Fármacos Que Atuam No Sistema Respiratório

FÁRMACOS QUE ATUAM NO SISTEMA RESPIRATÓRIO
Evidências Farmacológico-Clínicas:
Maria Beatriz Cardoso Ferreira
Roberto Amaral
Monografias:
Alessandra Martini Amorim
Aline Matias de Freitas
Ana Paula Barroso Hofer
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Simone Oliveira da Rocha
BRONCODILATADORES
Agonistas beta-2 adrenérgicos
Metilxantinas
Anticolinérgicos
ANTIINFLAMATÓRIOS
Glicocorticóides locais
Glicocorticóides sistêmicos
Antagonistas dos receptores de leucotrienos
Inibidores da liberação de histamina
MONOGRAFIAS
Beclometasona
Cromoglicato de sódio
Ipratrópio
Prednisolona
Prednisona
Salbutamol
Salmeterol
BRONCODILATADORES
Roberto Amaral
AGONISTAS BETA-2 ADRENÉRGICOS
INTRODUÇÃO
Agonistas beta-2 adrenérgicos produzem seus efeitos por meio do estímulo da
adenilciclase. O aumento de AMP cíclico promove relaxamento brônquico
independentemente do fator desencadeante da broncoconstrição. Acredita-se ainda
que aqueles agentes apresentem atividade antiinflamatória - mediada por inibição da
liberação dos mediadores da inflamação, aumento da depuração mucociliar e reforço
da integridade vascular1.
Em função dos efeitos adversos (alfa e beta1) dos agonistas não seletivos,
usados até o final dos anos 70, e da ação específica dos agonistas beta-2 em
receptores adrenérgicos da musculatura brônquica, os segundos representam a
principal classe de drogas broncodilatadoras, mundialmente empregadas na asma
brônquica, para alívio de sintomas e prevenção de broncoespasmo induzido por
exercício2. Não obstante, agentes não seletivos continuam sendo utilizados3 e são
objeto de protocolo de revisão da Cochrane Collaboration4
A via preferencial de administração é a inalatória, não havendo diferenças em
relação ao tipo de nebulizador. Segundo recente revisão sistemática5, os
pressurizados permanecem como a solução mais custo efetiva.
Em alguns países, inclusive no Brasil, agonistas beta-2 são disponibilizados
sem prescrição médica6. O uso inadequado mostrou significativo aumento de
mortalidade7. Entretanto, até hoje persistem dúvidas se tal desfecho estaria associado
ao fármaco ou simplesmente teria ocorrido porque os pacientes eram de alto risco
(asma grave descontrolada).
Aqui serão revisadas as evidências que pretendem conduzir ao uso mais
racional de agonistas beta-2 adrenérgicos.
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Evidências sobre intervenções com agonistas beta2-adrenérgicos em asma
Benefício definido
Asma brônquica leve e moderada (agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios de ação
intermediária)
Asma brônquica grave (agonistas beta2-adrenérgicos inalatórios de longa ação associados a
corticóide inalatório)
Benefício provável
Asma aguda (agonista beta-2 adrenérgico em nebulização contínua)
Sugerida ineficácia/risco
Asma leve (uso regular ou fixo de agonistas beta-2 adrenérgicos)
Asma aguda (uso intravenoso de agonista beta-2 adrenérgico)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Em asma leve a moderada (uso “por demanda” para alívio de

crises)
Na asma leve - que corresponde a 60-70% das formas de apresentação da
doença – empregam-se agonistas beta-2 em monoterapia, por via inalatória, para
alívio de crises1,2. Por serem os broncodilatadores de mais rápido início de ação (até
30 min), são sempre a primeira escolha para o tratamento de crises agudas,
exacerbações e asma induzida pelo exercício1,2. Nesta situação são usados os
representantes de ação intermediária os quais, segundo recente revisão da Cochrane
Library3, mostram entre si a mesma eficácia.
Até 1990 vários estudos recomendavam seu uso sob forma fixa inalatória,
baseando-se nos pressupostos de melhor controle dos sintomas da asma do que o
uso por demanda1. Estudos de Sears 4,5 em 1990 e 1993 mostraram, no entanto, que o
uso fixo estava associado a diminuição do controle dos sintomas de asma (30% no
uso fixo versus 70% no uso por demanda) e sugeriram também ligação com o
aumento de mortalidade, o que era concordante com o estudo de Spitzer6 (risco de
morte: OR 2,6 por frasco/mês; IC 95%, 1,7 – 3,9).
No entanto, apesar de mais recentemente o estudo de Drazen7 e a metanálise
de Walters3 evidenciarem apenas pequenas diferenças entre as duas modalidades de
tratamento em pacientes com asma leve, a indicação é ainda de que se priorize o uso
“por demanda” para o controle de crises1,2.
Na asma moderada, seu emprego também se faz por via inalatória e por
demanda para alívio de sintomas residuais1,2. E, assim como na asma leve, o uso fixo
ou por demanda é objeto de discussão. Existem estudos, como os de Sears 4,5 e van
Schayck8, mostrando que o uso fixo diminuiria significativamente o controle dos
sintomas de asma (declínio do VEF1: -0,072 L/ano com uso fixo versus -0,020 L/ano
com uso por demanda; P<0,05). Contrapondo-se a estas observações, outros
estudos9,10 encontraram resultados semelhantes aos de Drazen7, isto é pequenos ou
poucos benefícios.
Pesando-se todas estas evidências, é possível estabelecer que o uso fixo de
beta-2-agonistas não é recomendado. 1,2,11
Além disso, o aumento do uso “por demanda” apresenta a vantagem prática de
sinalizar ao médico o início de exacerbação do quadro ou ainda revelar deterioração
do controle da doença. Neste momento, a melhor conduta seria a instituição ou o
aumento de terapia antiinflamatória 1,2,11.
Corticosteróides mostram-se mais eficazes na prevenção de novas crises e sua
associação com betadrenérgicos aumentou o benefício quando comparado ao das
terapias isoladas, tanto em asma leve como moderada12. Nestas circunstâncias, o uso
de nebulímetros dosimetrados ou nebulizações tem sido objeto de debate13, com maior
concordância para o uso dos primeiros, por apresentarem maior segurança,
principalmente em crianças14.
Conclusão: Para tratamento de asma leve a moderada, dentre os agonistas
beta-2 adrenérgicos de ação intermediária selecionou-se salbutamol como
medicamento de referência, sendo utilizado por demanda, em formas inalatórias
(aerossol ou solução para nebulização), uma vez que todos os representantes têm a
mesma eficácia e este foi o mais utilizado na maioria dos estudos (22 de 34 estudos)
em recente revisão da Cochrane3.
Referências bibliográficas
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Em asma grave
Algumas diretrizes1,2 recomendam a utilização de agonistas beta-2
adrenérgicos de ação prolongada associados a corticóides inalatórios para controle de
sintomas, especialmente noturnos, em pacientes com asma grave.
Na asma grave, a adição de salmeterol a esquema fixo de corticóide inalatório
em baixa dosagem foi mais eficaz do que aumento da dose deste e não apresentou
efeitos adversos de monta3.
O receio de que o uso prolongado pudesse deteriorar o controle da asma
conduziu a ensaio-clínico, duplo-cego, controlado por placebo16 que utilizou aerosol de
salmeterol (42 microgramas, em duas vezes ao dia) por 23 semanas em pacientes
(n=480) sem uso continuado de corticóide. Não se evidenciaram hiper-responsividade
brônquica e perda de broncoproteção. Também não houve rebote após o término do
tratamento.
Outros dois ensaios clínicos compararam uso fixo de agonistas beta-2 de longa
ação com placebo em pacientes com asma grave não controlada por corticóide
inalatório (250-2000 microgramas/dia). Evidenciou-se que salmeterol e formoterol
(duas vezes ao dia) melhoraram os escores de qualidade de vida, pico de fluxo e
FEV1 mais do que placebo sem, contudo, alterarem a taxa de exacerbação 17,18.
Ensaios-clínicos 15,19-21 que avaliaram o uso fixo de agonistas beta-2 em 1878
pacientes com asma moderada ou grave, insuficientemente controladas por
corticóides inalatórios (76-1000 microgramas/dia), também demonstraram que
salmeterol é clinicamente superior à duplicação da dose do corticóide inalatório.
Mesmo em pacientes (n=852) em uso de doses baixas ou moderadas de corticóide
inalatório, agonistas beta-2 de longa ação, associados à medicação de resgate,
apresentaram resultados semelhantes sobre função respiratória e controle dos
sintomas22. A redução na taxa de exacerbações só foi conseguida pelo aumento de
até quatro vezes nas doses do corticóide inalatório, o que evidencia a etiologia
inflamatória desta patologia.
Conclusão: Dentre os agonistas beta-2 adrenérgicos de ação longa
selecionou-se salmeterol como referência porque foi o mais testado23.
the diagnosis and treatment of asthma. Bethesda, MD: National Institutes of Health, April
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BENEFÍCIO PROVÁVEL
Em asma aguda (uso em nebulização contínua)

Muitas questões ainda permanecem abertas no tratamento da asma aguda,
dentre elas o método de administração dos agonistas beta-2. Isto é observado mesmo
nas diretrizes que tratam do assunto1,2, embora exista consenso de que seu uso,
independentemente da via, seja essencial para diminuir a mortalidade por
broncoconstrição na asma aguda3.
O uso de nebulização contínua de salbutamol foi inicialmente proposto para
crianças em 19874 e para adultos em 19905 com a justificativa de melhora da função
pulmonar (FEV1) e, em subgrupo de pacientes mais graves, diminuição da taxa de
hospitalização (11/35 [28%] vs 19/34 [57%], P = 0.03)6.
Não existe ainda revisão sistemática sobre o assunto. Os ensaios-clínicos
encontrados têm tamanhos e desfechos de interesse variados4-9.
Em um deles7 (n=38), não houve diferença significativa na melhora do FEV1
entre os métodos de tratamento. Em análise de subgrupo de pacientes com FEV1
inicial mais baixo, grande taxa de melhora foi observada nos que usaram o fármaco
continuamente.
No estudo de Shrestha8 (n=165), compararam-se, em desenho fatorial, quatro
regimes de salbutamol: dose alta (1,5 mg) versus dose padrão (0,5 mg) e uso contínuo
versus uso intermitente. Encontrou-se significativa melhora no FEV1, em 2 horas, com
administração contínua, independente da dose. Houve menor incidência de efeitos
adversos com a dose padrão.
Em recente estudo, Besbes e colaboradores9 analisaram a melhora da função
respiratória e da condição clínica e a diminuição da taxa de hospitalização em 42
pacientes sob uso de dose total de 27,5 mg de salbutamol, em nebulização contínua
ou intermitente por período de 6 horas. Observou-se significativa e sustentada melhora
na função respiratória (fluxo expiratório máximo) e na condição clínica a partir de 40
minutos com os dois métodos, não havendo diferença estatística entre ambos. A taxa
de hospitalização também foi semelhante entre os métodos (38% versus 42%,
respectivamente com uso contínuo e uso intermitente).
Na maioria dos estudos a incidência de efeitos adversos foi pequena, incluindo-
se taquicardia, tremor e cefaléia, todos diretamente associados às doses utilizadas. As
alterações metabólicas foram menos comuns e incluíram hipocalemia.
Em relação a custo do atendimento em emergências, um estudo comparou o
custo médio de uma hora de administração contínua ou intermitente ou por
nebulizador pressurizado com aerocâmara. A utilização de método contínuo de
administração (nebulização) foi mais custo-efetivo10.
Conclusão: Face às informações recolhidas, sugere-se a tomada de decisão
em função das condições logísticas do local de atendimento.
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SUGERIDA INEFICÁCIA/RISCO
Asma leve (uso regular ou fixo)

O uso de agonistas beta-2 adrenérgicos inalatórios é comum no tratamento da
asma brônquica. Avaliação de emprego em forma fixa em comparação com uso “por
demanda” tem gerado grande número de estudos. Em sua maioria estes trabalhos
objetivam avaliar controle de sintomas, função pulmonar, reatividade da via
respiratória, freqüência das exacerbações e qualidade de vida1.
Recente estudo2 incluiu 255 pacientes com asma leve, tratados apenas com
salbutamol e alocados para receber esquema fixo ou por demanda. Após 16 semanas,
não houve diferença significativa entre os grupos quanto a sintomas, qualidade de
vida, obstrução de via aérea ou freqüência de exacerbações. Entretanto, os pacientes
que tomaram salbutamol em forma fixa consumiram mais medicação em comparação
aos que fizeram uso por demanda (9,3 versus 1,6 jatos/dia) e apresentaram
significativa piora na taxa de pico de fluxo e na responsividade ao teste da metacolina.
Em outro estudo3, pacientes em uso fixo de fenoterol mostraram deterioração
no controle da asma, bem como aumento na freqüência de exacerbações, em
comparação aos em uso por demanda.
A utilização de corticóides inalatórios não parece proteger contra esta
deterioração.
Revisão da Cochrane Library1 analisou 32 ensaios clínicos que objetivaram
avaliar controle de sintomas, função respiratória, reatividade da via aérea, freqüência
das exacerbações e qualidade de vida em pacientes com asma diagnosticada há mais
de seis meses, em uso de agonistas beta-2 de curta ação (salbutamol, fenoterol,
terbutalina, reproterenol ou isoproterenol). Compararam esquema fixo ao uso por
demanda. Estudos em paralelo e cruzados foram analisados separadamente. Houve
superioridade da administração por demanda no controle dos sintomas (diferença
média ponderada – 0,12 unidades; IC95%: 0,001-0,239). Os demais desfechos
mostraram pequenas diferenças que não evidenciaram maiores benefícios com uma
ou outra forma de administração.
O uso fixo foi associado a deterioração transitória da reatividade da via aérea
após a parada do medicamento4, tremores e mais freqüente tolerância5.
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Asma aguda (uso intravenoso versus nebulização)

O uso intravenoso de beta-2 agonistas no tratamento das exacerbações
agudas e graves de asma, em função do alto grau de efeitos adversos observados1,
tem-se mantido controverso.
A maior parte da experiência clínica com uso intravenoso advém de pequenos
estudos não controlados2,3 em população pediátrica.
Ensaio clínico4 demonstrou eficácia de isoproterenol e salbutamol em reduzir
sustentadamente a PaCO2 (69% e 92%, respectivamente). Salbutamol apresentou
menor taquicardia e maior broncodilatação, não sendo observada nenhuma morte.
Outro estudo5, usando desfechos substitutos (troponina sérica, CK e CK-MB),
não encontrou cardiotoxicidade clinicamente significativa com uso de terbutalina
intravenosa em crianças.
Em adultos refratários a tratamento, o uso intravenoso foi indicado pela British
Thoracic Society, havendo, no entanto, relatos de morte com sua utilização 6,7.
Em quatro pequenos estudos comparando uso intravenoso com nebulização de
salbutamol, os resultados são conflitantes 8-11.
No maior deles8, com 76 pacientes não responsivos a nebulização com
salbutamol por 30 minutos, houve maior broncodilatação com o uso intravenoso
(melhora do FEV1 em 25% com uso intravenoso versus 14% com nebulização; IC
95% : 2,4% - 19%).
Outro pequeno estudo9 verificou que salbutamol nebulizado (dose total = 10
mg) foi mais eficaz (melhora do fluxo expiratório máximo e da PaCO2 e menor
hipocalemia) que o uso intravenoso do fármaco.
No terceiro deles10, a nebulização foi superior em relação à melhora subjetiva
dos sintomas, sem diferença significativa quanto ao fluxo expiratório máximo.
Finalmente, em outro11, realizado em 29 pacientes, a adição de salbutamol
(15mg/kg, por via intravenosa) ao protocolo padrão modificou significativamente a
recuperação clínica (4 horas versus 11,5 horas; P=0,03), diminuiu a necessidade de
oxigênio para manter a saturação da hemoglobina em 93% (14% versus 53%, OR 5,7;
IC 95% 1,06 – 30) e encurtou o tempo de permanência na emergência em 9,7 horas
(P<0,05). Não houve diferença entre efeitos adversos, exceto por tremor com o uso
intravenoso (P=0,02).
De modo geral, os efeitos adversos foram maiores nos grupos que fizeram uso
intravenoso do fármaco 8-11, predominando taquicardia8 e tremores11.
Em revisão Cochrane12 de 2001, analisa-se a eficácia de beta-2 agonistas
intravenosos no manejo de asma aguda em serviços de emergência, a partir de 15
ensaios clínicos incluídos que abrangeram 584 pacientes. Não houve diferença
significativa de eficácia e efeitos adversos (taquicardia e efeitos autonômicos) em
comparação aos fármacos inalatórios. Os autores concluem não haver evidências que
justifiquem o uso intravenoso desses antiasmáticos no tratamento da asma aguda.
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METILXANTINAS
Roberto Amaral
INTRODUÇÃO
Metilxantinas, como teofilina e aminofilina (complexo teofilina-etilenodiamino),
vêm sendo utilizados há muitos anos no tratamento de asma aguda tendo sido, em
outros tempos, a mais importante medida na obtenção de broncodilatação1.
Seu mecanismo de ação não está completamente entendido. Três de seus
principais efeitos celulares incluem: inibição da enzima fosfodiesterase com acúmulo
de AMPc, translocação de cálcio e bloqueio do receptor de adenosina2. Afora isto,
parece que participam da fase tardia da doença, modulando inflamação e edema.
Broncodilatação, aumento da atividade mucociliar, diminuição da
permeabilidade da mucosa da via aérea, aumento do nível de catecolaminas
circulantes e da contratilidade diafragmática incluem-se entre seus efeitos3.
Recentemente a teofilina mostrou inibir significativamente broncoconstrição
induzida por alérgenos4,5.
Seus efeitos terapêuticos ocorrem com níveis séricos entre 10-20 mg/dL.
Concentrações superiores a essas podem causar efeitos adversos, tais como diurese,
hipocalemia, insônia, taquicardia, arritmias cardíacas, convulsões e morte súbita.
A estreita janela terapêutica determinante da necessidade de monitorização
constante, os efeitos adversos, principalmente cardiovasculares, e o aparecimento de
broncodilatadores mais potentes e seguros fizeram diminuir seu uso.
Entretanto, o reconhecimento de que xantinas possam estar implicadas na
modulação da inflamação das vias aéreas, verdadeira causa da asma, tem feito
ressurgir o interesse pelas mesmas2,6.
A seguir, analisar-se-ão as evidências que fundamentam o uso de xantinas em
asma brônquica.
Evidências sobre intervenções com metilxantinas
Asma crônica, uso como fármaco de segunda linha independentemente do estágio clínico
Asma aguda, uso em exacerbação que não responde a tratamento padrão, com benefício mais
evidente em crianças
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Em asma crônica, independentemente do estágio clínico (como

