Influência Da Farmacogenética Na Diversidade de Resposta Às Estatinas Associadas Às Reações Adversárias - PMC

20/03/2024, 12:41 Influência da farmacogenética na diversidade de resposta às estatinas associadas às reações adversárias - PMC
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Adv Lab Med. dezembro de 2023; 4(4): 353–364. IDPM: PMC10724860

Publicado online em 5 de outubro de 2023. Espanhol. doi: 10.1515/almed-2023-0064 PMID: 38106494
Influência da farmacogenética na diversidade de resposta às estatinas associadas às

reaçõ es adversárias
Jaime I. Sainz de Medrano Sainze Mercè Brunet Serra
Resumo
Introdução
As estatinas sã o um dos medicamentos mais prescritos nos países desenvolvidos para serem o
tratamento de eleiçã o para reduzir os níveis de colesterol, ajudando també m a prevenir a
doença cardiovascular. No entanto, um grande nú mero de pacientes sofre reaçõ es adversas,
em especial miotoxicidade. Entre os fatores que influenciam a diversidade de resposta, a far‐
macogené tica pode desempenhar um papel relevante especialmente na prevençã o dos efeitos
adversos associados a esses medicamentos.
Conteú do
Revisã o dos conhecimentos atuais sobre a influê ncia da farmacogené tica na apariçã o e
prevençã o das reaçõ es adversas associadas à s estatinas, bem como do benefício clínico do
teste farmacogené tico antecipado.
Resumo
Variaçõ es gené ticas em SLCO1B1 (rs4149056) para todas as estatinas; en ABCG2 (rs2231142)
para rosuvastatina; ou em CYP2C9 (rs1799853 e rs1057910) para fluvastatina está associada a
um aumento nas reaçõ es adversas do tipo muscular e a uma baixa adesã o ao tratamento. Alé m
disso, diversos medicamentos inibidores de transportadores e enzimas de biotransformaçã o
incrementam a exposiçã o sistê mica das estatinas, favorecendo o aparecimento de reaçõ es
adversá rias.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC10724860/ 1/22
Perspectiva
A implementaçã o clínica da aná lise antecipada deste painel de farmacogené tica evitou em
grande parte o aparecimento de reaçõ es adversas. Alé m disso, a padronizaçã o na identificaçã o
dos efeitos adversos, na metodologia e interpretaçã o do genó tipo, permitirá obter resultados
mais conclusivos sobre a associaçã o entre as variantes gené ticas de SLCO1B1, ABCG e CYP2C9 e
a apariçã o de reaçõ es adversá rias e estabelecer recomendaçõ es para alcançar tratamentos
mais personalizados para cada estado.
Palavras-chave: estatinas, farmacogené tica, reaçõ es adversas, SLCO1B1 , medicina de precisã o
Introduçã o
A medicina de precisã o, baseada na aplicaçã o padronizada de crité rios clínicos, um menu fun‐
damentado na interpretaçã o de diversos biomarcadores vá lidos, permite a implementaçã o de
novas estraté gias preventivas, diagnó sticas e terapê uticas que levam em consideraçã o as carac‐
terísticas de cada paciente. Um de seus objetivos é personalizar a prevençã o ou o tratamento
farmacoló gico de uma doença, tendo em conta uma sé rie de fatores que evidenciam a elevada
variabilidade interindividual. As diferenças entre as respostas, em termos de tipo e intensidade,
dos pacientes frente aos medicamentos podem ter causas distintas entre as que destacam os
fatores gené ticos (farmacogené ticos), ambientais (epigené ticos), a adesã o ao tratamento, as in‐
teraçõ es farmacê uticas medicamento, a fisiopatologia e a origem é tnica [ 1 , 2 ].
A farmacogené tica desempenha um papel fundamental na medicina personalizada e tem como

objetivo principal prevenir o aparecimento de efeitos adversos e melhorar a eficá cia dos medi‐
camentos [ 3 , 4 ]. Esta melhoria do perfil de eficá cia e segurança tem interesse especial no
contexto de pacientes polimedicados, pois a incidê ncia de reaçõ es adversas aos medicamentos
(RAMs) e o fracasso terapê utico podem ser maiores.
A personalizaçã o da prevençã o e do tratamento farmacoló gico das doenças cardiovasculares é

de grande importâ ncia devido ao fato de ser a principal causa de morbilidad e mortalidade em
países desenvolvidos, representando um total de 874.613 mortes anuais nos Estados Unidos e
4,1 milhõ es na Europa, segundo dados de 2019, e 19,05 milhõ es ao nível mundial em 2020 [ 5 ,
6 ]. No caso da Europa, esta incidê ncia equivale a cerca de 40% de causas de morte [ 6 ].
Sabe-se que as lipoproteínas que contê m apo-B100, especialmente o colesterol de lipoproteí‐

nas de baixa densidade (cLDL), sã o as principais causas da aterogê nese [ 7 ]. Alé m disso, a hi‐
percolesterolemia é o principal objetivo dos programas de reduçã o do risco cardiovascular
nos quais o tratamento com estatinas de prevençã o primá ria pode reduzir em 15% o risco de
morte vascular por cada 38,6 mg/dL de cLDL reduzido [6 ] . Diversas entidades acadê micas e
científicas (American Heart Association (AHA), European Atherosclerosis Society (EAS)) atra‐
vé s de suas recomendaçõ es enfatizam a importâ ncia do uso de estatinas no tratamento e na
prevençã o da doença cardiovascular [ 8 ]. Em 2018, a atorvastatina e a sinvastatina foram os
medicamentos mais prescritos nos Estados Unidos, nú meros 1 e 10 respectivamente, onde 1
de cada 4 americanos de 40 anos ou mais receberam tratamento com estatinas [ 9 ]. Na Espa‐
nha, segundo dados da Agê ncia Espanhola de Medicamentos e Produtos Sanitá rios (AEMPS), a
dose diá ria definida para 1.000 habitantes e o dia era de 110 em 2021, sendo a dose diá ria de
atorvastatina 63,34 e a de sinvastatina 26,67 [ 10 ] .
O colesterol é sintetizado a partir da acetil coenzima A. O passo limitante em sua síntese é a re‐
duçã o do hidroximetilglutaril (HMG) e mevalonato atravé s da enzima HMG-CoA reductosa.
Akira Endo estabeleceu a hipó tese de que alguns organismos inibiam essa enzima como meca‐
nismo de defesa contra microbios que precisam do colesterol para sobreviver [ 7 , 11 ]. Foi as‐
sim como a Mevastatina, isolada do Hongo Penicillium citrinum em 1970, com uma estrutura
semelhante à do HMG-CoA e poderoso inibidor competitivo do HMG-CoA reductasa, foi utili‐
zada como o primeiro agente hipolipemiante [ 12 ]. Posteriormente, se desarrollaron outras
estatinas [ 11 ]. As primeiras geraçõ es, lovastatina, pravastatina e fluvastatina, foram introduzi‐
das nos Estados Unidos no final dos anos 1980 e 1990, sendo as de maior baixa potê ncia. As
de segunda geraçã o, atorvastatina e sinvastatina, melhoraram a eficá cia para reduzir o cLDL.
No momento da terceira geraçã o, a rosuvastatina demonstrou ser a mais potente [ 13 ].
Mesmo que todas as estatinas tenham o mesmo grupo farmacê utico, é feita uma distinçã o en‐
tre elas no anel que se uniu ao resto ativo e que determinará sua estrutura química, a farmaco‐
ciné tica, o efeito clínico ou as propriedades farmacoló gicas incluindo a solubilidade. Ele explica
que temos molé culas mais hidró filas, como a pravastatina e a rosuvastatina, e outras mais lipó ‐
filas, como a atorvastatina, a lovastatina, a fluvastatina, a pitavastatina e a sinvastatina. Obvia‐
mente, as lipó filas tê m uma maior prevalê ncia de sintomas musculares associados à s estatinas
(SAMS), o que pode ser devido a que você trave passivamente as membranas celulares dos te‐
cidos musculares e outros extra-hepá ticos, mas sã o necessá rios mais estudos para chegar a es‐
tabelecer esta conclusã o [ 14 ] .
Apesar de ser um grupo farmacoló gico amplamente utilizado, há um nú mero considerável de

