relatado como um modulador do sistema hipertensão com imunossupressores foram realizadas na década de
imunológico (Xiao et al., 2015; Zaldiviaet al., 2017). Além da 1980, quando uma globulina antitimócito policlonal e ciclofosfamida
atenuação da atividade simpática e da PA, a RSD bilateral em foram administradas a SHR e a hipertensão foi revertida (Bendich et
camundongos expostos a AngII reduziu a albuminúria, ativação de al., 1981; Khraibiet al., 1984). Ambos os estudos com não-especific
células dendríticas, Th renal e T-citotóxica emfifiltração, fibrose, drogas imunossupressoras demonstraram que a depleção de
ROS, IL-1α, IL1-β e IL-6 (Xiao et al., 2015). Efeitos semelhantes na BP linfócitos foi o principal mecanismo envolvido na mitigação da
e naflstatus ammatório foram observados hipertensão. Hoje em dia, estes

GF Bomfim et al.
as terapias são consideradas inaceitáveis, devido à síndrome de Alvos imunológicos para o tratamento
liberação de citocinas, toxicidade geral e ampla exposição a
doenças infecciosas.
da hipertensão envolvendo a resposta
Os medicamentos da terceira classe de imunossupressores imune inata
incluem inibidores da calcineurina, ciclosporina A (CsA), tacrolimus e
mamífero alvo da rapamicina (mTOR) inibidores. CsA e tacrolimus Inibição de monócitos / macrófagos
estão fora de consideração, pois a hipertensão arterial e a disfunção Macrófagos e neutrófilos constituem as células efetoras mais
renal são efeitos colaterais de longo prazo bem conhecidos desses importantes da resposta imune inata. A quimiocina
compostos (Hoskovaet al., CCL2 é um fator quimiotático para monócitos e um potencial ponto
2017). Esses efeitos não estão associados à imunossupressãoper se de intervenção para o tratamento da hipertensão. A ausência de
mas com ativação do RAS e CCL2 reduziu o recrutamento de monócitos nos corações de
endotelina sistemas, aumento da atividade simpática e diminuição camundongos expostos ao estímulo hipertrófico e protegidos
NÃO biodisponibilidade (Hoorn et al., 2012; Hoskova contra a disfunção diastólica (Hulsmanset al., 2018). Além disso, o
et al., 2017). Além disso, um novo inibidor da calcineurina, a tratamento com o antagonista do receptor CCL2 seletivo,
voclosporina, que foi desenvolvido para atingir maior efficácia e menor RS-102895 (Figura 1), lesão renal atenuada em camundongos
toxicidade, não mostrou qualquer signifidiferença significativa em hipertensos renovasculares e infundidos com AngII. No entanto, os
relação à incidência de hipertensão e eventos adversos após o efeitos na BP foram decepcionantes (Elmarakbyet al., 2007; Kashyap
transplante renal em comparação com tacrolimus (Busque et al., 2016). Na verdade, o papel potencial dos macrófagos na
et al., 2011). fisiopatologia da hipertensão parece estar mais relacionado ao
inibidores de mTOR, como everolimus, temsirolimus dano vascular, renal e neurovascular (Justin Rucker e Crowley, 2017)
e sirolimus aparecem como terapias farmacológicas menos do que à elevação da PAper se.
citotóxicas para inibir a proliferação de linfócitos em um não Por outro lado, o antagonismo do receptor de quimiocina, CCR2,
específicofimaneira c (ver Figura 1) (Shimobayashi e Hall, com INCB3344 reverteram elevações induzidas por sal de DOCA na
2014). Hipertensão atenuada por sirolimus e renal emfiFiltração por PA (Chan et al., 2012a), que pode estar relacionado à melhora da
linfócitos T e macrófagos, em ratos DSS (Kumar função vascular. No entanto, nem RS102895 nem INCB3344 foram
et al., 2017) e diminuição da hipertrofia cardíaca em SHR (Soesanto testados em humanos (Figura 2).
et al., 2009) e receptores de transplante de coração (Kushwaha et
al., 2008). Em contraste, a administração de sirolimus por 7
semanas induziu hipertensão em ratos normotensos em Inibição de TLR
consequência de seus efeitos colaterais, como dislipidemia, Várias tentativas têm sido feitas para inibir os receptores envolvidos
hiperglicemia e proteinúria (Reiset al., 2009). Portanto, o sirolimus na imunidade inata e suas vias a jusante por meio de intervenções
tem limitações claras como alternativa de tratamento para a farmacológicas (Figura 1). Tratamento de SHR (Bomfim et al., 2012)
hipertensão (Figura 2). e camundongos infundidos com AngII (Hernanz et al., 2015) com
Os inibidores da síntese de ácido nucleico, como azatioprina, lefl anticorpos neutralizantes para TLR4 (Figura 1) melhorou a disfunção
unomida e micofenolato de mofetil, representam a última classe de vascular e reduziu a PA, provavelmente por diminuir a resistência
imunossupressores, mostrados nas Figuras 1 e 2. Azatioprina, um vascular. Além disso, o anti-TLR4-Ig reverteu a hipertrofia cardíaca
análogo de purina que inibe de novo (Echem
síntese de purinas, proteinúria atenuada e hipertensão, bem como et al., 2015). Na SRH, quanto mais cedo o tratamento anti-TLR-4 for
redução de quimiocinas e pró-inflcitocinas inflamatórias em um iniciado, maior será a redução da PA (Bomfim et al.,
modelo de hipertensão induzida pela gravidez em ratos (Tinsley et 2012; Echemet al., 2015). Embora ainda estejamos longe do uso
al., 2009). Da mesma forma, o micofenolato de mofetil, um clínico de anti-TLR4-Ig, o profissional de segurançafile deste agente
inosina monofosfato desidrogenase inibidor, hipertensão atenuada mostrado em um estudo de fase I recente realizado em 73
em ratos DOCA-sal (Boesen et al., voluntários saudáveis (Monnet et al., 2017) deve encorajar mais
2010), SHR (Rodriguez-Iturbe et al., 2002) e um modelo SLE (Taylor e ensaios clínicos em pacientes hipertensos (Figura 2). Embora
Ryan, 2017). Esses efeitos foram provocados pela melhora da existam dados para apoiar o TLR4 como um alvo na hipertensão, o
função renal como resultado da redução renal emfiFiltração de antagonista de TLR4,eritorano, não foi testado em modelos
linfócitos T e macrófagos (Tinsley experimentais de hipertensão ou em estudos clínicos.
et al., 2009; Boesenet al., 2010; Taylor e Ryan, 2017). É importante
ressaltar que o tratamento de pacientes com doenças autoimunes Em SHR, TLR9 contribui para a reatividade vascular disfuncional
com micofenolato de mofetil foi associado à redução da PA e e tratamento de SHRs com o antagonista de TLR9, ODN2088, BP
redução do TNF-α e níveis de estresse oxidativo (Herrera et al., reduzida (McCarthy et al., 2015). De forma similar,
2006). Tomados em conjunto, todos esses dados demonstram que, cloroquina causou um signifinão é possível diminuir a pressão arterial ao
entre as drogas imunossupressoras clássicas, o micofenolato de inibir as proteínas de sinalização a jusante TLR9 (McCarthy
mofetil tem o risco / benefício mais desejávelfiequilíbrio t (Figura 2). et al., 2017). A cloroquina, que foi desenvolvida principalmente para
tratar a malária, tem propriedades anti-inflpropriedades
Conforme resumido acima, as drogas imunossupressoras inflamatórias e imunomoduladoras, em parte relacionadas à
clássicas foram decepcionantes em termos de sua ação anti- inibição de TLR9 endossomal (Figura 1), permitindo sua aplicação no
hipertensiva. É possível que mais especific drogas, visando tratamento de emfldoença inflamatória (Al-Bari, 2015) e tornando-
moléculas específicas envolvidas diretamente na organização das se um candidato atraente para ser testado em hipertensão. No
respostas imunes, poderiam superar essas limitações e ser entanto, os distúrbios anormais de condução cardíaca e
consideradas como tratamentos para hipertensão. cardiomiopatia relacionados ao tratamento de longo prazo com

Figura 2
Efeitos diferenciais de imunossupressores e imunomoduladores na hipertensão. As drogas imunossupressoras clássicas estão na seção verde, os imunomoduladores
direcionados à resposta imune inata estão na seção amarela e os imunomoduladores direcionados à resposta imune adaptativa estão na seção vermelha. Os
medicamentos deslocados para a direita têm os seguintes efeitos: (i) redução da PA, (ii) diminuição dos danos aos órgãos e / ou (iii) há evidência clínica de benefício
cardiovascularfits. Drogas à esquerda dofiguras indicam que uma ou mais dessas condições foram encontradas: (i) não tem evidência clínica em hipertensão, apenas
experimental; (ii) atua em um modelo de hipertensos e outros não surtem efeito e / ou (iii) é tóxico para o sistema cardiovascular. A posição central indica efeitos
intermediários, com riscos e benefíciosfits para hipertensão. No geral, estefifigura correlaciona o risco–-
bemfirazão t para tratar a hipertensão. Anticorpo anti-IL-17AR, receptor IL 17A; BAS, basiliximab; MMF, micofenolato de mofetil; Tac, tacrolimus.
a cloroquina (Al-Bari, 2015) deve ser uma desvantagem, patogênese da crônica emfldoenças inflamatórias e hipertensão. Os
principalmente em pacientes com doença cardiovascular existente. antioxidantes, como o ditiocarbamato de pirrolidina (PDTC), são os
Como resultado, há interesse limitado por esse medicamento, no compostos mais comumente usados para a inibição farmacológica
contexto da hipertensão (Figura 2). do NF-κB e este composto é conhecido por exercer efeitos anti-
hipertensivos (Rodriguez-Iturbe
NF-κInibição B et al., 2005). O PDTC também protegeu contra hipertrofia vascular e
Ativação da NF-κA via B é um componente-chave da estimulação da cardíaca induzida por hipertensão por meio de um mecanismo que
imunidade inata pelo reconhecimento PRR de PAMPs / DAMPs, que envolve a regulação negativa de MMP (Cauet al., 2015; Cauet al.,
por sua vez resulta na expressão de pró-inflmediadores 2011). Embora seja eficaz, a segurança do PDTC ainda é uma
inflamatórios, incluindo citocinas, como TNF-α e IL-1β, quimiocinas, barreira para os estudos clínicos (Figura 2). Historicamente, os
moléculas de adesão e enzimas. O estresse oxidativo também é um ditiocarbamatos têm sido usados como inseticidas e fungicidas e,
gatilho crítico para amplificar o NF-κAtivação B, que desempenha até onde sabemos, ainda não foram realizadas avaliações de
um papel essencial no segurança do PDTC em humanos.