segunda linha)
O uso de preparações de metilxantinas de liberação sustentada tem sido
proposto por várias recomendações internacionais como alternativa aos agonistas
beta-2 de longa ação ou a corticosteróide inalatórios, em doses de moderadas a altas,
nos casos crônicos de asma leve a grave de difícil controle1,2. No entanto, não há
estudos de porte, com desfechos relevantes e grande número de pacientes, adultos ou
crianças, avaliando esse uso.
Em estudo conduzido por Carrier3 (n=19), usando espirometria como desfecho,
comparou-se teofilina oral com intravenosa em pacientes com exacerbação de asma e
que recebiam adrenalina. Não houve correlação entre níveis séricos de teofilina
durante as três primeiras horas de tratamento e melhora da espirometria. No entanto,
após 24 a 48 horas de manutenção com teofilina oral, foi observada melhora
persistente da espirometria atribuída ao fármaco.
Ensaio clínico duplo cego4 realizado em 33 crianças com asma crônica grave,
dependentes de corticosteróides, demonstrou significativo aumento dos dias livres de
sintomas (63% versus 42%, P < 0,01), diminuição da necessidade de agonista beta
em 50 % (P <0,01) e de corticosteróides adicionais em um terço (P=0,02) e melhora
dos valores de espirometria durante a terapia de manutenção com teofilina.
Resultados semelhantes, também em asma grave, foram encontrados por
Brenner5 em ensaio duplo-cego, cruzado e controlado por placebo. A associação de
teofilina oral (250 mg/< 80 kg ou 350 mg/>80 kg) a budesonida inalatória em dose
baixa (400 microgramas/dia), dada a pacientes adultos com asma moderada e
sintomas persistentes, foi comparada com budesonida inalatória em dose alta (800
microgramas/dia), mostrando resultados semelhantes e sugerindo efeito poupador de
corticosteróide quando da adição de teofilina oral6.
Em extensa revisão da literatura, Szefler7 observou que teofilina e aminofilina
podem ser alternativas para agonistas beta-2, cromoglicato de sódio e corticosteróides
inalatórios ou orais, desde que controlados seus efeitos adversos. Esses costumam
ocorrer mesmo em doses baixas, fazendo com que as xantinas sejam menos
toleradas do que outros agentes de segunda linha, como antagonistas dos
leucotrienos e agonistas beta-2 de longa ação8.
Recente publicação considera xantinas como agentes de segunda linha,
reservados para situações mais graves em função do alto potencial de interações
medicamentosas, de sua toxicidade e da necessidade de monitorização sérica das
drogas para prevenção de efeitos adversos9.
Comentário: Teofilina pode ser medicamento alternativo no tratamento da asma
crônica, levados em consideração seus potenciais efeitos antiinflamatórios, a
capacidade de controlar sintomas noturnos em asma grave, a eficácia demonstrada
em pacientes não responsivos à corticoterapia e o baixo custo.
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Asma aguda (uso como terapia adjuvante)

O objetivo da terapia broncodilatadora na asma aguda é adicionar tempo
suficiente, com máximo de eficácia e mínimo de efeitos adversos, para que fármacos
antiinflamatórios, principalmente corticosteróides, possam produzir seus efeitos1.
Aminofilina intravenosa produz efetiva broncodilatação, tanto em crianças como
em adultos em crises de asma. Foi, durante muitos anos, o fármaco de eleição nesta
situação.
Apesar de não ser indicação rotineira no tratamento das exacerbações de
asma que respondem a agonistas beta-2, a aminofilina continua a ser recomendada
no manejo de pacientes em status asmaticus refratários a tratamento padrão. Esta
indicação apóia-se na função estabilizadora da droga sobre a via aérea, distinta da
simples reversão do broncoespasmo2,3.
Estudos com aminofilina intravenosa têm resultados conflitantes, ora com
melhora, ora com resposta inferior a altas doses de agonista beta-2 inalatório ou
corticosteróides sistêmicos4-8. A variabilidade de resultados pode ser explicada pelas
diferenças metodológicas entre os estudos. A resposta broncodilatadora aguda da
aminofilina intravenosa é dependente da aquisição de adequada concentração sérica
(10 a 20 mg/dL), o que requer monitorização. Seu uso associa-se a interações com
outros fármacos e a efeitos adversos, em maior grau que outros agentes de segunda
linha como o brometo de ipatrópio inalatório1.
Fanta9 comparou aminofilina e simpaticomiméticos isoladamente e em terapia
combinada, não encontrando vantagens na co-administração de aminofilina no
tratamento agudo de asma.
Estudo semelhante foi conduzido por Murphy10 que comparou metaproterenol e
esteróides, com ou sem aminofilina em administração em bolo, seguida de dose de
manutenção (concentração sérica entre 12 a 15 mg/dL). Após 5 horas não houve
diferença significativa na taxa de fluxo expiratório máximo, ocorrendo, no entanto,
significativo aumento de efeitos adversos, como náuseas, vômitos, tremor e
ansiedade.
Em metanálise com 13 estudos, Littenberg11 não encontrou evidências contra
ou a favor de uso de aminofilina em emergência.
Recente revisão12 de sete ensaios clínicos, perfazendo 343 adultos, também
não verificou benefício adicional com a adição de aminofilina ao tratamento padrão
com agonistas beta-2 e corticosteróides sistêmicos, exceto por aumento de efeitos
adversos.
Resultados semelhantes, quanto à adição de aminofilina a agonistas beta-2 em
adultos, também foram obtidos em revisão da Cochrane13.
O uso intravenoso de aminofilina em crianças também mostra evidências
conflitantes.
Em revisão sistemática14, com seis pequenos ensaios clínicos, não foi
evidenciada
melhora com a adição de aminofilina à terapia padrão (diferença média no
VEF1, 39% do previsto; P=0,25).
Já em ensaio clínico randomizado15 (n=163 pacientes jovens em crise de asma,
43% admitidos em UTI), encontrou-se grande melhora do VEF1 em 6 horas (aumento
médio do VEF1: 10%; IC 95%: 4 – 17%), menor necessidade de oxigênio nas
primeiras 30 horas (6 horas versus 18 horas com placebo; P=0,015), diminuição do
escore de severidade de asma nas primeiras 6 horas (2,04 versus 1,32; diferença
0,72; IC 95%: 0,22 a 1,22; P=0,005) e menor chance de necessitar intubação (0% com
aminofilina versus 6% com placebo; P=0,03).
A avaliação destas medidas terapêuticas em crianças foi recente objeto de
revisão pela Cochrane Library16 que incluiu sete estudos, concluindo que a adição de
aminofilina melhorou significativamente o percentual do VEF1 entre 6 e 8 horas
(diferença média ponderada 8,4%; IC 95%: 0,82 – 15,92%), mantendo a melhora nas
primeiras 24 horas. O escore de sintomas de asma também foi significativamente
diminuído entre 6 e 8 horas (diferença média ponderada = -0,71;IC 95%:-0,82 a -0,60).
Não houve modificações no tempo de estada hospitalar. Vômito foi o principal efeito
adverso da aminofilina (RR=3,69; IC 95%: 2,15 – 6,33).
Comentário: Face a resultados conflitantes, que medem desfechos substitutos
na maioria das vezes e mostram sempre os efeitos adversos de aminofilina, não há
razão para administrar correntemente o fármaco em crises de asma aguda, salvo em
situações de risco para paciente não-responsivo a outros fármacos.
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ANTICOLINÉRGICOS
INTRODUÇÃO
O uso de anticolinérgicos no tratamento de obstrução respiratória remonta há
muitos séculos, com poções que utilizavam plantas contendo derivados da atropina. O
interesse por estas substâncias foi renovado a partir das décadas de 70 e 80 quando
se focalizou a atenção no controle neural da via aérea, particularmente no sistema
parassimpático1.
O tônus do músculo liso da via aérea e a produção de muco são influenciados
pelo sistema nervoso autônomo, tanto simpático quanto parassimpático. A ativação de
receptores muscarínicos pela acetilcolina aumenta tônus brônquico e produção de
muco pelas glândulas submucosas. O tratamento da broncoconstrição mediante
fármacos vagolíticos já está bem estabelecido, embora o efeito desses medicamentos
seja menor do que o produzido por simpaticomiméticos2.
Dos anticolinérgicos disponíveis para tratamento de asma (atropina, brometo
de ipratrópio e glicopirrolato), brometo de ipratrópio é o mais utilizado na prática
clínica3. Sua maior seletividade e a pobre absorção pela mucosa respiratória explicam
a baixa incidência de efeitos adversos ao ser usado inalatoriamente.
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Evidências sobre intervenções com anticolinérgicos
Benefício definido
Asma aguda em adultos
Asma aguda em crianças
BENEFÍCIO DEFINIDO
Asma aguda em adultos

Em três estudos de pequeno porte (n = 384, 342 e 67) 1-3 que compararam a
adição de brometo de ipratrópio a agonista beta-2 e o uso isolado deste em asma
aguda, não foram observadas diferenças significativas quanto aos desfechos de
função pulmonar e número de internações hospitalares1-3. No entanto, duas revisões
sistemáticas4,5 e dois estudos subseqüentes6,7 mostraram benefícios com a adição de
brometo de ipratrópio em asma aguda.
A primeira revisão4 avaliou cinco estudos que compararam salbutamol
associado a brometo de ipratrópio inalatório com salbutamol sozinho, verificando que a
adição do ipratrópio reduzia as admissões hospitalares (OR 0,62; IC95% 0,44 - 0,88;
NNT 18; IC95%11 – 77). Em pacientes com obstrução grave da via aérea (quatro
estudos; VEF1 <35%), a adição do brometo de ipratrópio promoveu melhora do VEF1
(tamanho do efeito 0,38; IC95% 0,05 - 0,67).
Na outra revisão5 que englobou dez estudos (n=1377), a associação de
brometo de ipratrópio a agonista beta-2 determinou aumento médio do VEF1 de 7,3%
(IC95%: 3,8% - 10,9%), o que corresponde a aumento absoluto do VEF1 em 100 mL
(IC95%: 50–149 mL), em comparação ao grupo que usou apenas agonista beta-2.
Similarmente, o pico expiratório máximo aumentou em 22,1% (IC95%:11,05–33,2%),
correspondendo a aumento absoluto de 32 L/min (IC95%: 16–47 L/min) em favor da
associação. O tamanho do efeito foi de 0,38 (IC95%: 0,27–0,48). Os melhores
resultados ocorreram em pacientes com obstrução mais grave da via aérea. Em três
estudos (n=1031), a adição de ipratróprio a beta-2 agonista reduziu o risco de
hospitalização (OR 0,73; IC 95%: 0,53–0,99). Não se observou aumento na incidência
de efeitos adversos com a associação.
Em outro estudo (55 pacientes com pico expiratório máximo < 200 L/min) 6, a
adição de 0,5 mg de ipratrópio ao primeiro de três tratamentos com albuterol melhorou
significativamente o pico expiratório máximo (P<0,001) e reduziu a taxa de admissão
hospitalar (redução absoluta: 25%; IC95%: 3% - 46%; P = 0,03) quando comparado à
terapia padrão.
Ensaio clínico7 realizado em 180 portadores de asma aguda (VEF1< 50%)
comparou salbutamol + ipratrópio com salbutamol + placebo. A adição de brometo de
ipratrópio melhorou significativamente o pico expiratório máximo (diferença de melhora
com ipratrópio versus placebo: 21%; IC95%: 2,6%-38%; P = 0,02) e o VEF1 (diferença
de melhora com ipratrópio versus placebo: 48%; IC95%: 20%-76%; P= 0,001). A taxa
de hospitalização também foi menor, após 3 horas, no grupo do ipratrópio (20%
versus 39%; P = 0,01).
Conclusão: Para tratamento de exacerbações agudas de asma e também de
pacientes que não respondem a doses altas iniciais de agonistas beta-2, brometo de
ipratrópio em uso inalatório é considerado como medicamento de referência, pois,
mesmo em altas doses, não apresenta efeitos adversos significativos.
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Asma aguda em crianças

O manejo inicial das exacerbações agudas de asma em crianças visa o pronto
alívio do broncoespasmo com a utilização, já consagrada, de agonistas beta-2
adrenérgicos1,2. Crianças que não respondem adequadamente são candidatas à
corticoterapia adicional.
Anticolinérgicos, como sulfato de atropina3 e brometro de ipratrópio4,
apresentam início de ação mais lento e menor magnitude de efeito broncodilatador,
podendo, no entanto, diminuir tônus colinérgico broncomotor e secreções da mucosa.
Assim, a combinação de anticolinérgicos inalatórios com agonistas beta-2 pode
melhorar e prolongar a broncodilatação.
Diversos ensaios clínicos examinaram a eficácia da associação em asma
aguda de crianças3-6, às vezes com resultados conflitantes. Esses são atribuídos a
diferenças na gravidade da asma, intensidade do tratamento anticolinérgico, co-
intervenções com corticosteróides e poder dos estudos.
Em revisão sistemática7 que reuniu seis ensaios clínicos publicados até 1992, o
uso de anticolinérgicos promoveu aumento de 12,5% (IC95%: 6,6–18,4) no percentual
previsto do VEF1, sem mostrar, no entanto, redução na taxa de admissão hospitalar.
Análise de subgrupo de crianças mais gravemente afetadas (n=23) demonstrou
melhor resposta de beta-2 agonistas sobre pico expiratório máximo.
Outra revisão sistemática8 da Cochrane Library, englobando 13 estudos,
verificou que a adição de única dose de anticolinérgico aos beta-2 agonistas não
reduziu a taxa de admissão hospitalar (RR = 0,93; IC95%: 0,65–1,32), apesar de
melhorar significativamente a função pulmonar (VEF1) aos 60 minutos (diferença
média padronizada 0,57; IC95%: 0,21– 0,93), mantendo-se até 120 minutos (diferença
média padronizada 0,53 ;IC95%: 0,17–0,90).
Já a adição de múltiplas doses de anticolinérgicos a beta-2 agonistas reduziu
em 25% o risco de admissão hospitalar (RR = 0,75; IC95%: 0,62–0,89) em crianças
com asma grave, necessitando-se tratar 12 delas (IC95%: 8-32) para evitar uma
admissão ou apenas 7 (IC95%: 5-20) nos casos mais graves. Nesta situação também
se verificou melhora do VEF1 após 60 minutos da última administração. Não foram
observados aumentos na incidência de náuseas, vômitos ou tremores nos pacientes
em que os anticolinérgicos foram associados.
Dois artigos mais recentes têm contestado alguns desses resultados. No
primeiro9 (n=210), a associação de brometo de ipratrópio ao tratamento padrão de
crianças hospitalizadas por asma aguda grave não diminuiu o período de estada
hospitalar (P=0,46). No segundo10, com pequeno número de crianças com asma
aguda grave (n= 55), comparou-se salbutamol intravenoso ao brometo de ipratrópio
isolado e à associação de ambos. Não se evidenciaram vantagens da associação
sobre salbutamol sozinho em desfechos como redução de tempo para alta hospitalar
(diferença média: 9,3 horas; IC95%: 35 h-16 horas) e aumento do espaçamento entre
nebulizações de 30 para 90 e 120 minutos (2,0 horas versus 1,9 horas, 10,2 horas
versus 12,5 horas e 17,1 horas versus 16,2 horas). Isto evidencia que em crianças
com exacerbações muito graves, a terapia inalatória com brometo de ipratrópio, por
dificuldade de acesso, não produz efeitos aditivos.
Conclusão: No tratamento de exacerbações agudas de asma em crianças,
existem evidências de que a adição de múltiplas doses inalatórias de brometo de
ipratrópio a beta-2 agonistas (aqui representados por salbutamol e salmeterol)
melhora a função pulmonar e evita a admissão hospitalar em uma de cada 12 crianças
tratadas. Nas crianças mais gravemente comprometidas, a associação não acrescenta
eficácia ao simpaticomimético utilizado.
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ANTIINFLAMATÓRIOS
Maria Beatriz Cardoso Ferreira

