FÁRMACOS ANTIMICROBIANOS – CAP.

51 KATZUNG

Os antimicrobianos incluem os antibacterianos, antifúngicos, antiprotozoários,

antihelminticos e antivirais.

Já os antibacterianos podem ser classificados em antibióticos e

quimioterápicos.

O que que seria então os antibióticos?

Os antibióticos são substâncias produzidas por diversas espécies, seja ela

bactéria, fungo, que são capazes de suprimir o crescimento de outros
microrganismos. São tóxicos para a célula bacteriana e geralmente pouco
tóxicos para o homem.

O termo quimioterápico são os agentes sintéticos também desenvolvidos para

o mesmo fim que os antibióticos.

Sendo que o termo mais utilizado é antibióticos.

ESPECTRO DE AÇÃO ANTIBACTERIANO

Um antibiótico pode ser classificado como de amplo espectro ou de espectro

reduzido. O que significa esse espectro? A amplitude de atividade dos ATB.
Os ATB de amplo espectro atinge uma variedade maior de bactérias, já os de
espectro reduzido é mais seletivo, por atingir uma variedade menor de
bactérias.

FARMACODINÂMICA ANTIBACTERIANA

Os ATB também podem ser classificados como bacteriostáticos e bactericidas.

Bacteriostáticos – inibição da multiplicação das bactérias. Inibem síntese

proteica como cloranfenicol.

Bactericida – efeito letal e irreversível sobre as bactérias. Geralmente esses

ATB são indicados para pacientes imunodeprimidos e pacientes com infecções
graves, pq o ATB bacteriostático por ele não matar e sim diminuir a
multiplicação dessas bactérias necessita do sistema imune pra atuar
juntamente na cura daquela infecção, então um paciente que é
imunodeprimido, que já tem um déficit do seu sistema imune funcionante, o
tratamento com bacteriostático não tem êxito, então o tratamento com
bactericida é mais indicado. Os bactericidas geralmente matam por inibir a
síntese da parede celular bacteriana como as penicilinas, cefalosporinas.

Em um paciente imunocompetente tanto o bacteriostático como o bactericida

tem a mesma eficácia, porém em pacientes imunodeprimidos os bactericidas
são mais eficazes.

Tem-se um gráfico com o número de bactérias viáveis em função do tempo. A

linha preta é a linha sem adição de fármaco, é a linha controle. A medida que o
tempo passa o número de bactérias aumenta. Qdo adicionamos um fármaco
bacteriostático esse crescimento é inibido e qdo adicionamos um fármaco
bactericida esse número de bactérias cai com o tempo, pois vai provocar a
morte dessas bactérias.

Em relação a atividade de um ATB bactericida e bacteriostático eles são

equivalentes para a maiorias das infecções naqueles pacientes
imunocompetentes, entretanto os bactericidas são mais eficazes e portanto
mais indicados, para alguns casos de pacientes imunosuprimidos e nos casos
de infecções graves como por exemplo endocardite, meningite, infecções em
pacientes neutropênicos com câncer.

Em relação a seleção dos antibacterianos e ao tipos de uso desse fármaco,

nós podemos dizer que temos 3 tipos de terapia com os antibacterianos:
terapia empírica (inicial), racional e profilática.

A terapia empírica normalmente é aquela terapia inicial. É própria quando o

agente não foi identificado e existe risco na espera. O que que é indicado
nesse caso? A escolha de um ATB de largo espectro ou associações, pq? Pq
vc não sabe qual é a bactéria especifica que está causando aquela infecção.
Baseada nos sinais e sintomas do paciente ou seja na clínica do paciente.
Quando não há tempo para a espera de uma cultura posterior antibiograma.
Posteriormente o material é coletado e ai é identificado o agente e o fármaco é
mudado.

A terapia racional (definitiva) é aquela onde o agente agressor é identificado.

Normalmente se administra um ATB de espectro estreito.