GF Bomfim et al.
Inibição de NLR risco ou eventos em pacientes reumatóides (Kim et al., 2017). Tomados
A hipertensão também desencadeia a sinalização de NLR e a em conjunto, esses resultados comprometem o risco / benefíciofi
ativação de NLR induz uma estrutura de sinalização intracelular equilíbrio t para ambas as drogas imunossupressoras (Figura 2).
complexa, aflammasome, que resulta na produção de altamente
pró-inflcitocinas inflamatórias: IL-1β e IL-18. Tratamento de Inibição do sistema de complemento
camundongos hipertensos com sal DOCA comMCC950, um inibidor Eculizumab, um mAb anti-C5 (Figura 1), tem sido usado para o
de NLRP3 emfloligomerização ammassoma (Figura 1), signifi- tratamento de hemoglobinúria paroxística noturna e síndrome
pressão arterial sistólica e pró-in renal significativamente reduzidafl hemolítico urêmica atípica (Horiuchi e Tsukamoto, 2016). Em um
citocinas inflamatórias (Krishnan et al., 2016). No entanto, camundongos relato de caso, o tratamento com eculizumabe para a síndrome
idosos com hipertensão induzida por AngII exibiram expressão hemolítico-urêmica atípica atenuou a hipertensão grave e levou à
aumentada de NLRP3 emflcomponentes ammassoma no rim, mas não interrupção da diálise em um bebê (Ohtaet al., 2015). Porém, os
teve resposta hipotensiva ao tratamento com MCC950 (Dinh efeitos do eculizumabe na hipertensão, associados ou não a
et al., 2017). No entanto, este é um NLRP3 muito novo emflinibidor doenças autoimunes, ainda precisam ser avaliados (Figura 2). O alto
de ammassoma e um composto promissor. Os medicamentos mais custo do eculizumabe é uma de suas desvantagens, assim como o
comumente usados para bloquear aflammasome tem como alvo aumento da suscetibilidade a infecções graves por bactérias
um de seus produtos, IL-1β através de anticorpos neutralizantes encapsuladas (Wiseman, 2016).
(nAbs) ou da IL-1 recombinanteβ receptor solúvel (Figura 1). A
relevância da IL-1β a doença cardíaca hipertensiva foi apoiado por
estudos que mostram que o anti-IL-1β-Ig bloqueia a hipertrofia
cardíaca induzida por AngII sem efeitos sobre a PA (Wang Direcionando a resposta imune adaptativa
et al., 2014). NAbs humano para IL-1β, tal como gevokizumab
e canacinumab, foram aprovados para uso clínico. É importante Desde o desenvolvimento de produtos altamente específicosfiPara
ressaltar que o canacinumabe levou afisignificativamente menor drogas que visam moléculas envolvidas na resposta imune
eventos cardiovasculares recorrentes (Shah et al., 2018). Além disso, adaptativa, são possíveis várias opções para interferir nesse tipo de
a injeção de gevokizumab no núcleo paraventricular de ratos DSS resposta no componente imune da hipertensão (Tabela 1),
levou à redução da PA, frequência cardíaca e níveis plasmáticos de conforme discutido a seguir.
noradrenalina e estresse oxidativo e equilíbrio de citocinas
restaurado (Qi et al., 2016). Adicionalmente,anakinra, que é uma Agentes direcionados a moléculas coestimulatórias
forma recombinante da IL-1 humanaβ antagonista do receptor ( A expressão de CD80 / CD86 na célula apresentadora de antígeno
IL-1Ra), melhora da função renal e melhora da hipertensão em (APC) é necessária para interagir com CD28 na célula T, reforçando
pacientes com infusão de AngII (Zhang et al., 2016) e camundongos a ativação da célula T. Uma vez que uma resposta imune eficaz é
hipertensos com sal DOCA (Ling et al., 2017). Anakinra é um estabelecida, as células T expressam a proteína 4 associada a
medicamento aprovado desde 2001 para tratar os sinais de artrite linfócitos T citotóxicos (CTLA4) em sua superfície e uma ligação
reumatóide e, recentemente,fidescobertas têm confirmed seu effi competitiva ocorre a CD80 / CD86 para regular negativamente a
cácia em doenças cardiovasculares (Abbate et al., 2013; Van Tassell ativação das células T. Na hipertensão induzida por AngII e induzida
et al., 2017), tornando as possíveis aplicações clínicas da anakinra por sal DOCA, o bloqueio da coestimulação dependente de B7 com
na hipertensão, mais próximas do que os demais medicamentos CTLA4-Ig diminuiu a PA, produção de citocinas de células T,
citados (Figura 2). acúmulo e, conseqüentemente, vascular emflammação (Vinh
et al., 2010). Abatacept é uma IgG humana CTLA4 (Figura 1) usada
para simular este efeito nas células T e foi aprovada para o
TNF-α e inibição de IL-6 tratamento da artrite reumatóide. Os efeitos adversos mais comuns
TNF-α e IL-6 são efetores essenciais da imunidade inata, mas em humanos incluem cefaleia, nasofaringite, infecção do trato
também estão envolvidos na resposta adaptativa. Animais KO respiratório superior, infecções gastrointestinais e, principalmente,
genéticos para ambas as citocinas já foram testados, e ambos um maior risco de infecções (Bugelski e Martin, 2012).Belatacept é
resultaram em redução deflinflamação, lesão de órgão e PA na um fármaco mais seletivo como bloqueador da coestimulação de
hipertensão induzida por AngII (Sriramula et al., 2008; Marcaset al., células T. Um estudo clínico, comparando belatacept com
2010). Nofliximabe, um anticorpo monoclonal (mAb) contra TNF-α, e ciclosporina, demonstrou melhora da hemodinâmica da aorta
etanercept, um recombinante solúvel Receptor de TNF 2 proteína de central, independentemente dos efeitos sobre a rigidez arterial
fusão, impediu hipertensão em modelos experimentais (Filho et al., (Seibertet al., 2014). A ausência de grandes ensaios clínicos limita o
2013; Tranet al., uso de inibidores da coestimulação de linfócitos no tratamento da
2009), conforme resumido na Tabela 1. A inibição de IL-6 com um hipertensão (Figura 2).
nAb (Tabela 1) também atenuou a hipertensão e diminuiu
glomerular emflammação (Hashmat et al., 2016). Em relação ao effi o CD40 em APC interage com o ligante de CD40 (CD40L) em
cacy, ambos TNF-α bloqueadores e inibidores de IL-6 normalizaram células T ativadas e leva à regulação positiva de CD80 / CD86 em
a PA em estudos experimentais, controlando vias importantes na APC (Figura 1), amplificando a sinalização coestimulatória de células
fisiopatologia da hipertensão. No entanto, estudos clínicos também T (Wiseman, 2016). Um anti-CD40L em Sprague pré-eclâmptica-Os
demonstraram que emflAs infusões de iximabe podem resultar na ratos Dawley reduziram a hipertensão, o estresse oxidativo da
síndrome de liberação de citocinas, reações anafiláticas e febre com placenta e os receptores de AngII tipo 1 (Cornelius et al., 2015).
degranulação de mastócitos e basófilos (Lichtenstein et al., 2015), Nenhum teste foi realizado em outros modelos de hipertensão. No
enquanto o receptor mAb antiIL6, tocilizumab, não mudou entanto, o uso clínico do tratamento anti-CD40L para doenças
cardiovascular autoimunes foi

