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Farmacologia - Antibioticos e Antimicrobianos

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Antibióticos e Antimicrobianos
Professor Enrique Antonio Covarrubias Loayaza e Lorena Lopes Pinheiro da Silva*

*Aluna de Medicina da FMP – Faculdade de Medicina de Petrópolis

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Professor Enrique Antonio Covarrubias Loayza
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Antimicrobianos e Antibióticos Antiinfecciosos Antimicrobianos Bacteriostáticos Bactericidas Concentração inibitória mínima (CIM) É a quantidade mínima de fármaco necessária para inibir o crescimento de bactérias Concentração bactericida mínima (CBM) É a quantidade mínima de fármaco necessária para matar bactérias Classificação dos antibióticos •         Quanto ao espectro de ação Pequeno espectro: atinge um grupo de bactérias Grande especto: atinge mais do que um grupo de bactérias Com base no mecanismos de acção Parede bacteriana: inibição da síntese da parede Membrana celular: alteração da permeabilidade selectiva Ribossomas: alteração na síntese ou interrupção da síntese proteica DNA e RNA: inibição da síntese do material genético Metabolitos essenciais: inibição dos mesmos Antibióticos que interferem na síntese da parede celular:

Penicilinas Cefalosporinas Mono-bactâmicos Carbapenemas Bacitracina Vancomicina Cicloserina Fosfomicina

Antibióticos que interferem na permeabilidade da membrana citoplamática Polimixina B Colistina Tirotricina Anfotericina B Nistatina Antibióticos que interferem com a síntese ou com a ação do folato: Sulfonamidas Trimetoprina/co-trimoxazol

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Antibióticos que interferem na síntese protéica: Inibição 50S Cloranfenicol Macrolídeos Clindamicina Inibição 30S Tetraciclinas Amimo-Glicosídeos Antibióticos que afetam a Topoisomerase II e IV: Quinolonas Antibióticos -lactamicos • Penicilinas

(naturais) Penicilina G Penicilina V (Semi-sintéticos) Ampicilina Amoxicilina Oxacilina Piperacilina • Aztreonam • Imipenem Meropenem Ertapenem • – Cefalotina Cefazolina Cefalexina – Cefuroxima – Cefotaxima Ceftriaxona Ceftazidima 3º Geração 2º Geração 1º Geração Cefalosporinas Carbapenemas Monobactâmicos

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4º Geração

Cefepima Novas cefalosporinas

Princípios gerais    Estado clínico do paciente Local ou sítio da infecção Agente etiológico presumido o comprovado

Princípios 1- Conhecer espectro de ação, doses e forma de administração dos antibióticos disponíveis 2- Dispor de um diagnóstico bacteriológico, antes de dar início à antibioticoterapia 3- Dirigir a terapêutica inicial aos patógenos que habitualmente causam aquele tipo de infecção 4- Conhecer a sensibilidade dos germens aos antibióticos 5- Saber se há alergia a antibióticos, antes de iniciar o seu uso 6- Febre, isolada, sem outras evidencias de infecção, não é indicação para antibioticoterapia. Antibióticos não são antipiréticos

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7- Reservar a terapêutica combinada para as seguintes situações: a) Nas infecções polimicrobianas b) Para evitar resistência bacteriana (M tuberculosis, Pseudomonas) c) No tratamento orientado inicial de infecções graves (empírico) d) Na necessidade de efeitos sinérgicos ( pacientes imunocomprometidos e na endocardite infecciosa) 8- Considerar as seguintes possibilidades, caso o paciente não responda à antibioticoterapia em 72 horas: a) O agente infeccioso não é aquele suspeito, para qual se inicio a terapêutica empírica b) O agente infeccioso é resistente ao antibiótico utilizado c) Existem outros focos infecciosos (metastáticos ou por contigüidade d) Há penetração insuficiente dos antibióticos no foco infeccioso (abscesso) e) Há infecção relacionada algum corpo estranho f) Existe algum déficit imunológico g) A etiologia da febre não é bacteriana 9- Não prolongar a antibioticoterapia desne-cessariamente. Em muitas situações o antibiótico pode ser suspenso três dias após a febre ter cedido 10- É fundamental a adesão do paciente ao tratamento (analisar os aspectos econômicos e os relativos ao intervalo de administração) 11- Não prolongar excessivamente a profilaxia per-operatória (uma dose peroperatória é suficiente) 12- Monitorizar o nível sangüíneo de drogas nefrotóxicas em pacientes com insuficiência renal 13- Considerar as interações com outras drogas 14- Antibióticos tópicos devem ser evitados, excetuando-se os casos de infecções oculares, cutâneas e ginecológicas

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Penicilinas Para poderem exercer atividade antibacteriana, devem as bactérias encontrar-se em atividade proliferativa Penicilinas naturais Penicilina G (benzilpenicilina) Penicilina V (fenoximetilpenicilina) P. antiestafilococos Meticilina Oxacilina Cloxacilina Dicloxacilina Flucloxacilina Nafcilina Aminopenicilinas (2 geração)( Espectro ampliado) Ampicilina Amoxicilina Bacamplicina Ampicilina + Sulbactam Amoxicilina + Á. Clavulanico Carboxipenicilinas (3 geração) Carbenicilina Ticarcilina Ticarcilina + Á. Clavulânico Ureidopenicilinas (4 geração) Mezlocilina Piperacilina Azlocilina Piperacilina + Tazobactam Resistentes a betalactamasas de Gram-negativos Foramidocilina - Temocilina

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Penicilinas:Resistência 1.- Inativação enzimática pelas -lactamasas 2.- Redução da permeabilidade da parede celular 3.- Alterações conformacionais das PBPs 4.- Bomba de efluxo 5.- Aparecimento do fenômeno de tolerância Penicilinas Naturais Penicilina G cristalina (IV) Penicilina G Procaína (IM) Penicilina G Benzatina Fenoximetil – Penicilina V Penicilina G cristalina:Espectro de atividade Benzilpenicilina Cocos aeróbicos gram positivos: -Streptococcus pneumoniae (20-25% Resistência) -S pyogenes (grupo A) -Estreptococos viridans (10-20% resistência) -S.bovis e S aureus (sensíveis) Aeróbicos gram negativos Neisseria meningitidis Neisseria gonorrhoeae (1-40% R) Pasteurella multocida

Anaeróbicos Cocos anaeróbicos: Clostridium sp. Inclusive: perfringens Fusobacterium Actinomyces israelii Espiroquetas Treponema pallidum Borrelia burgdorferi Propionibacterium acnes

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Penicilina G cristalina: Concentrações terapêuticas  Amígdalas  Pericárdio  Pele  Gânglios  Fígado  Bili  Parede intestinal  Rins  Baço  sêmen * Placenta * L. sinovial * Músculos * Secreção brônquica * Pulmões * L pleural Difusão pequena ou nula na ausência de inflamação           Seios da face Cérebro LCR Olho Lágrima Próstata Liquido peritoneal Leite 10-20% Ossos Ouvido médio

Penicilina G cristalina Adultos com função renal normal

Tratamento com dose elevada 18-24 milhões de unidades /dia ou 3-4 milhões de unidades a cada 4 horas

Infecções graves:

- Meningites* - Endocardite** + aminoglicosídeo - Infecções causadas por clostrídios - neurosífilis (12-24 milhões)

Via endovenosa durante um período de 20 -30 minutos

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Tratamento com doses Intermediárias 8-12 milhões de unidades /dia Infecções: * Pneumonia de aspiração * Abscesso pulmomar * Moderadas a graves de tecidos moles pelos estreptococos do grupo A * Sinérgismo com aminoglicosídicos: Enterococos* Penicilina G+ Aminoglicospideos  Enterococos E. viridans O antagonismo de ação tem sido observado com uso associado das penicilinas com cloranfenicol ou as tetraciclinas. Tratamento com baixas doses: 2,4 milhões de unidades /dia Infecções graves: - Pneumonia pneumocócica* Pode-se usar a penicilina procaína em lugar da forma aquosa Crianças Dose de 25.000-300.000 unidades / kg Dependendo da gravidade da infecção

Penicilina G Procaína Forma depósito da penicilina Cada 300.000 U de penicilina G contém 120mg de procaína) Administrada a cada 12 horas via Intramuscular Usos:     Neisseria gonorrhoeae Erisipela e escarlatina (infecções estreptocócicas) Pneumonias pneumocócicas não complicadas sensíveis à penicilina (300.000-600.000 U IM cada 12hs) Regime alternativo para sífilis

Penicilina G Benzatina Associação de uma 1 mol de base de amônio com 2 moles de penicilina G A duração média de atividade Antimicrobiana detectável no plasma é cerca de 26 dias Usos:  Sífilis (Sífilis primária - Penicilina benzatina IM: uma dose 2.400.000 U,dividida em 1.200.000 U em cada glúteo)  Faringite Estreptocócica (Dose única 1.200.000 IM- Faringoamigdalite)  Profilaxia da febre reumática