E terapia profilática é aquela utilizada nos casos de cirurgias ou contato íntimo

com a bactéria. Deve-se escolher o mais indicado de acordo com cada
prevenção que vc quer fazer.

Qual a justificativa para se aplicar a terapia empírica?

A esperança de que a intervenção precoce vai melhorar a evolução do

paciente. Indicado quando existe risco significativo de morbidade grave se o
tratamento não for instituido até a identificação do patógeno específico.

Para abordamos essa terapia empírica, o que é necessário:

 Estabelecer o diagnóstico clínico de infecção bacteriana. Existem sinais

e sintomas clínicos que indicam infecção bacteriana (febre).
 Obter amostras para exames laboratoriais (urina – amostra fácil de ser
coletada)
 Formular o diagnostico microbiológico de acordo com a história clínica
do paciente, com exame físico, com os resultados laboratoriais, como
por ex. uma coloração de gram que aí já identifica se é gram (+), gram
(-).
 Determinar a necessidade dessa terapia
 Instituir o tratamento

Se nós não temos nenhuma informação microbiológica é indicado um

antibacteriano de amplo espectro.

Para escolha desses fármacos antibacterianos, existem alguns fatores que vão
influenciar nessa escolha:

 Fatores farmacocinéticos

Acesso do antibiótico no local da infecção – característica do ATB de

ser lipossolúvel. Ex: cloranfenicol, metronidazol, ceftriaxona tem boa
penetração SNC. Onde é essa infecção? O ATB que nós vamos administrar
tem um acesso bom?

Conhecimento dos mecanismos de metabolização e eliminação dos

fármacos – para aqueles pacientes com função renal ou hepática
comprometidas, para adequar o melhor fármaco possível.

Via de administração – via oral, endovenosa (normalmente utilizada em

pacientes com infecções graves, antimicrobianos que são pouco absorvidos
por via oral como a vancomicina, aminoglicosídeos.

Com relação ao acesso dos ATB no local da infeção nós temos que lembrar
da barreira hematoencefálica (BHE), como o próprio nome já diz, funciona
como uma barreira de proteção do SNC, restringindo a penetração de
fármacos no SNC, então ela é formada por células extremamente unidas,
as junções são estreitas, justamente para impedir a penetração de fármacos
e proteger o SNC. Então, para isso a lipossolubilidade é um fator muito
importante. Então uma infecção no SNC, nós temos que escolher ATB de
alta lipossolubilidade.

Esse gráfico ilustra a [ ] de um ATB no plasma e no LCR em função do

tempo após uma dose endovenosa. Então, existem algumas situações que
podem romper a integridade dessa BHE, como por exemplo a inflamação
(permitindo a penetração no SNC de substâncias normalmente
impermeáveis) e consequentemente ocorre a facilitação da penetração
desse fármaco no SNC, penetração de substâncias que normalmente no
estado fisiológico isso não acontece. A membrana fica mais porosa
facilitando o acesso de substâncias no SNC.

Inicialmente após uma dose endovenosa, a [ ] do ATB no LCR normal é

altíssima, depois ela vai caindo pq o fármaco vai sendo distribuído.

Lipossolubilidade e inflamação são fatores favoráveis que favorecem a

penetração de fármacos no SNC.

Também temos que levar em consideração os fatores do hospedeiro, por

ex. os mecanismos de defesa do hospedeiro (imunocompetente X
imunodeprimidos); a idade (idoso, criança são hospedeiros vulneráveis, que
tem alteração no metabolismo, um o metabolismo ainda está imaturo, outro
o metabolismo já está defasado, prejudicado por isso deve-se atentar na
escolha do fármaco); gravidez (p.e. estreptomicina promove perda de
audição nas crianças, nós temos que levar em consideração se a mulher é
gestante ou não para escolher o ATB ideal); reações alérgicas (penicilinas
são as campeãs para promover reações alérgicas).

