A Artigo de Revisão

Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal

Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos

à cirurgia do trato gastrintestinal
Effect of enteral immunonutrition in oncological patients undergoing surgery of the gastrintestinal tract

Renata Costa Fortes1

Dan L Waitzberg2

Unitermos: RESUMO
Nutrição enteral. Neoplasias gastrointestinais. Dietote- Introdução: Pacientes com câncer gastrintestinal frequentemente apresentam desnutrição no
rapia/métodos. pré-operatório, que é agravada durante a internação. As consequências são o elevado índice
de morbidade pós-operatória e longo tempo de permanência hospitalar. Fórmulas enterais
Key words: contendo nutrientes imunomoduladores poderiam auxiliar nos resultados da terapia cirúrgica
Enteral nutrition. Gastrointestinal neoplasms. Diet therapy/
contra o câncer. Objetivo: O objetivo do presente estudo foi investigar os efeitos da imunonu-
methods.
trição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal. Método:
Trata-se de revisão da literatura, utilizando-se artigos indexados nas bases de dados Medline,
Endereço para correspondência
Renata Costa Fortes
Lilacs, NCBI, Capes, SciELO, Google scholar e Cochrane, com os seguintes descritores:
QI 14. CJ J. CS 26 – Guará 1, DF, Brasil – CEP: 71015-100. imunonutrição, imunonutrientes, arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3, nucleotídeos,
E-mail: renatacfortes@yahoo.com.br nutrição enteral e câncer gastrintestinal, nos idiomas português, inglês e espanhol, publicados
nos últimos cinco anos (2005-2010). Foram selecionados ensaios clínicos randomizados e
Submissão controlados, metanálise, entre outros, seguidos de tratamento estatístico com significância de
1 de maio de 2010 p<0,05. Resultados: Conforme a nossa revisão da literatura, as fórmulas enterais imunoenri-
Aceito para publicação
quecidas com arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3 e ácido ribonucléico podem prevenir
13 de outubro de 2011 as infecções no sítio da cirurgia; reduzir as complicações infecciosas; exercer benefícios nos
mecanismos de defesa imunitária e na modulação da resposta inflamatória; melhorar a cica-
trização de feridas operatórias, e diminuir o tempo de permanência hospitalar em pacientes
oncológicos submetidos a cirurgias do trato gastrintestinal. Conclusão: Os resultados mostram
que a imunonutrição enteral exerce benefícios na modulação da resposta imunitária e infla-
matória de pacientes submetidos à cirurgia por câncer gastrintestinal, o que repercute na
redução das complicações infecciosas e no tempo de permanência hospitalar pós-operatória.

1. Profa Adjunta da Faculdade de Ciências e Educação Sena
Aires - GO. Coordenadora do Curso de Nutrição da Univer-
sidade Paulista, Brasília, DF. Coordenadora do Programa
de Residência em Nutrição Clínica do Hospital Regional da
Asa Norte, Brasília, DF.
2. Prof. Associado do Departamento de Gastroenterologia da
Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo – LIM
35, Diretor do GANEP – Nutrição Humana, São Paulo, SP.
ABSTRACT
Introduction: Patients with gastrintestinal cancer often present malnutrition in preoperative
period, as well as high incidence of postoperative complications. This increases the hospital
length of stay. Formulas enriched with nutrients with immunemodulatory properties may be
usefull in the peri operative period for cancer patients. Objective: The objective of this review
was to investigate the effects of enteral immunonutrition in oncological patients undergoing
surgery of the gastrintestinal tract. Methods: The methodology consisted of review of literature
using indexed articles in the Medline, Lilacs, NCBI, Capes, SciELO, Google scholar e Cochrane
databases, with key words immunonutrition, immunonutrients, arginine, glutamine, omega-3
fatty acids, nucleotides, enteral nutrition, and gastrintestinal cancer, in the idioms Portuguese,
English and Spanish, published in the last five years (2005-2010). There were selected rando-
mized and controlled clinical trial, meta-analysis, others, followed by treatment with statistical
significance of p<0.05. Results: According to the our review of the literature, immunoen-
riched enteral formulas containing arginine, glutamine, omega-3 fatty acids, and ribonucleic
acid may prevent infections in site of surgery, reduce infectious complications, exert benefits
in mechanisms of immunological defense and modulation of inflammatory response, improve
cicatrization of operative wounds, and reduce extended hospital stay in oncological patients
undergoing surgery of the gastrintestinal tract. Conclusion: The results shown that enteral
immunonutrition exerts benefits in modulation of inflammatory and immunological response of
the patients submitted to the surgery for gastrintestinal cancer, with consequent reduction of
infectious complications and time of hospital stay.
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255

INTRODUÇÃO
O câncer, caracterizado pela perda do controle da
divisão celular e pela capacidade de invadir outras estru-
turas orgânicas 1, constitui a segunda principal causa de
óbitos por doença no Brasil, subsequentemente às doenças
cardiovasculares2.
Estimativas apontam, para os anos de 2010/2011, no
Brasil, a ocorrência de 489.270 casos novos de câncer
(236.240 para o sexo masculino e 253.030 para o sexo
feminino), sendo que o tipo mais incidente será o câncer
de pele não melanoma, seguido pelos tumores de próstata,
mama feminina, colorretal, pulmão, estômago e colo uterino
(Figura 1)3.
O processo de carcinogênese resulta da interação entre
fatores endógenos e ambientais, destacando-se a dieta que,
quando inadequada, pode representar cerca de 35% das
causas de tumores malignos4. Outros fatores incluem: idade,
hereditariedade, inatividade física, tabagismo, etilismo,
contato frequente com substâncias carcinógenas, sobrepeso
e obesidade2.
A desnutrição protéico-energética acomete entre 30%
e 90% dos pacientes oncológicos 5 e está associada ao
aumento da morbimortalidade pós-operatória e menor
tolerância aos procedimentos cirúrgicos, quimioterápicos
e radioterápicos2.
