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INTRODUÇÃO
ANTIMONIAIS (Sb)
Histórico: o Sb trivalente (Sb III), tártaro emé- rança comparadas às do NMG no tratamento da LC
tico, foi introduzido no Brasil por Gaspar Vianna em causada pela Leishmania (V.) braziliensis (L.(V.)b.)
1912. Sob a forma de antimoniais pentavalentes Com o NMG a cicatrização foi mais rápida. O SGS cau-
(SbV), são as drogas de escolha desde 1945 para o tra- sou manifestação de dor abdominal, elevação dos
tamento das leishmanioses. Há comercialmente o níveis séricos de amilase, cefaléia, mialgia/artralgia,
antimoniato de N-metilglucamina (NMG) (Glu- anorexia e exantema maculopapular extenso grave,
cantime), na América Latina e África, e o estibogluco- artralgia grave, extra-sístoles bigeminadas, polimorfas
nato de sódio (SGS) (Pentostam), nos EUA e Europa. e polifocais, levando à interrupção do tratamento.2 A
Países como a Índia e a China produzem o SGS. osmolaridade estava mais elevada no SGS, sendo
Ambos têm resultados semelhantes nas formas clíni- incriminada na toxicidade.3,4
cas da leishmaniose tegumentar americana (LTA), Mecanismo de ação: a estrutura e o mecanis-
com maior toxicidade do SGS importado da China.1 A mo de ação dos Sb são desconhecidos, sendo prová-
eficácia equivalente pode ser explicada pelo fato de veis a inibição dos adenosina (ATP) e guanosina tri-
serem da mesma classe farmacológica e apresentarem fosfatos (AGP) através da inibição do ciclo do ácido
mecanismos de ação e farmacocinética semelhantes. cítrico e da glicólise,5 e a ativação e conversão do anti-
Em 1996 o Ministério da Saúde do Brasil comprou o monial para a forma trivalente (SbIII). A atividade
SGS de fabricação chinesa, que teve eficácia e segu- antileishmânia do Sb também pode ser devida ao estí-
*
Trabalho realizado no Laboratório de Dermatomicologia e Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) – Universidade de Brasília (UnB), Brasília,
DF, Brasil.
Conflito de interesse declarado: Nenhum
1
Médico dermatologista, ex-residente do Hospital Universitário de Brasília (HUB) - Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil.
2
Médica clínica e dermatologista, mestre pela Universidade de Brasília (UnB), preceptora da Residência de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília
(HUB)- Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil.
3
Médica dermatologista, mestre pela Universidade de Brasília (UnB), preceptora da Residência de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) -
Universidade de Brasília (UnB) - Brasília, (DF), Brasil.
4
Professora-associada da Universidade de Brasília (UnB), chefe do Serviço de Dermatologia do Hospital Universitário de Brasília (HUB) – Universidade de Brasília
(UnB) - Brasília, (DF), Brasil.
QUADRO 1: Cura da leishmaniose tegumentar americana tratada com antimonial pentavalente, segundo vários estudos
Antimonial pentavalente
Autor Ano Cura
LC - % LM - %
Name RQ 2005 80 60
Soto J 2004 80 a > 90
Azeredo-Coutinho 2002 63,3
Palácios R 2001 67
Romero GA 2001 26,3 a 50,8
Oliveira Neto MP 2000 91,4
QUADRO 2: Cura da leishmaniose tegumentar americana tratada com pentamidina, segundo vários estudos
Pentamidina
Autor Ano Cura
LC - % LM - %
Andersen EM 2005 35
Paula CDR 2003 71
Nacher M 2001 100
Amato V 1998 100
Soto J 1994 similar ao antimônio
Sampaio RNR 1988 94
Outras drogas
Alopurinol 60% em LC na Colômbia e América Central, respecti-
É substrato para várias enzimas da via purina e vamente.57
incorpora-se no ácido nucléico do parasito. Na LV e O uso em pomada a 15% de paramomicina
LC foi ineficaz quando usado isolado. Inibe a xantina com 12% de metil benzethonium (MB – agente facili-
oxidase e a produção de reativos do oxigênio úteis na tador da penetração cutânea) durante 20 dias foi efe-
eliminação dos parasitos, o que explica a pouca eficá- tivo na LC experimental (L. major) (77% x 27% do
cia quando usado isolado.47 placebo).58 Na Guatemala, a administração, em LC, de
Tem ação sinérgica quando associado aos Sb. paromomicina 15% e 12% MB, duas vezes/dia duran-
Na Colômbia a associação de alopurinol ao NMG mos- te 20dias curou 91,4% x 39,4% do placebo.59 Para L.