Esse quadro ilustra a terapia antimicrobiana empírica baseada no local da

infeção. Existem já os ATB clássicos, mais indicados para essa terapia
empírica de acordo com o local da infecção, pq? De acordo com o local da
infecção nos temos bactérias que são mais suceptiveis de estarem num
local ou em outro. Ex: endocardite aguda o patógeno mais comum é o
Stafilococus aureus, a droga de 1ª escolha é uma penicilina. Otite hemofilus
influenza, droga mais indica é a amoxicilina. Pneumonia, septicemia.

TERAPIA RACIONAL

Terapia antimicrobiana de infecções de etiologia conhecida, é aquela onde

nós vamos interpretar os resultados de cultura e fazer o antibiograma,
consequentemente nós vamos identificar o patógeno e o ATB ideal de
acordo com sua ação, de acordo com o antibiograma.

Normalmente o q q acontece? Quando se faz uma ortocultura ela demora

cerda de 24 a 48 horas. Antibiograma cerca de 4 dias. Então dependendo
da situação o paciente não pode esperar essa identificação, então por isso
que se inicia com a terapia empírica e depois de identificado o patógeno
ocorre a troca da medicação.

Em relação a duração do tratamento com antibacterianos, tbm vai depender

do fármaco que é utilizado, do tipo de infecção, mas normalmente o que
acontece? O tratamento pode ser:

Prolongado que dura em torno de 10 dias

Infecções moderadas – 7 a 10 dias

Infecções graves – 10 a 14 dias

Além disso, pode-se fazer o tratamento em dose única, ou então um
tratamento mais curto de 3 dias.

Antibioticoprofilaxia que tbm é feita normalmente em dose única. Ministrado

momentos antes de uma cirurgia por exemplo, podendo ser mantido após.
Tambem já existem os fármacos de escolha, mais uma vez em função do
local dessa cirurgia. Por ex.uma cirurgia cardíaca onde os patógenos mais
comuns são stafilococus, bastonetes gram negativos entéricos o farmaco de
escolha é a cefazolina, que é muito utilizada na ATBprofilaxia devido seu
amplo espectro. Cirurgia vascular, ortopédica, cirurgia de apendicite,
cesariana.

Então normalmente o que se é utilizado na ATBprofilaxia?

Por via oral, normalmente administrado o ATB 1 ou 2 horas antes do

procedimento cirúrgico.

Por via IV – 20 a 30 min antes do procedimento cirúrgico, normalmente em

dose única.

Pode-se fazer dose complementar somente em cirurgias de mais de 3

horas.

E normalmente, o que q acontece? As doses no caso de ATBprofilaxia, elas

correspondem a duas vezes as doses terapêuticas normalmente utilizadas.
Pq? Pra se garantir o aumento da [ ] naquele momento que se precisa
fazer a profilaxia, como se fosse uma dose de ataque. Garantir que o
fármaco vai atingir uma [ ] ideal no sangue para inibir uma possível
infecção.

Existe também a terapia profilática cirurgia e não- cirúrgica

TERAPIA PROFILATICA NÃO- CIRURGICA

É pra evitar algum tipo de infecção, como por ex. a endocardite, como? Em
procedimentos dentários, orais ou das vias aéreas superiores em pacientes
de risco (pacientes com prótese valvar cardíaca, pacientes com histórico de
endocardite previa (amoxicilina ou pindamicina), infecções meningocócica
contato íntimo (rifamicina), infecções recorrentes do trato urinário
(sulfametoxisazol).

Associações de fármacos antibacterianos - razões

Esses fármacos podem existir na forma de associações. Quais são as

razões para se associar antibacterianos?