pacientes que sofrem RAMs [ 15 ]. Os SAMS sã o os mais informados e os que levam a uma
baixa adesã o ao tratamento e até mesmo à sua descontinuaçã o, o que leva a um aumento do
cLDL e do risco de doença cardiovascular [ 8 , 9 , 12 , 14 , 16 ].
A associaçã o entre a farmacogené tica das estatinas, administradas para o tratamento preven‐
tivo das doenças cardiovasculares, e a apariçã o de efeitos adversos é bem conhecida e pode
variar dependendo do tipo e dose da estatina [ 17 ]. O Clinical Pharmacogenetics Implementa‐
tion Consortium (CPIC) publicou um guia de atualizaçã o em 2022 [ 9 ] recomendando a aná lise
dos genó tipos de SLCO1B1, ABCG2 e CYP2C9 por sua elevada associaçã o com o aumento da ex‐
posiçã o sistê mica das estatinas e o consiguiente incremento do risco de SAMS (evidê ncia 1A).
A farmacogené tica desempenha um papel fundamental na medicina personalizada para que

sua implementaçã o na rotina clínica seja crucial para escolher a estatina e a dose mais ade‐
quada para cada paciente. Esta revisã o está centrada na influê ncia da farmacogené tica na di‐
versidade de respostas a esses medicamentos e no seu potencial para prevenir reaçõ es adver‐
sas. Para levá -lo a cabo, ele fez uma pesquisa bibliográ fica no PubMed, desde o ano de 2015
até 2023 (incluye també m alguns artigos de referê ncia anteriores) usando como palavras-
chave: atorvastatina, simvastatina, rosuvastatina, pitavastatina, estatinas, farmacogené tica,
SLCO1B1 , ABCG2, CYP2C9, CYP3A4 , miopatía, mialgias, rabdomió lisis, reaçõ es adversas, medi‐
cina de precisã o, metaaná lisis. Foram consideradas de forma especial as recomendaçõ es pro‐
cedentes dos principais guias de farmacogené tica CPIC, The Dutch Pharmacogenetics Working
Group (DPWG) e da web Pharmacogenomics Knowledgebase (PharmGKB).
Farmacologia das Estatinas
Como aqui estã o nossas recomendaçõ es, se bem as estatinas compartilham uma estrutura quí‐
mica bá sica semelhante, apresentam uma sé rie de diferenças entre elas que determinam a di‐
versidade em suas propriedades farmacoló gicas [ 13 , 14 , 18 ].
Farmacodinamia: mecanismo de ação e reaçõ es adversas
Mecanismo de açã o As estatinas reduzem a síntese do colesterol no fígado, inibindo de forma

competitiva a enzima HMG-CoA reductasa (Figura 1) [ 11 , 19 ] passo limitante na síntese. A re‐
duçã o dos níveis intracelulares de colesterol provoca um aumento dos receptores LDL (LDLR)
no hepatocito favorecendo uma maior captaçã o e, como consequê ncia, uma reduçã o na con‐
centraçã o plasmá tica de LDL e outras lipoproteínas que contê m ApoB.
Figura 1:
Mecanismo de ação das estatinas atuando na via do mevalonato. Adaptado de [ 11 ].
Quanto ao nível de reduçã o do colesterol com lipoproteína de baixa densidade (cLDL), a dose
depende e varia de acordo com o estado. As de alta intensidade (atorvastatina 40/80 mg e ro‐
suvastatina 20/40 mg) reduzidas, de mé dia, o cLDL ≥50%, as de moderada intensidade (ator‐
vastatina 10/20 mg, rosuvastatina 5/10 mg, sinvastatina 20/40 mg, pravastatina 40/80 mg, lo‐
vastatina 40/80 mg, fluvastatina 40/80 mg e pitavastatina 1/4 mg) entre 30–49% e as de baixa
intensidade até <30% (sinvastatina 10 mg, pravastatina 10/20 mg, lovastatina 20 mg e fluvasta‐
tina 20/40 mg). També m reduziu os níveis de triglicé ridos entre 10–20%. O mecanismo nã o é
de todo conhecido, mas poderia exigir uma maior captaçã o de colesterol com lipoproteínas de
muita baixa densidade (VLDL) nos hepatocitos, bem como uma diminuiçã o na produçã o de
VLDL. Alé m disso, dependendo da dose e da estatina, aumenta o colesterol com lipoproteínas
de alta densidade (HDL) entre 1–10% [ 20 ]. No que diz respeito ao efeito sobre a lipoproteína
(a), as estatinas só afetam ligeiramente os níveis plasmá ticos e em relaçã o aos efeitos pleiotró ‐
picos, como o efeito antiinflamató rio e antioxidante, foram evidenciados in vitro, mas sua rele‐
vâ ncia clínica nã o está demonstrada [ 21 , 22 ].
As diferenças no grau de uniã o entre as fronteiras estatinas e o HMG-CoA redutor poderiam