trou-se superior ao NMG isolado na LC (36% e 74%, major e L. (L.) mexicana foi recomendada paramomi-
respectivamente).48 A associação de alopurinol ao SGS cina 15% com 12% MB duas vezes/dia durante 10
foi superior ao SGS isolado no tratamento da LC (71% dias. Recentemente, usada com 15% de gentamicina
e 39%, respectivamente).49 No Iran, estudo comparan- 0,5% durante 20 dias, teve cura de 64% na LC na
do a eficácia de NMG 8mgSbV/kg/dia durante 14 dias, Colômbia.60
alopurinol 15mg/kg/dia durante 21 dias e NMG asso-
ciado ao alopurinol concluiu que a associação foi Miltefosine (derivados aliquil-lisofosfolipídicos)
superior às drogas usadas isoladas (24%, 18% e 46%, O miltefosine (hexadecilfosfocolina), edelfosi-
respectivamente).50 O NMG associado ao alopurinol ne (ET-OCH) e ilmofosine (BM 14.440) são derivados
foi eficaz em pacientes com LC refratária no Iran.51 aliquil-lisofosfolipídicos, antiproliferativos, sintetiza-
Em pacientes com LM o uso combinado de alo- dos para tratar câncer. A ação antileishmânia é desco-
purinol e SGS não foi superior ao SGS isolado (63,6% nhecida. Possivelmente inibem o mecanismo éster-
e 75%, respectivamente).52 O alopurinol não se remodelação, na síntese de fosfatidilcolina, na trans-
demonstrou eficaz para L. (V.) b. em pacientes subme- dução de sinal e homeostase do cálcio.61 Foram ativos,
tidos à dose de 20mg/kg/dia dividida em três tomadas in vitro, contra promastigotas e amastigotas de L.
x NMG 10mgSbV/kg/dia EV durante 20 dias.53 Em donovani, com eficácia maior nas amastigotas. Isso se
outros estudos realizados na América do Sul (Brasil e explica porque essas drogas acentuam a citotoxicida-
Colômbia) foram obtidas taxas de cura inferiores a de dos macrófagos, causando a morte do parasito na
44%.54 Isoladamente, o alopurinol teve cura de 33% célula, pelo estímulo do estresse oxidativo dos
na Colômbia.55 Na dose de 20mg/kg/dia (em quatro macrófagos e estímulo do consumo de glicose celular
tomadas) durante 15 dias, foi eficaz para L. (V.) pana- produzindo reativos do oxigênio como H2O2 e supe-
mensis (80%). róxido O2. O miltefosine inibe a síntese de RNA em
96,32%, de DNA em 73,46%, e de proteínas em
Paramomicina (aminosidine / momicin) 83,97%; o edelfosine deprime a síntese de DNA em
É antibiótico aminoglicosídeo usado no trata- 57,85%, de RNA em 73,22% e de proteínas em
mento da LV e LC. Apresenta nefro e ototoxicidade. 68,02%; ilmofosine inibe a síntese de DNA em
Na leishmânia, afeta a atividade mitocondrial. 40,32%, de RNA em 73,72% e de proteínas em
Por via parenteral tem mostrado eficácia tanto isolado 65,60%. A síntese de RNA é a primeira a ser inibida
quanto combinado ao SbV para LV. Na Índia e no seguida pela síntese de proteínas e por último de
Quênia teve resultado promissor com cura de 90% DNA. A efetividade dos aliquil-lisofosfolipidios depen-
para LV na dose de 15mg/kg/dia durante 20 dias, de do tempo de contato com a célula.62 O miltefosine
incluindo casos refratários ao Sb.56 Na dose de é o mais ativo, especialmente na inibição da síntese
12mg/kg/dia durante três semanas teve cura de 50 e de RNA. Foi aprovado em março de 2002 para o trata-
sine tem vida média longa de 150 a 200h. Essa carac- dores da família ABCC estariam envolvidos ao Sb na
terística aumenta a possibilidade de resistência secun- RM. O primeiro, PGPA (MRPA), localizado na membra-
dária.104 Ainda não há marcadores moleculares para na da organela intracelular,113 e o segundo represen-