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Penicilinas Resistentes à Penicilinase  Meticilinina  Oxacilina *  Cloxacilina  Dicloxacilina  Flucloxacilina  Nafcilina Resistentes à destruição pela betalactamase produzida por estafilococos. (25% resistentes) Gram Positivos: São menos ativas que as penicilinas naturais. São inativas contra Gram Negativos Aminopenicilinas  Ampicilina (1961)  Amoxicilina (1971)  Bacampicilina Aminopenicilinas: Ampicilina, Amoxicilina, Bacampicilina Gram positivos:  Streptococcus faecalis  Streptococcus pyogenes  Streptococcus pneumoniae

Gram negativos:  Escherichia coli (30%R),  Shigella (maioria resistentes)  Proteus mirabilis*, (<5%R)  Salmomella tiphy (20%R)  Haemophilus influenzae (5-30%R)  Neisseria gonorrhoeae (1-40%R)  Neisseria meningitidis Ampicilina- Amoxicilina: Indicações        Infecção urinária adquirida na comunidade Infecções respiratórias altas: sinusite, exacerbações de bronquite crônica Otite média. Shigellose (ampicilina) Febre tifóide Profilaxia da endocardite bacterina Gonorréia Amoxicilina  Salmonella S. pneumonae H. pylori

Ampicilina  Shigella

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Ampicilina - Amoxicilina: Posologia Ampicilina Endovenosa 1 g a cada 4 - 6 horas (Infecções moderadas) 1,5 g a cada 4 horas (Infecções Graves) Crianças 100 - 200 mg/kg/dia divididas c/ 6 horas Oral 250- 500 mg c/ 6 horas Crianças 50 - 100 mg/kg/dia divididas c/ 6 horas ***Ampicilina deve ser tomada de estômago vazio Amoxicilina Oral 250- 500 mg c/ 8 horas Crianças 20 - 40 mg/kg/dia divididas c/ 8 horas Inibidores de beta-lactamase associados a antibioticos beta-lactamicos :  Ácido clavulânico  Sulbactam  Tazobactam

Penicilinas combinadas com inibidores da betalactamase:  Amoxilicina + Clavulanato  Ampicilina + Sulbactam  Ticarcilina + Clavulanato  Piperacilina + Tazobactam Betalactamase produzida por: * S. aureus * H.influenciae * Moraxella catarrahais * B.Bragilis Não Enterobacter

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Ampicilina + Sulbactam Espectro de ação: Resistência: H Influenzae, M. Catarrhalis, N. gonorrhoeae E. coli, Haemophilos ducrey, Klebsilla spp, Proteus spp., Enterobacter aerogenes, Acinetobacter calcoaceticus. S. Aureus e S. epidermidis. Anaeróbios (incluindo B. fragilis) P. aeruginosa, Serratia, Enterobacter e Citrobacter Pneumococos e enterococos (resistentes) E. coli (20-25%) MARSA

Indicações: Infecções mistas  Infecções intra-abdominais de leve a moderada gravidade ( da comunidade)  Pneumonias de aspiração  Pneumonias adquiridas na comunidade ITU,  infecções pélvicas,  infecções profundas do pescoço e  infecções dos tecidos moles Ampola 1,5g , comprimidos 375 mg e suspensão oral 250mg Doses: Adultos; 1,5 a 3 g ( EV ou IM) a cada 6 horas Não deve ser usada como droga única em pacientes com infecções graves.

Amoxicilina + Clavulanato Ácido clavulânico :Pequena atividade antibiótica Potente inibidor de muitas betalactamase Espectro de ação:  S. aureus ,  H Influenzae  E. coli,  N gonorrhoeae,  Haemophilos ducrey  M. Catarrhalis,  Klebsiella e  Proteus spp.     Resistência:  Enterobacter,  Pseudomonas ssp  Serratia spp.  Streptococcus pneumaniae

Indicações: Otite média e sinusite (H. influenzae, M catarrhais) Feridas por mordida de animal ou humana (S. aureus, anaeróbios e Pasteurella multocida) Infecção do trato urinária Exacerbações agudas da bronquite crônica e na pneumonia da comunidade.

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Doses: 5- 10 dias Adultos 500 mg 8/8 hs Crianças 6 -12 anos 5 ml suspensão oral 250 mg ou 1 comprimido mastigável 1- 5 anos 5 ml suspensão oral 125 mg ou 1/2 comprimido mastig.    Carboxipenicilinas Carbenicilina (1964) Ticarcilina (1970) Indanil-carbeniclina sódica Carboxipenicilinas: Carbenicilina, Ticarcilina, Indanilcarbenicilina Gram positivos: Staphycoccus aureus * Streptococcus -hemolyticus Streptococcus pneumoniae Gram negativos: Escherichia coli, Klebsiella (90%R) Proteus mirabilis, P morgani Enterobacter, Providencia Morganella, Serratia P.aureginosa (20-30%R) B.fragilis

 Ticarcilina + Clavulanato 
Espectro de ação: S. Aureus, E. coli , H Influenzae, Klebsilla spp, Proteus spp., e algunas cepas de P. aeruginosa anaeróbios, incluindo B. fragilis Resistência: E. coli, Enterococos Estalifococos resistentes à meticilina também são resistentes (MARSA)

     

Indicações polimicrobianas Infecções, intra-abdominais e pélvicas, osteomilite, pneumonia, bacteriemias, ITU, infecções da pele e dos tecidos moles

Doses: Adultos: 3,1 g ( EV) a cada 4 ou 6 horas Pacientes com peso inferior a 60m Kg: 200-300 mk/kg/dia divididos em 4 ou 6 tomas

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Ureidopenicilinas  Mezlocilina  Azlocilina  Piperacilina (1976) Ureidopenicilinas:Piperacilina, Azlocilina, Mezlocilina Estreptococos incluindo muitos enterococos Escherichia coli, Klebsiella (95%R) Proteus mirabilis, P morgani Enterobacter (70%R), Providencia Morganella, Serratia N. gonorrhoeae H. influenzae P.aureginosa (20-30%R) B.fragilis (75%R) Resistentes: S aureus e o H. influenzae produtores de betalactamase

 Piperacilina + Tazobactam
Espectro de ação: S. Aureus, S. pyogenes, S. Agalactiae. S. pneumoniae H. Influenzae, M. catarrhalis, Yersinia enterocoliticae e Plesiomonas shigellosis Anaeróbios, incluindo B. fragilis, Bacteroides spp e Clostridium perfringens      Resistência: Enterococcus faecium Estalifococos resistentes à meticilina

Indicações polimicrobianas Infecções intra-abdominais (apendicite) Infecções pélvicas em mulheres Infecções mistas de partes moles (aeróbicos - anaeróbios) úlceras de perna em diabéticos Pneumonias adquiridas na comunidade ( H. Influenzae)

Doses: Adultos e criançãs maiores de 12 anos: 3 g/0,375g cada 6 horas Classificação das reações alérgicas dos antibióticos Beta-lactamicos na relação no tempo de inicio da reação  Inicio imediato 0-1 horas: Anafilaxia, hipotensão, edema de laringe,urticária , angioedema, sibilantes  Aceleradas 1-72 horas: Urticária, angioedema, edema de laringe sibilantes  Tardias > 72 horas: “Rash” morbiliforme, nefrite intersticial,anemia hemolítica, neutropenia , febre, trombocitopemia, doença do soro Sindrome de Stevens-Johnson dermatites exfoliativa.