dar lugar a diferenças na potê ncia de açã o. Assim, a atorvastatina e a rosuvastatina tê m um en‐
lace de hidrogê nio extra na uniã o com a enzima e esta ú ltima també m també m interagiu atra‐
vé s de enlaces polares, o que poderia explicar sua maior potê ncia no efeito hipolipemiante [ 19
].
Reaçõ es adversas: SAMS As estatinas inibem a síntese do colesterol no fígado, mas nessas situa‐
çõ es em que suas concentraçõ es plasmá ticas sã o elevadas també m o fazem em outros tecidos
extra-hepá ticos, incluindo o tecido muscular, onde podem causar 95% dos efeitos adversos.
Embora esta associaçã o e o mecanismo de açã o nã o estejam em tudo descrito, estima-se que
pode afetar até 30% dos pacientes [ 14 ]. Esses sintomas variam desde uma forma até uma do‐
ença muscular, chegando até a rabdomió lise potencialmente letal [ 17 , 23 ].
A porcentagem de SAMS é difícil de quantificar porque é baseada no autodiagnó stico dos paci‐
entes, à s vezes a dor é passageira, se resolve sozinha e pode ser causada por muitos fatores [
14 , 16 ]. Isso unido a uma falta de padrã o onde se usam termos indistintamente como mialgia,
miosite ou miopatía torna difícil a comparaçã o entre os resultados de diferentes estudos. Mais
detalhadamente, os resultados provenientes de uma revisã o de estudos clínicos randomizados
em pacientes com doença cardiovascular, tratados com estatinas, demonstram a associaçã o en‐
tre a apariçã o de sintomas musculares (principalmente debilidade ou fraqueza) e as estatinas,
sem que representem uma alteraçã o clínica clara muscular do tipo mialgia, miopatía, ou rabdo‐
mió lise [ 17 ]. Por outro lado, um estudo duplo com 12.064 pacientes demonstrou que a mio‐
patia ocorreu em 0,03% dos pacientes com baixas doses de sinvastatina e em 0,9% com sinvas‐
tatina de 80 mg [ 14 ]. Em consonâ ncia com esses resultados, Stillemans e col. [ 24 ]. demons‐
tra a influê ncia da dose e exposiçã o da atorvastatina com o risco de aparecimento de mialgias.
Em contrové rsia com esses resultados, uma metaaná lise de Irwin JC e col., que incluiu um total
de 192.977 pacientes, indicou que houve um ligeiro aumento de SAMS no grupo de pacientes
tratados com estatinas, mas nã o pô de estabelecer uma associaçã o de dose dependente [ 25 ].
Por ú ltimo, um estudo em pacientes de idade avançada, uma meta-aná lise que incluiu 18.192
participantes tratados com: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina ou rosuvasta‐
tina, evidenciou que nã o havia diferenças em relaçã o à s reaçõ es adversas no grupo tratado em
comparaçã o com o placebo [ 26 ]. Todos esses resultados evidenciam um certo grau de incon‐
sistê ncia no que diz respeito à associaçã o entre as estatinas e à apariçã o de efeitos clínicos
adversos.
Para solucionar este problema, o consó rcio PREDICTION-ADR deve classificar o fenotipo e es‐
tabelecer a nomenclatura do dano muscular estabelecendo uma escala de SRM0 (miotoxici‐
dade relacionada com estatinas) para os casos mais leves a SRM6 para os mais graves [ 27 ] .
Obviamente, a importâ ncia da dor muscular radical é uma das principais causas de baixa ade‐
sã o ou até mesmo para interromper o tratamento [ 27 ]. Diversos estudos mostram que a in‐
terrupçã o das estatinas apó s 6 meses de tratamento pode afetar 50% dos pacientes tratados [
7 , 28 ]. Segundo o guia CPIC, o SAMS ocorre em 1–7% dos pacientes e o risco é aproximada‐
mente 6 vezes maior em pacientes tratados com doses altas em comparaçã o com aqueles que
recebem doses baixas [ 9 ]. Alé m disso, a padronizaçã o da identificaçã o e registro das reaçõ es
adversas masculinas també m é imprescindível, como propõ e o consó rcio PREDICTION-ADR,
uma sé rie de grandes benefícios clínicos, disponibilizando biomarcadores específicos para es‐
ses efeitos adversos.
O uso de potenciais biomarcadores preditivos de dano muscular como a creatina quinasa (CK),
com resultados controversos [ 16 ], ou mais recentemente alguns miRNAs, o miR-145 [ 29 ] ou
miR-499-5 [ 30 ], sé rie especial ajuda para poder identificar de forma específica esses efeitos
adversos associados à s estatinas.
Entre outros efeitos adversos, o nível hepá tico foi observado um aumento no nível da alanina
aminotransferase (ALT) em 0,5–2% dos pacientes tratados com estatinas de alta intensidade
ou altas doses, sem que eles se associassem com hepatotoxicidade [ 22 ]. Alé m disso, vá rios es‐
tudos demonstraram um aumento de Diabetes Mellitus tipo 2 em geral com altas doses de es‐
tatinas e em pacientes idosos com sobrepeso ou com resistê ncia à insulina [ 22 ].
A padronizaçã o da identificaçã o e registro dos SAMS e outros efeitos adversos associados à s

estatinas, assim como o desenvolvimento de biomarcadores específicos para esses RAMs per‐
mitem avaliar uma associaçã o clara entre tipo de estatina, dose e aparê ncia de efeitos adver‐
sos. Alé m disso, os estudos farmacogené ticos possibilitam a identificaçã o de esses pacientes
com maior risco de desenvolvimento de SAMS (ver seçã o 3. Farmacogené tica). Em qualquer
caso, é importante destacar que esses efeitos adversos sã o moderados em comparaçã o com o
benefício clínico que leva ao tratamento com estatinas para a prevençã o de doenças cardiovas‐
culares [ 17 , 22 ].
Farmacocinética e interaçõ es medicamentosas
As estatinas sã o administradas por via oral e sua estrutura química determina sua solubili‐
dade, com grande influê ncia na absorçã o, distribuiçã o, metabolismo e excreçã o de cada uma
delas. Na laTabela 1se expõ em as características farmacociné ticas das estatinas mais utilizadas
em nosso meio [ 11 , 12 , 19 , 31 ].
Tabela 1:
Farmacocinética das estatinas.
Potência, Absorção Biodisponibilidade, Extração União a t1/2, Vd, Me

nM a oral, % % hepática, proteínas, h L/kg CY
% %
Atorvastatina 1,16 30 12 70 >98 7–20 5,4 3A4
Sinvastatina 1–2 60–85 <5 >80 >95 2–5 – 3A4

2D
Rosuvastatina 0,16 50 20 63 90 20 1,7 Lim
Pravastatina 4 35 18 45 50 1–3 0,46 Lim
Lovastatina 2–4 30 5 >70 >98 2–5 – 3A4
Fluvastatina 3–10 98 30 >70 >98 1–3 0,42 2C9
Pitavastatina 0,1 80 60 ? 96 10–13 0,70 Lim
a Medido como IC50 (concentração para inibir um 50%). b Metabolismo minoritário. Adaptado de [ 11 , 12 ,
19 , 31 ]. CYP, citocromo P; t1/2, semivida de eliminação; Vd, volume de distribuição.
Lovastatina, sinvastatina e pravastatina sã o derivadas de metabó litos fú ngicos enquanto o

resto é sinté tico. A biodisponibilidade varia de 5% para sinvastatina e lovastatina até 60% para
pitavastatina. Na maioria desses agentes, a biodisponibilidade é relativamente baixa devido a
um alto efeito do primer passo hepá tico que por outro lado favorece a açã o farmacoló gica das
estatinas neste ó rgã o [ 19 ].
Quanto à solubilidade, atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e pitavastatina sã o

relativamente lipó filas por isso serã o transportadas por difusã o passiva, metabolizadas pelo ci‐
tocromo P450 e eliminadas pela via biliar [ 19 ]. O complexo CYP3A4 metaboliza a maioria dos
medicamentos, incluindo lovastatina, sinvastatina e atorvastatina, enquanto a fluvastatina é me‐
tabolizada principalmente pelo CYP2C9. Quanto à s mais hidró filas, rosuvastatina e pravastatina,
requerem transporte ativo no hígado, nã o sã o metabolizadas de forma significativa por
CYP450 e sã o excretadas por via hepá tica e renal [ 16 , 19 ].
A incidê ncia de miopatia em estatinas é baixa em monoterapia. No entanto, aumenta a coadmi‐

