MIOPATIAS AUTOIMUNES SISTÊMICAS

TRATAMENTO MEDICAMENTOSO – FASE INICIAL

SOCIEDADE BRASILEIRA DE REUMATOLOGIA
SOUZA FHC, ARAUJO DB, VILELA VS, BEZERRA MC, SIMÕES RS, BERNARDO WM, MIOSSI R, CUNHA BM,
SHINJO SK.
ELABORAÇÃO: 15 DE MAIO DE 2018.
O MANEJO FARMACOLÓGICO DAS MIOPATIAS AUTOIMUNES SISTÊMICAS (MAS) PROCURA PROMOVER A

MELHORA DA FORÇA MUSCULAR E PREVENÇÃO DE DANOS CRÔNICOS AO TECIDO MUSCULAR E ÓRGÃOS

EXTRAMUSCULARES. O OBJETIVO DESTA DIRETRIZ É APRESENTAR AOS MÉDICOS, ESPECIALISTAS E

ESTABELECIMENTOS DE SAÚDE AS PRINCIPAIS APLICAÇÕES DO TRATAMENTO MEDICAMENTOSO PARA

AS MIOPATIAS AUTOIMUNES SISTÊMICAS NA FASE INICIAL. PARA ISSO FOI REALIZADA UMA REVISÃO

SISTEMÁTICA DA LITERATURA, COM OS DESCRITORES DE ACORDO COMO PICO: PACIENTE COM

MIOPATIA AUTOIMUNE SISTÊMICA, CORTICOESTEROIDE, IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA, BENEFICIO OU

DANO. FEITA SEM RESTRIÇÃO DE PERÍODO, NA BASE DE DADOS MEDLINE, FORAM RECUPERADOS

2707 TRABALHOS, SENDO QUE DESTES 16 FORAM SELECIONADOS PARA RESPONDER À DÚVIDA

CLÍNICA: QUAIS TRATAMENTOS MEDICAMENTOSOS PRECONIZADOS PARA A FASE INICIAL DAS MAS?
OS DETALHES DA METODOLOGIA E DOS RESULTADOS DESSA DIRETRIZ ESTÃO EXPOSTOS DO ANEXO I.
 INTRODUÇÃO

O manejo farmacológico das MAS procura, além da indução da remissão, visando supressão do processo inflamatório, melhora
da força muscular e prevenção de danos crônicos ao tecido muscular e órgãos extramusculares, a manutenção da remissão.
Todavia evidências robustas na orientação da terapêutica são escassas. A terapia imunossupressora, representada pelo
emprego dos corticosteroides, constitui a base do tratamento, sendo este, o medicamento de primeira linha, tanto no processo
de indução quanto manutenção.
 RESULTADOS

CORTICOSTEROIDE

Apesar de não terem tido sua eficácia testada em ensaios clínicos controlados, os corticosteroides representam os fármacos de
primeira escolha no tratamento das MAS com doses iniciais recomendadas de prednisona ou seu equivalente em potência de
0,5 a 1,0 mg/Kg/dia, que devem ser utilizadas por pelo menos quatro semanas com doses máximas de 80 a 100 mg/dia
1,2,3 (C). No entanto, a depender da severidade da doença, doses menores podem ser utilizadas, associadas assim, a menor
número de eventos adversos. Em casos mais graves, como pacientes que manifestam fraqueza muscular acentuada, lesões de
pele ulceradas, doença pulmonar intersticial e disfagia grave, o uso de pulso intravenoso de metilprednisolona deve ser
considerado (1.000 mg/dia por três dias consecutivos) seguido por regime de elevadas doses de corticosteroides pela via
oral 4 (C) 5 (B).