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Percentagem de reações de hipersensibilidadecruzada a beta-lactámicos(% pacientes)

Reações alérgicas à penicilina e às penicilinas semi-sintéticas Reações menos comuns:  Anemia hemolítica imune  Infiltrados pulmonares com eosinofilia  Nefrite intersticial  Granulocitopenia  Trombocitopenia  Febre medicamentosa  Vasculite hipersensível  Eritema multiforme  Lúpus eritematoso sistêmico fármaco-induzido Reações não relacionadas com Hipersensibilidade ou toxicidade ColitePseudomenbranosa (Clostridium diffcile) toxina INTERAÇÕES FARMACÊUTICAS Penicilinas + Aminoglicósideos Penicilinas + bicarbonato + SG Penicilina + soluções com Vit B ou C Reações - precipitação - turvação Administrar com diferencia de 1-2 horas

Cefalosporinas de primeira geração Uso oral  Cefalexina Cefadrina  Cefadroxil Injetáveis Cefalotina * Cefazolina * Cefacetrila Cefapirina Cefradina Cefaloridina Cefozaflur

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Espectro antibacteriano: Cocos Gram-positivos: Streptococcus pyogenes* Streptococcus viridas (alguns) Streptococcus pneumoniae (alguns) Staphylococcus aureus (sensíveis à meticilina) (resistentes Enterococus faecais e S. Aureus) Bacilos Gram negativos: E. Coli (alguns) Klebsiella (alguns) Proteus mirabilis*(alguns) Moraxella catarrhalis Utilização clínica Orais: Infecções leves e moderadas de: - Pele e tecidos moles - Vias aéreas superiores e inferiores Pneumonias causas por germes sensíveis - Otites Uso parenteral: - Podem ser utilizadas nas formas mais graves mas quais a via oral não oferece segurança - Profilaxia cirúrgica nas cirurgias limpas ortopédicas, cardíacas e neurológicas)

Cefalosporinas de segunda geração Uso oral Axetil – Cefuroxima Cefaclor Cefprozil Loracarbef Injetáveis Cefamandol Cefmetazol Cefonicida Ceforanida Cefotetana Cefoxitina Cefuroxima Cefmetazol

Espectro antibacteriano: Cocos Gram-positivos: Atividade similar a cefalosporinas de primeira geração “Atividade contra Gram Positivos é menor” Excelente atividade: Streptococcus (exceto (E. faecais) Cefoxitina e cefotetana menor atividade

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Bacilos Gram -negativos Escherichia Coli* Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis Haemophilus influenzae Neisseria spp. S. Aureus Enterobacteriaceae E. Coli Proteus spp. Klebsiella spp.

Cefamandole Cefuroxime Cefmetazole

Cefotetan Cefonicid Cefamandole  Cefuroxime

H. Influenzae

Cefotetan

Serratia spp. Proteus indol (+)

Cefoxitina Cefotetana Cefmetazol

B. fragilis

Utilização clínica Engloba as indicações das cefalosporinas de 1a geração em especial (Haemophilus influezae) Cefuroxima e a cefoxitina (de uso parenteral): Infecções das vias aéreas superiores Infecções pulmonares, urinárias, de pele e tecidos moles Cefuroxima (tem boa penetração liquórica): Meningite por pneumococo, meningococo e Haemophilus Cefoxitina é ativa contra anaeróbios (Bacteroides fragilis).: Indicada na profilaxia de cirurgias:  Intra-abdominais  Ginecológicas  Assim no tratamento de infecções nesses locais

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Cefalosporinas de terceira geração Orais Cefatamet-pivoxil Cefixima Ceftibufeno Proxetil-cefpodoxima Injetáveis

Cefminox Cefoperazona Cefotaxima Ceftazidima Ceftizoxima

Cefsulodina Moxolactama Cefodizima Ceftriaxona

Espectro antibacteriano: Cocos Gram-positivos: Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans* Streptococcus pneumoniae (muitos) Staphylococcus aureus (modesta atividade) Bacilos Gram –negativos Escherichia Coli Klebsiella pneumoniae* Proteus spp. Haemophilus influenzae Neisseria spp. Enterobacteriaceae (alguns) Enterobacteriaceae:  Enterobacter*  Citrobacter freundii  Providencia spp.  Morganella morganii  Serratia spp.** Espiroquetas: Borrelia burgdorferi **

ESPECTRO ANTIMICROBIANO As atividades contra estafilococos estreptococos é menor do que das Cef. de 1a e 2a gerações Cefotaxima, cefoperazoma e ceftizoxima possuem maior atividade antiestafilocócica.

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Espectro ampliado contra ba-cilos gram (-) e a maioria das entero-bactérias. A exceção é o Enterobacter cloaecae. Ceftazidima Cefoperazona Pseudomonas aeruginosa

Ceftizoxima  S. pneumoniae Cefoperazona Cefotaxima Ceftizoxima

 Enterococos 
Bacteroides fragilis

Gonorréia: Ceftriaxona 125 IM dose única Cefixima 400 mg dose única RESISTENTES: Pneumococcus Enterococos Listeria momocytogenes

NÍVEIS TERAPÊUTICOS  Sangue  Urina  Bile  Pulmão * Bolhas cutâneas * L. Pleural * H. aquoso Cefotaxima Ceftizoxima Ceftriaxona  Atingem níveis terapêuticos nos pacientes com inflamação meníngea Ceftazidima Cefamando (2G) Cefoperazona  São excretados através da bile pelas fezes Ceftriaxona Cefalosporinas de quarta geração Injetáveis Cefpiroma Cefpima

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Espectro antibacteriano Cocos Gram-positivos: Streptococcus pyogenes Streptococcus viridans Streptococcus pneumoniae (muitos) Staphylococcus aureus* (modesta atividade) Bacilos Gram -negativos Escherichia Coli* Klebsiella pneumoniae Proteus spp. Haemophilus influenzae Neisseria spp. Enterobbacteriaceae Pseudomona aeruginosa** Vantagens das cefalosporinas de quarta geração sobre as de terceira geração 1.- Maior atividade contra estafilococos meticilino-sensiveis 2.- maior potencia contra pneumococo 3.- Atividade contra cepas enterocos 4.- Maior atividade contra enterobactérias 5.- Atividade contra Pseudomonas aeruginosa semelhante à ceftazidima) CEFEPIMA: ESPECTRO ANTIMICROBIANO Bactérias gram-positivas e gram-negativas Enterobactérias não produtoras de betalactamasa ( Escherichia coli, Proteus miriabilis, Enterobacter, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, Morganella morganii e Proteus)Staphylococcus aureus sensíveis à meticilina maioria dos enterococos e todas as cepas da Listeria momocytogenes Pseudodomonas aeroginosa comparável à ceftazidima Haemophilus influenzae e Nesseria gonarrhoeae Pouca ou nenhuma atividade contra B. fragilis. MONOTERAPIA Infecção do sistema nervoso central Pneumonias adquiridas na comunidade Infecção da pele e tecidos frouxos Infecção ósseas e articulares TRATAMENTO ASSOCIADO Infecções Intra-abdominais (mais metronidazol ou clindamicina Pneumonias nosocomiais ( mais un outro anti-biótico antipseudomônico) Pacientes imunossuprimidos, leucopênicos e febris ( mais um outro medicamento antipseudomónico.

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CEFEPIMA: Concentrações terapêuticas  Urina  Bile * Pulmão * L. peritoneal * T. Apendiceal * Próstata

Cefalosporinas Resistência Nenhuma das cefalosporinas tem atividade Confiável contra as seguintes bactérias:  S. Pneumoniae resistente á penicilina  S. Aureus resistente à meticilina  S. Epidermidis e outros estafilococos coagulase- Negativos resistentes a meticilina  Enterococcus  L. Momocytogenes  Legionella pneumophila - L micdadei  C. Difficile - Campylobacter jejuni Xanthimonas maltophilia -Acinetobacter spp Cefalosporinas: Efeitos colaterais 1.- Injeção intramuscular dolorosa 2.- Náuseas, vômitos e diarréia (Clostridium difficile) 3.- Flebites (cefalotina) 4.- Nefrotoxicidade ( cefaloridina) 5.- Neutropenia e trombocitopemia (moxolactama - hemorragias) 6.- Elevação das transaminasas (TGP) cef. IM 7.- Uso prolongado ( superinfecções) 8.- Hipersensibilidade (5%) Febre, reações exantemáticas, urticaria, eosinofilia e neutropenia transitória e choque anafilático. As cefalosporinas devem ser evitadas ou usadas com cautela em indivíduos que são alérgicos ás penicilinas (cerca de 5 a 15% apresentam sensibilidade cruzada) Em contraste, a incidência de reações alérgicas às cefalosporinas é de 1 a 2% em pacientes sem história de alergias penicilinas. Intolerância álcool  Efeito dissulfiram: Cefoperazona Cefotetana Cefazolina Cefamandol Moxalactam Bloqueiam a segunda etapa da oxidação do álcool,resultando no acúmulo de acetaldeído A toxicidade é devida á presença do grupo metiltiotetrazol.

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Quinolonas Fluroquinolonas Primeira geração Ácido nalidíxico Ácido oxolínico Cinoxacina Segunda geração Norfloxacino Ciprofloxacino Enoxacino Lomefloxacino Ofloxacino Fleroxacino Terceira geração Levofloxacino* Grepafloxacino* Esparfloxacino Temafloxacino Tosufloxacino Gatifloxacino Gemifloxacino Moxifloxacino

Quarta geração Trovafloxacino Clinafloxacino Sitofloxacino

Fluroquinolonas -Mecanismo de ação Inibem:  DNA-girase (topoisomerase tipo II)  Topoisomerase tipo IV As quinolonas só inibem a topoisomerase tipo II sas células eucarióticas em concentrações muito mais altas 100 a 1000g/ml. Fluroquinolonas: Mecanismo de resistência 1.- Mutação cromossômica nos genes que codificam a DNA-girase e a topoisomerase tipo IV , dando lugar às QRDR, 2.- Alteração na membrana externa bacteriana, que diminui a penetração intracelular do fármaco (Alteração dos genes que codificam as porinas), 3.- Expulsão do fármaco por ação de transportadores endógenos ativos.