A desnutrição pode ocasionar efeitos imunitários adversos
por meio de diversos mecanismos, tais como: atrofia de
linfonodos, redução na contagem de linfócitos, diminuição
na produção de imunoglobulina A, supressão da imunidade
celular5, o que resulta em alta incidência de complicações
graves e complicações infecciosas durante o período pós-
operatório precoce e durante a permanência hospitalar6.
Fórmulas enterais enriquecidas com nutrientes com
atividade imunomoduladora, como arginina, glutamina,
ácidos graxos ômega-3, nucleotídeos e antioxidantes, tem
sido associadas a efeitos benéficos em pacientes cirúrgicos,
com repercussões favoráveis na redução de complicações
pós-operatórias e no tempo de permanência hospitalar7.
O objetivo da presente revisão foi investigar, na lite-
ratura, os efeitos da imunonutrição enteral peri-operatória
em pacientes submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal
por neoplasias malignas.
Estimativas da incidência de câncer no Brasil - 2010-2011
120
114%
100
Percentual (%)
80
60
52% 49%
40
28%
20
0
Pele não Próstata Mama Cólon e
melanoma feminina reto
Figura 1 – Estimativas da incidência de câncer no Brasil para 2010/2011.
Fonte: Adaptado do Instituto Nacional de Câncer (INCA)3.
Fortes RC & Waitzberg DL
MÉTODO
Trata-se de uma revisão na literatura sobre o tema “Efeitos
da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos
à cirurgia do trato gastrintestinal”, por meio de pesquisa de
artigos científicos indexados nas bases de dados eletrônicas
Medline, Lilacs, NCBI, Capes, SciELO, Google scholar
e Cochrane, utilizando-se os descritores: imunonutrição,
imunonutrientes, arginina, glutamina, ácidos graxos ômega-3,
nucleotídeos, nutrição enteral e câncer gastrintestinal, nos
idiomas português, inglês e espanhol.
Foram selecionados artigos que atenderam aos seguintes
critérios de inclusão: artigos publicados nos últimos cinco
anos (2005-2010); com pelo menos um dos descritores sele-
cionados; que relataram o uso da imunonutrição no câncer;
ensaios clínicos randomizados e controlados, metanálise, entre
outros, seguidos de tratamento estatístico com significância
de p<0,05. Os critérios de exclusão utilizados foram: livros,
manuais, monografias, dissertações e teses; artigos em outros
idiomas, que não português, inglês e espanhol; estudos que
não trataram especificamente do tema; artigos anteriores ao
ano de 2005.
Os artigos foram analisados e selecionados observando-
se: ano de publicação, fonte, objeto de estudo, população
estudada, metodologia utilizada, instrumento de avaliação
ou de coleta de dados e análise dos mesmos. Sendo assim,
ao todo, 30 referências foram utilizadas, a saber: 15 (50%)
artigos originais, 13 (43,3%) artigos de revisão e 2 (6,7%)
metanálises.
Em relação ao ano de publicação, 2 (6,7%) artigos cientí-
ficos foram publicados em 2005; 4 (13,3%) em 2006, 6 (20%)
em 2007; 5 (16,7%) em 2008; 10 (33,3%) em 2009 e 3 (10%)
em 2010.
O estudo não foi submetido à análise ao Comitê de Ética em
Pesquisa em Seres Humanos, por não se tratar de uma investi-
gação que envolvesse diretamente seres humanos.
DESNUTRIÇÃO NO CÂNCER E SÍNDROME DA
ANOREXIA-CAQUEXIA
Pacientes que necessitam de cirurgia eletiva para tratamento
de neoplasia do trato digestório superior apresentam frequente-
mente desnutrição protéico-energética grave no pré-operatório6.
A desnutrição também constitui um dos principais fatores rela-
cionados ao elevado índice de complicações pós-operatórias
observadas em pacientes hospitalizados8.
Observa-se, atualmente, elevada prevalência de desnu-
trição intra-hospitalar, em cerca de 20% a 50% dos pacientes
hospitalizados. A ocorrência de desnutrição hospitalar, no
Brasil, pode atingir 49% das internações, com impacto na
morbimortalidade2.
Os pacientes que necessitam de cirurgia eletiva por
neoplasia maligna do trato digestório destacam-se entre
28%
os grupos mais vulneráveis à desnutrição. Esta, por sua
21% 18% vez, associa-se à depressão da função imunehumoral e
celular, alterações na resposta inflamatória e dificuldades
Pulmão Estômago Colo de
útero no processo de cicatrização de feridas, com consequente
aumento da incidência de complicações graves no período
pós-operatório imediato9.
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
256
 Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal
O risco aumentado de desnutrição, em pacientes com câncer
gastrintestinal, ocorre em decorrência de diversos fatores, tais
como: obstrução mecânica, limitação da ingestão alimentar,
caquexia induzida pelo tumor, obstrução pancreaticobiliar,
má-absorção, perda sanguínea, uso de drogas antibacterianas,
técnica asséptica, tipo de cirurgia, dentre outros10.
Waitzberg et al. realizaram, no Brasil, o Inquérito Brasi-
leiro de Avaliação Nutricional Hospitalar (IBRANUTRI)
com a participação de 4 mil pacientes hospitalizados e cons-
tataram que pacientes oncológicos possuem três vezes mais
chances de desnutrição quando comparados aos pacientes não
oncológicos2.
Um estudo multicêntrico com mais de 3 mil pacientes
constatou perda de peso significativa em mais de 50% desses
pacientes. A maior frequência e gravidade foram observadas
em indivíduos com câncer do trato gastrintestinal. Identificou-
se perda ponderal em 60% dos pacientes com câncer de pulmão
e 40% com câncer de mama feminino1.
A prevalência de desnutrição, em pacientes cirúrgicos,
oscila entre 19% e 80%8. A caquexia, desnutrição grave
acompanhada de astenia e anorexia, é comum em pacientes
oncológicos e difere da desnutrição simples pelas alterações
metabólicas e inflamatórias1,11. A anorexia-caquexia no câncer
é uma síndrome metabólica que consiste de um dispêndio
progressivo de energia e perda de massa magra, com ou sem
perda de tecido adiposo, sendo a perda ponderal considerada
o principal indicador para a caquexia em adultos12.