Os corticosteroides normalmente possibilitam a normalização dos níveis séricos de enzimas musculares além de clinicamente
melhorar a força muscular, no entanto, aproximadamente metade dos pacientes não apresentam resposta completa ao uso
destes medicamentos. Vários fatores podem contribuir para resposta ao tratamento incluindo o subtipo de doença, início da
terapia, status de anticorpos ou presença de neoplasia.
Estudo observacional retrospectivo conduzido em população de 113 indivíduos adultos portadores de MAS, verificou que com
tratamento utilizando prednisona, 25% dos indivíduos atingiram resposta clínica completa, 61% apresentaram resposta parcial
e 14% não apresentaram resposta 6 (B). A resposta laboratorial, baseada no retorno aos níveis séricos normais de
creatinoquinase (CK), foi mais frequentemente observada em comparação à resposta clínica (39% dos pacientes apresentaram
resposta laboratorial completa sendo que somente 5% não apresentaram redução nos níveis de CK) 6 (B). O grupo clínico
apresentou-se como forte preditor de resposta ao tratamento com prednisona sendo que indivíduos com miopatia por
corpúsculo de inclusão não apresentaram boa resposta ao uso do corticoide (50% não apresentou resposta) em detrimento
aos pacientes com diagnóstico de polimiosite ou dermatomiosite 6 (B). Pacientes com longo atraso entre o início dos sintomas
(fraqueza muscular) e diagnóstico com subsequente instituição do tratamento medicamentoso foram menos propensos a
resposta completa ao corticoide. Trinta e quatro por cento dos pacientes com tempos de atraso curtos (menos de três meses
do diagnóstico ao tratamento) tinham resposta completa à prednisona, enquanto nenhum com longo atraso (maior que 18
meses) apresentou resposta completa 6 (B).

Para pacientes que não apresentam melhora clínica com corticosteroides, reavaliação do diagnóstico deve ser considerada
bem como outros fatores analisados como desenvolvimento de miopatia induzida pelo uso de corticosteroides ou surgimento
de malignidade 7 (D). Para aqueles que apresentam reativação da doença mediante redução das doses de corticosteroides
ou doença refratária com manifestações extramusculares, deve-se considerar a introdução de medicamento imunossupressor,
como o metotrexate ou azatioprina, os mais frequentemente utilizados na prática clínica, apesar da ausência de ensaios
controlados avaliando sua eficácia 6,8 (B).
Medicamentos imunossupressores convencionais como metotrexate, azatioprina e ciclosporina são considerados, além dos
corticosteroides, medicamentos passíveis de utilização nos casos de MAS, por seus efeitos “poupadores” de corticosteoides, o
que possibilitaria redução nas doses deste medicamento com subsequente redução dos efeitos adversos.

Ensaio clínico que incluiu 16 pacientes randomizados para tratamento com prednisona na dose de 60 mg/dia associada a
azatioprina (2,0 mg/Kg/dia) ou placebo verificou, ao final do 3º mês de seguimento, ausência de diferença entre os grupos
na avaliação da força muscular ou níveis séricos de CK 9 (B). No entanto, pacientes que receberam a terapia combinada
apresentaram, no acompanhamento de longo prazo (três anos de seguimento), melhor status funcional além de necessitar de
menores doses de corticosteroides na manutenção 10 (B). Outro estudo prospectivo demonstrou ainda que a sobrevida
analisada no 10º ano de seguimento foi maior nos pacientes inicialmente tratados com metotrexate em comparação àqueles
que receberam azatioprina, não sendo, no entanto este resultado confirmado na análise multivariada e em outro estudo coorte
asiático 11,12 (B).
IMUNOGLOBULINA INTRAVENOSA

Na prática clínica, o uso da imunoglobulina intravenosa (IgIV) é considerada para casos refratários das MAS ou quando
imunossupressores são contraindicados, como na vigência de processo infeccioso 13 (B). Evidências sobre a eficácia da IgIV
como tratamento de primeira linha nas MAS são controversas. De um lado, um único ensaio clínico randomizado analisando 60
indivíduos portadores de MAS demonstra bons resultados ao final do 3º mês de seguimento, na recuperação da força muscular,
diminuição dos níveis de CK bem como redução na dose de corticosteroide com uso da IgIV (três cursos de IgIV na dose de 4,0
mg/Kg/dia durante três dias associado ao corticosteroide) em detrimento ao uso do corticosteroide isoladamente e por outro,
estudos prospectivos mostram resposta em apenas um terço dos pacientes 14,15 (B) 16 (A).