FLUROQUINOLONAS ESPECTRO DE ATIVIDADE Aeróbios gram positivos Staphylococcus Aureus* Staphylococcus Epideridis ( sensíveis a metilcilina) Streptococcus pyogenes* Streptococcus pneumoniae* (sensíveis ou resistentes à Penicilina) Estreptococos viridans* Enterococcus**

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Aeróbios gram negativos Escherichia coli Salmonella ou Shigella Klebsiella pneumoniae Proteus mirabilis, Proteus spp ( indol +) Serratia marcescens Pseudomona aeroginosa* Enterobacter cloacae Enterobacter aerogenes Stenotrophomonas maltophila Xanthomas maltophilia Nesseria gonorrhoeae Nesseria meningitidis Moxarella ( Branhamella) Campylobacter jejuni Haemophilus influenzae Cocos gram negativos Neisseria gonorrhoeae Neisseria meningitidis

Chlamydia / Mycoplasma Fluroquimolonas novas: Mycoplasma pneumophila Chlamydia pneumophila Chlamydia trachomatis  ofloxacino Ciprofloxacino, ofloxacino Sitafloxacino Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium fortuitum Mycobacterium Kasassii Mycobacterium Avium (r) Chlamydia trachomatis Legionella pneumophila (3-4G) Ureaplasma urealyticum **

Fluroquinolonas de espectro ampliado Terceira geração Levofloxacino Esparfloxacino Gatifloxacino Gemifloxacino Moxifloxacina

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Quarta geração Trovafloxacina Clinafloxacino Sitofloxacino

Tem maior atividade contra: Gram -positivos Gram - negativos Anaeróbios Os organismos responsáveis pela pneumonias atípicas FLUROQUINOLONAS Organismos resistentes Todas as fluroquinolonas carecem de atividade significativa contra organismos multirresistentes:  Staphylococcus aureus resistentes à metilcilina (MRSA)  Enterococos resistentes à vancomicina (VRE)  Gram-negativos hospitalares multirresistentes P ex., Stenotrophomonas maltophilia FLUROQUINOLONAS Absorção oral Formação de complexos insolúveis se ingeridos com: Antiácidos Sucralfato Magnésio Alumínio Ferro zinco Cálcio Nutrição enteral com estes suplementos Didanosina

Fluroquinolonas: Farmacocinética Oral Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Trovafloxacina Gatifloxacina EV Ciprofloxacina Ofloxacina Levofloxacina Trovafloxacina Gatifloxacina

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Obs: As formulações IV estão indicadas apenas quando os pacientes estão em dieta zero, têm náusea e vômitos Concentração terapêutica das fluroquinolonas:  Pulmões  mucosa brônquica  Vesícula biliar  Ossos  Trato genital  Próstata  Rins Fluroquinolona  < 50% Líquido cefalorraquideo (paciente com meninges inflamada) 90% Ofloxacina Fluroquinolonas neutrofilos macrófagos Níveis maiores do que as concentrações séricas Intra-celular Fluroquinolonas  Chlamydia Mycoplasma Legionella Brucella Mycobacterium Fluroquinolonas: Farmacodinâmica Bactericida concentração-dependente A atividade bactericida se torna mais pronunciada quando a concentração sérica aumenta cerca de 30 vezes a concentração inibitória mínima Apresenta efeito pós - antibiótico contra a maioria da bactérias Gram negativas Indicações clínicas Infeccões:  Trato urinário (cistites e pielonefrites)  Gastrintestinais (Shighella sp, e Samonella Campylobacter)  Intra-abdominais  Prostatite  DST: gonorréia, chlamydia, H. Ducreyi  Pele e tecidos moles  Osteomielites  Artrites sépticas  Otite externa maligna ( P. aeruginosa)  Exacerbação aguda de bronquite crônica  Infecções do trato respiratório  inferior e superior  Profilaxia e/ou tratamento de p. imunode. Têm sido empregadas em terapias combinadas para tratamento de infecções:  Micobactérias atípicas (Complexo avium)  Tuberculose multiresistente 26

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Usos comuns Infeção do trato urinário (ITU) ITU não complicadas e adquiridas na comunidade Trimetoprima-sulfametoxazol (R) Fluroquinolona Pielonefrite Em estagio inicial ou com diabetes subjacente Fluroquinolona (ciprofloxacina) P. aeruginosa (ciprofloxacina)

Infeção do trato urinário (ITU) Norflaxacina Ciprofloxacina* Oflaxacina Levofloxacina Enoxacina Lomeflaxacina Prostatite Fluroquinolonas * Norfloxacina Ciprofloxacina* Oflaxacina Uretrite / Cervicite / DIP A Ofloxacina é a fluroquinolona preferidaatualmente Uretrite aguda Chamydia trachomatis ou Neisseria gonorrhoeae Gonorréia não complicada Oflaxacina* 400 mg dose única Norfloxacina Ciproflaxacina Enoxacina Grepaflaxacina Uretrite não-gonocócica (Chlamydia) Oflaxacina 300 mg duas vezes ao dia por 7 dias Esparfloxacino Com: Doxiciclina ou Azitromicina

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Cancróide Haemophilus ducreyi Ciprofloxacina 500mg,12/12horas- 7 dias Doença inflamatória pélvica aguda ou infecção ginecologia Oflaxacina 400 mg duas vezes ao dia por 14 dias Deve ser associado a metronidazol ou clindamicina Infecções intra-abdominais Piperacilina- Tazobactam Cefazolina e metronidazol Amplicilina - sulbactam com ou sem gentamicina Ciprofloxacina com metronidazol (ou clindamicina)* Trovafloxacina * Diarréia do viajante Ciprofloxacina 500 mg VO duas vezes dia x 3 dias Gastroenterite bacterina Salmonella , Shigella* Ciprofloxacina 500 mg VO duas vezes dia x 5-7 dias A febre tifóide e tratada durante 10dias. Infecções do pé diabético Ciprofloxacina* e tratamento contra anaeróbios nas infeções avançadas * P, aeruginosa Sinusite / otite media aguda (OMA) refratarias A amoxicilina continua sendo a escolha .Quando há falta de amoxicilina ou nos pacientes com alergias múltiplas a antibióticos está indicada fluroquinolonas das gerações mais recentes: Levofloxacina Com atividade contra S.pneumoniae resistente à penicilina A Pneumonia adquirida na comunidade (PAC) Macrolídos drogas de escolha (pacientes < 50 anos) Fluroquinolonas das gerações mais recentes (Levofloxacina Gatifloxacina, Moxifloxacina gemifloxacina)( pneumonia grave, multilobar) Patógenos (PAC) S. pneumoniae* H. Influenzae M. catarrhalis Mycoplasma, legionella , chlamydia spp. Pneumonia hospitalar O tratamento empírico inicial Penicilina antipseudomonas* e um aminoglicosídeo, ( até cultura disponível) Fluroquinolona:Levofloxacina Ciprofloxacina, Gemifloxacina (pacientes alérgicos) Para completar o tratamento , uma fluroquinolona oral pode freqüentemente ser usada

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Artrite séptica e a osteomielite Provocada por Gram negativos : Ciprofloxacina* , oflaxacina Levoflaxacina (4-6 sem). Infecções de pele e estruturas da pele Ciproflaxacina Oflaxacina Levoflaxacina Gatifloxacina Moxifloxacina Usos comuns: Outros  Estado portador de meningocos é tratado com ciproflaxacina  Febre de etiologia obscura no paciente leucopênico: Ciprofloxacina + amoxicilinaclavulanato  As infecções por micobactérias às vezes são tratadas com fluroquinolonas  A doença da arranhadura do gato (bartonella henselae), e tratada com ciprofloxacina  Pacientes com fibrose cística e infecção /colonização pulmonar por Pseudomonas (ciprofloxacina) FLUROQUINOLONAS:Efeitos Colaterais Reações gastrintestinais (3-5%) Náusea ou vômitos (1.0-2.2%) Desconforto abdominal ( 0,9-1.2%) Diarréia ( 0.5-1.2%) Relativas ao sistema nervoso central (1.0- 4.4%) Cefaléia (0.3- 1.4%), Vertigem (0.2-1.2%) Distúrbios do sono (0.2-0,6%) Alteração do humor (0.1-0.6%) Convulsões (0.02-0.2%)* Cutâneas / alérgicas (0.5-1.4%) Exantema (0.3-0.7%) prurido ( 0.1- 0.3%) Fotossensibilizadoras Fototoxicidade Ácido nalidixico* Maiores taxas: Lomefloxacina Esparfloxacina Enoxacina Pefloxacina O prolongamneto do intervalo QT, com tarsades de pointes Esparfloxacina, grepafloxacina,  Moxifloxacina e gatifloxacina  Devem ser evitados ou usados com cautela em pacientes com prolongamento conhecido do intervalo QTc ou hipocalemia não corrigida, nos pacientes em uso de agentes antiarritmicos: Classe IA: quinidina, procainamida Classe III: sotolol, ibutilida, amiodarona