Roberto Amaral
GLICOCORTICÓIDES LOCAIS
Em relação ao uso corticosteróides locais, os principais objetivos da
investigação contemporânea consistem em compará-los aos sistêmicos quanto a
eficácia, custo-efetividade e efeitos adversos.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam sua indicação em
diferentes doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides locais
Benefício definido
Doença pulmonar obstrutiva crônica (sintomas de DPOC)
Rinite alérgica (congestão nasal)
Profilaxia em asma moderada (melhora de função pulmonar e redução de necessidade de
resgate com beta-2 agonista e de chance de exacerbações)
Sarcoidose pulmonar
Asma moderada (aumento de doses de corticóides)
BENEFÍCIO DEFINIDO
Profilaxia em asma moderada

Os corticóides inalatórios são os mais eficazes antiinflamatórios para tratar
asma crônica sintomática, em adultos e crianças.
Metanálise1, com cinco ensaios clínicos radomizados e duplo cegos (n= 141),
evidenciou a superioridade da corticoterapia inalatória na melhora da função pulmonar
(aumento ponderado do efeito sobre o pico expiratório máximo: 0,59; IC 95%: 0,32 –
0,84) em pacientes com asma crônica leve.
Em revisão sistemática2, corticosteróides inalatórios mostraram-se mais
eficazes que cromoglicato de sódio, nedocromil, teofilina e agonistas beta-2 de longa
ação na profilaxia de crises em crianças com asma persistente. Mas restam dúvidas
sobre os efeitos adversos dependentes de dose e duração de uso.
Em estudo3 que avaliou a relação custo-efetividade, a adição de corticosteróide
inalatório a beta-2 agonista por demanda aumentou custo do tratamento, mas diminuiu
taxa de exacerbações e hospitalizações em até 33%, mostrando-se custo-efetiva.
Conduziu-se estudo de casos e controles4 aninhado em coorte de 30.569
asmáticos de 5 a 44 anos sob uso de antiasmáticos com o objetivo de verificar se
corticosteróides inalatórios em baixas doses eram capazes de prevenir morte por
asma. Das 562 mortes, 77 foram atribuídas à asma. Dos indivíduos que morreram por
asma, 66 foram pareados com 2681 controles; 53% dos casos e 46% dos controles
haviam recebido corticosteróides inalatórios no ano precedente, mais comumente
beclometasona. A taxa de morte por asma decaiu nos que receberam continuamente o
corticóide (RRA 0,79; IC95% 0,65-0,97). Após três meses da suspensão do
tratamento, a taxa de morte aumentou em comparação a dos que continuaram em uso
dos fármacos.
Em revisão sistemática5 (52 estudos, n= 3459), beclometasona inalatória
melhorou função pulmonar (VEF1), reduziu a necessidade de resgate com beta-2
agonista e a chance de exacerbações (RR 0,26; IC 95% 0,15 – 0,43), quando
comparada a placebo.
Em ensaio clínico6, realizado em 195 crianças de 6 a 16 anos, comparou-se
beclometasona inalatória (360 microgramas/dia) com teofilina oral por 12 meses. O
controle de sintomas foi similar, sendo que beclometasona determinou menor uso de
beta-2 agonistas para resgate e menor necessidade de corticoterapia oral
complementar.
Em ensaio clínico7 com 67 crianças de 6 a 16 anos, beclometasona (200
microgramas, a cada 12 horas) foi superior a salmeterol (50 microgramas, a cada 12
horas) em melhora do FEV1 (diferença média: 14,2% ; IC 95% 8,3% - 20%) e de
sintomas, redução do uso de resgate com salbutamol e resposta ao teste da
metacolina em aconpanhamento de um ano.
Outro ensaio clínico8, com 241 crianças de 6 a 14 anos, comparou os mesmos
fármacos e placebo. Beclometasona reduziu significativamente a hiperresponsividade
da via aérea em comparação com salmeterol. Ambos melhoraram o FEV1, quando
comparados a placebo, não havendo diferenças significativas entre eles.
Revisão sistemática9 de10 ensaios clínicos randomizados avaliou eficácia de
doses equivalentes de beclometasona inalatória (250 a 400 microgramas) e
antileucotrienos. Ambos apresentaram taxa similar de exacerbações. Porém,
corticosteróides inalatórios foram superiores em melhora da função pulmonar e da
qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade de resgate
com beta-2 agonistas.
Em ensaio clínico randomizado10 com 116 crianças, todas recebendo
salbutamol inalatório (200 microgramas, 3 vezes ao dia), comparou-se budesonida
inalatória (200 microgramas, 3 vezes ao dia) com placebo. A adição de budesonida
melhorou significativamente (P = 0,016) sintomas de asma e função pulmonar e
diminuiu a reatividade brônquica.
Em ensaio clínico randomizado11, compararam-se os efeitos de longo prazo (4-
6 anos) de budesonida inalatória (n=311), nedocromil inalatório (n=312) e placebo
(n=418) em crianças entre 5 e 12 anos, com asma leve a moderada, todas em uso de
salbutamol na vigência de sintomas. Não houve diferença significativa entre os três
grupos em relação ao grau de modificação do volume expiratório forçado no primeiro
segundo (VEF1) após a administração de um broncodilatador. As crianças em uso de
budesonida tiveram melhor desempenho nos demais desfechos avaliados
(hospitalizações, visitas de urgência ao serviço médico, necessidade de
broncodilatador, necessidade de corticóide sistêmico, percentagem de dias em que
outras medicações antiasmáticas foram necessárias) em comparação a nedocromil
que, por sua vez, superou o placebo na redução de visitas de urgência e cursos de
prednisona. A média de crescimento no grupo da budesonida foi 1,1 cm menor que no
grupo placebo (22,7 versus 23,8 cm; P=0,005), mais evidente no primeiro ano de
tratamento. Quanto à altura, não houve diferença entre nedocromil e placebo.
Em ensaio clínico (n=62)12, teofilina (250 a 375 mg/dia) mais budesonida (400
microgramas/dia) e budesonida em dose alta (800 microgramas/dia) apresentaram
resultados semelhantes quanto a controle de sintomas diurnos e noturnos, uso de
beta-2 agonista de resgate e função pulmonar.
Ensaio clínico aberto13 em 138 crianças com asma moderada e sem prévio
tratamento avaliou custo-efetividade de budesonida (400 microgramas/dia) e
cromoglicato de sódio (60 mg/dia) para manutenção. Em caso de falha terapêutica, as
crianças mudavam de grupo. Budesonida apresentou menor custo e menor
necessidade de mudanças de terapêutica.
Ensaio clínico (n= 101)14 comparou 800 e 200 microgramas/dia de budesonida
durante 3 meses, não detectando diferenças em desfechos clínicos (valores de pico
expiratório máximo matinal e vespertino, espirometria, sintomas e uso de beta-2
agonista para resgate). Dose alta foi mais eficaz em diminuir hiperresponsividade
brônquica e número de eosinófilos circulantes.
Outro estudo randomizado, duplo cego, em paralelo15 avaliou tratamentos com
400 microgramas de budesonida (n=40), duas vezes ao dia, e 100 microgramas de
budesonida (n=44), duas vezes ao dia, administradas através de inalador de pó seco,
por quatro semanas, em pacientes que nunca haviam recebido corticoterapia para
asma. O tratamento de manutenção, feito por dois meses, usou 200 microgramas,
uma vez ao dia, em todos os pacientes. Ambas as doses do corticóide foram
igualmente eficazes no tratamento de asma recentemente diagnosticada,
referentemente a escores de sintomas e VEF1.
Ensaio clínico randomizado16 foi realizado com 188 pacientes após alta de crise
aguda de asma eficientemente tratada. Ambulatorialmente todos receberam por uma
semana prednisolona oral (50 mg/dia). Em seguida, foram randomizados para receber
budesonida inalatória (1600 microgramas/dia) ou placebo por 21 dias. No fim do
estudo, recidivas ocorreram em 12,8% dos pacientes no grupo da budesonida e em
24,5% nos que usaram placebo. A redução de recidiva foi de 48% (P=0,049).
Budesonida conduziu a melhores escores em questionário de qualidade de vida,
sintomas e uso de beta-2 agonistas, mas não houve diferença quanto à função
pulmonar. O NNT encontrado foi de 9.
Ensaio clínico, multicêntrico, randomizado e duplo cego17 com duração de 12
semanas comparou as eficácias de zafirlukast oral (20 mg, duas vezes ao dia) e
fluticasona (88 microgramas, duas vezes ao dia) em 451 pacientes com asma
persistente, de 12 anos de idade ou mais. Fluticasona superou quanto à melhora da
função pulmonar em relação aos níveis basais (VEF1 na quarta semana e pico de
fluxo expiratório matinal e vespertino na segunda semana; P < 0,001). A alteração
média da percentagem de dias livres de sintomas foi maior com fluticasona (28,5%
versus 15,6%; P <0,001). O corticóide também reduziu significativamente a
necessidade de uso de salbutamol e aumentou a percentagem de noite de sono
completo.
Custo-efetividade foi avaliado em estudo (n= 451, 12 semanas)18 que comparou
fluticasona (88 microgramas, a cada 12 horas) com zafirlukast (20 mg, a cada 12
horas), evidenciando a superioridade do primeiro.
Metanálise19 de oito ensaios clínicos controlados por placebo avaliou a relação
dose-resposta de fluticasona inalatória em 2324 adolescentes e adultos com asma. Os
desfechos adotados foram medidas de função respiratória, uso de broncodilatadores e
exacerbações. A curva dose-resposta iniciou um platô com doses diárias de 100-200
microgramas e atingiu o pico em torno de 500 microgramas. Apesar de haver poucos
estudos com doses superiores a 500 microgramas diários, a evidência disponível
aponta que não se obtém eficácia adicional com maiores doses. Ao contrário da curva
de eficácia, a de efeitos adversos e de supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
é linear, não havendo evidência de platô mesmo com doses superiores a 2000
microgramas/dia.
Em pacientes adultos com asma persistente, foi realizado ensaio clínico
randomizado e duplo cego20 por 28 semanas, no qual se usaram triancinolona
inalatória (n=54), salmeterol (n=54) e placebo (n=56), após período pré-randomização
de 2 semanas com triancinolona inalatória (400 microgramas, duas vezes ao dia).
Não houve diferença significativa entre os dois fármacos em relação a alívio de
sintomas, qualidade de vida, função respiratória e uso de salbutamol. Ambos os
tratamentos ativos superaram o placebo. No grupo de salmeterol houve mais falhas de
tratamento em comparação ao grupo da triancinolona (24% versus 6%; P=0,004) e
mais exacerbações (20% versus 7%; P=0,04). Em pacientes bem controlados com
baixas doses de corticóide inalatório, a mudança para agonista beta-2 de longa
duração acarreta perda do controle clínico da asma.
Cento e setenta e cinco adultos com asma persistente e não controlados após
6 semanas de tratamento com triancinolona inalatória foram randomizados para
receber salmeterol ou placebo por duas semanas. Salmeterol determinou 50% de
redução da dose do corticóide, sem perda do controle da asma. Porém a suspensão
total da triancinolona associou-se a significativa deterioração do quadro21.
Alguns estudos compararam corticóides inalatórios entre si.
Em ensaio clínico randomizado e duplo cego22, duas doses de fluticasona e de
beclometasona inalatórias foram comparadas em 399 asmáticos, mostrando-se o
primeiro fármaco superior ao segundo na melhoria da função respiratória. O VEF1 foi
14% e 15% com doses baixas e médias de fluticasona, comparativamente a 8% e 9%
com doses baixas e médias de beclometasona. Fluticasona também foi mais eficaz em
relação a sintomas e necessidade de broncodilatadores, porém apresenta mais alto
custo. Os efeitos adversos foram similares com ambos os agentes.
Revisão sistemática23 demonstrou que corticosteróides inalatórios apresentam
efeitos adversos sistêmicos dependentes de dose. Supressão adrenal, risco de
osteoporose, alterações oculares e cutâneas são mais prováveis com doses
superiores a 800 microgramas diários de fluticasona ou equivalente.
Em revisão sistemática2 não foram evidenciados efeitos adversos significativos
sobre crescimento e função adrenal com uso de corticóides inalatórios.
Dose e duração de tratamento são cruciais no que tange ao crescimento de
crianças.
Coorte24 que acompanhou 3347 crianças entre 1 e 15 anos por 4 anos mostrou
que peso e altura são menores nas que têm nível socioeconômico mais baixo (média –
0,26 (desvio padrão 1,02) para altura; média – 0,18 (1,15) para peso; P<0,001 para
ambos). Quando recebem doses superiores a 400 microgramas diários de corticóides
inalatórios, seu crescimento é mais afetado, independentemente do estado de
privação (– 0,62 (1,01); P=0,002 para altura; – 0,58 (0,94); P=0,005 para peso). Logo,
altas doses de corticóides inalatórios afetam índices de crescimento, mas o efeito tem
menor grau que aquele oriundo da privação social. As demais crianças asmáticas
tiveram taxas de desenvolvimento normais.
Outra coorte25 acompanhou 142 crianças que usaram budesonida inalatória
durante 9,2 anos em média e atingiram a idade adulta, comparando-as com 18
indivíduos asmáticos que nunca usaram corticóides inalatórios e 51 irmãos sadios dos
pacientes do grupo budesonida. As diferenças médias entre alturas medidas e alturas
padrões para adultos foram mais 0,3 cm (IC95% -0,6 a + 1,2) para as crianças
tratadas com budesonida, menos 0,2 cm (IC95% -2,4 a + 2,1) para os controles
asmáticos e mais 0,9 cm (IC95% -0,4 a + 2,2) para os irmãos sadios. A altura adulta
dependeu significativamente da altura da criança antes de iniciar o tratamento.
Embora as taxas de crescimento tenham-se reduzido durante os primeiros anos de
terapia, essas alterações não se associaram com a altura na fase adulta.
Revisão sistemática26 de 3 ensaios clínicos verificou diminuição de
aproximadamente 25% no crescimento com uso de beclometasona (diferença média
ponderada:-1,54 cm/ano; IC 95% -1,15 a -1,94).
Em outra27, os mesmos autores observaram que beclometasona reduziu a
velocidade de crescimento em 1,51 cm/ano (IC 95%: 1,15 – 1,87) e fluticasona, em
0,43 cm/ano (IC 95%: 0,1 – 0,85).
Estudo (n= 216)28 que avaliou os efeitos de budesonida inalatória por 9 anos
em média não mostrou diferença na altura final entre crianças que usaram ou não o
corticosteróide.
Outro estudo11, com 1041 crianças de 5 a 12 anos, tratadas por 4 a 6 anos com
budesonida inalatória, observou redução da taxa de crescimento em 1,1 cm quando
comparada a placebo (P< 0,005), efeito encontrado principalmente no primeiro ano de
tratamento.
Coorte29 que abrangeu 639 crianças avaliou a ocorrência de efeitos adversos
locais decorrentes do uso de doses usuais de beclometasona e budesonida durante
um ano. Aproximadamente 60% das crianças apresentaram algum tipo de efeito
adverso local, sendo tosse (39,7%), sensação de sede (21,9%), rouquidão (14,1%),
disfonia (11,1%) e candidíase (10,7%) as mais comuns.
Conclusão: Beclometasona foi selecionada como medicamento de
referência na profilaxia da asma moderada, pois demonstra eficácia similar à dos
demais corticóides inalatórios, tem menor custo e apresenta o mesmo perfil de efeitos
adversos.
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Sarcoidose pulmonar
Esta é uma condição comum, de evolução imprevisível.
Revisão sistemática1 de dois ensaios clínicos randomizados (n=66) mostrou
que doses de 0,8-1,2 mg/dia de budesonida inalatória melhoraram sintomas ao fim de
seis meses de tratamento, mas não tiveram efeito sobre alterações radiográficas.
Assim, há evidência restrita de que corticóides inalatórios possam ser prescritos por
curto prazo (não mais de seis meses) para melhorar sintomas, especialmente nos
pacientes que têm principalmente tosse.
Referência bibliográfica:
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SUGERIDA INEFICÁCIA
Asma moderada (aumento de doses de corticóides)