Atualmente, a caquexia pode ser definida por meio de três
variáveis pré-seletivas: perda de peso e/ou ingestão alimentar
reduzida e/ou proteína C-reativa (PCR). Outros estudos ainda
incluem alterações em: tecido adiposo, massa magra, albu-
mina sérica, insulina, ingestão energética diária, fator 1 de
crescimento tipo insulina, gasto energético, leptina, grelina,
hormônio tireoidiano, fator de necrose tumoral-alfa (FNT-α),
interleucina (IL)-6 (IL-6), e interferon-gama (INF-γ)12,13.
As principais manifestações ou alterações presentes nessa
síndrome incluem: anorexia, astenia, náusea crônica, modifica-
ções na imagem corpórea, disfagia, saciedade precoce, fadiga,
falta de energia, náuseas, vômitos, perda involuntária de peso,
depleção progressiva de massa magra12, alterações na sensi-
bilidade do paladar, atrofia muscular esquelética e de órgãos
viscerais, miopatia, anemia, hipoalbuminemia, lactacidemia,
hiperlipidemia e intolerância à glicose2,11.
A caquexia pode resultar de causas multifatoriais decor-
rentes de alterações metabólicas, baixa ingestão e/ou má
absorção de nutrientes, aumento do gasto energético ou ambos.
Essas alterações, por sua vez, compreendem a resposta infla-
matória sistêmica e o aumento da síntese hepática de proteínas
de fase aguda, culminando com depleção significativa de
aminoácidos indispensáveis, com consequente aumento do
risco de infecções, deterioração física geral, letargia, perda
ponderal, entre outros13.
Além de esses fatores, cabe ressaltar o impacto da desnu-
trição e suas repercussões sobre os custos hospitalares. Um
estudo realizado por Correia & Waitzberg demonstrou supe-
ração de 309% em relação ao custo normal com pacientes
desnutridos em hospitais brasileiros8.
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
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ALTERAÇÕES METABÓLICAS E IMUNOLÓGICAS
EM PACIENTES ONCOLÓGICOS
Em pacientes oncológicos, as alterações metabólicas
induzidas pelos tumores nos estádios avançados incluem:
intolerância à glicose, redução da secreção de insulina, resis-
tência periférica à insulina, aumento na síntese e no turnover
de glicose, maior atividade do ciclo de Cori, aumento do
turnover protéico, aumento na síntese hepática de proteínas,
aumento no catabolismo protéico muscular, redução plasmá-
tica da concentração de aminoácidos ramificados, depleção dos
depósitos lipídicos, aumento da lipólise, aumento do turnover
de glicerol e ácidos graxos livres, redução da lipogênese e
hiperlipidemia1,11.
Os mecanismos relacionados ao processo de oncogênese
envolvem, entre outros, a secreção de citocinas, como FNT-α
IL-1, IL-6 e IFN-γ (Tabela 1)1,11. Além de provocar hiporexia,
o FNT-α e as IL-1 e IL-6 instigam as respostas metabólicas de
fase aguda, com consequente incremento de proteínas positivas,
como PCR e diminuição de proteínas negativas, como albumina,
pré-albumina e transferrina2.
As citocinas produzidas pelo tumor e pelo hospedeiro são
também responsáveis pelas alterações metabólicas em pacientes
oncológicos, visto que estimulam a depleção progressiva de
massa magra e podem causar alterações no metabolismo de
carboidratos e ácidos graxos, o que resulta, principalmente, em
perda de massa corporal magra1.
Pacientes oncológicos sofrem a interferência de hormônios
como: glucagon, cortisol, catecolaminas, hormônio de cresci-
mento, leptina, neuropeptídeo Y, grelina, insulina, fator de mobi-
lização lipídica, fator indutor de proteólise (Tabela 1), dentre
outros que, quando desregulados, contribuem para estabelecer
a síndrome da anorexia-caquexia, resultando em progressão
da doença, aumento nas taxas de morbidade e mortalidade, e
diminuição da qualidade de vida11.
A utilização de nutrientes imunomoduladores tem sido
sugerida para promover a restauração da homeostase normal
pós-operatória e a redução de mediadores pró-inflamatórios,
como IL-6 e FNT-α6.
I M U N O N U T R I Ç Ã O V E R S U S P R I N C I PA I S
IMUNONUTRIENTES NA PRÁTICA CLÍNICA
Desde 1990, a nutrição padrão tem sido modificada pela
adição de imunonutrientes10. Os imunonutrientes mais inves-
tigados e de interesse são arginina, glutamina, ácidos graxos
ômega-3, antioxidantes e nucleotídeos, como o ácido ribonucléico
(ARN)5,10,14. Entende-se por imunonutrição, as fórmulas enterais
padrão suplementadas com imunonutrientes que possuem a habi-
lidade para melhorar a defesa imunológica, a função da barreira
intestinal e atenuar a resposta inflamatória9,15,16.
Diversos estudos têm demonstrado que a terapia de nutrição
enteral ou parenteral no período pré-operatório melhora signifi-
cativamente o prognóstico de pacientes gravemente desnutridos
candidatos à cirurgia do trato gastrintestinal9. A terapia de nutrição
enteral parece ser mais efetiva que a terapia de nutrição parenteral
em pacientes com desnutrição grave9,16, por estar associada a
menor taxa de complicações16,17, e ser economicamente viável15.
 Fortes RC & Waitzberg DL

Tabela 1 – Mecanismo de ação de algumas substâncias envolvidas na caquexia do câncer.