interrompido por causa de a incidência de trombose redução do pro cardíacofibrogênico emflammação, mas não
eventos e miocárdio Infarte (Sidiropoulos e mediram a PA nos animais tratados. Este estudo usou apenas
Boumpas, 2004). camundongos CD8 KO infundidos com AngII. De acordo com estes
fiPortanto, as células CD8 têm um papel importante na hipertensão. No
Medicamentos anti-receptor de células T entanto, quaisquer aplicações clínicas dependerão de um melhor
Muromonab-CD3 (OKT3) é um anti-CD3 murino mAb conhecimento de como controlar este tipo de célula.
(Figura 1), que reconhece o ε cadeia do CD3 nas células T. As células
T são incapazes de responder a um antígeno ou células-alvo e são Segmentação de células B
opsonizadas posteriormente. OKT3 tem sido usado para a As células B maduras têm um CD20 antígeno expresso em sua
prevenção da rejeição de aloenxertos em transplantes renais, superfície. Assim, os mAbs anti-CD20 são úteis para o tratamento de
cardíacos e hepáticos (Wiseman, 2016). Mathiset al. (2017) doenças linfoproliferativas, como folicular não Hodgkin'linfoma s e
demonstraram que a terapia anti-CD3 resultou na atenuação do doenças hematológicas autoimunes (Hansel et al., 2010). ofiA
desenvolvimento de hipertensão em camundongos fêmeas com primeira geração de mAbs antiCD20 inclui rituximab, enquanto a
LES. A principal limitação do OKT3 é o desenvolvimento da síndrome segunda geração humanizada tem menor imunogenicidade e
de liberação de citocinas, uma condição com sintomas semelhantes compreende
aos de infecção grave, como febre e hipotensão (Bugelski e Martin, ofatumumab, veltuzumab eocrelizumab (Homem sábio,
2012). 2016). Poucos dados de seu esforçoficácia contra a hipertensão está
Os anticorpos anti-CD25, como basiliximab e disponível. No entanto, um anti-CD20 (análogo ao medicamento
daclizumab, são outro exemplo de bloqueadores de células T (Van usado clinicamente) reduziu a PA em camundongos hipertensos
Gelder et al., 2004), com base no papel fundamental desempenhado AngII (Chanet al., 2015). Em termos de efeitos adversos, os Abs anti-
pela IL-2 na proliferação de linfócitos. Essas drogas se ligam à CD20 estão associados a imunossupressão, infecções, toxicidade
cadeia CD25 do receptor de IL-2, evitando a interação de IL-2 com renal, arritmias cardíacas e vários outros efeitos (Wiseman, 2016).
seu receptor na superfície dos linfócitos T (VanGelder
et al., 2004). Ambos são medicamentos aprovados para fins de O direcionamento da diferenciação de células B é outro mecanismo
imunossupressores, mas há poucas informações sobre seus efeitos de bloqueio de células B, que é usado principalmente em doenças
cardiovasculares. O profissional de segurança favorávelfile de autoimunes e é realizado por drogas como belimumab e
anticorpos anti-CD25 aumenta o interesse de seu uso para ensaios atacicept (Wiseman, 2016). O princípio é prejudicar a ligação dos
em pacientes hipertensos (Figura 2). fatores ativadores das células B aos seus receptores, inibindo assim
a maturação das células B (Wiseman, 2016). Porém, o papel desses
Aumento Treg imunomoduladores no contexto da hipertensão, associado ou não
A terapia com células Treg surgiu como uma estratégia para induzir ao LES, ainda carece de maiores investigações, visto que seu uso
tolerância no transplante de órgãos e doenças autoimunes. Na tem sido limitado em doenças autoimunes.
hipertensão, a transferência adotiva de Treg previne hipertensão A ubiquitina-O sistema proteassoma controla o turnover da
induzida por AngII e lesão vascular (Barhoumiet al., proteína, e sua inibição induz apoptose, particularmente em células B
2011) e melhora a disfunção endotelial da artéria coronária (Matrougui efetoras (Wiseman, 2016). Os inibidores de proteassoma PSI eMG132
et al., 2011). No entanto, o uso de transferência adotiva de Treg como demonstraram efeitos anti-hipertensivos e supressão de doenças
terapia em humanos pode ser limitado devido ao baixo número de cardíacas induzidas por hipertensão fibrose, respectivamente (Takaoka
células presentes nos órgãos linfoides de doadores, exigindo um grande et al., 1998; Meinerset al., 2004), mas, em ambos os casos, seus efeitos
número de doadores ouem vitro expansão. sobre a atividade das células B não foram abordados.
Em outra abordagem, o complexo de anticorpo IL-2 / IL-2 se liga Bortezomib (Figura 1), um inibidor de proteassoma aprovado para o
à pequena população de linfócitos T CD4 + que expressam CD25 e tratamento de mieloma múltiplo, aumento atenuado da PA e
induz na Vivo expansão de células Treg CD4 + CD25 + forkhead box remodelação vascular aórtica em camundongos infundidos com
P3 + (Webster et al., 2009), conforme ilustrado na Figura 1. AngII (Li et al., 2013). Além disso, dados recentes em um modelo de
Consequentemente, o complexo de anticorpo IL-2 / IL-2 induziu a rato de SLE demonstraramfiredução da pressão arterial e melhora
expansão de Treg em camundongos infundidos com AngII e da função renal pelo bortezomibe, e esses efeitos foram associados
diminuição da rigidez vascular (Majeed et al., 2014) e atenuou a à redução induzida pelo bortezomibe dos níveis de imunoglobulina
progressão do coração congestivo em camundongos após a plasmática e células B e T emfiltração nos rins (Taylor et al., 2018a).
constrição transversa da aorta (Wang et al., 2016). Apesar desse Embora o bortezomibe surja como um modulador das respostas
efeito, não parece ser uma opção adequada para o controle da PA, imunes adaptativas impulsionadas por células B e células T na
uma vez que o complexo IL-2 / IL-2Ab não reduziu a PA elevada de hipertensão, os efeitos adversos comuns em pacientes com
camundongos infundidos com AngII ou de camundongos com mieloma incluem toxicidade limitante de dose levando a neuropatia
constrição transversa da aorta. No entanto, o complexo de sensorial, condições astênicas, distúrbios gastrointestinais e sem
anticorpo IL-2 / IL-2 ainda é uma abordagem experimental. limitação de dose respostas como trombocitopenia e anemia (Bross
et al., 2004). Por todas as razões discutidas acima, os medicamentos
Inibição de células T CD8 anti-células B têm um risco / benefíciofiequilíbrio t, limitando seu
Embora artigos recentes tenham mostrado o papel das células T uso na hipertensão (Figura 2).
CD8 na hipertensão, poucos estudos avaliaram os efeitos do
bloqueio da ativação das células T CD8 nessa condição. Mãeet al. Inibição de IL-17
(2014) usaram camundongos WT infundidos com AngII tratados com o A resposta de Th17 e γδ As células T na produção de IL-17 ganharam
CD8-specific anticorpo IgG1 (Figura 1), que causou um efeitofi- importância na hipertensão. Por exemplo, ambos os receptores de
depleção eficiente de células T CD8 +. Eles descobriram que o tratamento células T (TCR)δ deleção de gene e tratamento com anti-TCRγδ

GF Bomfim et al.
(Figura 1) disfunção endotelial embotada e hipertensão em estratégias para o tratamento da hipertensão estão evoluindo com
camundongos infundidos com AngII (Caillon et al., 2017). Foi a explosão de conhecimentos sobre o papel da ativação do sistema
sugerido que a IL-17 desempenha um papel fundamental nesses imunológico, nessa condição. Como exemplo, drogas
efeitos. Além disso, a inibição direta de IL-17 com terapia Ab (IL17 imunossupressoras foram testadas em modelos animais de
nAb; IL-17A mAb) ou a espécie solúvelfireceptor c para IL- hipertensão, e algumas informações clínicas já estão disponíveis
17, hipertensão atenuada em diferentes modelos experimentais sobre sua segurança cardiovascular. Além disso, a presente revisão
(Cornelius et al., 2013; Salehet al., 2016; Chiasson descreveu as vantagens e desvantagens da terapia com drogas
et al., 2017). Os mecanismos envolvidos no controle da hipertensão imunossupressoras clássicas e novas terapias direcionadas que
induzida por inibidores diretos de IL-17 parecem incluir o aumento bloqueiamfic etapas da ativação do sistema imunológico, alguns
das células Treg no baço e nódulo linfático, redução das células dos quais ainda em fase de desenvolvimento. Atualfiachados na
renais e vasculares emfiFiltração de células T totais (CD3 +), Th17 e T- literatura mostram um risco / benefício mais favorávelfit ratio profi
citotóxicas (CD8 +). Além disso, a inibição de IL-17 fornece uma le de terapias direcionadas sobre drogas imunossupressoras
diminuição no TGF-β, ROS, albuminúria, danos a órgãos e disfunção clássicas, que podem diminuir a PA e proteger pacientes
vascular (Cornelius et al., 2013; Salehet al., hipertensos de danos aos órgãos-alvo. A fim de implementar esta
2016; Chiassonet al., 2017). Da mesma forma, a inibição, usando tradução clínica desafiadora, gostaríamosfiPrimeiro, proponha que
mAb do receptor IL-17A, atenuou hipertensão, albuminúria, renal e mais ensaios clínicos avaliando a hipertensão como resultado são
aórtica emfiFiltração de leucócitos totais, células T totais (CD3 +), necessários. Em segundo lugar, um risco cuidadoso-bemfiA
células T (CD4 +), citotóxicas T (CD8 +), TGF- renalβ e danos a órgãos avaliação t deve ser realizada antes da terapia, considerando os
(Saleh et al., 2016). Em pacientes normotensos, a terapia com mAb dados humanos sobre a segurança do medicamento e effi
IL-17RA mostrou uma segurança cardiovascular aceitável (Pappet capacidade de reduzir a PA ou outros danos cardiovasculares
al., 2016). No entanto, a IL-17 parece desempenhar um papel (Figura 2). A tradução desse conhecimento, da ciência experimental
protetor na doença renal (Mohamedet al., 2016), e sua inibição para a prática clínica, começa com a escolha certa do
poderia acelerar a lesão renal em especific casos de hipertensão imunomodulador com base no paciente'marcadores s de emfl
(Krebs et al., 2014). Portanto, embora a IL-17 não seja a única formação e com seleção adequada dos pacientes. Além disso, deve
citocina envolvida na fisiopatologia da hipertensão, ela tem haver cautela na interpretação dos resultados publicados, uma vez
potencial para ser um dos alvos para o tratamento da hipertensão, que a maioria dos estudos que correlacionam a ativação do sistema
por medicamentos imunossupressores no futuro. imunológico com o desenvolvimento e manutenção da hipertensão
foi realizada em animais infundidos com AngII. Até onde sabemos,
nenhum estudo abordou ou comparou a relevância de todos essesfi
achados em diferentes modelos de hipertensão. É possível que
IFN-γ inibição resultados contrastantes de diferentes condições hipertensivas
Embora haja pouca evidência relacionada à inibição farmacológica
possam reflect particular emflvias inflamatórias que não são
do IFN na hipertensão, é importante considerar que a terapia anti-
relevantes em todos os outros modelos. Assim, estudos
IFN pode desempenhar um papel importante em combinação com
comparando o pro de ativaçãofiO estudo do sistema imunológico
outras drogas. IFN é uma citocina envolvida na diferenciação de
em diferentes modelos de hipertensão e também em pacientes
células Th1. Embora IFN-γ os camundongos receptor KO não
hipertensos humanos pode fornecer informações sobre os
exibiram um efeito anti-hipertensivo no modelo de hipertensão
mecanismos acionados em cada modelo. Além disso, pode permitir
induzida por AngII, eles mostraram redução de macrófagos
o desenvolvimento de terapias com maior probabilidade de se
cardíacos e células T emfifiltração, fibrose e hipertrofia,
traduzir em estudos em humanos.
demonstrando efeitos cardioprotetores (Marko et al.,
2012). Além disso, a inibição de IFN-γ (A Figura 1) foi capaz de prevenir
Nomenclatura de alvos e ligantes
parcialmente a elevação da PA em camundongos com superexpressão
Os principais alvos e ligantes de proteínas neste artigo têm um
do MR após a infusão de AngII. Estes resultados sugerem que IFN-γ
hiperlink para as entradas correspondentes em http: // www.
participa da fisiopatologia da hipertensão induzida por AngII, mas
guidetopharmacology.org, o portal comum para dados do Guia de
não é o único fator responsável pela elevação da PA (Sun et al.,
FARMACOLOGIA IUPHAR / BPS (Harding
2017). Considerando esses dados juntos, os pacientes podem se
et al., 2018), e estão permanentemente arquivados no Guia Conciso
beneficiarfit da combinação de IFN-γ inibição com outras drogas,
de FARMACOLOGIA 2017/18 (Alexander et al.,
como estratégia terapêutica no tratamento da hipertensão. No
2017a, b, c, d, e).
entanto, estudos são necessários para testar essa hipótese.
Reconhecimentos
Conclusão Este trabalho foi apoiado pelo National Council for Scientifice
Desenvolvimento Tecnológico (CNPq), Fundação de Amparo à
O reconhecimento de que a doença hipertensiva é acompanhada Pesquisa de Minas Gerais (FAPEMIG) e Fundação de Amparo à
por DAMPs e formação e liberação de neoantígenos, que Pesquisa do Estado de São Paulo (FAPESP, 2016 / 11988-5).
desencadeiam uma resposta imunológica sofisticada, abriu uma
nova abordagem clínica para o tratamento da hipertensão. Os
esforços mais recentes feitos para determinar o envolvimento da Vigaristaflict de interesse
imunidade inata e adaptativa na hipertensão foram conduzidos em
animais KO. Do ponto de vista farmacológico, novo Os autores declaram não haver conflIts de interesse.