O aumento de doses profiláticas não se fundamenta em evidências, já que
baixas doses de corticóides inalatórios são suficientes para a obtenção do benefício1.
A duplicação de doses de corticóide inalatório para crianças que permaneceram
sintomáticas com 400 microgramas/dia de beclometasona2 ou durante exacerbações
agudas leves3 não se mostrou eficaz.
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GLICOCORTICÓIDES SISTÊMICOS
Em geral, não há dúvida sobre a eficácia desses agentes, embora o uso tenha-
se iniciado previamente à análise de evidências e permaneça empírico em algumas
indicações. Estudos contemporâneos comparam diferentes representantes ou
esquemas de administração, determinam a incidência de efeitos adversos sob
determinadas condições e analisam desfechos ainda não examinados.
A seguir relacionam-se as evidências que fundamentam o uso de
corticosteróides sistêmicos em variadas doenças.
Evidências sobre indicações de corticosteróides sistêmicos
Benefício definido
Asma aguda (diminuição de hospitalização e de exacerbações agudas)
Extubação de recém-nascidos (menor necessidade de reintubações)
Tratamento agudo de crupe (melhora nos escores de gravidade)
Pneumonia por P. carinii (menor gravidade)
Exacerbações agudas de doença pulmonar obstrutiva crônica
Síndrome da angústia respiratória do adulto
BENEFÍCIO DEFINIDO
Asma aguda
Metanálise1 de 30 ensaios clínicos randomizados controlados evidenciou que o
uso precoce de corticosteróides reduz as internações hospitalares em adultos (OR
0,47; IC95% 0,27 – 0,79) e crianças (OR 0,06– 0,42) e previne a recidiva de
exacerbações agudas (OR 0,15; IC95% 0,05–0,44). Esteróides orais e intravenosos
parecem ser igualmente eficazes na melhoria da função pulmonar durante as crises.
Revisão sistemática2 de 12 ensaios clínicos controlados por placebo (n=863)
evidenciou que o uso de corticosteróides sistêmicos dentro da primeira hora do
atendimento em sala de emergência diminuiu significativamente a taxa de admissão
hospitalar (OR 0,40; IC 95% 0,21 – 0,78), com NNT de 8 (IC95% 5-21). O benefício foi
mais pronunciado em pacientes sem corticoterapia prévia (OR 0,37; IC 95% 0,19 –
0.70) e naqueles com asma mais grave (OR 0,35; IC 95% 0,21-0,59). Terapia oral em
crianças foi particularmente eficaz (OR 0,24; IC95% 0,11-0,53).
Outra revisão sistemática3 de 7 ensaios clínicos mostrou que corticoterapia, por
vias oral ou intramuscular, diminuiu a taxa de recidiva na primeira semana (OR 0,35;
IC 95% 0,17 – 0,73), efeito que persistiu por três semanas (OR 0,33; IC 95% 0,13 –
0,82). A intervenção diminuiu a necessidade de agonista beta-2 (diferença média
ponderada: -3,3 uso/dia; IC 95% -5,5 a -1,0). Não houve diferença de resposta nos
testes de função pulmonar (diferença da média 0,045; IC95% -0,47 a 0,56) e na
incidência de efeitos adversos nos primeiros 7 a 10 dias (diferença da média 0,03; IC
95% -0,38 a 0,44). Treze pacientes necessitaram ser tratados para evitar uma recidiva.
Ensaio clínico randomizado e duplo cego4, realizado em 66 crianças de 2 a 18
anos de idade, hospitalizadas por asma aguda, comparou prednisona oral (2
mg/kg/dose, duas vezes ao dia) com metilprednisolona intravenosa (1 mg/kg/dose,
quatro vezes ao dia) e placebo. A alta hospitalar ocorreu em 70 e 78 horas, nos
pacientes em uso de prednisona e metilprednisolona, respectivamente (P=0,52). O
tempo necessário para iniciar o tratamento de manutenção com agonistas beta-2 foi
de 59 horas versus 68 horas (P=0,47), respectivamente sob prednisona e
metilprednisolona. Pacientes tratados com prednisona necessitaram oxigênio por 30
horas, em contraste com 52 horas nos que receberam metilprednisolona (P=0,04).
Não houve diferenças significativas entre os fármacos, indicando que o tratamento
oral, mais operacional e de menos custo, tem a mesma eficácia de metilprednisolona
intravenosa.
Em ensaio clínico5 com 32 crianças, dose única de acetato de dexametasona
intramuscular (1,7 mg/kg) e curso de 5 dias de prednisona oral (2 mg/kg/dia)
apresentaram igual eficácia no tratamento de exacerbações de asma.
Em ensaio clínico randomizado e duplo cego6, realizado em 100 crianças a
partir dos cinco anos de idade e com asma aguda grave, compararam-se fluticasona
inalatória e prednisona oral, dadas em doses únicas. Em acompanhamento de 4
horas, verificou-se que as crianças tratadas com prednisona oral aumentaram o
volume expiratório forçado no primeiro minuto (VEF1) mais eficazmente (18,9 %
versus 9,4% ; P< 0,001). Decréscimo de VEF1 ocorreu em 25% das que receberam
fluticasona e em nenhuma daquelas do grupo prednisona (P <0,001). Cinco (10%)
crianças do grupo prednisona foram hospitalizadas, enquanto 16 (31%) do grupo do
corticóide inalatório necessitaram internação (P=0,01).
Em revisão sistemática7 de seis ensaios clínicos realizados em serviços de
emergência (n= 352), avaliou-se a eficácia de corticóides inalatórios precocemente
utilizados no tratamento da asma aguda. Em comparação ao placebo, corticosteróides
inalatórios determinaram melhora pequena, porém significativa, da função respiratória
(8% para pico de fluxo expiratório e 5% para VEF1). Também determinaram menor
necessidade de hospitalização em pacientes que não recebiam concomitantemente
corticóides sistêmicos (OR 0,33; IC95% 0,17-0,64). Com seu uso concomitante, houve
apenas tendência a reduzir a admissão hospitalar (OR 0,45; IC95% 0,18-1,14). Em
análise secundária, procurou-se comparar a eficácia de corticosteróides inalatórios
isolados versus corticosteróides sistêmicos isolados. A heterogeneidade dos
resultados de 4 ensaios clínicos incluídos não permitiu essa análise. Assim, há
insuficiente evidência de que corticoterapia inalatória altere significativamente função
pulmonar e quadro clínico em asma aguda, bem como apresente maior benefício
quando em adição a corticoterapia sistêmica.
Revisão sistemática de 9 ensaios clínicos (n=344)8 demonstrou igual eficácia
quanto às alterações no VEF1 com uso de corticosteróides sistêmicos em doses
baixas (inferiores ou iguais a 80 mg/dia de metilprednisolona ou 400 mg/dia de
hidrocortisona) ou altas (superior a 360 mg/dia de metilprednisolona ou 1800 mg/dia
de hidrocortisona).
Conclusão: Corticóides sistêmicos por via oral – prednisona ou
prednisolona- mostrou maior eficácia que o inalatório e resultado similar ao sistêmico
intravenoso ou intramuscular em asma aguda grave, pelo que são considerados
medicamentos de referência, levando em conta a simplicidade de uso, disponibilidade
e baixo custo. Em crises menos graves, corticóides inalatórios em doses altas e
repetidas têm eficácia igual à de prednisona, podendo servir como alternativas em
crianças com crises freqüentes ou que vomitam o esteróide oral9.
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS
Roberto Amaral
Introdução
A asma caracteriza-se pela infiltração da via aérea brônquica por eosinófilos e
neutrófilos e pela produção de mediadores inflamatórios. Dentre os mais potentes
desses mediadores encontram-se os leucotrienos, produtos da via 5-lipoxigenase do
metabolismo do ácido aracdônico, responsáveis por broncoespasmo,
hiperresponsividade brônquica, aumento de secreções, edema de mucosa e migração
de eosinófilos nas vias aéreas. Desta forma, exercem decisivo papel em
broncoconstrição e inflamação, elementos característicos da fisiopatologia da asma1,2.
Agressivo tratamento da inflamação das vias aéreas constitui, atualmente, a
mais importante recomendação no tratamento da asma3,4 .
Como os antiinflamatórios disponíveis - cromoglicato de sódio, nedocromil e
corticosteróides - não apresentam um perfil ideal, seja, respectivamente, por reduzida
eficácia ou indução de efeitos adversos, fármacos que antagonizem a ação dos
leucotrienos nas vias aéreas apresentam potencial promissor, podendo, até mesmo,
constituir-se em alternativa poupadora de corticosteróides. Estes fármacos interferem
na produção de leucotrienos (inibição da 5-lipoxigenase) ou acoplam-se a seus
receptores (antagonistas de receptor de leucotrienos)5.
Apresentam como vantagens a administração oral (uma a duas vezes/dia) e a
ausência de efeitos adversos sobre crescimento e sobre o eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal, observados na corticoterapia sistêmica prolongada. Zileuton6 inibe a síntese
de leucotrienos numa faixa de 70 a 90%, enquanto montelucaste, zafirlucaste e
pranlucaste7 são antagonistas seletivos dos cistenil-receptores.
Um aspecto interessante é que aproximadamente 40% a 45% dos pacientes
asmáticos não respondem ao tratamento com estes fármacos8. Uma das explicações
possíveis é a presença, em alguns pacientes, de mutação no gene da 5-lipoxigenase,
com diminuição de sua expressão e, consequentemente, menor resposta quando a via
está inibida9.
Como classe, antileucotrienos demonstraram eficácia no tratamento de asma
crônica, na prevenção de broncoconstrição induzida por exercício ou por ácido
acetilsalicílico10,11. Seu papel no tratamento das exacerbações agudas ainda precisa
ser definido. Dentre os efeitos adversos significativos, sintomas gastrintestinais e
cefaléia estão relacionados com montelucaste e zafirlucaste. Aumento transitório das
enzimas hepáticas tem sido relatado, principalmente, com zileutom12. Apesar de
alguns autores13 sugerirem seu uso na gravidez, outros os contra-indicam14.
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Evidências sobre intervenções com antileucotrienos em asma
Asma crônica e asma induzida por exercício em crianças
Uso crônico em adultos com asma leve a moderada
Benefício desconhecido
Tratamento adicional em asma crônica de crianças
Asma crônica e asma induzida por exercício em crianças

O uso de antagonistas dos leucotrienos vem sendo proposto, como alternativa
aos demais antiinflamatórios na profilaxia da asma moderada em crianças. Zafirlucaste
e zileutom têm sido preconizados para pacientes maiores de 12 anos1, enquanto
montelucaste pode ser usado em crianças com mais de 6 anos 2, existindo indicações
até mesmo a partir de 2 anos3,4.
Embora não substituam os corticosteróides no controle da inflamação, seus
efeitos broncodilatadores e broncoprotetores sem desenvolvimento de tolerância, não
mimetizados pelos corticosteróides em algumas situações, permitem que sejam
usados como alternativa aos beta-2 agonistas de longa ação5.
A maioria dos estudos avaliou a eficácia de zafirlucaste em pacientes acima de
12 anos, demonstrando resultados modestos, porém significativos, no controle dos
sintomas de asma em comparação com placebo5.
Em ensaio duplo cego de três vias (n=39; idade: 6 a 14 anos)6 avaliaram-se
doses crescentes de zafirlucaste (5,10, 20 e 40 mg) e placebo em asma induzida por
exercício, observando-se atenuação na redução máxima do VEF1 (de -11,9% a -9%
após zafirlucaste versus -17,9% a –16,9% após placebo; P < 0,01) sem aparente
relação dose-resposta nesta faixa.
Já em outro estudo (n=146, asma leve a moderada, idade > 12 anos, uso de
beta-2 agonista por demanda)7 que avaliou desfechos de efetividade (dias/mês sem
sintomas de asma, limitação da atividade, uso de beta-2 agonista, alterações do sono
e episódios de asma), zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) foi significativamente
superior a placebo no número de dias/mês sem sintomas de asma (7,0 versus 3,7
dias/mês; P<0,03), dias/mês sem uso de beta-2 agonistas (11,3 versus 6,0 dias/mês;
P< 0,001), dias sem episódios de asma (10,1 versus 5,1 dias/mês), além de diminuir a
procura por consultas médicas e os dias de falta à escola ou ao trabalho.
Pelo menos quatro ensaios clínicos avaliaram a eficiácia de montelucaste em
asma crônica ou na broncoproteção de asma induzida por exercício em crianças3, 8-10.
Num dos maiores (n=336, idade: 6-15 anos, VEF1 entre 50% e 85%)9
administraram-se montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) ou placebo durante 8 semanas.
Um terço das crianças foi mantido com terapia esteróide inalatória em dose constante.
Com o fármaco, o VEF1 apresentou aumento médio de 8% (IC95%: 6,33% – 10,13%)
versus 4% (IC95%:1,29% – 5,87%) observados com placebo (P<0,001). Os desfechos
que avaliaram qualidade de vida foram significativamente melhores com o
medicamento, não se observando diminuições significativas dos sintomas noturnos.
Outro estudo (n=27)10, com crianças na mesma faixa etária, avaliou a
capacidade de montelucaste (5 mg, 1 vez ao dia) em proteger contra crises de asma
induzidas por exercício. Houve redução de aproximadamente 30% na diminuição do
VEF1 após 20-24 horas da medicação.
Também se avaliou a eficácia de montelucaste em crianças com menos de 6
anos. Um estudo (n= 689, 2 a 5 anos de idade, 27% em corticoterapia e 13 % com
cromoglicato inalatório em doses constantes)3 comparou montelucaste (4 mg/dia, por
12 semanas) a placebo. O medicamento foi significativamente superior a placebo na
redução de dias com sintomas, escore diário de sintomas, necessidade de resgate
com corticosteróide e uso diário de beta-2 agonistas. Não houve diferenças
significativas na incidência de efeitos adversos. Em outro pequeno ensaio (n= 13)8,
montelucaste (5 mg/dia) foi capaz de reduzir o aumento da resistência da via aérea
pós-exposição a ar frio e seco. Enquanto a resistência da via aérea aumentou em
média 46% (IC95%: 30% – 60 %) no grupo placebo, o aumento médio foi de apenas
17% (IC95%: 3%–31%) com montelucaste, representando redução absoluta de 29%
da resistência da via aérea (P< 0,01).
Antagonistas de leucotrienos foram comparados a corticosteróides inalatórios
no tratamento de asma crônica. A melhor evidência vem de uma revisão da Cochrane
Library (10 estudos)11 que incluiu 2 ensaios clínicos com crianças. Tanto em adultos
como em crianças a taxa de exacerbações foi idêntica para ambos os grupos. Já o uso
de corticosteróides inalatórios foi significativamente superior em melhora de função
pulmonar, qualidade de vida, redução de sintomas diurnos e noturnos e necessidade
de resgate com beta-2 agonistas.
Comentário: Por ter sido testado em crianças acima de 2 anos e mostrar-se
moderadamente efetivo, seguro e de fácil administração, montelucaste pode ser
considerado alternativa no tratamento de broncoconstrição induzida pelo exercício em
crianças pré-escolares nas quais corticosteróides não possam ser administrados.
Blood Institute; 1997. Publication no. 97-4051.
2. University of Michigan Health System (UMHS). Asthma.
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Uso crônico em adultos com asma leve a moderada