Substâncias Mecanismo de Ação
Leptina Atua por meio da redução do apetite, aumento do gasto energético, ativação de circuitos
catabólicos e supressão de circuitos anabólicos
Grelina Promove diminuição do apetite, devido ao bloqueio na resposta adaptada ao jejum
por redução da expressão do ácido ribonucléico mensageiro (ARNm) da grelina no
estômago
Fator mobilizador de lipídeos (FML) Atua no tecido adiposo por meio da hidrólise de triglicérides a ácidos graxos livres e
glicerol, devido ao aumento da adenosina monofosfato cíclico (AMPc), de forma aná-
loga aos hormônios lipolíticos, com consequente mobilização e utilização lipídica
Fator indutor de proteólise (FIP) Induz a degradação protéica e inibe a síntese protéica no músculo esquelético
Fator de necrose tumoral-alfa (FNT-a) Diminui a ingestão alimentar, induz balanço nitrogenado negativo, lipólise e proteó-
lise, reduz a atividade da enzima lipase lipoprotéica, promove aumento de cortisol e
glucagon, reduz a insulina, conduz à resistência à insulina, anemia e febre, aumenta
o gasto energético
Interleucina-1 (IL-1) Induz saciedade, suprime a ingestão alimentar, reduz a atividade da enzima
lipase lipoprotéica, aumenta a lipólise e a proteólise, dentre outros efeitos
semelhantes ao FNT-a
Interleucina-6 (IL-6) Reduz a ingestão alimentar, promove a perda de peso em pacientes com linfoma,
câncer de pulmão e colorretal, apresenta efeitos semelhantes a IL-1, porém de forma
menos potente
Interferon-gama (IFN-g) Potencializa o efeito do FNT-a, aumenta a expressão do ARNm, diminui a ingestão
alimentar, inibe a enzima lipase lipoprotéica nas células adiposas
Fonte: Adaptado de Silva11.

Porém existem controvérsias, como aponta o estudo de Klek
et al.7, que avaliou os efeitos clínicos da terapia de nutrição
enteral e da nutrição parenteral imunoestimulatórias em
pacientes eutróficos submetidos à ressecção por câncer gastrin-
testinal. Os autores não encontraram discrepâncias entre essas
modalidades terapêuticas, pois ambas apresentaram eficácia,
tolerância e efeitos na síntese protéica similares, exceto em
relação ao custo inferior observado com o uso da terapia enteral.
Fórmulas contendo nutrientes imunomoduladores podem
melhorar a resposta imunológica pós-operatória e atenuar a
reação inflamatória e, consequentemente, reduzir as compli-
cações infecciosas graves em pacientes submetidos a diversos
tipos de intervenções cirúrgicas17-19.
Arginina
A arginina é considerada um aminoácido semi-essencial,
pois, em determinadas condições catabólicas, deixa de ser sinte-
tizada pelo organismo em quantidades suficientes para suprir
as suas necessidades14,20. Estimula a secreção de vários hormô-
nios, como hormônio de crescimento, glucagon e insulina, que
possuem efeito modulatório na resposta imunitária, além de ser
precursora da síntese de poliaminas e ácidos nucléicos, ambos
indispensáveis para a proliferação e diferenciação celular5,15,17.
Esse aminoácido pode reduzir a produção de mediadores
pró-inflamatórios, como IL-1, IL-6 e FNT-α, no sítio da injúria,
e melhorar a imunidade celular (linfócitos CD4, CD8), bem
como acelerar o crescimento tecidual após trauma ou infecção17.
Outros estudos comprovam a sua ação na estimulação da proli-
feração das células T, na síntese de IL-2, nos efeitos citotóxicos
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
258
das células natural killer (NK) e na geração de células killer
ativadas por linfoquina10.
A arginina pode ser metabolizada em óxido nítrico e citrulina,
pela enzima óxido nítrico sintase, e em ureia e ornitina, pela
enzima arginase. A ornitina conduz a produção de hidroxiprolina,
que pode melhorar a síntese de colágeno9 e o óxido nítrico conduz
a melhoria dos efeitos de macrófagos e da atividade bactericida10.
Dietas enriquecidas com arginina são capazes de reduzir as
taxas de infecções no pós-operatório de pacientes oncológicos20,
melhorar o estado nutricional e a função imune celular de
pacientes críticos21, a produção de tumores colorretais e a prolife-
ração celular das criptas em ratos20; promover aumento no volume
do timo e na função de macrófagos e células NK5; melhorar a
cicatrização de feridas, reduzir a excreção de nitrogênio e a perda
de peso, com melhora significativa do balanço nitrogenado8.
Glutamina
A glutamina, aminoácido mais abundante no corpo que
exerce papel vital no transporte de aminoácidos e no balanço
nitrogenado10, é tida como não-essencial, porém, em situações
críticas, como cirurgia, trauma e exercício extenuante, torna-se um
aminoácido essencial, visto que a sua síntese não supre as neces-
sidades orgânicas. As principais funções da glutamina incluem:
proliferação e desenvolvimento de células imunitárias, equilíbrio
ácido-básico, transporte de amônia entre os tecidos, doação de
esqueletos carbonados para a gliconeogênese, dentre outras22.
Esse aminoácido é sintetizado a partir do glutamato pela
enzima glutamina sintetase e degradada a glutamato pela enzima
glutaminase. Células imunes, renais e intestinais apresentam
 Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal
elevada atividade de glutaminase, ao passo que músculo esque-
lético, pulmões, fígado, cérebro e, possivelmente, tecido adiposo
possuem alta atividade de glutamina sintetase22.
A glutamina é o principal combustível para linfócitos e
macrófagos. É precursora da síntese de nucleotídeos e age como
precursora da glutationa, responsável pelo sistema de defesa
antioxidativa. Linfócitos podem ter alta atividade de glutami-
nase e elevada utilização de glutamina, ambos aumentados após
estímulo mitogênico, sendo assim, a função dos linfócitos pode
ser afetada pela deficiência de glutamina15.
Experimentos in vitro mostram que a glutamina é necessária
para fagocitose, produção de ARN e secreção de IL-1 pelos macró-
fagos. Células polimorfonucleares após injúria possuem função
bactericida mais efetiva na presença de glutamina15. Indivíduos
suplementados com glutamina após cirurgia abdominal apresentam
atenuação da depleção de glutationa muscular, com benefícios
na recuperação dos mesmos22. Em pacientes queimados ou com
pancreatite aguda, a suplementação com glutamina é capaz de
aumentar as concentrações de transferrina e transtiretina, associada
à redução de PCR8. Em pacientes críticos, estudos apontam que a
glutamina é capaz de melhorar o balanço nitrogenado, reduzir a taxa
de complicações infecciosas e o tempo de permanência hospitalar23.