avaliar RM; o único método disponível é o modelo tado pelo PRP1. Ambos os sistemas de efluxo reco-
amastigota-macrófago. nhecem o Sb conjugado com tiol. Um incremento no
Medidas preventivas devem ser estimuladas, tiol total (cisteína, glutationa e tripanotiona) é obser-
contra a RMS, como a aderência ao tratamento, o uso vado nas leishmânias resistentes ao Sb.114 Esse incre-
de drogas potentes em doses e tempo adequados e a mento é mediado por diferentes genes envolvidos na
combinação de drogas com diferentes perfis farmaco- síntese de glutationa ou poliaminas, dois bloqueado-
cinéticos e de toxicidade. A associação de drogas com res da união da tripanotiona, indicando que, reduzin-
diferentes mecanismos de ação foi adotada para evi- do os níveis celulares de tripanotiona, é possível
tar RMS em infecções, como a hanseníase e a malária. reduzir ou reverter a RM. Essa teoria teve suporte
A terapia combinada deve ser especialmente conside- quando a RM foi revertida com o uso de sulfoximine
rada nos pacientes co-infectados pelo HIV.105, 106 butionina e difluorometilornitina (dois inibidores da
Drogas com efeito sinérgico são represen- glutationa) em associação com o Sb.
tadas pelo Sb associado à paramomicina ou ao alo- Não se sabe se a RM parasitária é genética ou
purinol. A primeira associação (Sb e paramomicina) adquirida pela falta de susceptibilidade intrínseca para
é menos atrativa pelo uso injetável. Em quatro rela- subpopulações de parasitos. A RM ao Sb leva longo
tos de associação alopurinol e azol, imunodeprimi- tempo para surgir, sugerindo que várias mutações são
dos com LV (três HIV e um transplantado) tiveram requeridas para encontrar um fenótipo resistente.
cura prolongada.107, 108 Quanto à AB, é a droga antileishmânia mais efi-
caz. RMP a AmB ainda não foi identificada, e a RMS
Mecanismo de RM ao Sb ocorreu em pacientes co-infectados pelo HIV.115 A redu-
É preocupante a ocorrência de RM ao SbV. Em ção na sensibilidade à AmB parece ser devida à altera-
Bihar, Índia, o percentual varia de 30 a 60% para a LV, ção no esterol da membrana plasmática do ergosterol
mas na América do Sul é desconhecido. para o precursor colesta-5, 7, 24-trien-3β-ol.116
São mecanismos prováveis de RM: a redução da
transformação do SbV em SbIII, a formação de conju- CONCLUSÃO
gado entre o Sb e o tiol intracelular (tripanotione) No Brasil, os casos de LTA têm aumentado, e o
por conjugase/transferase não identificadas, e a extru- tratamento é a grande arma de combate devido à
são do Sb pelo elevado nível de ABC transportadores. complexidade de sua epidemiologia. É doença negli-
O Sb é pró-droga. Para tornar-se ativo, tem que genciada, e o investimento em seu tratamento é des-
entrar na célula do hospedeiro, cruzar a membrana prezível. Foi permitido, assim, que a droga de primei-
fagolisossomal, passar pela transformação de SbV em ra escolha seja, até hoje, o Sb, introduzido no início
III e agir nas amastigotas intracelulares. Parasitos na do século passado, tóxico e injetável, portanto com
forma amastigota reduzem SbV em SbIII.109 Outros propriedades inadequadas a uma população de doen-
estudos sugerem que a redução ocorre no macrófa- tes predominante rural. Os estudos das drogas exis-
go.110 Parece ocorrer tanto no parasito quanto no tentes são controversos, porque não há um protoco-
macrófago. Perda na atividade da redutase pode levar lo padronizado com variáveis constantes.