Assim como em crianças, os antagonistas de leucotrienos têm sido indicados
no tratamento de asma crônica em adultos1.
Não existem estudos comparando eficácia e segurança entre dois ou mais
antagonistas de leucotrienos ou inibidores de sua síntese em pacientes com o mesmo
estadiamento de asma. Zafirlucaste, montelucaste e pranlucaste geralmente são
avaliados em asma leve a moderada, enquanto zileutom tem sido investigado em
asma moderada. Poucos estudos existem em pacientes com asma grave apesar de
haver algumas evidências de benefícios2. Também não existe revisão sistemática
disponível sobre o assunto.
Em três ensaios clínicos (1300 adultos em uso de beta-2 agonistas)3-5,
comparou-se zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) a placebo no manejo de sintomas de
asma leve a moderada em período de aproximadamente 13 semanas. O medicamento
reduziu significativamente sintomas diurnos e noturnos, bem como o uso de beta-2
agonista. No maior desses estudos (n=726)3, zafirlucaste reduziu significativamente
sintomas diurnos, tempo acordado durante a noite e uso de beta-2 agonistas (3,9
versus 3,1 jatos/dia; P<0,01). Os valores do VEF1 matinal também foram
significativamente melhores do que os obtidos com placebo (melhora de 7% versus
3%; P<0,01). Já em outro (n= 146, asma leve a moderada)4, que incluiu pacientes a
partir de 12 anos em uso de beta-2 agonista por demanda, foram avaliados desfechos
de efetividade. Zafirlucaste foi significativamente superior a placebo no número de
dias/mês sem sintomas de asma (7,0 versus 3,7 dias/mês; P< 0,03), dias/mês sem
uso de beta-2 agonistas (11,3 versus 6,0 dias/mês; P< 0,001), dias sem episódios de
asma (10,1 versus 5,1 dias/mês) além diminuir a procura por consultas médicas e dias
de falta à escola ou ao trabalho. Resultados semelhantes foram observados em
estudo (n=197, 18 a 70 anos)6 que comparou pranlucaste a placebo em asma leve a
moderada. Houve significativa redução do consumo de beta-2 agonista de resgate
(após 2 semanas, P< 0,01; após 4 semanas, P< 0,05). Os picos expiratórios máximos,
matinal e vespertino, foram significativamente maiores com o fármaco (ANOVA, P<
0,001).
Não existe consenso em relação ao uso desse grupo de fármacos em asma
grave.
Um estudo7 submeteu 368 adultos asmáticos a beclometasona inalatória (100 a
400 microgramas/dia), zafirlucaste (80 mg, 2 vezes/dia) ou placebo, observando
melhora significativa da função pulmonar (pico expiratório máximo matinal 18,7 L/min
versus 1,5 L/min, P <0,001) com zafirlucaste. Também houve redução significativa de
sintomas diários de asma (P<0,001), uso de beta-2 agonista (P<0,001) e risco de
exacerbação da asma (OR 0,61; IC95%: 0,38–0,99).
Em outro estudo8, montelucaste não acrescentou nenhum benefício em
pacientes com asma moderada ou grave em desfechos de escore de sintomas
(diferença média 0,05; IC95%: -0,86 a -1,14), uso de medicação de resgate e pico
expiratório máximo matinal (diferença média 1,18 L/min; IC95%:-14,29 a -17,14)
quando comparado a placebo.
Existem poucos estudos comparando estes fármacos entre si e com outros
antiasmáticos. Em artigo de revisão não se encontraram diferenças entre cromoglicato
sódico e zafirlucaste no tratamento de asma leve a moderada9.
Ensaio clínico (n=429)10 comparou a adição de salmeterol inalatório ou
zafirlucaste a pacientes asmáticos sintomáticos, apesar da corticoterapia instituída. A
associação com salmeterol (42 microgramas, 2 veses ao dia) foi superior à associação
com zafirlucaste (20 mg, 2 vezes ao dia) em diminuir uso de beta-2 agonista de
resgate, sintomas diurnos e noturnos e função pulmonar.
Comparativamente a corticosteróides, antagonistas dos leucotrienos não
mostram superioridade em uma série de desfechos, segundo revisão da Cochrane
Library 11 de 10 estudos, 8 apenas com adultos. Não houve diferença na taxa de
exacerbação, requerendo-se corticoterapia sistêmica em ambos os grupos (RR 1,3; IC
95%: 0,9 a 1,9) durante o tempo dos estudos que foi em torno de 12 semanas. No
entanto, corticoterapia inalatória (400 µ g/dia de beclometasona ou 176 µ g/dia de
fluticasona) foi superior aos antagonistas dos leucotrienos (40 mg/dia de zafirlucaste
ou 10 mg/dia de montelucaste) em relação a VEF1 (diferença média 0,3; IC95%: 0,2 a
0,4) e pico expiratório máximo (diferença média 0,4; IC 95%: 0,2 a 0,5), sintomas
diurnos e noturnos, necessidade de beta-2 agonista para resgate e qualidade de vida.
Não houve diferença na incidência de efeitos adversos entre os dois grupos (RR 1,0;
IC 95%: 0,9 – 1,1). No entanto, houve maior risco de retirada do estudo no grupo dos
antileucotrienos (RR 1,4; IC 95%: 1,1 – 1,9) e no número de retiradas por efeitos
adversos (RR 1,9; IC 95%: 0,34 – 5,9).
Em dois outros estudos (n= 451 e n= 533)12,13 que avaliaram fluticasona (88
µ g) versus zafirlucaste (20 mg, 2 vezes/dia; 12 semanas)12 ou montelucaste (10
mg/dia, 24 semanas)13 os achados foram concordantes com a revisão, não se
encontrando diferenças significativas na taxa de exacerbações. No entanto, houve
controle mais eficaz da asma no grupo do corticosteróide inalatório, evidenciado por
significativa melhora de VEF1, pico expiratório máximo, diminuição de uso de
salbutamol e dos sintomas diurnos e noturnos.
Comentário: Apesar da eficácia demonstrada em alguns desfechos, esses
fármacos são suplantados por corticosteróides inalatórios, só tendo alguma indicação
em pacientes não responsivos ou com contra-indicação à corticoterapia.
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BENEFÍCIO DESCONHECIDO
Tratamento adicional em asma crônica de crianças

Não se encontram evidências consistentes sobre os efeitos da adição de
antagonistas dos receptores de leucotrienos a crianças asmáticas em uso de
corticoterapia inalatória em dose baixa. Nenhuma revisão sistemática foi encontrada, e
um único ensaio clínico1 que mostrou benefício da adição de montelucaste à terapia
com beclometasona foi realizado em pacientes adultos sob patrocínio do laboratório
produtor.
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INIBIDORES DA LIBERAÇÃO DE HISTAMINA

Roberto Amaral
Introdução
Como a asma é considerada uma doença essencialmente inflamatória, o uso
de antiinflamatórios tem sido priorizado no seu tratamento. No manejo da asma em
crianças e adultos, corticosteróides mostram-se os antiinflamatórios mais eficazes. No
entanto, em função de seus potenciais efeitos adversos, outros fármacos com efeitos
antiinflamatórios têm sido investigados. Dentre esses, estão os inibidores da liberação
de histamina, com destaque para cromoglicato de sódio e nedocromil sódico. Embora
menos eficazes do que os corticosteróides1, são indicados em diretrizes internacionais
2,3
como adjuvantes em asma leve e moderada e também na prevenção de asma
desencadeada por exercício ou pela exposição a alérgenos que não possam ser
evitados. Também são usados no tratamento de rinite e conjuntivite alérgicas.
Os dois agentes têm estruturas diferentes e propriedades similares4. Seus
efeitos antiinflamatórios parecem envolver o bloqueio dos canais de cloro 5 e o
recrutamento de eosinófilos, além de modularem, por inibição da via mediada pela IgE,
a liberação de mediadores inflamatórios pelos mastócitos, principalmente histamina6-8.
Também inibem a resposta brônquica precoce e tardia à exposição a alérgenos,
exercício e frio 5,9. Ambos são capazes de reduzir sintomas de asma, melhorar o pico
expiratório máximo matinal e reduzir a necessidade por beta-2 agonista de resgate10,11.
Alguns estudos sugerem que nedocromil seja mais eficaz que cromoglicato no
tratamento da asma6,10,12 e que ambos sejam inferiores aos corticosteróides13,14.
A adesão a tratamento pode ser dificultada pela necessidade de inalação
quatro vezes por dia, embora na terapia de manutenção, na maioria das situações,
duas vezes por dia sejam suficientes15.
Os efeitos adversos são mínimos, sendo relatados tosse, irritação na garganta
e broncoconstrição, associados à administração inalatória de cromoglicato. Nedocromil
não se associa a efeitos adversos significativos, exceto por gosto desagradável na
boca em torno de 10% a 20% do pacientes2,16,17.
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Uso no manejo de asma leve e moderada em crianças e

adultos
Não foram encontradas revisões sistemáticas nem metanálises que avaliassem
cromoglicato e nedocromil na asma. No entanto existem inúmeros estudos e artigos de
revisão sobre o assunto.
Cromoglicato vem sendo usado há mais de 30 anos1 e tem segurança
estabelecida em adultos e crianças a partir de 2 anos de idade, podendo ser
facilmente administrado por nebulização2,3.
Pequeno estudo que avaliou biópsias de mucosa brônquica em pacientes
asmáticos submetidos a tratamento com cromoglicato (2 mg, 4 vezes ao dia) observou
redução no número de eosinófilos, mastócitos e infiltração celular entre 50% a 75%,
não havendo alterações na contagem de neutrófilos4.
Comparado a placebo, cromoglicato melhora testes de função respiratória (pico
expiratório máximo e VEF1) e escore de sintomas de asma, além de diminuir a
necessidade de beta-2 agonista de resgate em pacientes com asma leve a moderada5-
9
. Nesta situação, tem demonstrado taxa de sucesso entre 54 a 89% dos pacientes
estudados, não evidenciando taquifilaxia após 3 a 5 anos nem efeitos adversos
importantes mesmo após 10 anos10.
Também foi evidenciada sua eficácia na prevenção de episódios de asma
induzida por exercício ou por alérgenos11-13.
A adição de cromoglicato é capaz de diminuir a dose de corticosteróide
sistêmico entre 41% a 60% em crianças 14,15. Também em adultos com asma grave em
uso concomitante de corticosteróides inalatórios (≥ 1600 µ g) e orais (≥ 5,0 mg),
cromoglicato (80 mg/dia em solução aquosa) diminuiu a dose do corticosteróide oral
(redução média: 3,59 mg; IC95%: 0,73 mg – 6,45 mg)16.
Comparado a corticosteróides inalatórios, cromoglicato apresenta resultados
divergentes, dependendo da gravidade da asma. Em pacientes com asma mais grave
seguramente os primeiros são mais eficazes. Já em asma leve e moderada, alguns
estudos mostram superioridade dos corticosteróides, enquanto outros apontam para
equivalência10.
Cromoglicato não é capaz de reduzir a dose de corticosteróide inalatório 17,18, o
que nedocromil modestamente realiza19,20, nem deve ser associado à corticoterapia
inalatória quando a evolução da asma recomenda esta última21.
Comparado à teofilina, principalmente a de liberação lenta, cromoglicato
mostrou eficácia semelhante, com melhor perfil de segurança22.
Sua indicação como medicamento de primeira linha em crianças asmáticas em
fase pré-escolar tem sido ultimamente contestada1. Tais questionamentos decorrem
de um ensaio clínico (n= 218, idade: 1 a 4 anos, asma moderada)23 que comparou
cromoglicato (10 mg, 3 vezes ao dia) a placebo por 5 meses, avaliando a proporção de
dias livres de sintomas entre o 2o e o 5o mês. Não houve diferença entre cromoglicato
e placebo quando esta variável foi avaliada (média de dias: 65,7 dias versus 64,3 dias;
IC95%: 8,46-5,70), nem em relação a número de sintomas durante o dia e uso de
medicação de resgate.
Nedocromil mostra-se superior a placebo no controle de sintomas diurnos e
noturnos de asma, responsividade brônquica, melhora do VEF1 e pico expiratório
máximo em crianças e adultos com asma leve a moderada 9,24-27. Em crianças o
fármaco pode ser usado a partir de 6 anos 1. Sua eficácia tem sido questionada tanto
em crianças como em adultos, apesar de poder reduzir sintomas e necessidade de
beta-2 agonista de resgate e melhorar função pulmonar1,28.
No estudo CAMP24 nedocromil reduziu significativamente o número de visitas à
emergência (P=0,02) e uso de prednisona (P= 0,01), mas foi igual a placebo em
hiperresponsividade brônquica, taxa de hospitalização, escore de sintomas e
alterações do VEF1.
Assim como cromoglicato, nedocromil pode ser indicado na prevenção de
asma induzida por exercício29 e, em que pese uma suposição de possível
superioridade sobre o primeiro30,31, revisão sistemática (8 estudos, n=117)13 da
Cochrane Library não encontrou evidências de vantagens de um sobre o outro.
Em pacientes alérgicos leves, nedocromil (4 mg, 4 vezes ao dia) e cromoglicato
(2 mg, 4 vezes ao dia) apresentam a mesma eficácia. Em não-alérgicos, nedocromil
mostrou-se superior30.
Não existem estudos em crianças que o comparem com teofilina; em adultos,
ambos os fármacos são similares32.
A associação com corticosteróides sistêmicos foi testada apenas em adultos,
com resultados divergentes33-34.
Nedocromil associado a corticosteróides inalatórios apresenta efeitos aditivos e
poupadores de corticosteróide em pelo menos um estudo em crianças35 e em vários
estudos em adultos10.
As várias (até 4) administrações por dia reduzem a adesão a tratamento. Mas o
número de administrações diárias pode ser reduzido10.
Em função de seus efeitos no controle de asma leve a moderada 36,37, esses
fármacos têm sido recomendados, principalmente em crianças, em diretrizes
internacionais 2,30. No entanto, a maior eficácia de corticosteróides inalatórios aponta
para seu uso prioritariamente. Se houver a decisão de eleger inibidores da liberação
de histamina, deve-se sempre levar em consideração os seguintes aspectos 1,10,38:
• cromoglicato mostra mais benefício que nedocromil em pacientes
asmáticos de etiologia eminentemente alérgica, além de ter maior
experiência de uso;
• nedocromil, pelo menor número de administrações diárias, facilita a
adesão, especialmente em adolescentes, além de poder associar-se à
corticoterapia inalatória;
• em asma leve e moderada, sua eficácia é comparável à de corticosteróides
inalatórios;
• têm perfil de segurança mais favorável em comparação à corticoterapia
inalatória;
• ao contrário dos corticosteróides sistêmicos e orais que aumentam a
síntese de IgE, cromoglicato e nedocromil inibem sua produção.
Conclusão: Para situações específicas, cromoglicato de sódio é escolhido
como referência no tratamento alternativo ou adjuvante de asma leve e moderada.
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MONOGRAFIAS
BECLOMETASONA
Carla Beatrice Crivellaro Gonçalves
Mecanismo de ação
É hormônio glicocorticóide sintético que controla a síntese protéica, inibe a
migração de leucócitos polimorfonucleares e fibroblastos, reverte a permeabilidade
capilar e estabiliza as lisossomas, assim prevenindo e controlando a inflamação. Inibe
a fosfolipase A2, com isso inibindo a síntese de derivados do ácido araquidônico
(prostaglandinas e leucotrienos). Possui potente ação glicocorticóide (6 a 7 vezes
mais potente que hidrocortisona) e fraca ação mineralocorticóide. Após aplicação
nasal, produz efeito antiinflamatório e vasoconstritor. A potência antiinflamatória tópica
é cerca de 5000 vezes maior que a de hidrocortisona, 500 vezes maior que a de
betametasona ou dexametasona e 5 vezes maior que a de fluocinolona ou
triancinolona.
Indicações
Profilaxia e tratamento de manutenção da asma brônquica em pacientes que
requerem a administração crônica de corticosteróides para controle dos sintomas e
nos não respondem à terapêutica tradicional. Apresenta como vantagens a
possibilidade de redução das doses do corticosteróide sistêmico e a diminuição de
efeitos adversos. Não deve ser usada para tratamento de bronquite não-asmática e
durante crise de asma.
Profilaxia de rinite alérgica e não-alérgica. Prevenção de recorrência de pólipos
nasais após remoção cirúrgica.
A beclometsona inalatória demonstrou algum benefício em prematuros com
alto risco de desenvolvimento de displasia broncopulmonar. Houve melhora dos
sintomas respiratórios em 37% comparativamente ao placebo.
Contra-indicações
Épisódios agudos de asma, asma aguda, hipersensbilidade ao fármaco ou
qualquer ingrediente da formulação, infecções fúngicas sistêmicas.
Em história de tuberculose pulmonar, infecção respiratória, bronquite crônica,
doença viral recente, sangramento nasal.
Precauções
Pode aumentar o risco de desenvolvimento de infecção fatal em indivíduos
expostos a doenças virais, como catapora ou sarampo. Deve ser usado com cautela
em paciente com herpes simples ocular. Por não possuir efeito broncodilatador, não
pode ser usado para alívio rápido de broncoespasmo. Esperar 5 a 10 minutos após o
uso de broncodilatadores inalatórios para então administrar o corticosteróide, pois isto
permite maior penetração da beclometasona nos pulmões. Em crianças o crescimento
deve ser adequadamente monitorado, principalmente se o tratamento é prolongado. A
segurança e a eficácia do uso inalatório oral ou nasal em crianças abaixo de 6 anos
não estão estabelecidas. Usar com precaução em pacientes com função hepática
comprometida. Não se demonstraram efeitos carcinogênico, mutagênico e de redução
na fertilidade. Estudos adequados em grávidas e nutrizes não estão disponíveis. Evitar
a beclometasona durante o primeiro trimestre de gestação. Categoria de risco
gestacional C (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Infecção por Candida na boca, irritação e sensação de queimadura na mucosa
nasal, tosse e rouquidão.
DE 1% A 10%:
Xerostomia, ulceração nasal, epistaxe.
< 1%:
Broncoespasmo, disfagia, cefaléia, congestão nasal, perfurações do septo
nasal , rinorréia, erupções, espirros.
Interações medicamentosas
O tabaco pode reduzir os benefícios da beclometasona. Seus efeitos podem
aumentar com fenitoína, flunisolida, broncodilatadores inalatórios e orais.
Farmacocinética
Após a administração intranasal, 41-43% da dose deposita-se na nasofaringe,
ficando 4% retidos na cavidade nasal. Quando é inalada oralmente, 25% a 60% da
dose entram pelas vias aéreas. A absorção pelo pulmão é rápida, alcançando
concentrações de 10 a 20 nanogramas/g após doses de 42 a 84 microgramas. Antes
da absorção é rapidamente hidrolizada pelas esterases pulmonares.
Aproximadamente 90% de uma dose de 4 mg de dipropionato de beclometasona são
absorvidos a partir da suspensão micronizada. A atividade sistêmica é baixa devido ao
metabolismo de primeira passagem.
Liga-se em 87% às proteínas plasmáticas. Não foi determinado se atravessa a
placenta em humanos. Não está definido se ocorre distribuição para o leite. É
rapidamente metabolizado pelas esterases pulmonares, depois pelo fígado ou por
hidrólise enzimática no trato gastrintestinal. Apresenta um metabólito ativo
(beclometasona-17-monopropionato) e metabólitos polares inativos. Após inalação de
4 mg de dipropionato de beclometasona, 12 a 15% são excretados na urina como
droga livre e metabólitos. Há também excreção pelas fezes (36 a 67%). A meia vida
plasmática inicial é de 3 horas e a terminal, de 15 horas.
Prescrição / Cuidados de administração