nistraçã o com outros medicamentos que alteram sua farmacociné tica [ 9 ]. De fato, estima-se
que 60% dos casos de rabdomió lise por estatinas se devem à interaçã o com outros medica‐
mentos [ 16 ]. Las estatinas sã o usadas frequentemente em combinaçã o com outros medica‐
mentos porque muitos pacientes com hiperlipidemia padecem de outras doenças como diabe‐
tes ou hipertensã o. O nível de interaçã o entre medicamentos é influenciado tanto pelo grau de
metabolizaçã o de cada estatina pelo citocromo P450, como pela fidelidade dos mismas com os
transportadores de membrana, como o transportador de â nions orgâ nicos 1B1 (OATP1B1) ou
a proteína de resistê ncia al câ ncer de mama (BCRP) [ 16 , 31 ]. Na laFigura 2 e na Tabela Suple‐
mentar 1 refletem as proteínas reguladoras de transporte e as enzimas de biotransformaçã o
que influenciam a distribuiçã o e exposiçã o das estatinas [ 9 , 32 ]. Todas elas sofrem metabo‐
lismo hepá tico por enzimas CYP, sendo minoritá rias para pravastatina, rosuvastatina e pitavas‐
tatina. A isoenzima CYP3A4 é a principal envolvida, mas també m participa de outras como
CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 e CYP2D6. Portanto, todos os medicamentos que interagem tanto
com essas enzimas de biotransformaçã o quanto com as proteínas transportadoras podem au‐
mentar o risco de aparecimento de efeitos adversos [ 14 , 21 , 22 ]. A maioria desses medica‐
mentos está reconhecida noTabela 2.
Figura 2:
Influência da farmacogenética na distribuição, exposição e efeito das estatinas. Figura adaptada de [ 8 , 32 ].
Tabela 2:
Inibidores e indutores de enzimas de biotransformação e proteínas transportadoras que são substratos de

estatinas.
Enzima ou Estatina Inibidor Indutor

proteína
transportadora
CYP2C9 Fluvastatina, Amiodarona, capecitabina, etravirina, Carbamazepina,

rosuvastatina fluconazol, fluvoxamina, fluvastatina, fenobarbital, fenitoína,
a
(CYP2C19) cetoconazol, metronidazol, rifampicina
miconazol, oxandrolona,
sulfametoxazol/trimetoprima,
voriconazol, zafirlucaste
CYP3A4 Atorvastatina, Amiodarona, amlodipino, aprepitant, Aprepitant, bosentan,

lovastatina, atorvastatina, bicalutamida, carbamazepina,
sinvastatina cilostazol, cimetidina, ciprofloxacino, ciclofosfamida,
claritromicina, conivaptan, corticoides, efavirenz,
ciclosporina, diltiazem, eritromicina, modafinilo, nafcilina,
fluconazol, fluoxetina, fluvoxamina, nevirapina, fenitoína,
zumo de pomelo, imatinib, pioglitazona,
isoniazida, itraconazol, ketoconazol, fenobarbital,
mibefradil, midazolam, nefazodona, rifampicina, hierba de
nilotinib, posaconazol, inibidores de San Juan
proteasa, ranolazina, sertralina,
tacrolimus, telitromicina, ticagrelor,
antidepressivos tricíclicos,
verapamilo, voriconazol
P-gp ( ABCB1 ) b Atorvastatina, Amiodarona, atorvastatina, Carbamacepina,

lovastatina, azitromicina, captopril, carvedilol, fenitoína, rifampicina,
pitavastatina, cimetidina, claritromicina, erva de San Juan
sinvastatina colchicina, conivaptan, ciclosporina,
diltiazem, dipiridamol, dronedarona,
eritromicina, felodipina, zumo de
pomelo, itraconazol, cetoconazol,
lovastatina, mefloquina, nicardipino,
omeprazol, inibidores de proteasa,
quinidina, ranolazina, reserpina,
darolutamida
sertralina, sinvastatina, tacrolimus,
verapamilo
BCRP ( ABCG2 ) b Rosuvastatina Darolutamida
OATP1B1 ( Atorvastatina, Carbamacepina, claritromicina,
um
Metabolismo minoritário. b Gen codificante. Adaptado [ 8 , 16 , 31 ]. CYP, citocromo P; OATP, transportador
de ânions orgânicos; P-gp, glicoproteína-P.
Como exemplo de fá rmaco lipó filo, a atorvastatina é metabolizada em 85% pela enzima
CYP3A4 e també m é substrato de OATP1B1, BCRP e també m transportadores de fluxo depen‐
dentes de ATP como a proteína de resistê ncia a vá rios medicamentos (MDR1) [ 9 , 16 ]. A ex‐
pressã o e atividade destas proteínas reguladoras de transporte sã o um fator limitante para o
efeito fisioló gico das estatinas e que determina a concentraçã o do medicamento que entrará
ou que será expulso do hepatocito. Por isso, e como veremos no apartado de farmacogené tica,
variantes gené ticas dos genes que codificarã o essas proteínas estarã o associadas a mudanças
na concentraçã o do medicamento e seu efeito.
Foram descritas muitas interaçõ es entre a atorvastatina e outros medicamentos que sã o inibi‐
dores potentes do CYP3A4, como por exemplo: os azó is antifú ngicos (itraconazol, voriconazol);
os macró lidos (eritromicina e claritromicina); os inibidores da protease do HIV (darunavir, fo‐
samprenavir, ritonavir, saquinavir e tipranavir) e do HCV (telaprevir) e os antagonistas do ca‐
nal de cá lcio (mibefradil), que levam a um incremento considerável da á rea abaixo da curva
(AUC) de a concentraçã o plasmá tica da atorvastatina.
Um estudo sobre as interaçõ es do faldaprevir mostrou que este medicamento aumenta umas 8
vezes a exposiçã o sistê mica da atorvastatina, mas a vida mé dia de eliminaçã o desta ú ltima se
reduz levemente sugerindo que essa interaçã o é principalmente devida a uma inibiçã o do
transportador de captaçã o hepá tica OATP1B [ 33 ]. Online com este hallazgo, os resultados dos
estudos de Yamazaki e col. [ 34 ]. e los de Alam K e col [ 35 ]. demostra que a inibiçã o deste
transportador SLCO1B1 pelo isavuconazol e pela cloroquina, respectivamente, favorecendo o
incremento na exposiçã o e no risco de SAMS.
A pravastatina, um diferencial da atorvastatina, é um composto hidrofílico e nã o é metaboli‐

zada significativamente pelas enzimas CYP, pois os potentes inibidores ou indutores de
CYP3A4, CYP2C9 ou CYP2C19 nã o afetarã o significativamente a farmacociné tica da pravasta‐
tina, o que converter em uma das estatinas de eleiçã o em pacientes polimedicados. Alé m disso,
o hecho de ter um cará ter hidró filo evita que penetre atravé s das membranas celulares de ou‐
tros tecidos como o muscular [ 19 ].
No que diz respeito aos transportadores OATP2B1 e BCRP, eles sã o expressos principalmente
nos enteró citos pelo que podem promover ou atenuar a absorçã o, respectivamente. Vá rios es‐
tudos demonstraram que o tratamento concomitante da pravastatina com medicamentos inibi‐
dores do OATP1B1, como a ciclosporina, o glecaprevir ou o pibrentasvir, aumenta de forma sig‐
nificativa o valor da AUC da pravastatina no plasma [ 14 , 36 ].
A respeito de novos biomarcadores, um estudo sobre a interaçã o entre rosuvastatina e rifam‐