Bernstein KE, Khan Z, Giani JF, Cao DY, Bernstein EA, Shen XZ
(2018). Enzima conversora de angiotensina na imunidade inata e
adaptativa. Nat Rev Nephrol 14: 325-336.
Referências
Biancardi VC, Bomfim GF, Reis WL, Al-Gassimi S, Nunes KP (2017). A interação
Abbate A, Van Tassell BW, Biondi-Zoccai G, Kontos MC, Grizzard JD, Spillman entre angiotensina II, TLR4 e hipertensão. Pharmacol Res 120: 88-96
DWet al. (2013). Efeitos do bloqueio da interleucina-1 com anakinra na
remodelação cardíaca adversa e na insuficiência cardíaca após infarto agudo
Boesen EI, Williams DL, Pollock JS, Pollock DM (2010). A imunossupressão
do miocárdio [da Virginia Commonwealth University
com micofenolato de mofetil atenua o desenvolvimento de hipertensão e
- Estudo piloto do Anakinra Remodeling Trial (2) (VCU-ART2)]. Am J
albuminúria em
Cardiol 111: 1394-1400.
ratos hipertensos com sal de acetato de desoxicorticosterona. Clin
Agabiti-Rosei E, Manolis A, Zava D, Omboni S, Grupo ZS (2014). Zofenopril mais Exp Pharmacol Physiol 37: 1016-1022.
hidroclorotiazida e irbesartan mais hidroclorotiazida em doentes hipertensos
Bomfim GF, Dos Santos RA, Oliveira MA, Giachini FR, Akamine EH, Tostes RC et
essenciais não diabéticos previamente tratados e não controlados. Adv Ther
al. (2012). O receptor Toll-like 4 contribui para a regulação da pressão arterial
31: 217-233.
e contração vascular em ratos espontaneamente hipertensos. Clin Sci 122: 535
-543.
Ahn KO, Lim SW, Li C, Yang HJ, Ghee JY, Kim JYet al. (2007). Nofluência da
Bomfim GF, Rodrigues FL, Carneiro FS (2017). Os sistemas imunológicos
angiotensina II na expressão do receptor toll-like 2 e maturação de células
inato e adaptativo estão ativando a hipertensãofiré? Pharmacol Res 117: 377-
dendríticas na nefropatia crônica por ciclosporina. Transplante 83: 938-947.
393.
Brands MW, Banes-Berceli AK, Inscho EW, Al-Azawi H, Allen AJ, Labazi H
Al-Bari MA (2015). Análogos da cloroquina na descoberta de medicamentos:
(2010). O nocaute da interleucina 6 previne a hipertensão da angiotensina
novas direções de uso, mecanismos de ação e manifestações tóxicas da
II: papel da vasoconstrição renal e janus quinase 2 / transdutor de sinal e
malária às doenças multifacetadas. J Antimicrob Chemother 70: 1608-1621.
ativador da ativação da transcrição 3. Hipertensão 56: 879-884.
Albuquerque D, Nihei J, Cardillo F, Singh R (2010). Os inibidores da ECA

Brewster LM, van Montfrans GA, Oehlers GP, Seedat YK (2016). Revisão
enalapril e captopril modulam as respostas de citocinas em camundongos
sistemática: terapia com medicamentos anti-hipertensivos em pacientes de
Balb / c e C57Bl / 6 normais e aumentam
etnia africana e sul-asiática. Estagiário Emerg Med 11: 355-374.
CD4 + CD103 + CD25negativo número de células T esplênicas. Cell Immunol 260: 92
-97 Bross PF, Kane R, Farrell AT, Abraham S, Benson K, Brower ME et al.
(2004). Resumo da aprovação do bortezomibe injetável no tratamento do
Alexander SPH, Fabbro D, Kelly E, Marrion NV, Peters JA, Faccenda E
mieloma múltiplo. Clin Cancer Res 10: 3954-3964.
et al. (2017a). The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2017/18: Catalytic
receptors. Br J Pharmacol 174: S225-S271. Bugelski PJ, Martin PL (2012). Concordância de farmacologia pré-clínica e
clínica e toxicologia de anticorpos monoclonais terapêuticos e proteínas de
Alexander SPH, Kelly E, Marrion NV, Peters JA, Faccenda E, Harding SD et al. (
fusão: alvos de superfície celular. Br J Pharmacol 166: 823-846.
2017b). The Concise Guide To PHARMACOLOGY 2017/18: Outras proteínas. Br J
Pharmacol 174: S1-S16.
Busque S, Cantarovich M, Mulgaonkar S, Gaston R, Gaber AO, Mayo PR, Ling S,

Alexander SPH, Fabbro D, Kelly E, Marrion NV, Peters JA, Faccenda E
Huizinga RB, Meier-Kriesche HU, para os Investigadores PROMISE (2011). O
et al. (2017c). The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2017/18: Enzymes.
estudo PROMISE: um estudo multicêntrico de fase 2b de voclosporina (ISA247)
Br J Pharmacol 174: S272-S359.
versus tacrolimus no transplante renal de novo. Am J Transplant 11: 2675-2684.
Alexander SPH, Cidlowski JA, Kelly E, Marrion NV, Peters JA, Faccenda E et al. (
2017d). The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2017/18: Nuclear hormone
Caillon A, Mian MOR, Fraulob-Aquino JC, Huo KG, Barhoumi T, Ouerd S et
receptors. Br J Pharmacol 174: S208-S224.
al. (2017). γδ As células T medeiam a hipertensão induzida pela
angiotensina II e a lesão vascular. Circulation 135: 2155-2162.
Alexander SPH, Christopoulos A, Davenport AP, Kelly E, Marrion NV, Peters JA
Cartwright N, Murch O, McMaster SK, Paul-Clark MJ, van Heel DA, Ryffel B et al.
et al. (2017e). The Concise Guide to PHARMACOLOGY 2017/18: Receptores
(2007). Agonistas seletivos de NOD1 causam choque e lesão / disfunção de
acoplados à proteína G. Br J Pharmacol 174: S17-S129.
órgãosna Vivo. Am J Respir Crit Care Med 175: 595-603.
Allison AC (2000). Drogas imunossupressoras: ofiprimeiros 50 anos e um olhar
Cau SB, Guimarães DA, Rizzi E, Ceron CS, Gerlach RF, Tanus-Santos JE (2015). O
para a frente. Immunopharmacology 47: 63-83
fator nuclearκO inibidor B pirrolidina ditiocarbamato previne a remodelação
Amador CA, Barrientos V, Pena J, Herrada AA, Gonzalez M, Valdes S cardíaca e a regulação positiva da metaloproteinase-2 da matriz na
et al. (2014). A espironolactona diminui os danos aos órgãos induzidos hipertensão renovascular. Clin Pharmacol Toxicol básico 117: 234-241.
pelo sal DOCA, bloqueando a ativação do T helper 17 e a regulação
negativa dos linfócitos T reguladores. Hipertensão 63: 797-803.
Cau SB, Guimarães DA, Rizzi E, Ceron CS, Souza LL, Tirapelli CR et al.
(2011). O ditiocarbamato de pirrolidina desregula as metaloproteinases da
Barhoumi T, Kasal DA, Li MW, Shbat L, Laurant P, Neves MF et al. matriz vascular e melhora a disfunção vascular e a remodelação na
(2011). Os linfócitos T reguladores previnem hipertensão induzida por hipertensão renovascular. Br J Pharmacol 164: 372-381.
angiotensina II e lesão vascular. Hipertensão 57: 469-476.
Bendich A., Belisle EH, Strausser HR (1981). Modulação do sistema imunológico Chan CT, Moore JP, Budzyn K, Guida E, Diep H, Vinh A et al. (2012a). Reversão
e seu efeito na pressão sanguínea de ratos machos e fêmeas do acúmulo de macrófagos vasculares e hipertensão por um antagonista CCR2
espontaneamente hipertensos. Biochem Biophys Res Commun 99: 600-607. em camundongos tratados com desoxicorticosterona / sal. Hipertensão 60:
1207-1212.