Via nasal
ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 12 ANOS:

42 a 84 microgramas em cada narina, 2 a 4 vezes ao dia ( dose total de 168 a
336 microgramas/dia). Dose de manutenção: uma inalação em cada narina, 3 vezes
ao dia (252 microgramas/dia).
CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
42 microgramas em cada narina, 3 vezes ao dia (252 microgramas/dia).
Via respiratória
ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 12 ANOS:

84 microgramas, 3 a 4 vezes ao dia ou 4 inalações, 2 vezes ao dia (dose total
de 168 microgramas). Não exceder 840 microgramas/dia.
CRIANÇAS DE 6 A 12 ANOS:
42 a 84 microgramas, 3 ou 4 vezes ao dia ou 4 inalações, 2 vezes ao dia (dose
total de 168 microgramas). Não exceder 420 microgramas/dia.
Formas farmacêuticas
Disponíveis no Brasil:
Dipropionato de beclometasona:
Aerossol: 10 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 250
microgramas/spray
Suspensão nasal: 0,4 mg/mL
Pó para inalação: 100 microgramas/dose, 200 microgramas/dose, 400
microgramas/dose
Disponíveis no exterior:
Dipropionato de beclometasona:
Aerossol: 42 microgramas/spray, 50 microgramas/spray, 84
microgramas/spray, 100 microgramas/spray, 200 microgramas/spray,
250 microgramas/spray
Pó para inalação: 50 microgramas/dose, 100 microgramas/dose, 200
microgramas/dose, 250 microgramas/dose, 400 microgramas/dose
Aspectos farmacêuticos
É um diéster de beclometasona que ocorre como molécula monoidratada ou
anidra. A forma anidra apresenta-se como pó branco ou branco cremoso, pouco
solúvel em água (5 microgramas/ ml) e um pouco mais em álcool (22 microgramas/ml,
a 25 °C. A forma monoidratada consiste em pó branco a braço cremoso, muito pouco
solúvel em água e facilmente solúvel em álcool. Deve ser protegido da luz. As
preparações para uso nasal e bucal geralmente estão na forma de suspensão
microcristalina e apresentam pH de 4,5 a 7, respectivamente. Devem ser
armazenadas entre 15 e 30 °C, pois, submetidas a temperaturas mais altas, podem
tornar-se impróprias para uso. Tem a seguinte fórmula molecular: C(28)H(37)ClO(7). O
peso molecular é de 521.0.
CROMOGLICATO DE SÓDIO
Sinonímia
1,3-bis (2carboxicromona-5-iloxi)-2- hidroxipropano dissódico
Ácido cromoglícico, Cromolina sódica, Cromoglicato dissódico
Mecanismo de ação
O fármaco corresponde ao sal dissódico derivado da biscromona. Embora o
preciso mecanismo permaneça incerto, acredita-se que a ação principal seja inibir a
liberação de histamina e de outros mediadores da inflamação (leucotrienos, substância
da reação lenta de anafilaxia) sintetizados pelos mastócitos, provavelmente impedindo
a degranulação mastocitária. O fármaco não exibe atividade anti-histamínica
intrínseca, antiinflamatória direta e broncodilatadora. Outras ações que lhe têm sido
atribuídas incluem efeito direto na inervação das vias aéreas superiores e
antagonismo da substância P que está ligada à inibição do fator de ativação
plaquetária (PAF). O fármaco aparentemente também reduz a hiper-reatividade da
membrana brônquica.
Indicações
Profilaxia de asma brônquica moderada e grave. É utilizado no controle de
asma crônica que não responde ao tratamento isolado com agonistas beta2
inalatórios. Mastocitose sistêmica, em combinação com antagonistas histamínicos H1
e H2 (controle de sintomas cutâneos e gastrintestinais) e agentes antimuscarínicos
(controle de diarréia). Tratamento de rinite sazonal e rinite alérgica. Ë utilizado em
combinação com restrição dietética para a prevenção de alergia a alimentos e para
tratamento de doença inflamatória intestinal. A preparação oftálmica é utilizada para
tratamento de conjuntivite alérgica, ceratoconjuntivite vernal, conjuntivite papilífera
gigante e para melhorar a visão borrada em pacientes com síndrome de COGAN de
18 anos de duração. Tratamento da tosse associada ao uso de inibidores da enzima
conversora de angiotensina (IECA).
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao cromoglicato sódico. Crise de asma aguda.
Precauções
Não possui papel no tratamento de ataque agudo de asma.
Graves reações anafiláticas decorrentes do uso do fármaco são raras. O
fármaco não deve ser utilizado em pacientes com grave disfunção hepática ou renal. A
freqüência de administração recomendada não deve ser excedida. A resposta
sintomática ao tratamento (diminuição de prurido, vermelhidão, lacrimejamento etc)
usualmente ocorre dentro de poucos dias, mas tratamento acima de 6 semanas é
algumas vezes requerido. O fármaco deve ser descontinuado com precaução,
particularmente em pacientes que tiveram redução na dosagem de esteróides, uma
vez que a retirada abrupta pode levar a efeito rebote. As apresentações para uso
inalatório devem ser utilizadas com cautela em pacientes com doença arterial
coronariana ou história de arritmias cardíacas, em função do propelente utilizado na
formulação do produto. O fármaco deve ser descontinuado caso ocorra infiltrado
pulmonar com eosinofilia. Alguns pacientes podem apresentar transitoriamente
sensação dolorosa ou ardência após a instilação da solução oftálmica. Lentes de
contato hidrofílicas não devem usadas concomitantemente com o colírio. A segurança
e a eficácia em crianças com menos de seis anos de idade ainda não foi estabelecida.
Não se sabe sobre a passagem placentária e a excreção no leite materno. Categoria B
de risco para a gestação (FDA).
Reações adversas
EM MAIS DE 10% DOS TRATADOS:
Gosto desagradável na boca após a inalação do produto, rouquidão e tosse.
EM 1% A 10% DOS TRATADOS:
Angioedema, xerostomia, disúria, congestão nasal, irritação nasal e vontade de
espirrar. Sensação dolorosa ou ardência transitória após a instilação oftálmica.
EM MENOS DE 1% DOS TRATADOS:
Reações anafiláticas, artralgia, diarréia, tontura, pneumonia eosinofílica, dor de
cabeça, lacrimejamento, sensação de queimação nasal, epistaxe, dor ocular,
miopatia, infiltrados pulmonares, rash cutâneo, urticária, irritação de garganta,
vômitos, respiração ruidosa.
Não são conhecidas interações medicamentosas importantes com o
cromoglicato sódico.
Farmacocinética
Após inalação, administração intranasal, uso oral e instilação oftálmica, o
fármaco é absorvido em cerca de 8%, 7%, 1% e 0,03%, respectivamente. Não é ativo
por via oral. Após a inalação, penetra os pulmões, de onde é rapidamente absorvido
para a circulação sistêmica. A concentração plasmática máxima ocorre após 15
minutos. O volume de distribuição é de 0,13 l/kg. O fármaco liga-se reversivelmente às
proteínas plasmáticas (em torno de 57%). Não há distribuição significativa em fluido
cérebro-espinhal e placenta. A meia-vida de eliminação é de aproximadamente 80-90
minutos. Cerca de 0,7% a 3% da dose são recuperados na urina dentro de 24 horas e
84% encontram-se no fígado após 3 dias. Cerca de 30 a 50% da dose é excretada
inalterada na urina, o restante pelas fezes e pequenas quantidades são exaladas.

A resposta inicial no tratamento de asma ocorre dentro de 4 semanas e a
duração da ação, após múltiplas doses, é de 3 a 4 semanas. Na rinite alérgica
permanente, a administração intranasal produz efeito inicial em 1 a 2 semanas. A
resposta clínica após administração oftálmica ocorre dentro de poucos dias até 6
semanas. O tratamento oral de mastocitose responde em 2 a 6 semanas.
O tratamento deve ser feito com a menor dose efetiva possível. Após controle
da asma crônica, deve-se diminuir gradualmente a freqüência de administração do
fármaco. O uso inalatório requer vias aéreas superiores limpas e capacidade do
paciente para inalar o medicamento adequadamente.
Via oral
Mastocitose sistêmica
NEONATOS E RECÉM-NASCIDOS PRÉ-TERMO:o fármaco não é recomendado.
CRIANÇAS < 2 ANOS: 20 mg/kg/dia, fracionados em 4 doses, a intervalos
regulares. Dose máxima: 30 mg/kg/dia.
ADULTOS E CRIANÇAS > 12 ANOS: 200 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos
regulares, tomados 30 minutos antes das refeições. Não há dose de
manutenção recomendada.
Alergia a alimentos e doença inflamatória intestinal
CRIANÇAS < 2 ANOS: o fármaco não é recomendado.

CRIANÇAS ENTRE 2 E 12 ANOS: 100 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Dose máxima: 40 mg/kg/dia.
ADULTOS E CRIANÇAS > 12 ANOS: 200 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos
regulares.
Via respiratória
Asma
Solução para nebulização:
CRIANÇAS > 2 ANOS E ADULTOS: 20 mg, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Spray com doses definidas:
CRIANÇAS ENTRE 5-12 ANOS: 2 inalações, 4 vezes ao dia, a intervalos regulares.
Prevenção de broncoespasmo mediante exercício ou exposição a alergeno na
hora precedente:
Solução para nebulização:
CRIANÇAS > 2 ANOS E ADULTOS: dose única de 20 mg.
Spray com doses definidas:
CRIANÇAS > 5 ANOS E ADULTOS: dose única de 2 inalações.
Via intranasal
Rinite alérgica
CRIANÇAS > 6 ANOS DE IDADE E ADULTOS: 1 inalação em cada narina, 3-4 vezes
ao dia, a intervalos regulares.
Via conjuntival
Conjuntivite
CRIANÇAS > 4 ANOS DE IDADE E ADULTOS : 1 ou 2 gotas em cada olho, 4 a 6
vezes ao dia, a intervalos regulares.
Disponíveis no Brasil
Cápsula para inalação 20 mg
Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)
Solução nasal: 20 mg/ml (17,5 ml), 40 mg/ml (13 ml)
Lata de 36 mg/g (15 g) e 0,56 g (15,9 g)
Solução oftálmica 2%, 4% (5, 10 ml)
Disponíveis no exterior
Cápsula 100 mg
Inalação oral: 800 mcg/ spray (8,1g)
Solução para nebulização: 10 mg/ml (2 ml)
Solução nasal: 40 mg/ml (13 ml)
Solução oftálmica: 4% (2,5 e 10 ml)
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, higroscópico e
praticamente sem odor. É livremente solúvel em água, praticamente insolúvel em
álcool, clorofórmio e éter. Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente
fechado e protegido da luz. O frasco para inalação (aerossol) deve ser armazenado
entre 15 e 30 oC e não deve ser perfurado ou incinerado. A solução para nebulização
é éstéril, limpa, e incolor. Não deve ser utilizada caso contenha precipitados, devendo
ser armazenada entre 20 e 25 oC e protegida da luz. Esta solução é compatível com
sulfato de metaproterenol, cloridrato de isoproterenol, cloridrato de epinefrina, sulfato
de terbutalina e 20% de solução de acetilcisteína, por, pelo menos, 1 hora após a
mistura. O fármaco não afeta a estabilidade de agentes mucolíticos e
broncodilatadores quando a eles misturado. A solução oftálmica é estéril, limpa,
incolor, de pH 4 a 7. Deve ser armazenada entre 15 e 30 oC e protegida da luz, na
embalagem original. O fármaco para administração oral deve ser armazenado em
recipiente hermeticamente fechado e entre 15 e 30 oC.
IPRATRÓPIO
Aline Matias de Freitas
Mecanismo de ação
É agente anticolinérgico e broncodilatador. Exerce seus efeitos provavelmente
pela inibição competitiva dos receptores colinérgicos no músculo liso dos brônquios
(antagonizando as ações da acetilcolina), desta forma bloqueando a ação
broncoconstritora dos impulsos vagais. Também tem propriedades anti-secretórias.
Quando aplicado diretamente na mucosa nasal inibe as secreções das glândulas
serosas e seromucosas. Tem pequeno ou nenhum efeito na viscosidade salivar,
motilidade ciliar ou taxa de depuração mucociliar, entretanto o uso prolongado
demonstrou diminuição significativa no volume salivar.
Indicações
Tratamento de manutenção de broncoespasmo associado com asma e doença
pulmonar obstrutiva crônica. Tratamento sintomático de rinorréia associada com rinite
perene alérgica e não-alérgica.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a ipratrópio, atropina e seus derivados. Hipersensibilidade à
lecitina de soja ou produtos alimentícios similares, tais como grão de soja ou
amendoim.
Precauções
Usar com cuidado em pacientes com glaucoma de ângulo fechado, hipertrofia
prostática ou obstrução vesical. Cuidado ao administrar à nutriz. Segurança e eficácia
em crianças menores de 12 anos não foram estabelecidas. O fator de risco
gestacional é B (FDA).
Reações adversas
Aerossol para inalação:
Tosse (3% a 5,9%), ressecamento da orofaringe (5%), nervosismo (3,1%),
irritação ao aerossol (1,6% a 3%), tontura, cefaléia, distúrbio gastrintestinal, boca seca,
exacerbação dos sintomas (1% a 3%), náusea (1% a 2,8%), palpitação (1,8%),
erupção cutânea (1,2%), dificuldade na acomodação visual/visão borrada,
ressecamento das secreções (1%), dificuldade urinária, fadiga, insônia, rouquidão,
taquicardia, parestesia, sonolência, dificuldade de coordenação, coceira, urticária,
fogachos, alopecia, constipação, tremor, úlcera mucosal (< 1%).
Solução para inalação:
Taquicardia, palpitações, dor nos olhos, retenção urinária, infecção do trato
urinário, urticária (< 3%). Cefaléia, boca seca e agravamento dos sintomas da doença
pulmonar obstrutiva crônica que são mais comuns com doses acima de 2000
microgramas por dia.
Spray nasal (0,03%):
Cefaléia, infecção do trato respiratório superior (9,8%), epistaxe (7% a 9%),
faringite (8,1%), ressecamento nasal (5,1%), sintomas nasais diversos (3,1%), náusea
(2,2%), irritação nasal, muco tingido de sangue (2%); boca/garganta seca, tontura,
irritação ocular, visão borrada, conjuntivite, rouquidão, tosse e perversão do sabor (<
2%).
Spray nasal (0,06%):
Epistaxe (8,2%), ressecamento nasal (4,8%), boca/garganta seca (1,4%),
congestão nasal (1,1%), perversão do sabor, queimação nasal, conjuntivite, tosse,
tontura, rouquidão, palpitação, faringite, taquicardia, sede, tinido, visão borrada,
retenção urinária (< 1%).
Aumento de efeito: derivados atropínicos (toxicidade); albuterol
Ipratrópio inibe a resposta broncoconstritora induzida por metacolina inalada.
Procainamida coadministrada com ipratrópio pode resultar em efeitos aditivos
antivagais na condução atrioventricular nodal.
Farmacocinética
Má absorção sistêmica a partir dos sítios de administração. Após inalação
nasal, menos de 20% da dose (84 microgramas por narina) é absorvida
sistemicamente; após nebulização com solução para inalação (2% de uma dose 500
microgramas) ou uso de aerossol (20% de 36 microgramas) as taxas absortivas são
bem menores. Como ocorre com muitos outros medicamentos administrados por
aerossol, cerca de 90% da dose são deglutidos; a maior parte do medicamento não é
absorvida e aparece nas fezes. A quantidade pequena absorvida é depurada do
plasma com meia-vida de cerca de 3 horas. Com inalação, as respostas máximas
geralmente ocorrem em 30 a 90 minutos, e efeitos significativos podem persistir por 4
a 6 horas.