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Eritromicina, antidepresivos tricíclicos: (  QT) Ruptura de tendões Tendão de Aquiles (unilateral ou bilateral) Tendões: Ombro e Mão Patogênese: Aumento de Metaloproteinases É mais comum em homens com mais de 50 anos de idade e nos que usam concomitantemente esteróides

Precauções no uso 1.- Não as empregue em pacientes alérgicos aos análogos primitivos 2.- Evite emprega-las em crianças 3.- Evite na gravidez ou mães que amamentam (Categoria C) 4.- Trovafloxacina:Não seja iniciada em regime ambulatorial As diretrizes indicam que as fluroquinolonas não são aprovadas para o uso em crianças, pelas preocupações acerca da toxicidade, tendo como base estudos em animais. As exceções incluem: Pacientes com fibrose cística (os benefícios ultrapassam os riscos) Em circunstâncias especiais quando não for disponível nenhum outro tratamento alternativo seguro

Contra-indicação Gestantes Pacientes pediátricos Artropatia e erosões irreversíveis das cartilagens foram observados nos animais jovens (Cães, ratos, coelhos) Doses elevadas foram observadas abortamentos fetais nos amimais tratados com ciprofloxacina,norfloxacina e ofloxacina

Interações medicamentosas Não devem ser tomadas com antiácidos Que contêm magnésio e alumínio, que podem diminuir a absorção das fluroquinolonas Monitorize os níveis de teofilina Ciprofloxacina, norfloxacina e enoxacina podem elevar os níveis séricos de teofilina Cafeína Ciprofloxacina e enoxacina podem afetar o metabolismo da caféina, elevando os seus néveis A Cimetidina interfere na eliminação das FQ Varfarina / ciclosporina (?) Monitorização cuidadosa

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Retiradas do mercado: Temafloxacino  Anemia hemolítica imune Travafloxacino  Hepatotoxicidade Grepafloxacino  Cardiotoxicidade Climafloxacino  Fototoxicidade

Sulfonamidas Sulfametoxazol-Trimetropim Ações das sulfonamidas e do trimetoprim:

Sulfonamidas Orais, absorvíveis - Ação curta , intermédia e longa Orais, não absorvíveis - Sulfassalazina Tópicas Sulfacetamida sódica Acetato de mafenida sulfadiazina de prata Os sais sódicos das sulfonamidas em solução glicosada a 5% podem ser administrados por via intravenosa (raramente utilizados)

Sulfonamidas 1) Curta ação Sulfisoxasol e Sulfadiazina (o que faz necessário o seu uso de 4 a 6 vezes /dia) 2) Ação intermediária Sulfametoxazol (uso de 2 a 3 vezes /dia) 3) Sulfonaminas de longa ação Sulfadoxina e Sulfametoxipiridazina Hoje em dia raramente são utilizadas, face a seus efeitos colaterais (hipersensibilidade) 4) Sulfonamidas Tópicas Acetato de mafenida, sulfadiazina tópica e Sulfadiazina de prata 31

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5) Sulfassalazina Usada no tratamento da colite ulcerativa Adultos: 1 a 2g 4 vezes/ dia durante a crise aguda Tratamento de manutenção 1 a 2 g/dia Crianças: 20-60 mg/kg/dia, dependendo da gravidade Sulfonamidas: Reações adversas Efeitos adversos mais comuns:  Febre  Erupções cutâneas  Dermatite exfoliativa  Fotossensibilidade  Urticária  Náusea- vômitos- diarréia  Cristalúria – Hematúria  Síndrome de Stevens- Johnson (1%)  Estomatite- conjuntivite – artrite  Hepatite  Amenia hemolítica ou aplasica – granulocitopemia trombocitopemia ou reações leucemóides

Kernicterus: Na fase aguda, crianças ficam letárgicas, hipotônicas e a sucção é inadequada. Se a hiperbilirrubinemia não for tratada, a criança fica hipertônica e pode desenvolver febre e choro de timbre agudo (opistótono). Os lactentes que sobrevivem, geralmente desenvolvem forma severa de paralisia cerebral atetóide, surdez, displasia dentária, paralisia do olhar para cima

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Trimetropim-Sulfametoxazol (TMP-SMX) Mecanismo de ação: Bloqueia seqüencialmente dois passos da síntese de ácido fólico pelas bactérias Vantagens: Reduz a possibilidade do aparecimento da resistência bacteriana e a associação pode agir sinergicamente

Trimetropim-Sulfametoxazol Co-trimoxazol Trimetropim é mais lipossolúvel *Vd: Trimetripim. 9 vezes o de Sulfametazol. Oral Trimetropim 1  1 Sulfametoxazol  5  20 Trimetropim  80 mg Sulfametoxazol  400 mg Trimetropim

Concentração no sangue e nos tecidos

160 mg 800 mg

 Bactericida 20-100 vezes mais potente

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Espectro de atividade: Gram positivos Staphylococcus aureus S. epidermidis S. pneumoniae Estreptococos viridans

Miscelânea Klebsiella Brucella abortus, H. ducreyi Pasteurella haemolytica Yersenia pseudotuberculosis Yersenia enterocolitica Aeromonas sp. Legionella micdadei Pneumocytis carinii Nocardia sp Resistentes: Pseudomonas aeruginosa Bacteroides fragilis* Enterococcus Treponema pallidum

Gram negativos E.coli, Klebsilla, Proteus mirabilis P. rettgeri P. morganii Espécies de Enterobacter Salmonella, Shigella Haemophilus influenzae P. pseudamallei, P cepacia

Trimetropim-Sulfametoxazol : Resistência Trimetroprim : 1.- Diminuição do requerimento de tiamina 2.- Produção aumentada de diidrofolato redutase 3.- Diminuição da permeabilidade de bacteriana a trimetropim 4.- Produção de diidrofolato redutase sem afinidade ao trimetropim (codificadas por plasmídios) Indicações - Infecções do trato urinário como:  Cistite  Pielonefrite  Infecções recorrentes em mulheres  Profilaxia de ITU  Prostatites - Infecções respiratórias * Pneumocistose * Pneumonia (L. micdadei, L pneumophila)* * Exacerbações agudas de bronquite crônica (S. pneumoniae e H. influenzae) * Sinusite * Otite média aguda ( S. pneumoniae e H. influenzae) Muito utilizado em infecções causadas pelo Pneumocystis carinii , que gera pneumocia em pacientes HIV positivos.

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- Infecções Gastrintestinais:  Salmonella  Shiguelose  Outras diarréias  Meningites: a associação (SMZ/TMP) é alternativa para listéria e pode ser utilizada em infecções por Gram-negativos sensíveis, em combinação com cefalosporinas de 3a geração Prevenção de infecções em pacientes neutropênicos Paracoccidiodomicose

 

Outras indicações  Endocardite bacteriana  Nocardiose  Crancro mole  Brucelose  Lepra (sulfona) Via intravenosa 80mg de trimetropim 400mg de sulfametoxazol por 5ml diluídos em 125 ml de solução glicosada a 5 % na forma de infusão intravenosa durante 60-90 minutos

   

Pneumomia por Pneumocytis Sepse por bactérias gram negativas incluindo Enterobacter e Serratia Shigelose Febre tifóide Infecções do trato urinário (graves)

Efeitos adversos  Cerca de 75% dos efeitos adversos afetam a pele:  Exantemas morbiliformes,  escarlatiformes, urticariformes,  erissipelóides, penfigóides,purpúricos e petequiais  Síndrome de Stevens-Johnson e a  necrólise epidérmica tóxica (síndrome Lyell) Com freqüência, os pacientes com AIDS reagem de modo adverso (25%-50%) Efeitos adversos - Gastrintestinais * Náuseas , vômitos * Glossite* e estomatite * diarréias (raro) - Sistema nervoso * Cefaléia, depressão * e alucinações

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-Febre medicamentosa - Hematológicas  Anemias: Aplásica, hemolítica e macrocítica (administrar ácido folínico)  Distúrbios da coagulação  Granulocitopenia  Agranulocitose  Púrpura  Púrpura de Henoch-Schonlein  Sulfemoglobinemia - Paciente com AIDS e pneumonia causada por Pneumocystis:  Febre  Erupções cutâneas  Leucopemia  Diarréia  Elevações das aminotransferases hepáticas  Hipercalemia  Hiponatremia Na gravidez : NÃO é recomendada por ocasião do termo podem causar kernicterus Categoria C. As sulfonaminas são excretadas no leite e podem causar kernicterus.