à RM, e as leishmânias resistentes diminuem a entra- A NMG é a droga de primeira linha no trata-
da ou incrementam o efluxo do Sb, com conseqüen- mento da doença, sendo as de segunda escolha a
te redução no meio intracelular.111 Uma bomba para pentamidina e a anfotericina B usadas em caso de
efluxo de metais está presente na membrana plasmá- intolerância, contra-indicações e resistência ao uso do
tica das leishmânias, que reconhece o Sb conjugado SbV. É indispensável avaliação cardíaca, renal e hepá-
com tiol como glutationa e tripanotiona. Nas células tica, sendo o NMG mais cardiotóxico, e as duas outras
dos mamíferos o sistema de efluxo associado ao tiol é mais nefrotóxicas.
mediado por transportadores ABC da família ABCC A RM ao Sb é ameaçadora, e a tendência atual
(MPR). Estes estão envolvidos em RM aos metais bem é testar a terapia combinada, visando também aumen-
como em multidroga-resistência.112 Dois transporta- tar a eficácia do tratamento.
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1. Marque a exceção na listagem de prováveis mecan- b) Uso como substrato para várias enzimas da via
ismos de ação dos antimoniais pentavalentes. purina e seletiva incorporação aos nucleotídeos
a) Inibição de adenosina (ATP) e guanosina tri- intermediários e ácidos nucléicos do parasito
fosfato (AGP) através da inibição do ciclo do ácido c) Inibição da xantina oxidase e conseqüentemen-
cítrico e da glicólise te de produtos reativos do oxigênio úteis na elimi-
b) Ativação e conversão para a forma antimonial nação dos parasitos
trivalente, letal para o parasito d) Inibição da síntese de proteínas pela união à
c) Ativação do macrófago do hospedeiro: meca- subunidade 30S do ribossomo
nismos diretos e indiretos
d) Inibição da xantina oxidase e conseqüente- 7. O miltefosine é derivado das/dos:
mente de produtos reativos do oxigênio úteis na a) Aminoglicosídeos
eliminação dos parasitos b) Diamidinas
c) Aliquil-lisofosfolipídeos
2. A avaliação eletrocardiográfica durante o tratamen- d) Imidazóis
to com antimoniais pentavalentes é indispensável.
A/as principais alterações encontradas no ECG são: 8. O mecanismo de ação atribuído ao miltefosine é:
a) Fibrilação atrial a) Provavelmente afetar o transporte mitocondrial
b) Taquicardia supraventricular de elétrons
c) Repolarização ventricular, inversão do segmen- b) Possivelmente, inibir a éster-remodelação na
to S-T e aumento do intervalo QT síntese de fosfatidilcolina e na tradução de sinal e
d) Bradicardia homeostase do cálcio
c) Inibir a C14·-demetitelase e as alilaminas, agindo
3. São consideradas drogas de segunda escolha para o através da inibição da enzima escaleno epoxidase
tratamento da leishmaniose tegumentar americana: d) Induzir linfócitos T-helper 1 com aumento da
a) Alopurinol e pentamidina produção de TNF-α, IFN-γ e IL-12
b) Anfotericina B e pentoxifilina
c) Anfotericina B e pentamidina 9. O/os principais efeitos adversos limitantes para o
d) Miltefosine e anfotericina B lipossomal uso do miltefosine é/são:
a) Náuseas
4. Marque a exceção na listagem de efeitos colaterais b) Vômitos
freqüentes observados no tratamento da leishman- c) Teratogenicidade
iose tegumentar americana com os antimoniais pen- d) Artralgias
tavalentes.