Ácidos Graxos Ômega-3
Os ácidos graxos ômega-3 possuem funções importantes na
estrutura das membranas e nos processos vitais, visto que são
capazes de melhorar a flexibilidade da membrana celular. Eles
têm atividade no processo de fagocitose e para a expressão dos
receptores de IL-215, e de sub-regularem a resposta imune por
meio da modulação da síntese de eicosanoides e da regulação
das membranas celulares10.
Os ácidos graxos ômega-3 competem com os ácidos graxos
ômega-6 pelo metabolismo da ciclooxigenase na membrana
celular e pela produção de eicosanoides; aumentam a produção
de prostaglandinas da série 3 e leucotrienos da série 5 com
potencial redução pró-inflamatória e; inibem a produção de pros-
taglandinas da série 2 e leucotrienos da série 4 que deprimem
a citotoxidade de macrófagos, linfócitos e células NK17, com
consequente redução da síntese de IL-1, IL-6 e FNT-α 9.
A suplementação com ácidos graxos ômega-3 diminui a
síntese de prostaglandinas (PG) e tromboxanos A2 (TXA2);
aumenta a substância antiagregatória tromboxano A3 e inibe a
resposta inflamatória excessiva. Evidências clínicas e experi-
mentais demonstram que a administração intravenosa de ácidos
graxos ômega-3 reduz significativamente a produção de citocinas
pró-inflamatórias, como IL-1, IL-2, IL-6, IL-8 e FNT-α15,17.
Estudos demonstram efeitos favoráveis após a suplemen-
tação com ácidos graxos ômega-3 em pacientes submetidos a
cirurgia de grande porte, por minimizar a magnitude da resposta
inflamatória e pela modulação da resposta imune6, além de
promoverem a redução da agregação plaquetária, atividade de
coagulação e produção de citocinas17.
Os principais mecanismos dos ácidos graxos ômega-3 no
processo de carcinogênese propostos incluem: supressão da bios-
síntese dos eicosanoides derivados do ácido araquidônico; impacto
na proliferação celular, apoptose, disseminação de metástases e
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
259
angiogênese; influência na atividade do fator de transcrição nuclear,
na expressão gênica e nas vias de transdução de sinais; alteração no
metabolismo do estrogênio; aumento ou diminuição da produção
de radicais livres; e envolvimento em mecanismos relacionados à
sensibilidade à insulina e à fluidez das membranas24.
Nucleotídeos
Os nucleotídeos, representados pelas purinas e pirimidinas,
são responsáveis pela síntese ARN e ADN (ácido desoxirribo-
nucléico)19,25. Efeitos potentes têm atribuídos aos nucleotídeos
em estudos experimentais, incluindo a promoção do crescimento
da mucosa intestinal, o aumento das células ósseas marrons e
a contagem de neutrófilos periféricos em ratos infectados26.
Os nucleotídeos são derivados de ARN na dieta e sua
restrição está associada com o aumento significativo na
mortalidade em modelos murinos de sepse por Candida spp14.
Também possuem provável ação na melhoria da síntese protéica
e no aumento nas funções das células T, bem como redução da
incidência de infecções fúngicas5.
O ARN é imprescindível para a maturação normal dos linfó-
citos10 e para a proliferação de células imunitárias envolvidas no
processo de cicatrização de feridas17, além de promover melhora
da imunossupressão em estudos experimentais conduzidos em
animais de laboratório10.
EFEITOS DA IMUNONUTRIÇÃO ENTERAL EM
PACIENTES COM CÂNCER GASTRINTESTINAL
A disponibilidade de dietas enterais imunoenriquecidas com
arginina, glutamina, nucleotídeos e ácidos graxos ômega-325, 27
tem estimulado a realização de estudos comparativos entre as
dietas padrão e as fórmulas imunomoduladoras27.
Chen et al.15 avaliaram a influência da imunonutrição pós-
operatória nos mecanismos de defesa e na resposta inflamatória
de pacientes com carcinoma gástrico submetidos à cirurgia de
grande porte. Pacientes (40 indivíduos), com idade média de
59±12 anos, foram randomizados em dois grupos: imunonutrição
(n = 20) e nutrição padrão (n = 20). Os pacientes pertencentes ao
grupo imunonutrição receberam no 2º dia pós-operatório (DPO)
uma fórmula enteral enriquecida com arginina, glutamina e ácidos
graxos ômega-3 (Stresson®, Nutricia China, Shangai, China), ao
passo que o grupo nutrição padrão recebeu uma fórmula enteral
padrão (Nutrison®, Nutricia China), ambos por um período de sete
dias. Os níveis séricos de albumina, pré-albumina e transferrina
foram avaliados nos dias 0, 5 e 9 e; IgA, IgG, IgM, contagens
celulares de CD4 e CD8, razão CD4/CD8, IL-2, IL-6 e FNT-α,
nos dias 0, 1 e 9. Todos os pacientes apresentaram características
similares no perfil clínico pré-operatório e no manejo pós-opera-
tório, excetuada a fórmula de nutrição enteral acima descrita.
Observou-se, no grupo imunonutrição, aumento significativo de
pré-albumina e transferrina no nono dia; incremento significativo
de imunoglobulinas, CD4, CD4/CD8, IL-2 e redução significa-
tiva de IL-6 e FNT-α no sétimo dia, quando comparado ao grupo
nutrição padrão. Ambos os grupos apresentaram boa tolerância às
fórmulas enterais, ausência de fístula intestinal, falência respiratória
e disfunção hepática após o procedimento cirúrgico. Não houve
alterações, em ambos os grupos, nos níveis de albumina durante
o pós-operatório. Os autores concluíram que a imunonutrição
 Fortes RC & Waitzberg DL
enteral exerce benefícios nos mecanismos de defesa imunitária e na
modulação da resposta inflamatória após cirurgias de grande porte
por carcinoma gástrico, evidenciando a superioridade das dietas
imunoenriquecidas em relação às fórmulas padrão.