Macrolídios     Eritromicina-1952 Claritromicina-1984 Azitromicina-1986 Telitromicina-1994 Acetilespiramicina Carbomicina Diritromicina * Espiramicina * Josamicina Kitasamicina Matromicina Miomicamicina Oleandomicina Roxitromicina * Tilosina Troleandomicina

Possuem anel de lactona macrocíclica (Anéis de 14 membros):  Eritromicina  Claritromicina Possue anel de lactona macrocíclica (Anéis de 15 membros):  Azitromicina

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MECANISMO DE AÇÃO Ação Antimicrobiana Inibem a síntese protéica RNA- dependente ao ligarem-se irreversivelmente às subunidades ribossômicas 50S dos microrganismos sensíveis. Bacteriostáticos Bactericidas: sob certas condições ou contra certos microrganismos Eritromicina:mecanismo A eritromicina parece inibir a etapa de translocação, em que a cadeia peptídica nascente, que reside temporariamente no local A da reação da transferase, não consegue deslocar-se até o local P ou doador

Macrolídeos: Resistência  Efluxo do fármaco por um mecanismo ativo de bomba (codificado por mrsA, mefA ou mefE nos estafilococos, estreptococos do grupo A ou no S. pneumomiae respectivamente)  Produção induzível ou constitutiva de uma enzima metilase que codifica o alvo ribossômico, levando a uma redução da ligação do fármaco (mediada pela expressão de ermA, ermB e ermC)- (Lincosamidas)  Hidrólise dos macrolídeos por esterases sintetizadas pelas Enterobacteriaceae  Mutações cromossônicas que alteram uma proteína ribossômica 50S (Cocos Gram +, micobactérias) Macrolídeos: Efeitos não antimicrobianos 1.-Modulação da resposta imunológica Curto Prazo: Incrementa a ativação dos neutrófilos Incrementa a fagocitoses Longo Prazo: Redução da resposta imunológica Diminuição de: IL-1, IL-2, IL5, IL6, IL8 e TNF- 2.-Efeitos antitumorais Efeito antiproliferativo 3.- Modificador dos fatores de virulência bacteriana Aderência, produção de enzimas e toxinas e mobilidade bacteriana

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Eritromicina Bactérias aeróbicas Gram-positivos  Estreptococos do grupo A ( resistência > 5%)  Streptococcus pneumoniae sensíveis à penicilina  Cepas resistentes à penicilina são resistentes a macrolídeos  Estreptoccos (Grupo B, C G)  Estreptoccos (Grupo D)  (Enterococos) resistentes  Staphylococcus aureus sensíveis à metilcilina (MSSA)  Pode emergir resistência  MRSA são resistentes  Corynebacterium diphtheriae (droga de escolha)  Bacillus anthracis (carbúnculo) Cocos Gram-negativos  Gonococo,  Meningococo Bactérias aeróbicas Gram-negativos Primeira escolha  Campylobacter jejuni  Bordetella pertussis* (coqueluche)  Legionella spp.  Bortonella hanselae (angiomatose bacilar) Droga alternativa  Haemophylus ducreyi*(Cancróide)  Eikenella corrodens  Moraxella catarrhalis Anaeróbios Tem atividade contra algumas espécies anaeróbias gram negativas

São resistentes  Bacteroides fragilis  Fusobacterium spp*  H. Influenzae*(fraca atividade)  Enterobacteriaceae - Escherichia coli* - Klebsiella ssp  Staphylococcus aureus(MRSA)  Estreptococos grupo D (enterococos) Micoplasmas*  Mycoplasma pneumoniae*  * Ureoplasma urealyticum* *Primeira escolha

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Clamídeas  Chamydia trachomatis  Chamydia pneumoniae Espiroquetas  Borrelia burgdorferi (D Lyme)  Treponema pallidum Leptospiras Eritromicina: Farmacocinética Formas orais Eritromicina Base Sais de estearato Ésteres de etilsuccinato  Estolato

Níveis sangüíneos Não diferenças clínicas

Ésteres de estolato (crianças)


Não afetada Pelos alimentos

Maior biodisponibilidade

Ésteres de estolato não é mais recomendado para o uso em adultos (hepatite colestática) Preparações farmacêuticas Objetivo é diminuir a destruição pelo ácido gástrico e promover melhor absorção. Comentários:  A presença de alimentos no estômago pode diminuir a absorção de algumas formas  Os níveis séricos médios alcançados pelas diferentes preparações orais são similares  Em crianças, os estudos sugeriam que o estolato de eritromicina tem, em relação ao etilsuccinato, biodisponibilidade superior

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Eritromicina: Farmacocinética

Indicações de uso Droga de escolha:  Pneumomia por mycoplasma pneumoniae*  Eritromicina (50x)  Tetraciclina (1X)  Infecções por legionella freqüentemente associada com rifampicina)  Infecções por Chlamydia trachomatis: - Pneumonia ( crianças) - Conjuntivite - Infecções pélvicas* - Colpites, anexites - Uretrite - Prostatites * Infecções por Gardenerlla vaginais: Vaginites Uretrites Infecções pélvicas Infecção puerperal Droga de escolha  Profilaxia de infecções por Bordetella pertussis (coqueluche)  Campylobacter jejuni (no estado portador)  Corynebacterium diphtheriae  Haemophylus ducreyi (cancróide)*  Bartonella henselae (angiomatose bacilar)  Ureoplasma urealyticum Difteria: Infecções agudas ou na Erradicação do estado portador Eritromicina: 250, 4 vezes/dia 7 dias Indica-se administração de Antitoxina no tratamento da Infecção aguda Coqueluche: (Bordetella pertussis) Fármaco de escolha para o tratamento e para profilaxia de todos os membros da casa e contatos íntimos após exposição. A Claritromicina e azitromicina também são eficazes.

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Infecções por campylobacter: O tratamento de gastrenterite causada por C. jejuni com Eritromicina (260 a 500mg por via oral ,4 vezes dia, durante 7dias) acelera a erradicação do microorganismo das fezes e diminui a duração dos sintomas. Fluroquinolonas Eritromicina –Indicações de uso Alternativa no paciente alérgico à penicilina:  Infecções respiratórias altas por estreptococos do grupo A  Pneumonia por Streptococcus pneumoniae (cepas sensíveis à penicilina  Infecções cutâneas estafilocócicas superficiais de menor importância  Profilaxia da febre reumática Outros: Sífilis precoce e linfogranuloma venéreo Tétano: A eritromicina:500mg via oral, a cada 6h durante 10 dias) em pacientes alérgicos à penicilina. Base tratamento consiste em desbridamento, suporte fisiológico, antitoxina tetânica e controle farmacológico das convulsões Outras Indicações  Pneumonias de leve a moderada gravidade adquiridas na comunidade (adultos jovens ou de meia-idade)  Eritromicina associada à neomicina oral na profilaxia cirúrgica prévia a procedimentos GI eletivos  Eritromicina não é mais recomendada como a droga alternaativa para a profilaxia da endocardite infecciosa nos procedimentos dentais /orais Doses orais Adultos : 250 a 500 mg a cada 6 horas (não se recomenda o emprego de estolato em adultos) Crianças : 30 a 50 mg/Kg/dia divididos em dose administradas a cada 6 horas Lactantes com menos de 4 meses:20 a 40 mg/Kg/dia divididos em dose administradas a cada 6 horas Doses parenterais (via intravenosa) Lactobionato de eritromicina Glucoceptato Adultos : 1 a 4 g/dia , divididos em doses administradas a cada 6 horas (Diluição da dose em pelo menos 250 ml de líquido para infusão intravenosa e pela infusão cuidadosa durante 40 ou 60 minutos ) Uso tópico Gel o solução a 1,5% ou 2% aplicar duas vezes ao dia (lesões de acne) (Propionibacterium acnes) Ungüento oftálmico

O estolato de eritromicina não deve ser usado na gravidez Outras formas de eritromicina são agentes da categoria B (seguros na gravidez)

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Deve-se administra-la com cuidado a mulher que amamenta Efeitos colaterais Sintomas gastrintestinais:  Uso oral é comum o desconforto epigástrico bem como diarréia (Podem ser minimizados pela ingestão da droga durante as refeições ou infusão intravenosa lenta por mais de 60 minutos)  Uso intravenoso : Flebites, náuseas e vômitos. Mais freqüente nos pacientes abaixo dos 40 anos (Podem ser minimizados pela infusão intravenosa lenta por mais de 60 minutos) Eritromicina estimula a motilidade gastrintestinal ao atuar sobre os receptores da motilina È utilizada no pós- operatório para promover o peristaltismo. Reações alérgicas:  Exantema, febre ,  eosinofilia são incomuns Reações cutâneas (0,5 a 2 %)  Exantemas maculopapulares  Urticária (raro)  Erupcões fixas*, dermatites de contato e anafilaxias ocorrem raramente Hepatite colestática:  É rara, e embora anteriormente associada à estolato em adultos, surgindo após 10 dias de tratamento  Podem também ocorrer em outras preparações de eritromicina Surdez:  Com o uso de altas doses.  Regride vários dias após a redução das doses ou a interrupção do tratamento  Mais comum em pacientes idosos com insuficiência renal Prolongamento do intervalo QT:  Especialmente quando administrado IV Interações medicamentosas A eritromicina apresenta efeito antagonista com os demais macrolídeos, o cloranfenicol e as lincosamidas É, também antagônica com penicilinas e cefalosporinas, por exercer ação bacteriostática, inibindo o efeito bactericida dos beta-lactâmicos Também se descreve antagonismo com cotrimoxazol        Teofilina ( 25-40%) Varfarina Carbamacepina ( 50%) Corticosteróides Valproato Ciclosporina Triazolam 42

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  

Alfentanil Bromocriptina Alcalóides do esporão do centeio Eritromicina inibe as enzimas microssomais.