picina demonstrou que a coproporfirina poderia ser utilizada como biomarcador endó geno
que reflete a inibiçã o de OATP1B. O desenvolvimento e implementaçã o de biomarcadores que
restringem o grau de inibiçã o dos transportadores é importante na avaliaçã o de sua influê ncia
sobre o efeito das estatinas [ 37 ].
Farmacogenética
Para poder implementar a farmacogené tica na prá tica clínica, o grau de evidê ncia na associa‐
çã o gen-fá rmaco (gen acionável que permite recomendaçõ es sobre o tratamento) estabelecido
nas guias distintas deve ser o mais elevado (1A). Entre as guias mais importantes, cabe desta‐
car o CPIC, DPWG, PharmGKB, a Rede Canadense de Farmacogenô mica para Segurança de Me‐
dicamentos (CPNDS) ou a Rede Nacional Francesa de Farmacogené tica (RNPGx). As metodolo‐
gias para qualificar a evidê ncia científica, as recomendaçõ es terapê uticas conforme genotipa‐
das e o grau de recomendaçã o variam conforme o guia [ 38 , 39 ]. No entanto, há trê s genes
selecionados em comum por CPIC, DPWG e PharmGKB, dos quais 3 tê m efeito sobre as estati‐
nas: ABCG2, CYP2C9 e SLCO1B1 . Na verdade, as definiçõ es dos alelos do SLCO1B1 estã o em con‐
sonâ ncia com os padrõ es do PharmVar [ 40 ].
O benefício de fazer testes farmacogê nicos antes de iniciar o tratamento é bem documentado
pelas agê ncias reguladoras, como a Food and Drug Administration (FDA) ou a Agência Europeia
de Medicamentos (EMA), que estã o a favor de realizar testes gené ticos antes de iniciar o trata‐
mento de certezas farmacê uticas. No entanto, sua implementaçã o na prá tica clínica demorou a
ser desenvolvida devido ao fato de que entidades distintas trabalham sobre diferentes medica‐
mentos, genes ou variantes gené ticas por gê nero [ 39 ]. Por esse motivo, vá rios países euro‐
peus selecionaram um painel farmacogené tico que inclui 12 genes, 58 variantes gené ticas a se‐
rem analisadas, o que permite estabelecer recomendaçõ es sobre 57 medicamentos, com grau
de evidê ncia 1A de acordo com as guias CPIC e DPWG [ 41 ].
Este painel foi avaliado em um estú dio multicê ntrico europeu e os resultados demonstram que
a terapia individualizada baseada em testes farmacogené ticos, dependendo das combinaçõ es
medicamentosas específicas, permite diminuir os efeitos adversos e melhorar a evoluçã o clí‐
nica dos pacientes [42 ] . Em fevereiro de 2023, o Consorcio Farmacogenô mico Ubicuo (U-PGx)
publicou os resultados do estudo multicé ntrico, elaborado em 7 países europeus com um total
de 6.944 pacientes, chamado teste farmacogené tico preventivo (ou antecipado) para prevenir
reaçõ es adversas (PREPARE). O objetivo era avaliar os benefícios da realizaçã o do teste pre‐
ventivo do painel farmacogené tico previamente selecionado [ 41 ], conhecido como “passa‐
porte gené tico”. Este painel inclui o genó tipo de CYP2C9 e SLCO1B1 . É de destacar que a ator‐
vastatina foi o medicamento mais avaliado e os resultados evidenciaram uma reduçã o de 30%
nas reaçõ es adversas clinicamente relevantes para os medicamentos avaliados, demonstrando
també m poder fazê -lo de forma custo-efetiva [ 42 ].
Nos ú ltimos anos foram levados a cabo diversos estudos para avaliar o impacto das variaçõ es
gené ticas de enzimas de biotransformaçã o e transportadores na farmacociné tica e na farmaco‐
dinamia das estatinas. Devido ao fato de que na maioria dos estudos a relaçã o dose-resposta
foi observada na aparê ncia de toxicidade com um nível de evidê ncia 1A (enquanto referente à
eficá cia o grau de evidê ncia é menor), os polimorfismos que afetam a farmacociné tica de as es‐
tatinas podem influenciar tanto na apariçã o como na gravidade das reaçõ es adversá rias [ 8 , 9 ,
14 , 16 ]. No guia do CPIC atualizado no ano de 2022 [ 9 ] é exposta a influê ncia da farmacoge‐
né tica no fenotipo das estatinas incluindo farmacociné tica, SAMS, hepatotoxicidade, efeito hipo‐
lipemiante e eficá cia clínica. Neste guia, sã o considerados os estudos mais relevantes, bem
como a opiniã o de especialistas para avaliar vá rios genes e os que você obteve maior nível de
evidê ncia em sua associaçã o com a apariçã o do poder RAM SLCO1B1 ( todas as estatinas),
ABCG2 (rosuvastatina) e CYP2C9 (fluvastatina), estabelecendo uma sé rie de recomendaçõ es
que podem ajudar a reduzir o SAMS. Embora haja revisõ es sobre outras açõ es como a influê n‐
cia no efeito hipolipemiante, o guia apenas estabelece recomendaçõ es sobre as reaçõ es adver‐
sá rias. Quanto a outros genes como HMGCR , CYP3A4 ou CYP3A5 , embora seus estudos este‐
jam sendo realizados, ainda nã o há evidê ncia suficiente para implementá -los na clínica. Na la
Tabela 3é resumida a relaçã o entre o genó tipo (diplotipos) e sua associaçã o com a funçã o das
proteínas reguladoras de transporte, ou neste caso a previsã o do fenotipo metabolizador para
SLCO1B1 , ABCG2 e CYP2C9, respectivamente, com base nos documentos do CPIC [ 9 ] .
Tabela 3:
Predição do fenotipo provável baseada no genó tipo de SLCO1B1, ABCG2 e CYP2C9 .
Geral Fenótipo Pontuação Genótipo Exemplos de diplotipos
SLCO1B1 Função n/D Portador de alelos de função *14/*14

aumentada aumentada
Função normal n/D Portador de dois alelos de função *1/*1, *1/*14

normal ou um de função normal e
um de função aumentada
Função diminuída n/D Portador de um Alelo Normal ou *1/*5, 1/*15 (c.521T>C

de Função Aumentada e de um rs4149056)
Alelo Funcional
Função ineficaz n/D Portador de alelos funcionais *5/*5, *5/*15, *15/*15