Visão borrada temporária, precipitação ou piora de glaucoma de ângulo
fechado ou dor nos olhos podem ser resultado do contato direto do fármaco com os
olhos.
Via respiratória
Asma crônica
ADULTOS:
Aerossol: 2 jatos (36 microgramas), 4 vezes ao dia. Máximo: 12 inalações/ 24
horas.
Solução para nebulização: 500 microgramas, a cada 6 a 8 horas.
CRIANÇAS MAIORES DE 12 ANOS:

Aerossol: 1 ou 2 jatos (20 a 40 microgramas). Para prevenção de crise: 40 a
120 microgramas.
Via nasal
Rinite perene
ADULTOS:
Solução nasal a 0,03%: 2 jatos (42 microgramas) em cada narina, 2 ou 3 vezes
ao dia (dose total de 168 a 252 microgramas por dia). A dosagem ótima varia.
CRIANÇAS COM MAIS DE 6 ANOS:

Solução de ipratrópio a 0,03%: 2 jatos (42 microgramas) em cada narina, 2 ou
3 vezes ao dia.
Brometo de ipratrópio:
Solução para inalação: 0,25 mg/mL; 2mL, 20mL, 50mL
Solução para inalação: 0,4 mg/mL; 10mL, 15mL
Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/mL; 15mL, 30mL
Aerossol dosificador: 20 microgramas/jato; 15mL
Brometo de ipratrópio:
Solução para nebulização: 0,2 mg/mL, 0,25 mg/mL
Pó seco para nebulização: 40 microgramas
Aerossol: 18 microgramas/jato, 20 microgramas/jato, 40 microgramas/jato
Solução para uso nasal aerosol: 0,3 mg/ml, 21 microgramas/jato
Solução para uso nasal aerosol: 0,6 mg/ml, 42 microgramas/jato
O aerossol não deve ser estocado em temperaturas acima de 30ºC ou em
umidade excessiva. A solução para inalação deve ser estocada à temperatura
ambiente entre 15 e 30 ºC. As formulações de aerosol para uso nasal devem ser
estocadas entre 15 e 30ºC.
PREDNISOLONA
Tatiana Chama Borges Luz
Sinonímia
Deltaidrocortisona. Metacortandralona.
Mecanismo de ação
Diminui a inflamação por meio da estabilização dos lisossomas em neutrófilos,
impedindo sua degranulação e a liberação de enzimas proteolíticas que perpetuam a
resposta inflamatória. Além disso, induz a lipocortina que inibe a enzima fosfolipase
A2, responsável pela etapa inicial da síntese de prostaglandinas e leucotrienos. A
síntese protéica parte da ligação desse fármaco a receptores de glicocorticóides
localizados no citoplasma. Após sua ligação, o complexo fármaco-receptor se move
em direção ao núcleo celular onde se une ao DNA, estimulando a transcrição do RNA
mensageiro e a posterior síntese de proteínas e enzimas. Reduz os sintomas da
inflamação sem tratar a causa subjacente. Como imunossupressor, previne ou
suprime reações imunes mediadas por células. Reduz a concentração de linfócitos
dependentes do timo, monócitos e eosinófilos. Diminui a união das imunoglobulinas
aos receptores celulares de superfície e inibe a síntese ou liberação das interleucinas;
assim, diminui a blastogênese dos linfócitos T e a importância da resposta imune
primária.
Indicações
Tratamento de doenças endócrinas, reumáticas, do colágeno, dermatológicas,
oftálmicas, respiratórias, neoplásicas, gastrintestinais, alérgicas, hematológicas,
renais. Útil em hepatopatas incapazes de ativar prednisona.
Contra-indicações
Hipersensibilidade ao fármaco, infecção fúngica sistêmica, infecção viral aguda,
infecção bacteriana sem tratamento.
Precauções
Pode mascarar sinais de infecção e novas infecções podem aparecer durante
seu uso. Pode haver diminuição da resistência e incapacitação dos mecanismos de
defesa em prevenir a disseminação da infecção. Caso uma infecção ocorra durante o
tratamento, é recomendável o pronto tratamento com terapia antimicrobiana. Não se
administram vacinas com vírus vivos durante o tratamento. Pode ser necessário
aumentar a ingestão de proteínas durante tratamento de longo prazo. Recomenda-se
administração a dose mínima eficaz durante o tempo mais curto possível. Pode induzir
osteoporose, principalmente em idosos e mulheres pós-menopáusicas. Tratamento
prolongado com doses farmacológicas pode levar à supressão do eixo hipotálamo-
hipófise-adrenal. Categoria C de risco para gestação. As quantidades excretadas no
leite materno são mínimas segundo alguns autores. Caso haja necessidade de
utilização, recomenda-se administrar logo após a mamada. Em crianças, tratamento
prolongado pode interferir com crescimento estaturoponderal.
Reações adversas
> 10%
Insônia, irritação, aumento do apetite, indigestão.
DE 1% A 10%
Hisurtismo, diabete melito, artralgia, catarata, glaucoma, epistaxe.
> 1%
Distensão abdominal, acne, alcalose metabólica, amenorréia, síndrome de
Cushing, delírio, edema, euforia, fratura, intolerância à glicose, supressão do
crescimento, alucinações, cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de
hipersensibilidade, hipertensão, hipocalemia, oscilação de humor, fraqueza muscular,
perda de massa muscular, náusea, osteoporose, pancreatite, úlcera péptica,
supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal, pseudotumor cerebral, psicose, dor
epigástrica, atrofia da pele, retenção hídrica e de sódio, esofagite ulcerativa, vertigem,
vômitos.
Diminuição do efeito do fármaco: barbitúricos, fenitoína, carbamazepina,
primidona, rifampicina.
Aumento do efeito do fármaco: estrógenos conjugados, contraceptivos orais,
cetoconazol.
Aumento do efeito de: asparaginase, aspirina e antiinflamatórios não-
esteroidais (aumento do risco de ulceração), diuréticos tiazídicos (perda excessiva de
potássio), eritromicina (diminuição do metabolismo do fármaco), ciclosporina.
Diminuição do efeito de: hormônio do crescimento, insulina, isoniazida,
tubocurarina, vacinas, anticoagulantes derivados da cumarina, heparina,
estreptoquinase ou uroquinase.
Farmacocinética
Após administração oral é rápida e quase completamente absorvida. Pico
plasmático é atingido em 1 hora. Liga-se em 90 a 95% às proteínas plasmáticas. O
volume de distribuição é de 1.5 l/kg. A meia-vida biológica varia de 18 a 36 horas. A
duração de ação depende de via de administração, solubilidade da forma farmacêutica
utilizada e condições individuais. Sofre metabolização hepática e também na maioria
dos tecidos, originando metabólitos inativos. É eliminada na urina, principalmente sob
forma de glicuronídeos. A meia-vida de eliminação é de cerca de 3 e 5 horas após
administrações oral e intravenosa, respectivamente.

A dose depende da patologia a ser tratada e da resposta do paciente. As
doses para crianças devem ser baseadas na gravidade da doença e na resposta ao
tratamento. Considerar dias alternados para tratamentos de longa duração. A
suspensão do fármaco, após tratamento prolongado, requer retirada gradual. A
administração oral diária deve ser feita pela manhã, antes de 9 horas. Para misturas
intravenosas, há compatibilidade com soro glicosado a 5% e solução de cloreto de
sódio a 0,9%.
Via oral
Artrite reumatóide
ADULTOS:
5,0 a 7,5 mg/dia. Ajustar a dose caso seja necessário.
Doença de Addison
ADULTOS:
5,0 mg pela manhã e 2, 5 mg à noite
Asma aguda
CRIANÇAS:
1-2 mg/kg/dia, em 1 ou 2 tomadas, por 3 a 5 dias.
Esclerose múltipla
ADULTOS:
200 mg/dia por 1 semana, seguidos por 80 mg, em dias alternados, por 1 mês.
Síndrome nefrótica
CRIANÇAS:
Inicial (primeiros 3 episódios): 2 mg/kg/dia ou 60 mg/m2/dia (máximo 80
mg/dia) em 3 ou 4 tomadas até que o exame de urina se apresente livre de proteína
por 3 dias consecutivos (máximo 28 dias), seguidos de 1 a 5 mg/kg/dose ou 40
mg/m2/dia, em dias alternados, por 4 semanas. Manutenção: 0,5 a 1 mg/kg/dose, em
dias alternados, por 3 a 6 meses.
Via intravenosa
Antiinflamatório, imunossupressor
CRIANÇAS:
0,1-2 mg/kg/dia. Esta dose pode ser dividida em até 4 vezes/dia.
Asma Aguda
CRIANÇAS:
2 a 4 mg/kg/dia, divididos em 3 ou 2 vezes/dia.
Formas Farmacêuticas
Disponível no Brasil:
Prednisolona:
Comprimidos: 5 mg, 20 mg
Solução oral: 1 mg/mL, 3 mg/mL
Acetato de prednisolona:
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 10 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Solução oral: 1,34 mg/mL, 3 mg/mL
Metilprednisolona:
Suspensão injetável: 40 mg/mL, 80 mg/mL
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 125 mg, 500 mg, 1 g
Prednisolona:
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg
Comprimido sulcado: 25 mg
Xarope: 1 mg/mL, 3 mg/mL
Acetato de prednisolona:
Suspensão oftálmica: 1,2 mg/mL, 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Injetáveis: 25 mg/mL; 50 mg/mL
Fosfato sódico de prednisolona:
Comprimido sulcado e solúvel: 5 mg
Líquido oral: 1 mg/mL
Solução oftálmica: 1,25 mg/mL, 10 mg/mL
Injeção: 20 mg/mL
Terbutato de prednisolona:
Injeção: 20 mg/mL
Metilprenisolona:
Comprimidos sulcados: 2 mg, 4 mg, 8 mg, 16 mg, 24 mg, 32 mg
Acetato de metilprednisolona:
Suspensão injetável: 20 mg/mL, 40 mg/mL, 80 mg/mL
Succinato sódico de metilprednisolona:
Pó para injetável: 40 mg, 125 mg, 500 mg, 1 g, 2 g
É esteróide derivado do núcleo ciclopentanoperidrofenantreno. Em geral é
utilizado como éster (acetato, terbutato) ou sal (fosfato sódico) que in vivo sofre
hidrólise. É considerado glicocorticóide de ação intermediária (12 a 36 horas).
Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco, higroscópico e
inodoro. Muito pouco solúvel em água, fracamente solúvel em acetona, levemente
solúvel em diclorometano e clorofórmio, solúvel em álcool, álcool metílico e dioxano.
Deve ser armazenado em recipiente hermeticamente fechado e protegido da luz. O
peso molecular é 360.4.
PREDNISONA
Ana Paula Barroso Hofer
Sinonímia
Deltacortisona; deltaidrocortisona.
Mecanismo de ação
É glicocorticóide sintético que mimetiza ações do cortisol endógeno. Exerce
potente efeito antiinflamatório, estimulando a biossíntese da proteína lipomodulina
que, por sua vez, inibe a ação enzimática da fosfolipase A2. Deste modo é impedida a
liberação do ácido araquidônico e, em consequência, não se formam os seus
metabólitos, como prostaglandinas, tromboxanos e leucotrienos, mediadores da
inflamação. Enzimas lipo e proteolíticas são também diminuídas por estabilização de
lisossomas, bem como extravasamento de leucócitos para zonas de lesão. Há
alteração em número de linfócitos e em grau de fibrose. Inibe múltiplos sítios do
sistema imunitário, interferindo tanto na imunidade humoral quanto na celular.
Acredita-se que seus intensos efeitos em doenças da imunidade resultam mais do
bloqueio da resposta inflamatória do que da inibição da resposta imunitária.
Indicações
É usada como terapia de reposição em insuficiência adrenocortical secundária
e hiperplasia adrenal congênita. Como antiinflamatório, é indicada em ampla variedade
de condições: processos inflamatórios agudos; doenças autoimunes (anemia
hemolítica autoimune, púrpura trombocitopênica idiopática, sarcoidose, lúpus
eritematoso sistêmico, artrite reumatóide, granulomatose de Wegener, polimiosite e
outras); afecções dermatológicas (pênfigo); afecções hematológicas (linfomas e
outras); afecções renais (síndrome nefrótica e outras); afecções respiratórias
(pneumonite não infecciosa, pleuris tuberculoso e outras lesões exsudativas graves,
sarcoidose pulmonar e outras); afecções intestinais (colite ulcerativa, doença de Crohn
e outras); afecções do sistema nervoso central (síndrome de Guillain-Barré e outras);
afecções oculares (uveíte, úlceras de córnea e outras); manifestações alérgicas. É
utilizada, também, em transplantes de órgãos, a fim de evitar a rejeição.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a prednisona. Infecções sistêmicas por fungos. Varicela.
Precauções
Prednisona promove melhora sintomática, sem afetar a evolução da doença
básica. Ao lado de esperados benefícios, há risco de potenciais efeitos adversos,
observados numa variedade de tecidos orgânicos, na dependência de doses
empregadas e, sobretudo, da duração do tratamento. Em uso agudo, são geralmente
bem tolerados. Em tratamento prolongado, surgem efeitos adversos graves, limitantes
da efetividade nas doenças crônicas. Por isso, a terapia corticóide fica reservada a
situações, nas quais, foi comprovada sua real eficácia ou em casos de falha
terapêutica com agentes mais inócuos. Deve ser utilizada com cautela em pacientes
com hipotiroidismo, cirrose, hipertensão, insuficiência cardíaca congestiva, colite
ulcerativa, desordens tromboembólicas e úlcera péptica. Deve-se observar aumento
de peso em adultos e crescimento e desenvolvimento de lactentes e crianças em
terapia prolongada. Em idosos é aconselhável utilizar a menor dose no mais curto
tempo possível. Durante o tratamento, os pacientes não devem ser vacinados contra a
varíola. Pode ativar amebíase latente, recomendando-se tratar a parasitose antes do
início do tratamento corticóide. É necessário aumentar, por vezes, a dose de
prednisona em pacientes com hipertiroidismo, a fim de alcançar o efeito terapêutico
esperado. Quando é feito uso prolongado, a retirada da droga deve ser lenta e
gradual, sob pena de acarretar supressão adrenal de demorada reversão. Categoria
de risco para a gestação: B (FDA).
Reações adversas
A mais completa exteriorização dos efeitos indesejáveis previsíveis resulta no
desenvolvimento da síndrome de Cushing corticoinduzida, manifesta por face
arredondada e obesidade central.
> 10% :
Insônia, agitação, aumento de apetite e indigestão.
DE 1% A 10% :
Hirsutismo, diabete melito, catarata, glaucoma e artralgia.
< 1% :
Distensão abdominal, acne, alcalose, amenorréia, síndrome de Cushing,
delírio, edema, euforia, intolerância à glicose, supressão do crescimento, alucinações,
cefaléia, hiperglicemia, hiperpigmentação, reações de hipersensibilidade, hipertensão,
hipocalemia, oscilações de humor, fraqueza muscular, osteoporose, pancreatite,
úlcera péptica, psicose, retenção de sódio e água, esofagite ulcerativa, atrofia cutânea,
insuficiência adrenal e vertigem.
Antiácidos e outros anti-secretores gástricos ajudam a prevenir o
desenvolvimento de úlcera péptica. Fenitoína, fenobarbital e rifampicina aumentam a
depuração de prednisona, diminuindo sua eficácia. Anticoncepcionais orais alteram
sua biotransformação e a ligação às proteínas, resultando em depuração diminuída e
meia-vida de eliminação aumentada. Aumenta a excreção dos salicilatos e a
possibilidade de arritmias ou intoxicação digitálica associada a hipopotassemia. Pode
potencializar a replicação dos vírus de vacinas com vírus atenuados, aumentando
assim o risco de o paciente desenvolver a doença viral e/ou diminuir a capacidade de
formação de anticorpos. A prednisona afeta a ação dos anticoagulantes.
Farmacocinética
Administrada por via oral, é rapidamente absorvida do trato gastrintestinal, não
sogrendo interferência de alimentos. Atinge o efeito máximo em 1 a 2 horas. A taxa de
ligação protéica é alta (70%). O metabólito ativo da prednisona liga-se à transcortina e
à albumina. Seu volume de distribuição é de cerca de 0,4 a 1 l/kg. Sofre metabolismo
hepático, quando é reduzida a sua forma biologicamente ativa, a prednisolona. A
meia-vida plasmática é de 2,5 a 3,5 horas e a meia-vida biológica é de 18 a 36 horas.
Excreta-se principalmente pela urina na forma de prednisolona e seus metabólitos
conjugados. É encontrada no leite materno, mas em quantidade insignificante quando
a mãe recebe dose de 20 mg por dia ou menos. A dose recebida pelo lactente pode
ser diminuída, quando a amamentação é realizada 3 a 4 horas após a ingestão do
fármaco pela nutriz.