RECOMENDAÇÃO
Apesar da carência de estudos controlados, evidências apontam que o tratamento de primeira linha nos
casos de MAS é representado pela ministração dos corticosteroides pela via oral. Agentes
imunossupressores como metotrexate e azatioprina podem ser associados objetivando redução nas doses
de corticosteroides.
 REFERÊNCIAS

1. Bolosiu HD, Man L, Rednic S. The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermatomyositis. Adv Exp Med Biol. 1999;455:349-
57. PubMed PMID: 10599369.
2. Winkelmann RK, Mulder DW, Lambert EH, Howard FM Jr, Diessner GR. Course of dermatomyositis-polymyositis: comparison of untreated and
cortisone-treated patients. Mayo Clin Proc. 1968;43(8):545-56. PubMed PMID: 5711147.
3. Hoffman GS, Franck WA, Raddatz DA, Stallones L. Presentation, treatment, and prognosis of idiopathic inflammatory muscle disease in a rural
hospital. Am J Med. 1983;75(3):433-8. PubMed PMID: 6614029.
4. Matsubara S, Hirai S, Sawa Y. Pulsed intravenous methylprednisolone therapy for inflammatory myopathies: evaluation of the effect by
comparing two consecutive biopsies from the same muscle. J Neuroimmunol. 1997;76(1-2):75-80. PubMed PMID: 9184635.
5. Bolosiu HD, Man L, Rednic S. The effect of methylprednisolone pulse therapy in polymyositis/dermatomyositis. Adv Exp Med Biol. 1999;455:349-
57. PubMed PMID: 10599369.
6. Joffe MM, Love LA, Leff RL, Fraser DD, Targoff IN, Hicks JE, Plotz PH, Miller FW. Drug therapy of the idiopathic inflammatory myopathies:
predictors of response to prednisone, azathioprine, and methotrexate and a comparison of their efficacy. Am J Med. 1993;94(4):379-87.
PubMed PMID: 8386437.
7. Fry CS, Nayeem SZ, Dillon EL, Sarkar PS, Tumurbaatar B, Urban RJ, Wright TJ, Sheffield-Moore M, Tilton RG, Choudhary S. Glucocorticoids
increase skeletal muscle NF-κB inducing kinase (NIK): links to muscle atrophy. Physiol Rep. 2016;4(21). pii: e13014. PubMed PMID: 27905294.
8. Newman ED, Scott DW. The Use of Low-dose Oral Methotrexate in the Treatment of Polymyositis and Dermatomyositis. J Clin Rheumatol.
1995;1(2):99-102. PubMed PMID: 19077954.
9. Bunch TW, Worthington JW, Combs JJ, Ilstrup DM, Engel AG. Azathioprine with prednisone for polymyositis. A controlled, clinical trial. Ann Intern
Med. 1980;92(3):365-9. PubMed PMID: 6986827.
10. Bunch TW. Prednisone and azathioprine for polymyositis: long-term followup. Arthritis Rheum. 1981;24(1):45-8. PubMed PMID: 7008799.
11. Schiopu E, Phillips K, MacDonald PM, Crofford LJ, Somers EC. Predictors of survival in a cohort of patients with polymyositis and dermatomyositis:
effect of corticosteroids, methotrexate and azathioprine. Arthritis Res Ther. 2012;14(1):R22. PubMed PMID: 22284862.
12. Yu KH, Wu YJ, Kuo CF, See LC, Shen YM, Chang HC, Luo SF, Ho HH, Chen IJ. Survival analysis of patients with dermatomyositis and polymyositis:
analysis of 192 Chinese cases. Clin Rheumatol. 2011;30(12):1595-601. PubMed PMID: 21915609.
13. Miyasaka N, Hara M, Koike T, Saito E, Yamada M, Tanaka Y; GB-0998 Study Group. Effects of intravenous immunoglobulin therapy in Japanese
patients with polymyositis and dermatomyositis resistant to corticosteroids: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mod Rheumatol.
2012;22(3):382-93. PubMed PMID: 21971943.
14. Cherin P, Piette JC, Wechsler B, Bletry O, Ziza JM, Laraki R, Godeau P, Herson S. Intravenous gamma globulin as first line therapy in polymyositis
and dermatomyositis: an open study in 11 adult patients. J Rheumatol. 1994;21(6):1092-7. PubMed PMID: 7932419.
15. Göttfried I, Seeber A, Anegg B, Rieger A, Stingl G, Volc-Platzer B. High dose intravenous immunoglobulin (IVIG) in dermatomyositis: clinical
responses and effect on sIL-2R levels. Eur J Dermatol. 2000;10(1):29-35. PubMed PMID: 10694294.
16. Anh-Tu Hoa S, Hudson M. Critical review of the role of intravenous immunoglobulins in idiopathic inflammatory myopathies. Semin Arthritis Rheum.
2017;46(4):488-508. Review. PubMed PMID: 27908534.