(c.521T>C rs4149056)
ABCG2 Função normal n/D Portador de dois alelos de função c.421 C/C (rs2231142)
normal
Função diminuída n/D Portador de alelo normal e de c.421 C/A (rs2231142)

alelo funcional
Função ineficaz n/D Portador de alelos funcionais c.421 A/A (rs2231142)
CYP2C9 Metabolizador 2 Portador de dois alelos de função *1/*1

normal normal
Metabolizador 1,5 Portador de um Alelo de Função *1/*2 c.430C>T

intermediário Normal e Uno Funcional (rs1799853) a
1 Portador de um alelo de função *1/*3, *2/*2 (c.430C>T

normal e um funcional ou de dois rs1799853) a (c.1075A>C
alelos de função diminuída rs1057910) b
Metabolizador 0,5 Portador de um Alelo de Função *2/*3 (c.430C>T

ineficaz Diminuída e de Um Funcional rs1799853) a (c.1075A>C
rs1057910) b
0 Portador de alelos funcionais *3/*3 (c.1075A>C

rs1057910) b
a
Expressado em alelo 2. b Expressado em alelo 3. Adaptado de [ 9 ]. n/a, não aplicável.
A seguir, sã o descritos os trê s genes referenciados e como seu genotipado nos permite prever
o fenotipo metabolizador ou a funçã o transportadora e as recomendaçõ es para o tratamento.
SLCO1B1 (transportador de ânions orgânicos da família 1B1/OATP1B1 ou OATP-C)

Facilita a captaçã o hepá tica das estatinas (e compostos endó genos como bilirrubina ou 17-
beta-glucuronosilestradiol). Uma funçã o diminuída, herdada geneticamente ou adquirida de‐
vido a medicamentos inibidores, pode aumentar a exposiçã o sistê mica gerando SAMS. O gen
SLCO1B1 tem 109 quilobases, está localizado no cromossoma 12 (Chr 12p12.2) e ainda foram
identificadas variantes distintas de nucleó tido ú nico (SNVs), apenas algumas tê m relevâ ncia clí‐
nica. O mais comum e o que tem o nível mais alto de evidê ncia clínica é c.521T>C, rs4149056,
presente nos alelos *5 ou *15 e está associado a um aumento da exposiçã o sistê mica da esta‐
tina e aparaçã o de SAMS. Há diferenças na frequê ncia alé lica de acordo com a origem é tnica,
sendo na Europa de 0,02 para SLCO1B1*5 e 0,15 para SLCO1B1*15 .
Pessoas com alelos de funçã o aumentada (SLCO1B1*14/*14 ) tê m um fenô meno de funçã o au‐
mentada. Aqueles com uma alelo normal e uma funçã o aumentada (SLCO1B1*1/*14 ) ou com
duas alelos de funçã o normal (SLCO1B1*1/*1 ) tê m um fenotipo de funçã o normal. Por ú ltimo,
aqueles que possuem um alelo nã o funcional (p.ej., SLCO 1B1*5 ) junto com um alelo de funçã o
normal ou aumentado tê m um fenotipo de funçã o diminuída e aqueles que possuem alelos nã o
funcionais (p.ej., SLCO 1B1*5/*5 ) tem um fenô meno de funçã o ineficaz [ 9 , 43 ]. Segundo di‐
versos estudos, as variantes do SLCO1B1 demonstraram apenas uma pequena diminuiçã o
(<5%) no efeito hipolipemiante de sinvastatina, atorvastatina, lovastatina e pravastatina. Uma
metaaná lise realizada em 2015 nã o encontrou diferenças significativas para SLCO1B1 c521T>C,
exceto para a simvastatina onde teve um efeito maior [ 44 ]. Outra metaaná lise concluiu que a
fluvastatina em pacientes SLCO1B1 TT produziu uma grande reduçã o de colesterol total e LDL [
45 ]. Na mesma linha, foi demonstrado que os pacientes TT tiveram um efeito hipolipemiante
maior em comparaçã o com heterocigotos [ 44 ].
Por outro lado, vá rios estudos que demonstraram uma evidê ncia clara a respeito do risco de
toxicidade ao aumentar as concentraçõ es sistê micas de algumas estatinas e aumentar por
tanto o risco de miopatia. Em um estudo (n = 59) em que a terapia foi baseada no genotipado
de SLCO1B1 * 5 , os pacientes portadores apresentaram um aumento na reduçã o de C-LDL e
uma melhoria na adesã o em comparaçã o com o grupo de controle [ 8 ].
ABCG2 (transportador pertinente à superfamília de transportadores ABC (ATP Binding

Casette) conhecido também como transportador BCRP)
Se expressa em hígado, intestino e barreira hematoencefá lica. Facilita a exportaçã o de compos‐

tos para o espaço extracelular e o alelo A está associado a uma diminuiçã o de 30–40% da pro‐
teína e a um aumento dos níveis plasmá ticos de rosuvastatina. O gene ABCG2 tem 66 quiloba‐
ses, está localizado no cromossoma 4 (Chr 4q22.1) e a variante mais estudada é c.421C>A
(rs2231142). Sua frequê ncia alé lica variava de acordo com a etnia que estava na Europa de 0,1
para a variante alemã .
Os pacientes portadores de uma alelo de funçã o normal e uma de funçã o disminuida tê m um

fenotipo de funçã o disminuida enquanto aqueles portadores de uma alelos nã o funcionais tê m
um fenotipo de funçã o ineficaz [ 9 ]. Uma meta-aná lise que incluiu 423 pacientes demonstrou
que os portadores do alelo A em ABCG2 421C>A tiveram uma concentraçã o aumentada de ro‐
suvastatina. Devido à frequê ncia do á lcool A na populaçã o asiá tica ser elevada (0,29), a FDA re‐
comenda reduzir a dose nesses pacientes [ 46 ].
CYP2C9
O citocromo P450 2C9 intervé m no metabolismo de fase I de muitos medicamentos: foram

identificadas pelo menos 71 variantes alé licas, mas as mais estudadas sã o o alelo 2, CYP2C9 *2
(c.430C>T; rs1799853), e o alelo 3, CYP2C9*3 (c.1075A>C rs1057910), associado a uma distri‐
buiçã o de 30–40% e de 80% da funçã o, respectivamente, e que leva a um aumento da exposi‐
çã o sistê mica da fluvastatina. As frequê ncias alé licas na Europa para o alelo 2 sã o de 0,13 e
para o 3 de 0,07.
Os pacientes portadores de alelos de funçã o normal ( CYP2C9*1/*1 ) tê m um fenotipo metabo‐

lizador normal. Aqueles que sã o portadores de um alelo normal e um de funçã o diminuída (
CYP2C9*1/*2) ou um nã o funcional ( CYP2C9*1/*3) e aqueles portadores de dois alelos de fun‐
çã o disminuida ( CYP2C9*2/*2) possui um fenô meno de funçã o intermediá ria (metabolizadores
intermediá rios). Por ú ltimo, aqueles que sã o portadores de um alelo de funçã o diminuída e um
nã o funcional ( CYP2C9*2/*3 ) ou dos alelos nã o funcionais ( CYP2C9*3/*3) tê m um fenô meno
de funçã o ineficaz (metabolizadores lentos). Alé m disso, esses sã o os valores de acordo com
sua atividade de 0 a 1. Os metabolizadores ineficazes tê m uma pontuaçã o de 0 e 0,5, os inter‐
mediá rios de 1 e 1,5 e os normais de 2 [ 9 ].
Todos aqueles pacientes que sã o portadores de uma variante em algum desses trê s genes, que
se traduzem em um fenotipo de metabolizador ineficaz ou de transportador ineficaz, tendem a
ter maior risco de exposiçã o sistê mica elevada a uma determinada estaçã o e,
conseqü entemente, maior risco de apariçã o de SAMS, exigindo um ajuste de dose ou mudança
de estatina.
No que diz respeito a outros polimosfirmos nã o avaliados por este guia, um estudo (n = 156)
demonstrou uma possível associaçã o entre CYP3A5 * 1 e o acú mulo de atorvastatina, mas es‐
ses resultados devem ser confirmados no contexto de futuros estudos com coortes indepen‐
dentes [ 47 ] .
Na laTabela 4sã o descritas as recomendaçõ es terapê uticas sobre o ajuste de dose para as di‐
versas estatinas com base no fenotipo, previstas anteriormente pela aná lise do genó tipo. Os
dados sã o baseados no guia do CPIC [ 9 ] e na metaaná lisis [ 45 , 46 , 48 ]. É aconselhável reali‐
zar a aná lise do genó tipo antes de iniciar o tratamento e també m considerar as recomenda‐
çõ es pertinentes a respeito do tipo e dose de estatina.
Tabela 4:
Recomendaçõ es de dose baseadas no fenotipo e na estatina.
Estatina Fenótipo Implicações a Recomendação de Nível de