Via oral
CRIANÇAS:
0,14 a 2 mg/kg/dia, em dose única diária ou fracionados em até 4 vezes; em
asma aguda: 1-2 mg/kg/dia, em dose única ou fracionada, por 3-5 dias.
ADULTOS:
5 a 60 mg diários, divididos em 1 a 4 vezes por dia.
As necessidades posológicas são variáveis e devem ser individualizadas, tendo
por base a gravidade da doença e a resposta do paciente ao tratamento. Após
observação de resposta favorável, deve-se determinar a dose adequada de
manutenção, mediante a diminuição da dose inicial, realizada por pequenos
decréscimos a intervalos de tempo apropriados, até atingir a menor dose eficaz.
Quando em uso crônico, pode ser administrada em doses matinais (8 horas)
únicas ou em regime de dias alternados.
Comprimidos: 5 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos revestidos: 5 mg, 20 mg
Comprimidos: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Comprimidos sulcados: 1 mg, 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 20 mg, 50 mg
Soluções orais: 1 mg/mL, 5 mg/mL
Xarope: 1 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino, branco ou quase branco e inodoro. Exibe
polimorfismo. Seu peso molecular é de 358,4. Praticamente insolúvel em água, é
levemente solúvel em álcool e clorofórmio. Deve ser armazenada em recipientes
herméticos, protegida da luz e à temperatura ambiente, preferencialmente entre 15 a
300 C.
Suspensão de prednisona 0,5 mg/mL pode ser preparada, utilizando 50 mg de
prednisona, 100 mg de benzoato de sódio e quantidade suficiente de xarope simples
para levar o volume a 100 mL. A suspensão deve ser agitada antes de usar e é
estável por 12 semanas à temperatura ambiente.
SALBUTAMOL
Simone Oliveira da Rocha
Sinonímia
Albuterol
Mecanismo de ação
É um agonista simpatomimético de ação direta com relativa seletividade sobre
os receptores beta-2. Estimula a atividade da adenilciclase, enzima que cataliza a
transformação da adenosina trifosfato ( ATP ) em 3,5 adenosina monofosfato cíclico
( AMP cíclico ). O aumento de AMP cíclico promove o relaxamento da musculatura lisa
dos brônquios, independentemente do fator desencadeante da broncoconstrição.
Postula-se ainda atividade antiinflamatória, exercida por meio da inibição de liberação
de histamina, leucotrienos e prostaglandinas por mastócitos pulmonares. Aumenta a
depuração mucociliar e a integridade vascular.
No útero, tem atividade relaxante da musculatura lisa uterina por aumentar a
ação da enzima adenilciclase nas fibras do miométrio, com conseqüente aumento do
AMP cíclico e diminuição do cálcio livre intracelular.
Indicações
Tratamento de broncoespasmo agudo . Preparação de pacientes para
broncoscopia. Redução da resistência aérea em pacientes submetidos à ventilação
mecânica. Melhoria das condições hemodinâmicas em indivíduos com insuficiência
cardíaca congestiva e choque cardiogênico. Tratamento adjuvante de hipercalemia em
pacientes submetidos à hemodiálise. Controle do trabalho de parto prematuro, entre
24 e 34 semanas.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a salbutamol, aminas adrenérgicas ou qualquer dos seus
componentes; pacientes com hipertireoidismo ou tirotoxicose; taquicardia ou arritmias
cardíacas; estenose subvalvular idiopática da aorta .
Precauções
Cautela em pacientes com hipertireoidismo , diabete melito, sensibilidade a
aminas simpatomiméticas, insuficiência coronariana, hipertensão arterial,
feocromocitoma e histórico de aneurisma. A exposição tópica excessiva pode
exacerbar a hipertensão intra-ocular e provocar o estreitamento agudo do ângulo em
pacientes com glaucoma. Algumas reações adversas podem ocorrer com maior
freqüência em crianças entre 2-5 anos. O uso oral deve ser evitado em idosos devido
aos efeitos adversos. O uso excessivo pode causar tolerância.
O uso oral não tem indicação em trabalho de parto prematuro. Induz
taquicardia e hipoglicemia fetais. Não há relatos de efeitos adversos no lactente.
Categoria de risco para gravidez C ( FDA).
Reações adversas
> 10%:
Tremores neuromusculares, principalmente nas mãos (20%), taquicardia e
palpitações, náuseas.
DE 1% A 10%:
Cefaléia; hipertensão ou hipotensão; nervosismo; hiperatividade; insônia;
obnubilação; estimulação gastrintestinal; vômito; xerostomia; pirose; alterações do
paladar; disúria; tosse; diaforese; fraqueza; câimbras.
< 1%:
Dor no peito; perda de apetite; broncoespasmo paradoxal; urticária ; palidez.
Altas doses de salbutamol reduzem significativamente as concentrações
séricas de potássio, podendo levar a hipocalemia.
Diminuição dos efeitos: bloqueadores beta adrenérgicos (ex. propranolol )
reduzem os efeitos do salbutamol
Aumento dos efeitos: brometo de ipratrópio (broncodilatação); inibidores da
MAO, antidepressivos tricíclicos, agentes simpatomiméticos e anestésicos inalatórios
(efeitos cardiovasculares), corticóides (hiperglicemia ou hipoglicemia).
Farmacocinética
É bem absorvido por via oral, não sendo afetado pela presença de alimentos.
Por inalação, é absorvido gradualmente nos brônquios e uma porção da fração
deglutida é absorvida no trato gastrintestinal. A biodisponibilidade oral é de 50 – 85%
(43% em mulheres grávidas ), com concentração plasmática máxima atingida entre 2 –
3 horas e duração do efeito de 4- 6 horas . Por via respiratória, o efeito máximo é
atingido entre 0,5 – 2 horas com duração de 3 – 4 horas . A taxa de ligação protéica é
baixa (10%). O volume de distribuição é de cerca de 156 litros em pacientes adultos.
Atravessa a barreira placentária , sendo encontrado também no leite materno. A
metabolização é hepática tendo como resultado um metabólito sulfatado inativo. A
meia vida de eliminação é de 3,7 – 5 horas por via oral e de 3 – 8 horas por inalação,
com excreção renal de 64 – 98%, dos quais cerca de 28% aparecem na urina como
droga não modificada. Cerca de 1,2 - 7% da dose oral e 10,2 - 12% da quantidade
inalada são excretados pelas fezes.
Salbutamol não é removido por hemodiálise.

Via Oral
IDOSOS E PACIENTES SENSÍVEIS A AMINAS ADRENÉRGICAS:

2 mg, 3-4 vezes/dia. Dose máxima: 8 mg 4 vezes/dia.
ADULTOS E CRIANÇAS >12 ANOS:

2-4 mg, 3-4 vezes/dia; dose máxima = 32 mg/dia.
CRIANÇAS DE 6-12ANOS:
2 mg/dose,3-4 vezes/dia; dose máxima=32 mg/dia (doses divididas).
CRIANÇAS DE 2-6 ANOS:

0,1-0,2 mg/kg/dose, 3 vezes ao dia; a dose máxima não deve exceder 12
mg/dia (em doses divididas).
Via intravenosa (para o tratamento do broncoespasmo severo e como tocolítico)
Broncoespasmo
ADULTOS:
0,25 mg por vias subcutânea ou intramuscular. Pode-se repetir após 15
minutos, se necessário. Este regime pode ser administrado a cada 4 horas.
Por infusão intravenosa contínua: 0,1-0,2 mg, infundidos lentamente. Pode-se
repetir, se necessário. A dose máxima recomendada para cada administração é de 1
ampola. Para tratamento do estado asmático: 5 microgramas/min (10 gotas /minuto de
uma solução contendo 10 microgramas de salbutamol, obtida pela diluição de 1
ampola em 500 ml de solução salina normal ou dextrose 5%).
A dose requerida para o tratamento da insuficiência respiratória pode ser de até
80 microgramas, embora o máximo recomendado seja de 50 microgramas/minuto.
A administração intravenosa deve ser cercada de cuidados intensivos com
monitorização do ECG e dos níveis de potássio sérico. Também é recomendado que
os pacientes recebam oxigênio durante o período de infusão.
CRIANÇAS:
3 – 5 microgramas/kg, por vias subcutânea ou intramuscular.
CRIANÇAS DE 10-12 ANOS ( 30-50 KG):

0,4 mL (0,2 mg ), 2 vezes ao dia.
CRIANÇAS DE 5-9 ANOS:

0,3 mL (0,15 mg)
CRIANÇAS < 5 ANOS:
0,1-0,2 mL ( 0,05-0,1 mg) de solução
Não há recomendações para infusão contínua em crianças.
Trabalho de parto prematuro:
Por infusão intravenosa contínua: 10 gotas por minuto, com acréscimo de 5
gotas/minuto, a cada 20 minutos, até que cessem as contrações ou surjam efeitos
adversos. Prepara-se a solução a partir de 5 mg, diluídos em 500 ml de soro glicosado
5%.
Via inalatória (preferível em asma brônquica)
Em aerossol:
CRIANÇAS E ADULTOS:
90 microgramas/dose
CRIANÇAS < 12 ANOS:

1-2 inalações, a cada 4-6 horas; dose máxima = 12 inalações /dia.
Em nebulização:
ADULTOS:
2,5 mg, diluídos em 3 ml de cloreto de sódio 0,9%, 3-4 vezes/dia. Esta solução
é administrada por nebulizador. Dose mínima diária 1,25 mg e máxima 60 gotas.
CRIANÇAS:
2,5 mg (0,5 ml de uma solução 0,5%, diluída em 2,5 ml de cloreto de sódio
0,9%), 3-4 vezes /dia.
Aerossol: 0,1 mg/dose
Solução para nebulização: 5 mg/mL
Solução oral: 0,4 mg/mL
Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL
Solução injetável: 0,5 mg/mL
Sulfato de salbutamol:
Comprimidos: 2 mg, 2,4 mg, 4 mg, 8 mg
Cápsulas: 0,2 mg, 0,4 mg
Soluções para nebulização: 5 mg/mL, 6 mg/mL
Pó para inalação: 0,2 mg
Soluções orais: 0,4 mg/mL, 0,48 mg/mL
Xaropes: 0,4 mg/mL, 0,482 mg/mL, 2,4 mg/mL
Solução injetável: 0,5 mg/mL
Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsula para inalação oral : 0,2 mg
Soluções para nebulização: 0,83 mg/mL, 5 mg/mL
Aerossol: 0,09 mg/dose, 0,1 mg/dose
Sulfato de salbutamol:
Comprimidos de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsulas de liberação modificada: 4 mg, 8 mg
Cápsulas para inalação oral: 0,2 mg
Solução para nebulização: 0,1 mg/dose, 0,83 mg/mL, 1 mg/mL, 2 mg/mL, 5
mg/mL
Pó para nebulização: 0,095 mg/dose, 0,2 mg/dose, 0,4 mg/dose
Solução oral: 0,4 mg/mL
Xarope: 0,4 mg/mL
Solução para infusão intravenosa: 1 mg/mL
Injeção: 0,05 mg/mL, 0,1 mg/mL, 0,5 mg/mL
Apresenta-se como pó cristalino branco ou quase branco, solúvel em álcool ,
pouco solúvel em água e levemente solúvel em éter. O peso molecular é de 239,3. O
sal de sulfato possui peso molecular de 576,7 e é livremente solúvel em água, pouco
solúvel em álcool, éter e clorofórmio, muito pouco solúvel em diclorometano. 1,2 mg de
sulfato de salbutamol corresponde a 1 mg da base anidra . Ambos devem ser
protegidos da luz.
Os comprimidos e os xaropes devem ser armazenados entre 2 e 25 0C e o
aerossol entre 15 e 30 0C. Este último não deve ser exposto a altas temperaturas por
mais de 1 ou 2 dias devido à presença de fluocarbonetos na formulação, o que
acarreta risco de explosão. Salbutamol solução para nebulização deve ser diluído
antes da administração em solução salina normal , na proporção de 0,5 ml/3 ml,
respectivamente. Esta solução permanece estável por 7 dias à temperatura ambiente
ou sob refrigeração.
SALMETEROL
Fabiana Vieira Lacerda Mendes
Mecanismo de ação
É agonista beta-2 adrenérgico de longa duração. Estimula a atividade da
adenilciclase e o aumento do AMP cíclico, promovendo relaxamento dos músculos dos
brônquios. Por ser beta-2 seletivo tem pequeno efeito sobre o coração. Parece
também suprimir a liberação de leucotrienos e histamina dos mastócitos do tecido
pulmonar, aumentar a função mucociliar, diminuir a permeabilidade microvascular e
inibir a fosfolipase A2.
Indicações
Tratamento de asma brônquica, prevenção de broncoespasmo em pacientes
maiores de 12 anos com obstrução brônquica reversível, bronquite crônica ou
enfisema.
Contra-indicações
Hipersensibilidade a salmeterol, aminas adrenérgicas e/ou componentes da
fórmula. Asma aguda. Crianças menores de 12 anos.
Precauções
Não usar em substituição a corticoesteróide oral ou inalatório. Uso cauteloso
em pacientes com hipertrofia prostática, diabetes, desordens cardiovasculares,
desordens convulsivas, hipertensão, hipertireodismo, tireotoxicose. Suspender uso no
caso de broncoespasmo paradoxal. Risco de efeitos cardiovasculares é maior em
idosos. Uso prudente de bloqueadores betadrenérgicos cardioseletivos (atenolol ou
metoprolol), gravidez e amamentação. Pode ocorrer tolerância com o uso prolongado.
Categoria de risco para a gestação C (FDA).
Reações adversas
> 10%:
Dor de cabeça, faringites.
DE 1% A 10%:
Taquicardia, palpitações, aumento ou diminuição da pressão sangüínea,
arritmia cardíaca, estimulação do sistema nervoso central, hiperatividade, insônia,
malaisa, fraqueza, diarréia, náusea, tremores, mialgias, artralgia, tosse, infecção
respiratória, bronquite.
< 1%:
Reações de hipersensibilidade (rash, urticária, broncoespasmo).
Diminuição de efeito: betabloqueadores não-seletivos (propranolol)
Aumenta de toxicidade: inibidores da IMAO, antidepressivos tricíclicos.
Associação com diuréticos causa hipocalemia e mudanças no
eletrocardiograma.
Farmacocinética
A administração inalatória é a preferencial. O início da resposta ocorre de 10 a
20 minutos após inalação e o pico plasmático, em 2 a 3 horas. A duração da ação é de
12 horas. A taxa de ligação a proteínas é de 94 a 98%. Extensamente metabolizado
no fígado a ácido hidroxinaftóico. Cerca de 60% são excretados na fezes e a meia-
vida de eliminação de 3 a 4 horas; a do metabólito é de 11 dias.
Prescrição/Cuidados de administração
Via respiratória
Em asma brônquica
ADULTOS:
Aerosol: 50 microgramas, a cada 12 horas.
Pó para inalação: 42 microgramas, a cada 12 horas.
Em doença pulmonar obstrutiva crônica (incluindo bronquites crônicas e
enfisema
ADULTOS:
Aerosol 50 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do exercício.
Pó para inalação: 42 microgramas, no mínimo 30 a 60 minutos antes do
exercício
Spray: 0,025 mg/dose, 0,05 mg/dose
Xinafoato de salmeterol:
Solução propelente: 0,025 mg/dose
Pó para inalação: 0,05 mg/dose
Aerossol dosimetrado: 0,025 mg/dose
Xinafoato de salmeterol:
Aerossol: 0,021 mg/dose, 0,025 mg/dose
Salmeterol tem peso molecular de 415,56. Xinafoato de salmeterol tem peso
molecular de 603,74. É solúvel em metanol, levemente solúvel em etanol, clorofórmio,
isopropanol e água. O aerossol deve ser armazenado entre 15-30ºC e deve ser
agitado antes do uso. O pó para inalação deve ser armazenado à temperatura de 20-
25ºC em local seco, ao abrigo de luz do sol e calor.

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Prescrição / Cuidados de administração

ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 12 ANOS:

ADULTOS E CRIANÇAS ACIMA DE 12 ANOS:

Prescrição / Cuidados de administração

CRIANÇAS < 2 ANOS: o fármaco não é recomendado.

Prescrição / Cuidados de administração

CRIANÇAS MAIORES DE 12 ANOS:

CRIANÇAS COM MAIS DE 6 ANOS:

Prescrição / Cuidados de administração

Prescrição / Cuidados de administração

Prescrição / Cuidados de administração

IDOSOS E PACIENTES SENSÍVEIS A AMINAS ADRENÉRGICAS:

ADULTOS E CRIANÇAS >12 ANOS:

CRIANÇAS DE 2-6 ANOS:

Via intravenosa (para o tratamento do broncoespasmo severo e como tocolítico)

CRIANÇAS DE 10-12 ANOS ( 30-50 KG):

CRIANÇAS DE 5-9 ANOS:

Via inalatória (preferível em asma brônquica)

CRIANÇAS < 12 ANOS:

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