GF Bomfim et al.
Chan CT, Sobey CG, Lieu M, Ferens D, Kett MM, Diep H et al. (2015). Papel e estresse oxidativo em artérias de resistência de fator-de estimulador de colônias de
obrigatório das células B no desenvolvimento da hipertensão dependente da macrófagos infundidos com angiotensina IIficamundongos eficientes: evidências de
angiotensina II. Hipertensão 66: 1023-1033. um papel emflinflamação na lesão vascular induzida pela angiotensina. Arterioscler
Thromb Vasc Biol 25: 2106-2113.
Chan SW, Hu M, Tomlinson B (2012b). A farmacogenética deβ-
Antagonistas dos receptores adrenérgicos no tratamento da hipertensão e Dinh QN, Drummond GR, Kemp-Harper BK, Diep H, De Silva TM, KimHA et al. (
insuficiência cardíaca. Expert Opin Drug Metab Toxicol 8: 767-790. 2017). A resposta pressora à angiotensina II é aumentada em camundongos
idosos e associada comflinflamação, vasoconstrição e estresse oxidativo. 9:
Chatterjee P, Weaver LE, Doersch KM, Kopriva SE, Chiasson VL, Allen SJ et al. (2012). A
1595-1606.
ativação do receptor 3 semelhante ao Toll da placenta e do receptor 7/8 semelhante
ao Toll contribui para a pré-eclâmpsia em humanos e camundongos. PLoS One 7: Echem C, Bomfim GF, Ceravolo GS, Oliveira MA, Santos-Eichler RA, Bechara LR
e41884. et al. (2015). A terapia do receptor 4 anti-toll like (TLR4) diminui a remodelação
Chen CM, Schachter D (1993). Elevação da imunoglobulina A plasmática em cardíaca, independentemente das alterações na pressão arterial em ratos
ratos espontaneamente hipertensos. Hipertensão 21: 731-738. espontaneamente hipertensos (SHR). Int J Cardiol 187: 243-245.
Chen CT, Li Y, Zhang J, Wang Y, Ling HW, Chen KM et al. (2014). Associação
entre pressão arterial sistólica ambulatorial durante o dia e estenose arterial Eissler R, Schmaderer C, Rusai K, Kuhne L, Sollinger D, Lahmer Tet al.
intracraniana assintomática. Hipertensão 63: 61-67 (2011). A hipertensão aumenta a expressão e a atividade do receptor tipo toll
cardíaco 4. Hypertens Res 34: 551-558.
Chen GD, Lai XQ, Ko DS, Qiu J, Wang CX, Han M et al. (2015). Comparação de ef Elmarakby AA, Quigley JE, Olearczyk JJ, Sridhar A, Cook AK, Inscho EWet al. (
fiCácia e segurança entre a globulina anti-timócito de coelho e a globulina 2007). A inibição do receptor 2b de quimiocina fornece proteção renal na
anti-linfócito T no transplante renal de doação após morte cardíaca: um angiotensina II-hipertensão de sal. Hipertensão 50: 1069-1076.
estudo de coorte retrospectivo. Nephrol Ther 20: 539-543.
Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J

Chiasson VL, Pakanati AR, Hernandez M, Young KJ, Bounds KR, Mitchell BM et al. (2016). Redução da pressão arterial para prevenção de doenças
(2017). O aumento regulatório das células T ou inibição da interleucina17 cardiovasculares e morte: uma revisão sistemática e metanálise. Lancet 387:
previne a hipertensão induzida pelo inibidor da calcineurina em 957-967.
camundongos. Hipertensão 70: 183-191.
Filho AG, Kinote A, Pereira DJ, Renno A, dos Santos RC, Ferreira-Melo SE et al. (
Coles B, Lewis R, Anning PB, Morton J, Baalasubramanian S, Morgan BP et al. ( 2013). NoflO iximabe previne o aumento da pressão arterial sistólica e regula
2007). CD59 ou C3 não são necessários para hipertensão ou hipertrofia positivamente a via AKT / eNOS na aorta de ratos espontaneamente
dependente de angiotensina II em camundongos. Immunology 121: 518-525. hipertensos. Eur J Pharmacol 700: 201-209.
Fonseca HA, Fonseca FA, Lins LC, Monteiro AM, Bianco HT, Brandão SA et al. (
Coppolino G, Pisano A, Rivoli L, Bolignano D (2017). Denervação renal para 2015). A terapia anti-hipertensiva aumenta a resposta natural da imunidade
hipertensão resistente. Cochrane Database Syst Rev 2: CD011499. em pacientes hipertensos. Life Sci 143: 124-130
Glorioso N, Herrera VL, Didishvili T, Ortu MF, Zaninello R, Fresu G

Cornelius DC, Castillo J, Porter J, Amaral LM, Campbell N, Paige A
et al. (2013). Sexo específicofic efeitos dos loci NLRP6 / AVR e ADM na
et al. (2015). O bloqueio do ligante CD40 para comunicação intercelular reduz
suscetibilidade à hipertensão essencial em uma população da Sardenha.
a hipertensão, o estresse oxidativo da placenta e o AT1-AA em resposta à
PLoS One 8: e77562.
transferência adotiva de linfócitos T CD4 + de ratos RUPP. Am J Physiol Regul
Integr Comp Physiol 309: R1243-R1250. Goulopoulou S, Wenceslau CF, McCarthy CG, Matsumoto T, Webb RC (2016). A
exposição a oligonucleotídeos CpG estimuladores durante a gestação induz
hipertensão materna e excesso
Cornelius DC, Hogg JP, Scott J, Wallace K, Herse F, Moseley J et al.
vasoconstrição em ratas grávidas. Am J Physiol Heart Circ Physiol 310: H1015
(2013). A administração do receptor C solúvel da interleucina-17 suprime as
-H1025.
células TH17, o estresse oxidativo e a hipertensão em resposta à isquemia
placentária durante a gravidez. Hipertensão 62: 1068-1073. Gu CC, Hunt SC, Kardia S, Turner ST, Chakravarti A, Schork N et al.
(2007). Uma investigação de associações genômicas de hipertensão
com marcadores microssatélites no programa familiar de pressão
Crowley SD, Song YS, Lin EE, Griffiths R, Kim HS, Ruiz P (2010). As
arterial (FBPP). Hum Genet 121: 577-590.
respostas dos linfócitos exacerbam a hipertensão dependente da
angiotensina II. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 298: R1089- Guzik TJ, Hoch NE, Brown KA, McCann LA, Rahman A, Dikalov S
R1097. et al. (2007). Papel da célula T na gênese da hipertensão induzida pela
angiotensina II e disfunção vascular. J Exp Med 204: 2449-2460.
Curigliano G, Cardinale D, Dent S, Criscitiello C, Aseyev O, Lenihan D et al. (
2016). Cardiotoxicidade de tratamentos anticâncer: epidemiologia, detecção e Hansel TT, Kropshofer H, Singer T, Mitchell JA, George AJ (2010). A segurança e
gerenciamento. CA Cancer J Clin 66: 309-325. os efeitos colaterais dos anticorpos monoclonais. Nat Rev Drug Discov 9: 325-
338
Davidson TS, Shevach EM (2011). As células Treg policlonais modulam o
Harding SD, Sharman JL, Faccenda E, Southan C, Pawson AJ, Ireland S
tráfego de células T efetorasficking. Eur J Immunol 41: 2862-2870.
et al. (2018). O Guia de FARMACOLOGIA IUPHAR / BPS em 2018: atualizações
De Albuquerque DA, Saxena V, Adams DE, Boivin GP, Brunner HI, Witte DP e expansão para abranger o novo guia de IMUNOFARMACOLOGIA. Nucl Acids
et al. (2004). Um inibidor de ACE reduz as citocinas Th2 e TGF-β1 e TGF-β2 Res 46: D1091-D1106.
isoformas em nefrite lúpica murina. Rim Int 65: 846-859.
Hashmat S, Rudemiller N, Lund H, Abais-Battad JM, Van Why S, Mattson DL
(2016). A inibição da interleucina-6 atenua a hipertensão e o dano renal
De Ciuceis C, Amiri F, Brassard P, Endemann DH, Touyz RM, Schiffrin EL (2005). associado em ratos Dahl sensíveis ao sal. Am J Physiol Renal Physiol 311: F555-
Remodelação vascular reduzida, disfunção endotelial, F561.

Heidari F, Vasudevan R, Mohd Ali SZ, Ismail P, Arkani M (2017). Variantes Khraibi AA, Norman RA Jr, Dzielak DJ (1984). A imunossupressão crônica
genéticas RAS em interação com drogas inibidoras de ACE emflinfluencia o atenua a hipertensão em ratos Okamoto espontaneamente hipertensos.
controle essencial da hipertensão. Arch Med Res 48: 88-95 Am J Physiol 247: H722-H726.
Hernanz R, Martinez-Revelles S, Palacios R, Martin A, Cachofeiro V, Aguado A Kim SC, Solomon DH, Rogers JR, Gale S, Klearman M, Sarsour K et al.
et al. (2015). O receptor Toll-like 4 contribui para a remodelação vascular e (2017). Segurança cardiovascular de tocilizumab versus inibidores do fator de
disfunção endotelial na hipertensão induzida pela angiotensina II. Br J necrose tumoral em pacientes com artrite reumatóide: um estudo de coorte com
Pharmacol 172: 3159-3176. várias bases de dados. Arthritis Rheum 69: 1154-1164.
Herrera J, Ferrebuz A, MacGregor EG, Rodriguez-Iturbe B (2006). O tratamento Kirabo A, Fontana V, de Faria AP, Loperena R, Galindo CL, Wu J et al.
com micofenolato de mofetil melhora a hipertensão em pacientes com (2014). DC isoketal-modifias proteínas ed ativam as células T e promovem a
psoríase e artrite reumatóide. J Am Soc Nephrol 17: S218-S225. hipertensão. J Clin Invest 124: 4642-4656.
Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yosef N, Linker RA