Digoxina: A eritromicina pode melhorar a absorção de digoxina Inibindo uma o mais bactérias intestinais que degrada parte da digoxina) Terfenadina (Teldane) e o Astemizol (Hismanal) : São contra-indicados (Morte e parada cardíaca,Torsade de pointes e outras arritmias. De modo similar , a eritromicina não deve ser associada à cisaprida

Claritromicina Seu espectro de ação é similar ao da eritromicina, exceto pela maior atividade sobre H. Influenzae e ação contra micobacterias atípicas. Melhor perfil farmacológico regime de 2 doses diárias Contra:  Streptoccus pneumoniae tem ação bactericida rápida Tem um efeitopós-antibiótico prolongado de 3 - 4 horas, contra  estreptococos, e  stafilococos e  hemófilo Atividade in vitro similar à da eritromicina: Aeróbios: Gram positivos * Gram positivos resistentes à eritromicina são resistentes à claritromicina (p.ex MRSA, S. pneumoniae) Aeróbios: Gram negativos  H. influenzae.- A claritromicina é mais ativa in vitro que a eritromicina (metabólito ativo 14-0H-claritromicina)  Cepas de M catarrhalis são sensíveis Outros: * Atividade similar à da eritromicina contra M. pneumoniae * H. pylori* * Micobacterias * Complexo M avium, M. chelonei, * M. chelonei abscessus * E outras micobactérias atípicas (M. leprae) * Toxoplasma gondii * Rickettsia prowazekii (tipo epidêmico)

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Indicações de uso Droga de escolha:  Complexo M. avium Droga alternativa * S. Pyogenes * M. catarrhalis * H. pylori* * H. Influenzae (Cepas do trato respiratório alto * B. Burgdorferi * U. urealyticum Claritromicina: Farmacocinética

Claritromicina:Concentrações terapêuticas : >50% * Pulmões * Rins * Fígado * Tonsilas * mucosa nasal * Ouvido médio Indicações para uso em adultos -Infecções do trato respiratório alto: * Faringite por estreptococos do grupo A (penicilina gente de escolha) * Sinusite maxilar aguda* * Exacerbação aguda da * bronquite crônica * Pneumonias adquiridas na comunidade Infecções pulmonares: Chlamydia pneumoniae*, Legionela pneumophila, Mycoplasma pneumoniae Complexo Mycobacterium Avium-intracellulare-MAC (HIV+): Esquema principal:  Claritromicina 500mg/12/12h  Etambutol 1.200 mg/dia  Ofloxacino 400 mg 12/12  Amicacina 500mg 12/12 IM Claritromicina ou azitromizina (profilaxia da infecção por MAC

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Indicações para uso em adultos H . pylori : Claritromicina + Inibidor da bomba de próton ou Bismuto Ranitidina citrato + Amoxicilina Infecções não complicadas da pele e estruturas anexas: S. pyogenes ou S aureus sensíveis Doses Podem ser administradas nas refeições ou fora de elas. Adultos : 250 a 500 mg duas vezes ao dia (dependendo da gravidade da infeção) Crianças: De 6 meses ou maiores 15 mg/Kg/dia divididos em dose cada 12 horas por 10 dias Há suspensões com 125 mg/5 ml e 250 mg/5ml Gravidez: Categoria C Efeitos adversos na gravidez, no parto,e no desenvolvimento embriofetal de amimais. Altas doses causam anomalias cardiovasculares em ratos. Não se sabe se é excretada no leite humano:Cautela

Efeitos colaterais Sintomas gastrintestinais: Doses convencionais: náuseas, diarréia, dor abdominal , gosto metálico (menor intensidade que eritromicina ) Outros  Leucopenia e prolongamento do tempo de protrombina (>1%)  Discreta elevação das enzimas hepáticas  Dor de cabeça (2%) *Dose elevadas: reações adversas mais graves Claritromicina: interações medicamentosas Carbamazepina Cafeína Midazolam Nicotina Sildenafil Lovastatina Varfarina Teofilina Astemizol* - Claritromicina inibe as enzimas microssomais Outras interações: Claritromizina e zidovudina (AZT) diminui os níveis séricos de AZT Atazanavir (aumento de claritromicina) Efavirenz ( diminuição de claritromicina)

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Azitromicina Desenvolvido para superar algumas limitações da eritrocimina:  Intolerância gastrointestinais  Baixa biodisponibilidade  Espectro de atividade algo limitado Azitromicina:  Níveis tissulares persistentes e elevados  Meia-vida tissular prolongada  Diminuição do número de doses e duração do tratamento

Aeróbios Gram-positivos S. aureus* sensíveis à eritromicina ( aproximadamente 80% de cepas) S. epidermidis Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Streptococcus agalactiae A eritromicina e claritromicina são mais ativas contra cocos gram positivos A azitromizina é duas a quatro vezes menos ativa que a eritromicina contra estafilococos e estreptococos. Aeróbios Gram-negativos Azitromicina parece ser mais capaz que a eritromicina em penetrar a membrama externa  H. influenzae (muito ativa)  Morxella catarrhalis  Neisseria spp.  Legionella spp.  Brucella melitensis  Shigella  C. jejuni  H. pylori (Não alternativa) Outros         

B. Burgdorferi Mycoplasma pneumoniae Chlamydia pneumoniae Salmonella* Toxoplasma gondii Crytosporium parvum Babesia microti Entamoeba histolytica* Em concentrações elevadas Mycobacterium avium-intracellulare

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Patógenos genitourinários Chlamydia trachomatis U. urealyticum N. gonorrhoeae T. Pallidum G.vaginalis As micobactérias atípicas são mais sensíveis a claritromicina que à azitromicina ou eritromicina. Azitromicina: Resistência As cepas resistentes à eritromicina também são resistentes a azitromicina S. pneumoniae com resistência intermediaria e resistência à penicilina Cepas de MRSA Não e ativa Enterobacteriaceae: E.coli*, Proteus, Klebsiella spp, Pseudomona spp*. Não é útil contra os anaeróbios Não age contra Mycobacterium tuberculosis Azitromicina: Farmacocinética É mais estável frente a variação pH -Alimentos Absorção 37% Principal via de eliminação: Bile As concentrações tissulares só atingem o máximo após 48hs Vida media nos tecidos 2- 4 dias e persistem por mais 5 dias após o termino do tratamento     Pulmões[100vezes] Pele[35vezes] Cérvix [70vezes] Escarro[30vezes]

Azitromicina

 Fibroblastos  Macrófagos alveolares  Monócitos  PMN (polimorfonucleares)  
Migrar para os sítios de Infecção

Azitromicina

PMN

Verdadeiro sítio da Infecção

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Indicações para uso em adultos Pneumonia adquiria na comunidade : Regimes orais:500 mg (1 d) 250 mg/ 5 dias.     Streptoccus pneumoniae Mycoplasma pneumoniae Haemophylus influenzae Chlamydia pneumoniae.