 Oferecer terapia empírica de amplo espectro a pacientes gravemente

enfermos. Quando a gnt associa a gnt aumenta ainda mais esse
espectro do ATB.
 Tratar infecções polimicrobianas, p.ex. abcessos intra-abdominais,
infecções causadas por mais de um agente, patógeno
 Diminuir o aparecimento de cepas resistentes, como p. ex. tratamento
para tuberculose, que é feita uma associação
 Diminuir a toxicidade relacionada a dose, então qdo a gnt associa a gnt
tem a possibilidade de diminuir a dose desses fármacos e conseq.
diminuir essa toxicidade
 Obter maior capacidade de inibição ou destruição dos patógenos.

A gente tem dois tipos de associações: Sinergismo e o antagonismo.

Sinergismo – ocorre quando os efeitos inibidores ou destruidores dos

fármacos em associação são maiores do que o esperado qdo utilizados
esses fármacos individualmente, como é o caso da associação clássica da
trimetoprima e do sulfametoxazol (bactrim). Qdo o efeito, a atividade dos
fármacos é maior em associação do que qdo utilizados um ou outro
individualmente.

Antaginismo – qdo em associação um fármaco prejudica o efeito do outro.

É uma associação não indicada. Como p.ex. qdo se associa
bacteriostáticos com bactericidas, associação essa não benéfica, pq? Pq a
ação do fármaco bactericida depende das bactérias em multiplicação, então
se a gnt usa um bacteriostático que vai inibir a multiplicação dessas
bactérias, a gnt vai prejudicar a ação do bactericida. Associação do
cloranfenicol com as penicilinas.

RESISTÊNCIA BACTERIANA AOS ANTIMICROBIANOS

Qdo nós podemos falar que ocorreu resistência bacteriana?

Se o crescimento da bactéria não é impedido pela máxima [ ] do ATB que

pode ser tolerada pelo hospedeiro. Qdo a gnt aumenta a dose e o efeito do
ATB não é alcançado, ou seja, qdo se aumenta a dose do ATB e não é
capaz de matar as bactérias.

MECANISMOS QUE GERAM ESSA RESISTÊNCIA BACTERIANA

 Resistência natural ou intrínseca. O que seria essa resistência

intrínseca? A inexistência de sistema metabólico ou organela que
são alvos de ação do antibacteriano, p.ex. os ATB beta-lactâmicos
são ineficazes para microrganismos desprovidos de parede celular,
pq nós vamos ver que os ATB beta-lactâmicos atuam na parede
celular. Então se vc vai dar aquele ATB, no caso de uma infecção
causada por um microrganismo que não tem parede celular vai
acontecer resistência, não adianta aumentar a [ ] do ATB que não
terá efeito.

 Resistência fisiológica – é aquela onde algumas bactérias são

capazes de produzir biofilmes, que é matriz extracelular polimérica
que vai dificultar a penetração do antibacteriano. Ocorre somente em
bactérias que tem a capacidade de se fixar a superfícies como p. ex.
próteses ortopédicas, cateteres, placas dentárias, lentes de contato.
Por exemplo as pseudômonas aeruginosas, que são bactérias que
atuam produzindo esses biofilmes, que atuam como uma capa de
proteção e impede a penetração do fármaco. Essas bactérias
primeiramente se aderem a superfície, ocorre o crescimento dessa
matriz polimérica que vai impedir a penetração do fármaco, e essas
 bactérias podem se deslocar dessa superfície e contaminar outras
superfícies e conseq. outros hospedeiros, é o caso por exemplo de
infecção hospitalar.

 Resistência adquirida – que decorre do desenvolvimento de novos

mecanismos de defesa frente a exposição continuada a
antibacterianos, que leva a geração de resistência por isso o controle
hj já feito, um controle mais rígido do uso de antibacterianos. A
medida que nós vamos usando esses ATB essas bactérias criam
mecanismos de defesa e conseq. geram resistência. Quais são os
mecanismos que geram essa resistência adquirida? Pode ocorrer
mutações espontâneas do DNA (deleção, inserção, substituição de
um ou mais nucleotídeos no genoma daquela bactéria e conseq..
deixar essa bactéria resistente) ou então transferência de material
genético (p. ex. plasmídeo) que é feita pela indução da síntese de
DNA extra-cromossômico, capaz de alimentar a síntese de enzimas
ou outras substâncias que inativem o antibacteriano.