Hevia D, Araos P, Prado C, Fuentes Luppichini E, Rojas M, Alzamora R et al. (2013). O cloreto de sódio conduz a doença autoimune pela indução
et al. (2018). A ablação de células apresentadoras de antígeno CD11c + de células TH17 patogênicas. Nature 496: 518-522.
mieloide previne hipertensão em resposta à angiotensina II mais dieta rica
Ko EA, Amiri F, Pandey NR, Javeshghani D, Leibovitz E, Touyz RM
em sal. Hipertensão 71: 709-718.
et al. (2007). A remodelação da artéria de resistência na hipertensão do sal de acetato
Hilme E, Herlitz H, Soderstrom T, Hansson L (1989). Secreção de desoxicorticosterona é dependente da vascular emflammation: evidência fromm-
aumentada de imunoglobulinas na hipertensão maligna. J Hypertens 7: CSF-deficamundongos eficientes. Am J Physiol Heart Circ Physiol 292: H1789-H1795.
91-95
Hofbauer R, Frass M, Pasching E, Gmeiner B, Kaye AD, Kapiotis S Kossmann S, Schwenk M, Hausding M, Karbach SH, Schmidgen MI, Brandt M
(2002). A furosemida e a espironolactona reduzem a transmigração de et al. (2013). A disfunção vascular induzida pela angiotensina II depende do
leucócitos através das monocamadas de células endoteliais. J Toxicol interferon-γ-recrutamento de células imunes conduzido e ativação mútua de
Environ Health A 65: 685-693. monócitos e células NK. Arterioscler Thromb Vasc Biol 33: 1313-1319.
Hoorn EJ, Walsh SB, McCormick JA, Zietse R, Unwin RJ, Ellison DH
(2012). Patogênese da hipertensão induzida por inibidores de calcineurina. J Krebs CF, Lange S, Niemann G, Rosendahl A, Lehners A, MeyerSchwesinger C
Nephrol 25: 269-275. et al. (2014). DefiA deficiência do eixo da interleucina 17/23 acelera a lesão
renal em camundongos com acetato de desoxicorticosterona + hipertensão
Horiuchi T, Tsukamoto H (2016). Terapia direcionada ao complemento: induzida por angiotensina II. Hipertensão 63: 565-571.
desenvolvimento de inibição direcionada a C5 e C5a. Noflamm Regen 36:
11.
Krishnan SM, Dowling JK, Ling YH, Diep H, Chan CT, Ferens D et al.
Hoskova L, Malek I, Kopkan L, Kautzner J (2017). Mecanismos fisiopatológicos (2016). NoflA atividade ammassoma é essencial para uma hipertensão induzida
da nefrotoxicidade induzida pelo inibidor da calcineurina e hipertensão por rim / acetato de desoxicorticosterona / sal em camundongos. Br J Pharmacol
arterial. Physiol Res 66: 167-180 173: 752-765.
Hulsmans M, Sager HB, Roh JD, Valero-Munoz M, Houstis NE, Iwamoto Y Kumar V, Wollner C, Kurth T, Bukowy JD, Cowley AW Jr (2017). A inibição do
et al. (2018). Macrófagos cardíacos promovem disfunção diastólica. J Exp alvo mamífero do complexo 1 de rapamicina atenua a hipertensão induzida
Med 215: 423-440. pelo sal e a lesão renal em ratos Dahl sensíveis ao sal. Hipertensão 70: 813-
821.
HussainM, SaeedM, Babar MZM, Atif MA, Akhtar L (2017). Nebivolol atenua a
proporção de linfócitos neutrófilos: um marcador de subclínica emflinflamação Kunnas T, Maatta K, Nikkari ST (2015). Domínio da pirina da família NLR
em pacientes hipertensos. Int J Hypertens 2017: contendo 3 (NLRP3) emflO polimorfismo do gene ammassoma rs7512998 (C>
7643628. T) prevê o aumento da pressão arterial relacionado ao envelhecimento, o
estudo TAMRISK. Immun Aging 12:19.
Jin C, O'Boyle S, Kleven DT, Pollock JS, Pollock DM, White JJ (2014). Anti-
hipertensivo e anti-inflações inflamatórias da combinação de azilsartana e Kushwaha SS, Raichlin E, Sheinin Y, Kremers WK, Chandrasekaran K, Brunn GJ
clortalidona em ratos Dahl sensíveis ao sal em uma dieta rica em gordura e et al. (2008). O sirolimus afeta os cardiomiócitos para reduzir a massa
sal. Clin Exp Pharmacol Physiol 41: 579-588. ventricular esquerda em receptores de transplante cardíaco. Eur Heart J 29:
2742-2750.
Justin Rucker A, Crowley SD (2017). O papel dos macrófagos na hipertensão
e suas complicações. Pflugers Archiv 469: 419-430. Kvakan H, Kleinewietfeld M, Qadri F, Park JK, Fischer R, Schwarz I
et al. (2009). As células T regulatórias melhoram o dano cardíaco induzido
Kamat NV, Thabet SR, Xiao L, Saleh MA, Kirabo A, Madhur MS et al.
pela angiotensina II. Circulation 119: 2904-2912.
(2015). A ativação do transportador renal durante a hipertensão da
angiotensina-II é atenuada no interferon-γ / e interleucina-17A / Li S, Wang X, Li Y, Kost CK Jr, Martin DS (2013). O bortezomibe, um inibidor
camundongos. Hipertensão 65: 569-576. do proteassoma, atenua a hipertensão induzida pela angiotensina II e a
remodelação aórtica em ratos. PLoS One 8: e78564.
Kashyap S, Warner GM, Hartono SP, Boyilla R, Knudsen BE, Zubair AS
et al. (2016). Bloqueio de CCR2 reduz macrófagos emflux e Lichtenstein L, Ron Y, Kivity S, Ben-Horin S, Israeli E, Fraser GM et al.
desenvolvimento de dano renal crônico em hipertensão renovascular (2015). NoflReações à infusão relacionadas ao iximabe: revisão sistemática.
murina. Am J Physiol Renal Physiol 310: F372-F384. Colite J Crohns 9: 806-815.
Katoh N, Hirano S, Kishimoto S, Yasuno H (1997). Os bloqueadores dos canais de Liew FY, Xu D, Brint EK, O'Neill LA (2005). Regulação negativa de respostas
cálcio suprimem a reação de hipersensibilidade de contato (CHR) ao inibir o imunes mediadas por receptor do tipo toll. Nat Rev Immunol 5: 446-458.
transporte e apresentação de antígenos pelas células epidérmicas de Langerhans
em camundongos. Clin Exp Immunol 108: 302-308.
Ling YH, Krishnan SM, Chan CT, Diep H, Ferens D, Chin-Dusting J
Kelchtermans H, Billiau A, Matthys P (2008). Como interferon-γ mantém as et al. (2017). Anakinra reduz a pressão arterial e renalfibrose em um rim /
doenças auto-imunes sob controle. Trends Immunol 29: 479-486. DOCA / hipertensão induzida por sal. Pharmacol Res 116: 77-86