a) Exantema súbito, diarréia e meningite 10. Marque a exceção ou as exceções na listagem de
b) Artralgia, mialgia e pancreatite fatores que influenciam a eficácia terapêutica da leish-
c) Insuficiência renal aguda, hepatite medicamen- maniose tegumentar americana.
tosa e inapetência a) Diferenças na sensibilidade espécie-dependente
d) Vômitos, dor abdominal e cefaléia da leishmânia
b) Estado imune do hospedeiro
5. Não é efeito adverso da anfotericina B (desoxicolato) c) Propriedades farmacocinéticas da droga
a) Anafilaxia d) Via de administração venosa ou intramuscular
b) Teratogênese dos antimoniais
c) Trombocitopenia
d) Convulsões 11. Marque a exceção na listagem de possíveis fatores
que influenciam a resistência secundária aos antimoniais.
6. A eficácia e a tolerabilidade da anfotericina B lipos- a) Imunodepressão
somal quando comparadas às da anfotericina B clássi- b) Toxicidade à droga
ca (desoxicolato) se deve a(ao): c) Sexo do paciente
a) Sua associação ao lipossoma sendo incorporada d) Pobreza
diretamente pelo macrófago, sítio de infecção
intracelular, interagindo diretamente com o ergos- 12. Marque a exceção na listagem de medidas pre-
terol do parasito, praticamente não reagindo com ventivas contra o surgimento da resistência
o colesterol do hospedeiro secundária às drogas.
15. Os efeitos cardiotóxicos e nefrotóxicos observa- 19. Sobre o tratamento do antimônio intralesional,
dos com o uso do antimonial pentavalente durante assinale a alternativa correta:
quatro semanas (dose recomendada para o tratamen- a) As aplicações são realizadas diariamente até a
to da forma mucosa) são mais acentuados em: cicatrização da lesão
a) gestantes b) Aplica-se volume de um a 5ml devendo ser obti-
b) idosos do branqueamento parcial da base da lesão
c) prematuros c) É usado com o objetivo de minimizar os efeitos
d) atópicos colaterais sistêmicos da terapia antimonial paren-
teral para a forma cutânea
16. O esquema de tratamento recomendado para a d) As aplicações são realizadas mensalmente até a
leishmaniose tegumentar americana consiste na cicatrização da lesão
administração endovenosa de 15 a 20mg SbV/kg/dia
de antimonial pentavalente diariamente durante: 20. Sobre o tratamento da leishmaniose tegumentar
a) 10 dias para forma cutânea e 30 dias para forma americana com a anfotericina B lipossomal, assinale a
mucosa alternativa que corresponde ao fator principal que
b) 15 dias para forma cutânea e 20 dias para forma limita seu uso:
mucosa a) Monoterapia[favor confirmar pertinência das
c) 20 dias para forma cutânea e 30 dias para forma duas últimas emendas]
mucosa b) Cardiotoxicidade
d) 30 dias para forma cutânea e 30 dias para forma c) Teratogênese
mucosa d) Alto custo
GABARITO
Fototerapia – aplicações clínicas. An Bras Dermatol.
2007;82(1):7-21.
11. B
1. A
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2. C
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3. D
14. C
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Como citar este artigo: Lima EB, Porto C, Motta JCO, Sampaio RNR. Tratamento da leishmaniose tegumentar americana. An
Bras Dermatol.2007;82(2):