CONSEQUÊNCIAS DOS MECANISMOS DE RESISTÊNCIA: MECANISMOS

BIOQUÍMICOS

 Perda de permeabilidade da membrana, não ficando tão permeável ao

fármaco
 Alterações de receptores da membrana. Aquele fármaco que vai pra
determinado local esse receptor é alterado, cria resistência. Antes o ATB
se ligava perfeitamente ao seu receptor, depois ele não se liga mais.
 Redução da captação, a bactéria reduz sua propriedade de captar
aquele fármaco.
 Exclusão ativa do antibacteriano. O antibacteriano consegue penetrar
mas ele é expulso pra fora da célula
 Alterações no sitio de ligação ribossômico, mais um alvo de ação dos
antibacterianos
  Superprodução de enzimas alvo, aumenta a produção de enzimas ai o
ATB não consegue fazer seu efeito
 Hidrólise ou modificação estrutural do antibacteriano, então p. ex. a
resistência do stafilococos aureus contra os ATB beta-lactamicos, pq q
ocorre? Pq essa bactéria ela é capaz de produzir enzimas, as beta-
lactamases, que vão promover a hidrólise do anel beta-lactâmico que é
fundamental para ação desses antibióticos (enzimas inativadores).

Existem algumas situações que promovem o uso irracional dos ATB, o

prescritor deve fazer uma anamnese minuciosa daquele paciente, ter todas as
indicações de que é uma infecção bacteriana, e por isso justificar uma terapia
empírica. Então eu citei aqui alguns casos de uso irracional dos ATB, o que
favorece essa resistência. Por exemplo, infecções virais, onde se toma ATB
sem ter a certeza que a doença está sendo causada por bactérias, uma vez
que é por vírus, infecções do trato respiratório superior (muitas vezes causados
por vírus e n bactérias), tratamento de estados febris de origem desconhecida,
dosagem ou frequência incorretas, necessidade de outras condutas
simultâneas como remoções pra otimizar aquela terapia, falta de
conhecimentos bacteriológicos, então são situações que levam ao uso
irracional dos ATB.

Diante de tudo isso que a gnt comentou, a ANVISA instituiu a RDC nº 44/2010,
que dispõe sobre o controle de medicamentos à base de substâncias
classificadas como antimicrobianas de uso ou prescrição médica, isoladas ou
em associações. Hoje é necessário a retenção de receitas para aquisição de
antibacterianos, então diante de toda essa problemática de uso irracional, de
resistência bacteriana em 2010 foi instituída a RDC 44.

Se a gente fosse idealizar um antibacteriano, qual seria o antibacteriano

ideal?

 Aquele que possui atividade efetiva e seletiva, pois qto mais seletivo
menos reações adversas a gente tem;
 Sem toxicidade para o hospedeiro;
 Aquele que seja hipoalergênico;
 Penetração uniforme e constante no tecido desejado, naquele local da
infecção;
 Ser resistente a mudanças de pH, enzimas teciduais, para não ter perda
de efetividade
 De meia vida prolongada para facilitar sua posologia
 Ser facilmente obtido em escala industrial e preços baixos

COMO ATUAM OS ANTIMICROBIANOS/ANTIBACTERIANOS?

 Fármacos inibidores do metabolismo como as sulfas;

 Fármacos inibidores da síntese da parede celular como os beta
lactâmicos e a vancomicina;
 Inibidores da síntese proteica como as tetraciclinas, macrolideos,
clindamicina, aminoglicosídeos, cloranfenicol
 Inibidores da função ou síntese dos ácidos nucleicos como as
quinolonas e a rifamicina
 Inibidores das funções da membrana celular