dose recomendação
b
Atorvastatina SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatía em Moderado

diminuída (c.521T>C miopatia em dose >40 mg.
c
rs4149056) comparação com a Considere terapia
função normal combinada nestes
casos.
SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatía em Moderado

ineficaz (c.521T>C miopatia em dose >20 mg.
c
rs4149056) comparação com a Considere
função normal e rosuvastatina ou
diminuída terapia combinada
nestes casos.
Fluvastatina SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatia em Moderado

diminuída (c.521T>C miopatia em dose >40 mg
rs4149056) c comparação com a
função normal
SLCO1B1 de função Aumento do risco de Prescrever <40 mg. Se Moderado

ineficaz (c.521T>C miopatia em for necessário >40 mg
rs4149056) c comparação com a considerar mudança de
função normal e estatina ou terapia
diminuída combinada
Metabolizador Exposição normal Prescrever seguintes Forte

normal CYP2C9 guias
Metabolizador Aumento do risco de Prescrever <40 mg. Se Moderado

intermediário miopatia em for necessário >40 mg
CYP2C9 (c.430C>T comparação com o considerar mudança de
c
rs1799853) metabolizador estatina ou terapia
(c.1075A>C normal combinada
rs1057910) c
Metabolizador Aumento do risco de Prescrever <20 mg. Se Moderado

ineficaz CYP2C9 miopatia em for necessário >20 mg
(c.430C>T comparação com o considerar mudança de
c
rs1799853) metabolizador estatina ou terapia
(c.1075A>C normal ou combinada
c
rs1057910) intermediário
a Em todos os casos em que há um aumento de risco de miopatía é porque está associado a um aumento de
exposição do medicamento. b Nomenclatura segú n CPIC. c Variante genética e SNP de referência (rs). Detalhes
emTabela 3. Adaptado de [ 9 ].
Na Figura Suplementar 1 é apresentado um ajuste de dose para atorvastatina em funçã o do fe‐

notipo e na Tabela Suplementar 2 para sinvastatina.
Aspectos relevantes e perspectivas de futuro
Na atualidade, vá rios países implementaram a farmacogené tica na rotina clínica [ 42 , 49 ]. A

maioria dos modelos de implementaçã o inclui a aná lise antecipada de um painel de 12 farma‐
cogenes acionáveis (58 alelos) com um grau de evidê ncia alto (1A), e que permite estabelecer
recomendaçõ es sobre o tratamento de 57 medicamentos [ 41 ].
Este desenvolvimento da farmacogené tica foi possível graças ao trabalho de grupos de especi‐
alistas que superaram os obstá culos permitidos em sua implementaçã o clínica [ 50 ] e que fo‐
ram transportados respostas e as ferramentas necessá rias para: a identificaçã o dos pares
gene-fá rmacos com evidê ncia 1A; o desenvolvimento de guias farmacogené ticos com recomen‐
daçõ es de claras para a escolha e ajuste do tratamento; a padronizaçã o metodoló gica e a no‐
menclatura dos alelos; realizar o relató rio farmacogené tico em sistemas eletrô nicos (compatí‐
veis com os utilizados na saú de); avançar em estatística gené tica ou té cnicas de Machine Lear‐
ning; demonstrar o custo-benefício; a formaçã o do saneamento pessoal e da sociedade [ 9 , 26
, 49 ].
Estas primeiras experiê ncias representam uma grande oportunidade para estabelecer e me‐
lhorar os diferentes padrõ es de todo o procedimento (desde a solicitaçã o do painel de farma‐
cogené tica antecipada até a elaboraçã o do relató rio farmacogené tico) e poder avaliar de forma
adequada a utilidade clínica da farmacogené tica como ferramentas para selecionar para os me‐
dicamentos e doses mais adequadas com o objetivo de reduzir significativamente a RAM, e me‐
lhorar na medida da possível eficá cia, dos tratamentos desde a atençã o primá ria [ 51 , 52 ].
Um aspecto relevante na aná lise farmacogené tica, alé m da norma que melhorará a robustez
dos resultados e facilitará sua comparaçã o entre diversos centros, é a necessidade de estar ins‐
crito em Programas de Controles de Qualidade Externa.
Centrados na farmacogené tica das estatinas, sã o necessá rios estudos multicé ntricos prospecti‐
vos nos que sã o avaliados de forma adequada as interaçõ es medicamentosas, com repercussã o
na atividade dos CYP e transportadores OATP1B1 e BCRP, que dã o lugar a um incremento na
exposiçã o dos estatinas e al riego de padecer SAMS. Alé m disso, é necessá rio estudar se o mo‐
nitoramento das concentraçõ es desses medicamentos no plasma (fenotipo metabolizador) em
combinaçã o com o genó tipo pode facilitar um ajuste da dose mais personalizado.
Diversos estudos mostram que os testes farmacogené ticos em relaçã o à s estatinas parecem ter
custo-efetivos, especialmente quando esses genes sã o analisados no contexto do painel farma‐
cogené tico de 12 genes, conforme mencionado [ 42 , 53 ].
O painel atual selecionado para o teste de farmacogené tica antecipado melhorará o tempo e
deverá nutrir-se desde a investigaçã o com os novos hallazgos gen-fá rmaco de alta evidê ncia e
com a inclusã o da aná lise de novos alelos ou haplotipos identificados para pares de gen-fá r‐
maco ya establecidos. Referente aos genes de interesse para as estatinas, apesar de as reco‐
mendaçõ es dos ú ltimos guias se basearem na reduçã o do SAMS, as investigaçõ es futuras pode‐
rã o avaliar o impacto do teste farmacogené tico antecipado nã o apenas no risco do SAMS, mas
també m na adesã o no tratamento, nos níveis de cLDL e no risco de doenças cardiovasculares [
9 ].
Esta evoluçã o no conhecimento sobre o benefício clínico dos testes farmacogené ticos antecipa‐
dos (e no caso da monitorizaçã o plasmá tica dos medicamentos) deve ter sido difundida e é o
principal motivo da formaçã o continuada do sanitá rio pessoal e da sociedade.
Em resumo, nesta nova era da implementaçã o clínica da medicina de precisã o, a aná lise farma‐
cogené tica antecipada das estatinas trouxe um claro benefício clínico por seu potencial para
reduzir de forma significativa a apariçã o de RAMs nos pacientes tratados. Por outro lado, é ne‐
cessá ria a padronizaçã o de dados clínicos e metodologias analíticas para poder definir as reco‐
mendaçõ es sobre o tratamento personalizado para cada estatina.
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Notas
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Notas de rodapé
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Consentimento informado : Sem procedimento.
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Contribuição dos autores: Todos os autores aceitaram a responsabilidade de todo o conteúdo deste manuscrito e
aprovaram sua apresentação.
Conflito de interesses: Os autores declaram não ter nenhum conflito de interesses.
Financiamento do projeto: Ninguno declarou.
Disponibilidade dos dados: Sem procedimento.
Nota do artigo: A versão traduzida do artigo pode ser encontrada aqui: https://doi.org/10.1515/almed-2023-0123 .
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20/03/2024, 12:41 Influência da farmacogenética na diversidade de resposta às estatinas associadas às reações adversárias - PMC