17. Levels of Evidence and Grades of Recommendations - Oxford Centre for Evidence Based Medicine. Disponível em URL:
http://cebm.jr2.ox.ac.uk/docs/ old_levels. Htm
18. Jadad AR, Moore RA, Carroll D, Jenkinson C, Reynolds DJ, Gavaghan DJ, et al. Assessing the quality of reports of randomized clinical trials: is
blinding necessary? Control Clin Trials 1996; 17:1-12.
19. Wells G, Shea B, O’Connell D, Robertson J, Peterson J, Welch V, et al. The Newcastle-Ottawa Scale (NOS) for assessing the quality of
nonrandomised studies in meta-analyses. Disponível em: http://www.ohri.ca/programs/clinical_epidemiology/oxford.asp
20. Goldet G, Howick J. Understanding GRADE: an introduction. J Evid Based Med 2013; 6:50-4.
 ANEXO I

1. Dúvida Clínica

Quais tratamentos medicamentosos preconizados para a fase inicial das MAS?

2. Critérios de elegibilidade

Os principais motivos de exclusão foram: não respondiam ao PICO e desenho de estudo.

Revisões narrativas, relatos de casos, séries de casos, trabalhos com apresentação de resultados preliminares foram, a princípio, excluídos.

3. Busca de Artigos

3.1. Bases de Dados

A base de informação científica consultada foi Medline (via PubMed) e em referências dos estudos selecionados.

3.2. Identificação de descritores

P Paciente com miopatia autoimune sistêmica
I corticoesteroide, imunoglobulina intravenosa
C
O
 3.3. Estratégia de Pesquisa

• (Muscular Disease OR Myopathies OR Myopathy OR Muscle Disorders OR Muscle Disorder OR Myopathic Conditions OR Myopathic
Condition) AND (Autoimmune OR Autoimmune Disease OR Autoimmune Diseases OR Systemic OR Polymyositides OR Idiopathic
Polymyositides OR Idiopathic Polymyositis OR Dermatomyositides OR Dermatopolymyositis OR Dermatopolymyositides OR Myositides
OR Inflammatory Muscle Diseases OR Inflammatory Muscle Disease OR Inflammatory Myopathy OR Inflammatory Myopathies OR
Inclusion Body Myositides OR Inclusion Body Myopathy, Sporadic) AND (Rituximab OR Immunoglobulins, Intravenous OR Tacrolimus OR
Immunosuppressive Agents OR Cyclosporine OR Cyclosporine A OR Cyclophosphamide OR Cytophosphane OR Methotrexate OR
Infliximab OR Tumor Necrosis Factor-alpha) AND (Therapy/Broad[filter]).
• Busca manual – Referência das referências.

4. Avaliação Crítica

4.1. Relevância – importância clínica

Essa diretriz foi preparada por meio de uma pergunta clinicamente relevante a fim de reunir informações em medicina para padronizar a conduta
e ajudar na tomada de decisões durante o tratamento medicamentoso em fase inicial da MAS.
 4.2. Confiabilidade – Validade interna
A seleção dos estudos, a avaliação dos títulos e resumos obtidos com a estratégia de busca nas bases de informação consultadas foi conduzida de
forma independente e cegada, obedecendo aos critérios de inclusão e exclusão, separando-se por fim os trabalhos com potencial relevância.
Quando o título e o resumo não fossem esclarecedores, buscou-se o artigo na íntegra. Somente os trabalhos cujos textos completos encontravam-se
disponíveis foram considerados para avaliação crítica. Não foi feita restrição quanto ao ano de publicação.

Idiomas: português, inglês, espanhol.

4.3. Aplicação dos resultados – Validade externa

O nível de Evidência Científica foi classificado por tipo de estudo segundo Oxford17 (tabela 01).

A: Estudos experimentais ou observacionais de melhor consistência.

B: Estudos experimentais ou observacionais de menor consistência.

C: Relatos de casos / estudos não controlados.

D: Opinião desprovida de avaliação crítica, baseada em consensos, estudos fisiológicos

ou modelos animais.