Um estudo prospectivo, randomizado e duplo cego, com
o objetivo de avaliar os efeitos da imunonutrição enteral pós-
operatória precoce no processo de cicatrização de feridas e na
ocorrência de complicações infecciosas, foi realizado em 66
pacientes (32 homens e 22 mulheres), idade média de 68±11
anos, com diagnóstico histológico de câncer gástrico, candidatos à
cirurgia abdominal. Os pacientes foram separados em dois grupos:
imunonutrição, n = 30, suplementado com fórmula contendo
arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN (Impact®, Novartis,
Espanha) e; nutrição padrão, n = 30, fórmula padrão isocalórica
e isonitrogenada (Isosource®, Novartis, Espanha). Ambas as
fórmulas foram administradas via jejunostomia, com início entre
12 e 18 horas após procedimento cirúrgico, com duração de sete
dias. A avaliação do processo de cicatrização de feridas foi reali-
zada por meio da quantificação do depósito de hidroxiprolina no
cateter inserido subcutaneamente e pela ocorrência de complica-
ções na cicatrização de feridas operatórias. Observou-se, no grupo
imunonutrição, maiores níveis de hidroxiprolina local; menores
episódios de complicações pós-operatórias, menor diminuição e
recuperação mais rápida de linfócitos, proteínas totais, albumina
e pré-albumina e, menor tempo médio de permanência hospitalar,
de forma significativa, quando comparado ao grupo controle.
Dezessete pacientes experimentaram algum tipo de intolerância à
fórmula, como náuseas, seguidas de vômitos, distensão abdominal
e diarreia, porém com menor frequência no grupo imunonutrição
(n = 5) quando comparado ao grupo controle (n = 12). Esses
resultados apontam que a administração de fórmulas enterais
suplementadas com arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN,
no período pós-operatório precoce, em pacientes gastrectomi-
zados por câncer gástrico, pode melhorar significativamente a
cicatrização de feridas operatórias, com consequente redução da
morbidade e do número de infecções pós-operatórias9 (Tabela 2).
Horie et al.28 realizaram um estudo prospectivo para averiguar
os efeitos da imunonutrição enteral pré-operatória no processo de
infecção cirúrgica em pacientes com câncer colorretal (43 homens
e 24 mulheres), idade média de 66±10 anos, randomizados em
dois grupos: grupo imunonutrição (n = 33), que recebeu uma
dieta enteral suplementada com arginina, ácidos graxos ômega-3 e
nucleotídeos (Impact, versão japonesa, Ajinomoto, Tóquio, Japão)
e grupo controle (n = 34), ambas administradas cinco dias antes da
intervenção cirúrgica. A idade média foi significativamente maior
no grupo imunonutrição (69±9 anos) quando comparado ao grupo
controle (63±11 anos), porém não foram averiguadas diferenças,
em ambos os grupos, em relação a sexo, distribuição da doença,
peso, altura, IMC, estado nutricional, anemia, proteínas totais,
albumina, hemoglobina, métodos cirúrgicos, tempo de operação
e volume sanguíneo intraoperatório. Nenhuma infecção pós-
operatória foi averiguada no grupo imunonutrição, ao passo que
esta esteve presente significativamente no grupo controle (5 casos).
Observou-se, também, no grupo controle, a presença de 1 caso de
pneumonia e 1 caso de infecção do trato urinário após cirurgia,
fatos não observados no grupo imunonutrição. O tempo médio
de permanência hospitalar pós-operatória foi significativamente
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
260
menor no grupo imunonutrição (12,5±3,8 dias) quando compa-
rado ao controle (14,0±7,2 dias). Apesar de a contagem de células
brancas no pós-operatório não ter alterado em ambos os grupos,
observou-se valores significativamente maiores nos níveis séricos
de albumina, três dias após a cirurgia, no grupo imunonutrição.
Esses achados sugerem que a imunonutrição enteral pré-operatória
pode ser efetiva para prevenir a infecção no local da cirurgia em
pacientes eutróficos com câncer colorretal (Tabela 2).
Uma metanálise de 17 ensaios clínicos randomizados (14
publicados, n = 2.102 e 3 não publicados, n = 203), envolvendo
2.305 pacientes internados submetidos à cirurgia eletiva de grande
porte e suplementados via enteral e/ou oral com uma dieta imuno-
enriquecida com L-arginina, nucleotídeos (ARN) e ácidos graxos
ômega-3 (Impact®, Novartis, Espanha), antes e após a cirurgia, foi
conduzida por Waitzberg et al.29 com o intuito de examinar a relação
entre o suporte nutricional especializado com imunonutrientes nos
períodos pré, peri e pós-operatório, bem como a morbidade em
pacientes submetidos à cirurgia de grande porte. Observou-se, por
meio da análise combinada dos resultados, redução significativa
das morbidades perioperatórias em cirurgia eletiva; diminuição
da taxa de complicações infecciosas no pós-operatório; redução
do tempo de estadia hospitalar em, pelo menos, dois dias, além
de redução de infecções de feridas, abscessos abdominais e deis-
cências com a utilização dessa formulação enteral. Os autores
também observaram, de acordo com os resultados dessa pesquisa
que, embora no pós-operatório a taxa de complicações infecciosas
tenha se mostrado significativamente menor do que a de pacientes
pertencentes ao grupo controle (aqueles que receberam fórmulas
padrão isentas de nutrientes imunomoduladores), o período ótimo
para administração da dieta enriquecida com imunonutrientes é
o pré-operatório, especificamente entre cinco e sete dias antes da
intervenção cirúrgica e na dosagem de 0,5 a 1,0 litro por dia.