Como biblioteca, o NLM fornece acesso à literatura científica. A inclusão em um banco de

Adv Lab Med. dezembro de 2023; 4(4): 353–364. IDPM: PMC10724860

Influência da farmacogenética na diversidade de resposta às estatinas associadas às

Palavras-chave: estatinas, farmacogené tica, reaçõ es adversas, SLCO1B1 , medicina de precisã o

A farmacogené tica desempenha um papel fundamental na medicina personalizada e tem como

A personalizaçã o da prevençã o e do tratamento farmacoló gico das doenças cardiovasculares é

Sabe-se que as lipoproteínas que contê m apo-B100, especialmente o colesterol de lipoproteí‐

Apesar de ser um grupo farmacoló gico amplamente utilizado, há um nú mero considerável de

A farmacogené tica desempenha um papel fundamental na medicina personalizada para que

Farmacologia das Estatinas

Farmacodinamia: mecanismo de ação e reaçõ es adversas

Mecanismo de açã o As estatinas reduzem a síntese do colesterol no fígado, inibindo de forma

Mecanismo de ação das estatinas atuando na via do mevalonato. Adaptado de [ 11 ].

As diferenças no grau de uniã o entre as fronteiras estatinas e o HMG-CoA redutor poderiam

A padronizaçã o da identificaçã o e registro dos SAMS e outros efeitos adversos associados à s

Farmacocinética e interaçõ es medicamentosas

Farmacocinética das estatinas.

Potência, Absorção Biodisponibilidade, Extração União a t1/2, Vd, Me

Atorvastatina 1,16 30 12 70 >98 7–20 5,4 3A4

Sinvastatina 1–2 60–85 <5 >80 >95 2–5 – 3A4

Rosuvastatina 0,16 50 20 63 90 20 1,7 Lim

Pravastatina 4 35 18 45 50 1–3 0,46 Lim

Lovastatina 2–4 30 5 >70 >98 2–5 – 3A4

Fluvastatina 3–10 98 30 >70 >98 1–3 0,42 2C9

Pitavastatina 0,1 80 60 ? 96 10–13 0,70 Lim

Lovastatina, sinvastatina e pravastatina sã o derivadas de metabó litos fú ngicos enquanto o

Quanto à solubilidade, atorvastatina, sinvastatina, lovastatina, fluvastatina e pitavastatina sã o

A incidê ncia de miopatia em estatinas é baixa em monoterapia. No entanto, aumenta a coadmi‐

Influência da farmacogenética na distribuição, exposição e efeito das estatinas. Figura adaptada de [ 8 , 32 ].

Inibidores e indutores de enzimas de biotransformação e proteínas transportadoras que são substratos de

Enzima ou Estatina Inibidor Indutor

CYP2C9 Fluvastatina, Amiodarona, capecitabina, etravirina, Carbamazepina,

CYP3A4 Atorvastatina, Amiodarona, amlodipino, aprepitant, Aprepitant, bosentan,

P-gp ( ABCB1 ) b Atorvastatina, Amiodarona, atorvastatina, Carbamacepina,

BCRP ( ABCG2 ) b Rosuvastatina Darolutamida

OATP1B1 ( Atorvastatina, Carbamacepina, claritromicina,

A pravastatina, um diferencial da atorvastatina, é um composto hidrofílico e nã o é metaboli‐

A respeito de novos biomarcadores, um estudo sobre a interaçã o entre rosuvastatina e rifam‐

Predição do fenotipo provável baseada no genó tipo de SLCO1B1, ABCG2 e CYP2C9 .

Geral Fenótipo Pontuação Genótipo Exemplos de diplotipos

SLCO1B1 Função n/D Portador de alelos de função *14/*14

Função normal n/D Portador de dois alelos de função *1/*1, *1/*14

Função diminuída n/D Portador de um Alelo Normal ou *1/*5, 1/*15 (c.521T>C

Função ineficaz n/D Portador de alelos funcionais *5/*5, *5/*15, *15/*15

Função diminuída n/D Portador de alelo normal e de c.421 C/A (rs2231142)

Função ineficaz n/D Portador de alelos funcionais c.421 A/A (rs2231142)

CYP2C9 Metabolizador 2 Portador de dois alelos de função *1/*1

Metabolizador 1,5 Portador de um Alelo de Função *1/*2 c.430C>T

1 Portador de um alelo de função *1/*3, *2/*2 (c.430C>T

Metabolizador 0,5 Portador de um Alelo de Função *2/*3 (c.430C>T

0 Portador de alelos funcionais *3/*3 (c.1075A>C

SLCO1B1 (transportador de ânions orgânicos da família 1B1/OATP1B1 ou OATP-C)

ABCG2 (transportador pertinente à superfamília de transportadores ABC (ATP Binding

Se expressa em hígado, intestino e barreira hematoencefá lica. Facilita a exportaçã o de compos‐

Os pacientes portadores de uma alelo de funçã o normal e uma de funçã o disminuida tê m um

O citocromo P450 2C9 intervé m no metabolismo de fase I de muitos medicamentos: foram

Os pacientes portadores de alelos de funçã o normal ( CYP2C9*1/*1 ) tê m um fenotipo metabo‐

Recomendaçõ es de dose baseadas no fenotipo e na estatina.

Estatina Fenótipo Implicações a Recomendação de Nível de

Atorvastatina SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatía em Moderado

SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatía em Moderado

Fluvastatina SLCO1B1 de função Aumento do risco de Riesgo de miopatia em Moderado

SLCO1B1 Função n/D Portador de alelos de função 14/14

Função normal n/D Portador de dois alelos de função 1/1, 1/14

Função diminuída n/D Portador de um Alelo Normal ou 1/5, 1/*15 (c.521T>C

Função ineficaz n/D Portador de alelos funcionais 5/5, 5/15, 15/15

CYP2C9 Metabolizador 2 Portador de dois alelos de função 1/1

Metabolizador 1,5 Portador de um Alelo de Função 1/2 c.430C>T

1 Portador de um alelo de função 1/3, 2/2 (c.430C>T

Metabolizador 0,5 Portador de um Alelo de Função 2/3 (c.430C>T

0 Portador de alelos funcionais 3/3 (c.1075A>C

Os pacientes portadores de alelos de funçã o normal ( CYP2C91/1 ) tê m um fenotipo metabo‐