Tabela 01: Grau de recomendação e força de evidência

A evidência selecionada foi definida como ensaio clínico controlado randomizado (ECR), era submetida a um Check-list apropriado de avaliação
crítica (Tabela 2). A avaliação crítica do ECR permite classificá-lo segundo o escore JADAD18, considerando os ensaios JADAD < três (3) como
inconsistentes (grau B), e aqueles com escore ≥ três (3), consistentes (grau A).

Quando a evidência selecionada foi definida como estudo comparativo (coortes observacionais ou ensaio clínico não randômico), esta era submetida
a um Check-list apropriado de avaliação crítica (Tabela 3), permitindo a classificação do estudo, segundo o escore NEW CASTLE OTAWA SCALE19,
considerando os estudos coortes consistentes com escore ≥ 6 e inconsistentes < 6.

Dados do estudo Cálculo da amostra

Referência, Desenho de estudo, JADAD, força da Diferenças estimadas, poder, nível de significância,
evidência total de pacientes
Seleção dos pacientes Pacientes
Critérios de inclusão e exclusão Recrutados, randomizados, diferenças prognósticas
Randomização Seguimento dos pacientes
Descrição e alocação vendada Tempo, perdas, migração
Protocolo de tratamento Análise
Intervenção, controle e cegamento Intenção de tratamento, analisados intervenção e
controle
Desfechos considerados Resultado
Principal, secundário, instrumento de medida do Benefício ou dano em dados absolutos, benefício ou
desfecho de interesse dano em média
Tabela 2 - Roteiro de avaliação crítica de ensaios clínicos controlados randomizados
 Representativida Definiç Demonstração Comparabilid Avaliação Tempo Escore e nível
de dos expostos ão da de que o ade na base do apropriado da evidência
e seleção dos exposi desfecho de do desenho desfecho de
não expostos ção interesse não ou da análise (máx. 1 seguimento
(máx. 2 pontos) (máx. estava presente (máx. 2 ponto) (máx. 2
1 no início do pontos) pontos)
ponto) estudo
(máx. 1 ponto)
Tabela 3 - Roteiro de avaliação crítica de estudos coortes

5. Método de Extração e Analise dos resultados

Para resultados com evidência disponível serão definidos de maneira específica, sempre que possível, a população, a intervenção, os desfechos, a
presença ou ausência de benefício e/ou dano e as controvérsias.

Os resultados serão expostos preferencialmente em dados absolutos, risco absoluto, número necessário para tratar (NNT), ou número para produzir
dano (NNH), e eventualmente em média e desvio padrão (tabela 4).

Evidência incluída
Desenho do estudo
População selecionada
Tempo de seguimento
Desfechos considerados
Expressão dos resultados: porcentagem, risco, odds, hazard ratio, média
Tabela 4 - Planilha utilizada para descrição e exposição dos resultados de cada estudo
6. Resultados
Trabalhos recuperados (05/2018)

BASE DE INFORMAÇÃO NÚMERO DE TRABALHOS

Primária
PubMed-Medline 2707
Tabela 5 – Número de trabalhos recuperados com as estratégias de busca utilizadas para cada base de informação científica

7. Aplicação da evidencia – Recomendação

As recomendações serão elaboradas pelos autores da revisão, com a característica inicial de síntese da evidência, sendo submetida a validação
por todos os autores participantes da elaboração da Diretriz.

A evidência disponível seguirá alguns princípios de exposição:

• Será pelo desfecho;

• Terá como componentes: o número de pacientes, o tipo de comparação, a magnitude e a precisão (desvio padrão e IC95%).

Terá a sua força estimada (Oxford17/GRADE20) em 1b e 1c (graus A) ou forte e em 2a, 2b e 2c (graus B) ou moderada ou fraca ou muito fraca.
8. Conflito de interesse
Não há nenhum conflito de interesse relacionado a esta revisão a ser declarado por nenhum dos autores.

9. Declaração final
O Projeto Diretrizes, iniciativa da Associação Médica Brasileira em conjunto com as Sociedades de Especialidades, tem por objetivo conciliar
informações da área médica a fim de padronizar condutas que auxiliem o raciocínio e a tomada de decisão do médico. As informações contidas
neste projeto devem ser submetidas à avaliação e à crítica do médico, responsável pela conduta a ser seguida, frente à realidade e ao estado
clínico de cada paciente.
APOIO AMB E SOCIEDADES DE ESPECIALIDADES