Xu et al.30 realizaram um estudo com 60 pacientes (36
homens e 24 mulheres), idade entre 40 e 72 anos, com câncer
gastrintestinal para avaliar os efeitos da imunonutrição enteral
pré-operatória acrescida de L-arginina, ARN e ácidos graxos
ômega-3 (Impact®, Novartis, China) (n = 30) e de uma dieta
enteral padrão (n = 30) sobre o estado nutricional e a imunidade
desses pacientes, e a influência dessas dietas na incidência de
complicações pós-operatórias. Tanto a dieta imunomoduladora
quanto a dieta enteral padrão foram administradas sete dias antes
da intervenção cirúrgica. Não houve diferença significativa nas
variáveis imunológicas e nutricionais entre os dois grupos no pré-
operatório. Observou-se, no pós-operatório, menor incidência de
complicações, menor tempo de permanência hospitalar, maiores
níveis séricos de pré-albumina, transferrina, IgG e CD4/CD8 no
grupo imunonutrição quando comparado ao grupo que recebeu
dieta enteral padrão. Todos os resultados foram estatisticamente
significativos, o que demonstra os reais efeitos benéficos da
imunonutrição em comparação às formulações padrão.
Um ensaio clínico, retrospectivo e controlado, teve como
objetivo comparar os efeitos de fórmulas enriquecidas com
imunonutrientes no pré-e/ou pós-operatório com fórmula enteral
controle no pós-operatório. Um total de 40 pacientes (37 homens e
3 mulheres) diagnosticados com carcinoma de células escamosas
de esôfago, submetidos à esofagectomia transtorácica entre 1998
e 2005, idade mediana de 64 anos, foi separado em três grupos:
 Efeitos da imunonutrição enteral em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal
grupo A (n = 20, 1998-2001) recebeu dieta enteral controle
(Erental®, Ajinomoto Pharma, Tóquio, Japão) via jejunostomia
durante os primeiros 14 DPO; grupo B (n = 6, 2001-2002) recebeu
dieta enteral suplementada com substratos imunomoduladores
(Impact®) contendo arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN
após a cirurgia durante os primeiros 14 dias e; grupo C (n = 14,
2002-2005) recebeu dieta imunoenriquecida (Impact®) 5 dias
antes da cirurgia por via oral e, durante os 14 primeiros dias após
procedimento cirúrgico. Observou-se os seguintes resultados: a
contagem de linfócitos no grupo C, no 7º DPO, foi significati-
vamente maior que no grupo B e não significativamente maior
que no grupo A; a incidência de infecção da ferida operatória foi
significativamente menor no grupo C quando comparado ao grupo
A e; a duração da síndrome da resposta inflamatória sistêmica foi
significativamente menor no grupo C comparado ao grupo A. A
mortalidade foi de 0% em cada grupo. Os resultados sugerem que
fórmulas enriquecidas com nutrientes imunomoduladores no peri-
operatório são superiores a fórmulas enterais padrão, visto que são
capazes de reduzir as taxas de infecções nas feridas incisionais e
a síndrome da resposta inflamatória sistêmica no pós-operatório
em pacientes submetidos a esofagectomia17 (Tabela 2).
Zheng et al.10 realizaram metanálise com 13 ensaios clínicos
randomizados e controlados envolvendo 1269 pacientes adultos
com câncer abdominal submetidos à cirurgia gastrintestinal,
incluindo gastrectomia, duodenopancreatectomia e colec-
tomia, que receberam dieta imunomoduladora perioperatória
suplementada com dois ou mais nutrientes, incluindo arginina,
glutamina, ácidos graxos ômega-3 e ARN, comparando-a
à dieta padrão. Observou-se, por meio da combinação dos
resultados, que a imunonutrição apresentou efeito positivo
significativo na taxa de infecção pós-operatória e no período
de permanência hospitalar, bem como na melhoria da função
imune, por aumentar significativamente a contagem total de
linfócitos, os níveis de CD4 e IgG, e reduzir os níveis de IL-6.
Em relação à mortalidade pós-operatória, a imunonutrição não
teve efeito significativo. Não foram encontradas diferenças
significativas nos níveis de CD8, IL-2 e PCR. Não foram
encontrados efeitos adversos graves, visto que alguns estudos
reportaram a vigência apenas de vômitos, diarreia, caimbras e
edema. Dois estudos comprovaram menor custo hospitalar em
pacientes com imunonutrição em comparação ao grupo controle.
Os resultados evidenciam que a dieta perioperatória enriquecida
com imunonutrientes é efetiva e segura por reduzir a infecção
pós-operatória e o tempo de permanência hospitalar.
Casas-Rodera et al.14, com o intuito de comparar duas fórmulas
enterais imunomoduladoras com uma fórmula padrão na frequência
de infecções pós-operatórias, tempo de estadia hospitalar e marca-
dores inflamatórios, conduziram um estudo com a participação
de 44 pacientes com câncer de cabeça e pescoço (42 homens e
2 mulheres), e idade média de 54±11 anos. Os pacientes foram
alocados aleatoriamente em três grupos: grupo 1 – fórmula enteral
enriquecida com arginina (n = 15), grupo 2 – fórmula enteral
polimérica padrão (n = 15) e grupo 3 – fórmula enteral contendo
arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN (n = 14), ambas iniciadas
12 horas por sonda nasogástrica após procedimento cirúrgico. As
características dos grupos de estudo foram similares, refletindo
homogeneidade da amostra. Não foram observadas diferenças
Rev Bras Nutr Clin 2011; 26 (4): 255-63
261
significantes em relação a sexo, idade, peso corporal, localização e
estadio tumoral, duração do terapia nutricional e tempo de perma-
nência hospitalar. A fístula faringocutânea foi menos frequente no
grupo III; as infecções das feridas foram menos prevalentes nos
grupos I e III; houve apenas 1 caso de pneumonia após cirurgia e no
grupo II; a diarreia foi similar entre os grupos; não houve diferença
significativa nos níveis séricos de proteínas, linfócitos, IL-6, PCR
e FNT-α nos grupos I, II e III, porém no 14º DPO, os níveis de
FNT-α aumentaram significativamente no grupo II, o que sugere
melhores resultados com o uso de fórmulas enterais contendo
imunonutrientes comparadas às fórmulas padrão (Tabela 2).
Gunerhan et al.5 conduziram um ensaio clínico randomizado
e controlado em 42 pacientes (17 homens e 25 mulheres),
idade média de 63,42±13,32 anos, com câncer gastrintestinal.