GF Bomfim et al.
Liu W, Yamashita T, Kurata T, Kono S, Hishikawa N, Deguchi K et al. Nakashima T, Umemoto S, Yoshimura K, Matsuda S, Itoh S, Murata T
(2015). Efeito protetor do telmisartan na unidade neurovascular e nafl et al. (2015). TLR4 é um regulador crítico da remodelação vascular induzida
ammassoma em ratos espontaneamente hipertensos resistentes ao AVC. pela angiotensina II: os papéis da SOD extracelular e da NADPH oxidase.
Neurol Res 37: 491-501. Pesquisa de hipertensão: DefiJornal oficial da Sociedade Japonesa de
Hipertensão 38: 649-655.
Lu J, Liu F, Liu D, Du H, Hao J, Yang X et al. (2016). Amlodipina e atorvastatina
melhoraram a hipertrofia cardíaca hipertensiva por meio da regulação do Norlander AE, Saleh MA, Pandey AK, Itani HA, Wu J, Xiao L et al.
ativador do receptor do fator nuclearκLigante B / ativador do receptor do fator (2017). Uma quinase sensível ao sal em linfócitos T, SGK1, leva à
nuclear κSistema B / osteoprotegerina em ratos com hipertensão espontânea. hipertensão e aos danos hipertensivos em órgãos finais. JCI Insight 2.
Exp Biol Med 241: 1237-1249. https://doi.org/10.1172/jci.insight.92801.
Ma F, Feng J, Zhang C, Li Y, Qi G, Li H et al. (2014). A necessidade de células T Ohta T, Urayama K, Tada Y, Furue T, Imai S, Matsubara K et al. (2015). O
CD8 + para iniciar e aumentar o ritmo cardíaco agudo emflresposta eculizumab no tratamento da síndrome hemolítica urêmica atípica em uma
inflamatória à hipertensão. J Immunol 192: 3365-3373. criança leva à interrupção da diálise peritoneal e melhora da hipertensão
grave. Pediatr Nephrol 30: 603-608.
Madhur MS, Lob HE, McCann LA, Iwakura Y, Blinder Y, Guzik TJ et al.
(2010). A interleucina 17 promove hipertensão induzida por angiotensina II e Olyaei AJ, Demattos AM, Bennett WM (2005). Complicações
disfunção vascular. Hipertensão 55: 500-507. cardiovasculares de agentes imunossupressores em receptores de
transplante renal. Expert Opin Drug Saf 4: 29-44
Majeed B, Tawinwung S, Eberson LS, Secomb TW, Larmonier N, Larson DF
(2014). O complexo imune interleucina-2 / anti-interleucina-2 expande as Papp KA, Reich K, Paul C, Blauvelt A, BaranW, Bolduc C et al. (2016). Um estudo
células T reguladoras e reduz o enrijecimento aórtico induzido pela prospectivo de fase III, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo de
angiotensina II. Int J Hypertens 2014: 126365. brodalumabe em pacientes com psoríase em placas moderada a grave. Br J
Dermatol 175: 273-286.
Marko L, Kvakan H, Park JK, Qadri F, Spallek B, Binger KJ et al. (2012).
Interferon-γ a inibição da sinalização melhora o dano cardíaco induzido pela Qi J, Zhao XF, Yu XJ, Yi QY, Shi XL, Tan H et al. (2016). Visando a interleucina-1
angiotensina II. Hipertensão 60: 1430-1436. β para suprimir a simpatoexcitação no núcleo paraventricular hipotalâmico
em ratos hipertensos sensíveis ao sal de Dahl. Cardiovasc Toxicol 16: 298-
Mathis KW, Taylor EB, Ryan MJ (2017). A terapia com anticorpos anti-CD3
306.
atenua a progressão da hipertensão em camundongos fêmeas com lúpus
eritematoso sistêmico. Pharmacol Res 120: 252-257. Raij L, Dalmasso AP, Staley NA, Fish AJ (1989). Lesão renal em DOCAsal
Matrougui K, Abd Elmageed Z, Kassan M, Choi S, Nair D, GonzalezVillalobos RA hipertensivo C5-sufficient e C5-deficamundongos eficientes. Rim Int 36: 582-
et al. (2011). As células T regulatórias naturais controlam a disfunção 592.
endotelial arteriolar coronariana em camundongos hipertensos. Am J Pathol Reis F, Parada B, Teixeira de Lemos E, Garrido P, Dias A, Piloto N et al.
178: 434-441. (2009). Hipertensão induzida por imunossupressores: uma análise
McCarthy CG, Goulopoulou S, Wenceslau CF, Spitler K, Matsumoto comparativa entre sirolimus e ciclosporina. Transplant Proc 41: 868-873.
T, Webb RC (2014). Receptores semelhantes a Toll e padrões moleculares
associados a danos: novas ligações entreflinflamação e hipertensão. Am J Rodler S, Roth M., Nauck M., TammM, Block LH (1995). Ca2 + -bloqueadores de
Physiol Heart Circ Physiol 306: H184-H196. canal modulam a expressão dos genes da interleucina-6 e da interleucina-8
McCarthy CG, Wenceslau CF, Goulopoulou S, Baban B, Matsumoto em células do músculo liso vascular humano. J Mol Cell Cardiol 27: 2295-2302.
T, Webb RC (2017). A cloroquina suprime o desenvolvimento de hipertensão
em ratos espontaneamente hipertensos. Am J Hypertens 30: 173-181.
Rodriguez-Iturbe B, Ferrebuz A, Vanegas V, Quiroz Y, Mezzano S, Vaziri ND
(2005). Inibição precoce e sustentada do fator nuclearκB previne hipertensão
McCarthy CG, Wenceslau CF, Goulopoulou S, Ogbi S, Baban B, Sullivan JC et al. ( em ratos espontaneamente hipertensos. J Pharmacol Exp Ther 315: 51-57
2015). O DNA mitocondrial circulante e o receptor toll-like 9 estão associados à
disfunção vascular em ratos espontaneamente hipertensos. Cardiovasc Res
Rodriguez-Iturbe B, Quiroz Y, Nava M, Bonet L, Chavez M, HerreraAcosta J et al.
107: 119-130
(2002). Redução da célula imune renal emfiA filtração resulta no controle da
Meiners S, Hocher B, Weller A, Laule M, Stangl V, Guenther C et al. pressão arterial em ratos geneticamente hipertensos. Am J Physiol Renal
(2004). Regulação negativa das metaloproteinases e colágenos da matriz e Physiol 282: F191-F201.
supressão do coraçãofibrose por inibição do proteassoma. Hipertensão 44:
Saleh MA, Norlander AE, Madhur MS (2016). A inibição da interleucina 17-
471-477.
A, mas não a sinalização da interleucina-17F, reduz a pressão arterial e
Mohamed R, Jayakumar C, Chen F, Fulton D, Stepp D, Gansevoort RT reduz o órgão-alvo emflinflamação na hipertensão induzida pela
et al. (2016). A terapia de dose baixa de IL-17 previne e reverte a nefropatia angiotensina II. JACC Basic Transl Sci 1: 606-616.
diabética, síndrome metabólica e órgão associadofibrose. J Am Soc Nephrol
Seibert FS, Steltzer J, Melilli E, Grannas G, Pagonas N, Bauer F et al.
27: 745-765.
(2014). Impacto diferencial do belatacepte e da ciclosporina A na
Monnet E, Lapeyre G, Poelgeest EV, Jacqmin P, Graaf K, Reijers J et al. pressão arterial aórtica central e na rigidez arterial após o transplante
(2017). Evidência de atividade farmacológica de NI-0101, um anticorpo anti-TLR4, renal. Clin Transplant 28: 1004-1009.
em um estudo de escalonamento de dose de fase I randomizado em voluntários
Sepehri Z, Masoumi M, Ebrahimi N, Kiani Z, Nasiri AA, Kohan F et al.
saudáveis recebendo LPS. Clin Pharmacol Ther 101: 200-208
(2016). Atorvastatina, losartan e captopril levam à regulação positiva de TGF-
Moser M, Feig PU (2009). Cinquenta anos de terapia com diuréticos tiazídicos β, e regulação negativa de IL-6 na doença arterial coronariana e hipertensão.
para hipertensão. Arch Intern Med 169: 1851-1856. PLoS One 11: e0168312.
Nakandakare ER, Charf AM, Santos FC, Nunes VS, Ortega K, Lottenberg AM et Serg M, Kampus P, Kals J, Zagura M, Zilmer M, Zilmer K et al. (2012). Nebivolol
al. (2008). A restrição de sal na dieta aumenta a lipoproteína plasmática efl e metoprolol: efeitos a longo prazo emflinflamação e estresse oxidativo na
concentrações de marcadores inflamatórios em pacientes hipertensos. hipertensão essencial. Scand J Clin Lab Invest 72: 427-432.
Aterosclerose 200: 410-416.

Sever PS, Messerli FH (2011). Gerenciamento da hipertensão 2011: efeitos antioxidantes pelo aumento da óxido nítrico sintase endotelial e a
terapia de combinação ideal. Eur Heart J 32: 2499-2506. inibição da enzima conversora de angiotensina no NG-nitro-EU-Aorta de rato
hipertensiva induzida por éster de metila de arginina: efeitos vasoprotetores
Shagdarsuren E, Wellner M, Braesen JH, Park JK, Fiebeler A, Henke N
além dos efeitos de redução da pressão arterial de amlodipina e manidipina.
et al. (2005). Ativação do complemento em lesões de órgãos induzidas pela
Hypertens Res 28: 689-700
angiotensina II. Circ Res 97: 716-724.
Toledo JO, Moraes CF, Souza VC, Tonet-Furioso AC, Afonso LC, Cordova C
Shah SR, Abbasi Z, Fatima M, Ochani RK, Shahnawaz W, Asim Khan M et al. (
et al. (2015). A terapia medicamentosa anti-hipertensiva sob medida
2018). Canacinumabe e desfechos cardiovasculares: resultados do estudo
prescrita para mulheres mais velhas atenua os níveis circulantes de
CANTOS. J Community Hosp Intern Med Perspect 8: 21-22
interleucina-6 e fator de necrose tumoralα. Clin Interv Aging 10: 209-215
Shahin MH, Johnson JA (2016). Mecanismos e sinais farmacogenéticos
subjacentes à resposta da pressão arterial dos diuréticos tiazídicos. Curr
Tran LT, MacLeod KM, McNeill JH (2009). O tratamento crônico com
Opin Pharmacol 27: 31-37
etanercepte previne o desenvolvimento de hipertensão em ratos alimentados
Shimobayashi M, Hall MN (2014). Fazendo novos contatos: a rede mTOR em com frutose. Mol Cell Biochem 330: 219-228.
metabolismo e sinalização cruzada. Nat Rev Mol Cell Biol 15: 155-162
Trott DW, Thabet SR, Kirabo A, Saleh MA, Itani H, Norlander AE et al.
(2014). As células T CD8 + oligoclonais desempenham um papel crítico no
Siddiqui M, Calhoun DA (2017). Hipertensão refratária versus desenvolvimento da hipertensão. Hipertensão 64: 1108-1115.
hipertensão resistente. Curr Opin Nephrol Hypertens 26: 14-19
Van Gelder T, Warle M, Ter Meulen RG (2004). Anticorpos anti-receptor de
Sidiropoulos PI, Boumpas DT (2004). Lições aprendidas com o tratamento interleucina-2 em transplantes: qual a base de escolha? Drogas 64: 1737-1741.
antiCD40L em pacientes com lúpus eritematoso sistêmico. Lúpus 13: 391-
397.
Van Tassell BW, Canada J, Carbone S, Trankle C, Buckley L, Oddi Erdle C et al. (
Sinagra E, Perricone G, Romano C, Cottone M (2013). Insuficiência cardíaca e 2017). Bloqueio de interleucina-1 na insuficiência cardíaca sistólica recentemente
fator de necrose tumoral -α em crônico sistêmico emfldoenças inflamatórias. descompensada: resultados do REDHART (ensaio de resposta de Anakinra para
Eur J Intern Med 24: 385-392. insuficiência cardíaca recentemente descompensada). Circ Heart Fail 10. https://
doi.org/10.1161/CIRCHEARTFAILURE.
Soesanto W, Lin HY, Hu E, Lefler S, Litwin SE, Sena S et al. (2009). O alvo da
117.004373.
rapamicina em mamíferos é um regulador crítico da hipertrofia cardíaca em
ratos espontaneamente hipertensos. Hipertensão 54: 1321-1327. Venegas-Pont M, Manigrasso MB, Grifoni SC, LaMarca BB, Maric C, Racusen
LC et al. (2010). Fator de necrose tumoral-α O antagonista etanercept diminui
a pressão arterial e protege o rim em um modelo de camundongo com lúpus
Sollinger D, Eissler R, Lorenz S, Strand S, Chmielewski S, Aoqui C et al.
eritematoso sistêmico. Hipertensão 56: 643-649.
(2014). A sinalização do receptor 4 tipo toll ativado por padrão molecular
associado a danos modula a pressão arterial emEU-Hipertensão induzida por
NAME. Cardiovasc Res 101: 464-472. Vinh A, Chen W, Blinder Y, Weiss D, Taylor WR, Goronzy JJ et al.
(2010). A inibição e a ablação genética do eixo de co-estimulação das células T
Sonmez A, Kisa U, Uckaya G, Eyileten T, Comert B, Koc B et al. (2001). Efeitos do
B7 / CD28 previnem a hipertensão experimental. Circulation 122: 2529-2537.
tratamento com losartan nas atividades das células T e nas concentrações
plasmáticas de leptina na hipertensão primária. J Renin Angiotensina
Aldosterona Syst 2: 112-116 Wang H, Hou L, Kwak D, Fassett J, Xu X, Chen A et al. (2016). O aumento das
células T regulatórias com complexos de anticorpos interleucina-2 e
Sriramula S, Haque M, Majid DS, Francis J (2008). Envolvimento do fator de
interleucina-2 atenua o pulmão emflinflamação e progressão da insuficiência
necrose tumoralα nos efeitos mediados pela angiotensina II no apetite ao
cardíaca. Hipertensão 68: 114-122
sal, hipertensão e hipertrofia cardíaca. Hipertensão 51: 1345-1351.
Wang ML, Yu XJ, Li XG, Pang DZ, Su Q, Saahene RO et al. (2018a). O bloqueio
de TLR4 dentro do núcleo paraventricular atenua a pressão arterial por meio
Sun XN, Li C, Liu Y, Du LJ, Zeng MR, Zheng XJ et al. (2017). O receptor de
da regulação de ROS e emflcitocinas inflamatórias em ratos pré-hipertensos.
mineralocorticóide de células T controla a pressão sanguínea regulando o
Am J Hypertens. https://doi.org/10.1093/ajh/ hpy074.
interferon-γ. Circ Res 120: 1584-1597.
Takaoka M, Okamoto H, Ito M, Nishioka M, Kita S, Matsumura Y