O objetivo principal foi avaliar os efeitos da imunonutrição
pré-operatória sobre parâmetros imunitários celulares antes da
intervenção cirúrgica. Foram excluídos do estudo: pacientes com
diabetes mellitus, falência renal, falência hepática e infecção
ativa; aqueles com história do uso de drogas imunossupres-
soras ou com sinais clínicos de deficiência vitamínica e/ou de
elementos-traço. Os pacientes foram alocados aleatoriamente
em três grupos: grupo 1 - imunonutrição (recebeu fórmula
enteral contendo arginina, ácidos graxos ômega-3 e ARN -
Impact®), n = 16; grupo 2 – nutrição normal planejada por
um nutricionista, n = 13 e; grupo 3 – nutrição enteral padrão
(Fresubin®), n = 13. Todas as dietas foram administradas sete
dias antes do procedimento cirúrgico. Não foram observadas
diferenças significativas, em ambos os grupos, em relação a
idade, sexo, albumina, pré-albumina, contagem de linfócitos e
índice de massa corporal. Observaram os seguintes resultados:
os níveis séricos de pré-albumina foram baixos em todos os
grupos, porém com melhora significativa após instituição do
protocolo de nutrição apenas no grupo 1; CD4, CD16/56,
CD69 foram similares, em todos os grupos, antes do protocolo
nutricional; ao passo que CD8 foi mais elevado no grupo 3
comparado ao grupo 1. Entretanto. com a administração da
terapia nutricional, nenhum dos grupos apresentou aumento nas
subpopulações de linfócitos; não foram observadas diferenças
nas complicações e duração do período de internação hospitalar
no pós-operatório entre os grupos. Os autores concluíram a
necessidade de estudos controlados adicionais para averiguar
os efeitos da imunonutrição na resposta imune antitumoral,
visto que o presente estudo identificou apenas incremento
significativo nos níveis de pré-albumina com a suplementação
de fórmulas enriquecidas com arginina, ácidos graxos ômega-3
e ARN (Tabela 2).
CONSIDERAÇÕES FINAIS
Os estudos analisados indicam que a terapia nutricional enteral
suplementada com nutrientes imunomoduladores, como arginina,
glutamina, ácidos graxos ômega-3 e nucleotídeos, é capaz de
exercer efeitos positivos na modulação da resposta imunitária
e inflamatória de pacientes submetidos à cirurgia por câncer
gastrintestinal. A redução das complicações infecciosas e o tempo
de permanência hospitalar pós-operatória evidenciam a vantagem
das fórmulas imunomoduladoras em relação às fórmulas padrão.
 Fortes RC & Waitzberg DL

Tabela 2 – Estudos em pacientes oncológicos submetidos à cirurgia do trato gastrintestinal em uso de imunonutrição enteral.
Autor (Ano) Tipo de estudo População-alvo Imunonutrição Resultados
Farreras Ensaio clínico Pacientes adultos Fórmula enteral contendo ar- Melhores níveis de hidroxiprolina,
et al. (2005)9 prospectivo, com câncer gástrico ginina, ácidos graxos ômega-3 linfócitos, proteínas totais, albumina
randomizado, submetidos à gastrec- e ácido ribonucléico (ARN), e pré-albumina; menores compli-
duplo cego tomia via jejunostomia, por sete dias cações e menor tempo de estadia
após a intervenção cirúrgica hospitalar pós-operatórias, melhor
tolerância à fórmula enteral
Horie et al. Ensaio clínico Pacientes adultos Fórmula enteral contendo ar- Ausência de infecção pós-ope-
(2006)28 prospectivo, com câncer colorretal ginina, ácidos graxos ômega-3 ratória, menor tempo de estadia
randomizado, submetidos à colec- e nucleotídeos, via oral, cinco hospitalar pós-operatória, maiores
controlado tomia dias antes da cirurgia níveis sérica de albumina
Takeuchi Ensaio clínico, Pacientes adultos Fórmula enteral contendo argi- Maior contagem de linfócitos; me-
et al. (2007)17 retrospectivo, com câncer esofágico nina, ácidos graxos ômega-3 e nor incidência de infecção da feri-
controlado submetidos à esofa- ARN, via oral, cinco dias antes da operatória; menor duração da
gectomia da cirurgia, e via jejunostomia síndrome da resposta inflamatória
14 dias após a cirurgia sistêmica
Casas-Rodera Ensaio clínico, Pacientes adultos Fórmula enteral contendo argi- Menor frequência de fístula farin-
et al. (2008)14 prospectivo, com câncer de ca- nina, ácidos graxos ômega-3 e gocutânea; menores infecções das
randomizado, beça e pescoço sub- ARN administrada, via sonda feridas operatórias; ausência de
controlado metidos à cirurgia de nasogástrica, 12 horas após infecções gerais e diarreia; meno-
boca e laringe intervenção cirúrgica, permane- res níveis de FNT-α
cendo por 14 dias
Gunerhan Ensaio clínico Pacientes adultos Fórmula enteral contendo ar- Melhora significativa dos níveis
et al. (2009)5 randomizado, com tumores gastrin- ginina, ácidos graxos ômega-3 séricos de pré-albumina
controlado testinais submetidos e ARN administrada sete dias
à cirurgia abdominal antes da intervenção cirúrgica

Porém, as diferenças metodológicas dos estudos analisados, a
falta de um tratamento estatístico para comparação dos resultados
encontrados e a ausência de um método padrão para a identifi-
cação de materiais não publicados constituem algumas limitações
deste estudo. Nesse sentido, novos estudos prospectivos multicên-
tricos controlados e randomizados são necessários para confirmar
a utilidade clínica de fórmulas enterais imunoenriquecidas nos
períodos pré e pós-operatório e nas diversas fases de vida, bem
como estabelecer a dose terapêutica utilizada para os pacientes
com diversos tipos de câncer e faixas etárias.
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Local de realização do trabalho: Curso de Especialização em Nutrição Clínica (GANEP), Brasília, DF, Brasil.

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