Wang Q, So A, Nussberger J, Tschopp J, Burnier M (2012). Impacto de NLRP3 em
(1998). Efeito anti-hipertensivo de um inibidor de proteassoma em ratos
flammassoma no desenvolvimento de hipertensão e hipertrofia renal e
hipertensos DOCAsal. Life Sci 63: PL65-PL70.
cardíaca em camundongos 2K1C e DOCA / sal. Kidney Res Clin Pract 31: A83.
Takeda K., Akira S (2005). Receptores Toll-like na imunidade inata. Int
Immunol 17: 1-14
Wang S, Wu M, Chiriboga L, Zeck B, Belmont HM (2018b). A deposição do
Taylor EB, Barati MT, Powell DW, Turbeville HR, Ryan MJ (2018a). A depleção complexo de ataque à membrana (mac) na nefrite lúpica está associada a
de células plasmáticas atenua a hipertensão em um modelo experimental hipertensão e resposta clínica insuficiente ao tratamento. Semin Arthritis
de doença autoimune. Hipertensão 71: 719-728. Rheum. https://doi.org/10.1016/j. semarthrit.2018.01.004.
Taylor EB, Ryan MJ (2017). A imunossupressão com micofenolato de mofetil

atenua a hipertensão em um modelo experimental de doença autoimune. J Wang Y, Li Y, Wu Y, Jia L, Wang J, Xie B et al. (2014). 5TNF-α e IL-1β
Am Heart Assoc 6: e005394. a neutralização melhora o dano cardíaco induzido pela angiotensina II em
camundongos machos. Endocrinology 155: 2677-2687.
Tinsley JH, Chiasson VL, South S, Mahajan A, Mitchell BM (2009). A
imunossupressão melhora a pressão arterial e a função endotelial em um Ware JS, Wain LV, Channavajjhala SK, Jackson VE, Edwards E, Lu R
modelo de rato com hipertensão induzida pela gravidez. Am J Hypertens 22: et al. (2017). Avaliação fenotípica e farmacogenética de pacientes com
1107-1114. hiponatremia induzida por tiazidas. J Clin Invest 127: 3367-3374.
Toba H, Nakagawa Y, Miki S, Shimizu T, Yoshimura A, Inoue R et al. Webster KE, Walters S, Kohler RE, Mrkvan T, Boyman O, Surh CD
(2005). Bloqueios de canal de cálcio exibem anti-inflamoroso e et al. (2009). Na Vivo expansão de células T reg com complexos IL-2-mAb:

GF Bomfim et al.
indução de resistência à EAE e aceitação a longo prazo de aloenxertos de Youn JC, Yu HT, Lim BJ, Koh MJ, Lee J, Chang DYet al. (2013). As células T CD8 +
ilhotas sem imunossupressão. J Exp Med 206: 751-760. imunosenescentes e as quimiocinas do receptor de quimiocina CXC tipo 3
estão aumentadas na hipertensão humana. Hipertensão 62: 126-133
Whelton PK, Carey RM, Aronow WS, Casey DE Jr, Collins KJ, Dennison
Himmelfarb C et al. (2018). 2017 ACC / AHA / AAPA / ABC / ACPM / AGS /
APhA / ASH / ASPC / NMA / PCNA Diretriz para a prevenção, detecção, Zaldivia MT, Rivera J, Hering D, Marusic P, Sata Y, Lim B et al. (2017). A
avaliação e gestão da hipertensão em adultos: resumo executivo: um denervação renal reduz a ativação de monócitos e a formação de agregados
relatório do American College of Cardiology / American Heart Association de monócitosplaquetas: um anti-inflefeito inflamatório relevante para o risco
Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hipertensão 71: 1269-1324. cardiovascular. Hipertensão 69: 323-331
Zhang J, Rudemiller NP, Patel MB, Karlovich NS, Wu M, McDonough AA et al. (

Wiseman AC (2016). Medicamentos imunossupressores. Clin J Am Soc Nephrol 2016). A ativação do receptor de interleucina-1 potencializa a reabsorção de sal
11: 332-343. na hipertensão induzida por angiotensina II através do co-transportador
Wu L, Iwai M, Li Z, Li JM, Mogi M, Horiuchi M (2006). A nifedipina inibiu a NKCC2 no néfron. Cell Metab 23: 360-368.
expressão da proteína 1 quimioatraente de monócitos induzida por
angiotensina II: envolvimento do inibidor do fator nuclearκB quinase e fator
Zhao Q, Hong D, Zhang Y, Sang Y, Yang Z, Zhang X (2015). Associação entre
nuclear κQuinase indutora de B. J Hypertens 24: 123-130
terapia anti-TNF para artrite reumatóide e hipertensão: uma meta-análise de
Xiao L, Kirabo A, Wu J, Saleh MA, Zhu L, Wang F et al. (2015). A denervação ensaios clínicos randomizados. Medicine 94: e731.
renal impede a ativação de células imunes e renais emflinflamação na
hipertensão induzida pela angiotensina II. Circ Res 117: 547-557.
Zhou J, Kang N, Cui L, Ba D, He W (2012). Anti-γδ Anticorpo TCR expandido γδ
Células T: a melhor escolha para a imunoterapia adotiva de doenças malignas
Yamanari H, Nakamura K, Miura D, Yamanari S, Ohe T (2009). Espironolactona linfóides. Cell Mol Immunol 9: 34-44
e clortalidona em pacientes hipertensos idosos não controlados tratados com
antagonistas do cálcio e bloqueador do receptor da angiotensina II: efeitos na Zhou MS, Schulman IH, Jaimes EA, Raij L (2008). Diuréticos tiazídicos, função
função endotelial, emflinflamação e estresse oxidativo. Clin Exp Hypertens 31: endotelial e estresse oxidativo vascular. J Hypertens 26: 494-500
585-594.

Hipertensão Um Novo Tratamento para Uma Doença Antiga

Enviado por

Dados do documento

Título original

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Hipertensão Um Novo Tratamento para Uma Doença Antiga

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.

British Journal of British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2028

Seção temática: alvos imunológicos na hipertensão

Recebido 28 de março de 2018; Revisado 14 de junho de 2018; Aceitaram 24 de junho de 2018

* Ambos os autores contribuíram igualmente para este manuscrito.

DOI: 10.1111 / bph.14436 © 2018 The British Pharmacological Society

Introdução como ferramentas farmacológicas para controlar a ativação do sistema

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2029

2030 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2031

Camundongos infundidos com AngII ↓ BP, ↓ disfunção endotelial,

deposição, ↓ Níveis de mRNA de NOX-1,

↓ IL-1β, ↓ TNF-α, ↓ CCL2,

2032 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

et al., 2005) ↓ ICAM-1, ↓ MCP-1, foi realizado em humanos.

Ratos 2R1C (Cau ↓ BP, ↓ disfunção endotelial,

(Qi et al., 2016) ↓ estresse oxidativo e equilíbrio de eventos cardiovasculares

Anakinra DOCA-sal em camundongos ↓ BP, ↓ renal CCL2, CCL5, ↓ deposição

(Majeed et al., 2014) ↑ Treg no baço, ↓ Th17 e

constrição cardíaca congestiva.

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2033

Kvakan et al., 2009; ↓ lesão vascular e melhora da

2034 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2035

2036 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2037

2038 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2039

2040 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2041

2042 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

Albuquerque D, Nihei J, Cardillo F, Singh R (2010). Os inibidores da ECA

Busque S, Cantarovich M, Mulgaonkar S, Gaston R, Gaber AO, Mayo PR, Ling S,

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2043

Ettehad D, Emdin CA, Kiran A, Anderson SG, Callender T, Emberson J

Glorioso N, Herrera VL, Didishvili T, Ortu MF, Zaninello R, Fresu G

2044 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

Kleinewietfeld M, Manzel A, Titze J, Kvakan H, Yosef N, Linker RA

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2045

et al. (2011). As células T regulatórias naturais controlam a disfunção 592.

2046 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

Takaoka M, Okamoto H, Ito M, Nishioka M, Kita S, Matsumura Y

Taylor EB, Ryan MJ (2017). A imunossupressão com micofenolato de mofetil

British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048 2047

Zhang J, Rudemiller NP, Patel MB, Karlovich NS, Wu M, McDonough AA et al. (

2048 British Journal of Pharmacology (2019) 176 2028-2048

Você também pode gostar