Freqüentemente não é ativa contra S. Pneumoniae com resistência penicilina Pneumonia causada por Chlamydia pneumoniae: Macrolidíos Fluroquinolonas Tetraciclinas Indicações para uso em adultos  Pneumonia adquiria na comunidade (pacientes hospitalizados) Formulação IV : 500 mg por 1-3 dias  Streptoccus pneumoniae  Mycoplasma pneumoniae  Moraxella catarrhalis  Staphylococcus aureus  Legionella pneumophila Não é aconselhável a monoterapia  Exacerbações agudas da bronquite crônica - Streptoccus pneumoniae* - Moraxella catarrhalis - Haemophylus influenzae

 Faringites / tonsilites devido a estreptococos do Grupo A Em indivíduos que não podem empregar penicilina Não dados que estabeleçam a eficácia na prevenção de febre reumática subsequente As cepas resistentes à eritromicina são resistentes à azitromicina Infecções dos tecidos moles e da pele não complicadas  Staphylococcus aureus sensível à metilcilina  Estreptococos do Grupo A  Estreptococos do Grupo B Eficácia similar é obtida com 5 dias de azitromicina ou 10 dias de cefalexina DST:Uretrites e cervicites  C. trachomatis  1 g VO dose única Para N gonorrhoeae (2g VO) outros agentes são preferidos DST: Doença ulcerativa genital: Cancróide Haemophilus ducreyi : 1 g VO dose única

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DST: sífilis primaria e secundaria 500mg 1 vez ao dia por 10 dias DST: Doença inflamatoria pélvica (DIP) N. gonorrhoeae C. trachomatis M. hominis Pode ser tratada inicialmente azitromicina 500 IV 1ou 2 dias seguido 250mg VO/dia 7 dias. Associar Metronidazol (suspeita de anaeróbio) Pacientes com AIDS: Tratamento e profilaxia:  M.avium-intracellulare  Toxoplasmose + pirimetamina  Diarréia por Cryptoporidium Azitromicina: Doses Embalagem “z - Pack” Dois comprimidos 500 mg no primeiro dia um comprimido de 250 mg díario do 2 -5 dia Comprimidos (tomados com ou sem alimentos) Cápsulas ( Não devem ser tomados com alimentos) Comprimido ou suspensão oral (1 g) Uretrite não gonocócica (tomar em jejum) Comprimido 600 mg Profilaxia de infecção por Mycobacterium avium Suspensão oral com sabor Contém 100 mg/ 5ml ou 200 mg/ml Deve ser administrado uma hora antes depois das refeições Azitromicina IV 500 mg infundidos uma vez ao dia Administrar durante pelo menos 60 minutos, em pacientes maiores de 16 anos

Gravidez: Categoria B Usada apenas se for necessária Não produz anormalidades em amimais prenhes Não se sabe se é excretada no leite humano: Cautela Efeitos colaterais Droga muito bem tolerada. Sintomas gastrintestinais: Doses convencionais: náuseas, diarréia, e leve desconforto abdominal (menor intensidade que eritromicina e claritromicina )

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SNC Podem ocorrer leve dor de cabeça e tonteiras Dose elevadas: Perda auditiva reversível Interações medicamentosas Deve ser administrada 1 h antes ou 2 h depois das refeições Estudos clínicos e farmacológicos em seres humanos não mostraram grandes interações medicamentosas Pacientes alérgicos à eritromicina Paciente com historia de reação alérgica grave à eritromicina, a azitromicina deve ser evitada até dados adicionais estejam disponíveis

CLINDAMICINA MECANISMO DE AÇÃO Ação Antimicrobiana Atua ao ligar-se em forma reversível com a unidade 50-S ribossomal inibindo a síntese protéica Ação Imunoestimuladora Acelerando a quimiotaxia e fagocitose dos leucócitos ESPECTRO DE ATIVIDADES Aeróbios Gram +  Staphylococus aureus (5 -20% R)  Streptococus do grupo A Anaeróbios Gram (+) e (-),  incluindo B. fragilis (5% R),  Fusobacterium e  Clostridium perfringens (10-20%) Outros Microorganismos  Toxoplasma gondii,  Plasmodium vivax,  P. falciparum  Babesia sp,  Actynomyces israelli e  nocardia asteróides  Pneumocystis carinii Concentrações inibitórias mínimas de < 0,5-5 g/ml  Streptococcus pyogenes  Streptococcus pneumoniae  Estreptococos do grupo viridans  S. aureus (sensíveis à meticilina)  B. fragilis < 0,1 g/ml

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     

Bacteroides melaninogenicus Fusobacterium Peptostreptococcus Peptococcus (10% R) C. perfringens Actinomyces israelii e Nocardia asteroides CLINDAMICINA: FARMACOCINÉTICA

Clindamicina

 Bile  Osso  Escarro  Fluido pleural  Próstata

A atividade antimicrobiana persiste nas fezes durante 5 dias ou mais após interrupção da terapia parenteral. INDICAÇÕES CLINICAS Infecções por B. fragilis: • Infecções intra-abdominais abscesso pélvico e abortos sépticos • Alternativa em pacientes alérgicos aos Beta-lactâmicos (cocos gram + aeróbios) • Osteomelite • Pneumonia de aspiração grave ou abscesso pulmonar. Infecção invasiva por Streptococus do grupo A:  Fasciites necrosantes, miosites e choque tóxico • Faringites por Streptococus Abscessos periamigdalianos / faríngeos • Profilaxia para endocardites • Vaginose bacteriana • Acne vulgaris • Toxoplasmose • Pneumonia por Pneumocystis carinii • Babesioses • Endoftalmites (basillus cereus) • Malária 51

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Infecções causadas por anaeróbios: B. fragilis - Metromidazol -Cloranfenicol - Cefoxitina -Cefmetazol - Cefotetano -Ceftizoxima - Cefotaxima - Imipeném Ticarcilina + clavulanato Ampicilina + clavulanato Piperacilina + Tazobactam Ampicilina + Sulbactam Abscessos intra-abdominais ou pélvicos* e peritonite - Clindamicina + aminoglicosídeo Clindamicina (600 mg IV, 8/8hs)  superior à penicilina (1 milhão U IV, 4/4hs) Abscessos pulmonares e de infecções pulmonares e do espaço pleural causados por anaeróbicos

Encefalite causad por t. gondii em pacientes com AIDS Clindamicina (600-1.200 mg IV a cada 6 h) + Pirimetamina (uma dose de ataque de 200 mg,seguida de 75 mg/dia, VO) e ácido folínico (10mg/dia) Pneumonia por Pneumocystis carinii em pacientes com AIDS Casos leves a moderados: Clindamicina 600 mg IV, a cada 8h, ou 300-450 mg VO, a cada 6h, na doença menos grave + primaquina (15mg de base, 1xdia) Profilaxia para endocardites Em pacientes alérgicos a penicilinas 600mg uma hora antes dos Procedimentos dentários Amoxicilina 2gr VO pré-operatório Síndrome de Fournier : Penicilina G + gentamicina + Clindamicina

EFEITOS COLATERAIS • Colite pseudomenbranosa (0.01-10%) C. difficile diarreia. • Reações alérgicas surgindo febre exantemas (10%) • Hepatotoxicidade desencadeando o aumento de enzimas hepáticas • Supressão Medular (Neutropenia e Trombocitopenia) • Gosto metálico (4%) • Bloqueio neuromuscular. Colite pseudomenbranosa (0.01-10%) - Placas brancas e amarelas sobre a mucosa do colo C. difficile  toxina 52

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  

Dor abdominal Diarréia Presença de muco e de sangue nas fezes

Tratamento: Metronidazol ou vancomicina A clindamicina É uma droga da categoria B DaDos limitados não revelaram efeitos adversos no desenvolvimento fetal Foi detectada no leite Interromper a droga 5-Nitroimidazóis    

Metronidazol (1959)* Tinidazol (1969) Nimorazol (1963)(nitridazina) Sectidazol

METRONIDAZOL MECANISMO DE AÇÃO  BACTERICIDA  ANTI-PROTOZOARIO Amebicida Giardicida Tricomonicida  ANTI-INFLAMATORIO IMUNOLÓGICO

Espectro Ativo contra a maioria dos anaeróbios Apresenta também atividade contra:  Entamoeba hystolitica  Giardia lamblia  Trichomonas vaginais  Helicobacter pylori  Gardnerella vaginais

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FARMACOCINÉTICA

 Fluido de empiema Metronidazol  Abscessos hepáticos  Cavidade dos abscessos METRONIDAZOL:INDICAÇÕES CLÍNICAS • Infecções por anaeróbios • Colite pseudomembranosa (C. difficile) • Tricomoníase • Vaginose bacteriana* • Giardíase • Amebíase • Doença perineal (Doença de Crohn) • Úlcera péptica crônica (H.pylori) • Tétano

INFEÇÃO BACTERIANA ANAERÓBICA Dose ataque (Intravenosa) 15mg/Kg (1 h) Dose de mantenção (Iv/oral) 7.5 mg/Kg  q6h (7-10 dias) *não usar mas de 4g/dia PROFILAXIA (Intravenosa) 15mg/Kg 1 hora antes da cirurgia 7.5mg............... q6-12h (manutenção) PROFILAXIA (Oral) 750mg

q8-12h

AMEBÍASE Disenteria aguda Dose oral Adulto: 750mg q8h (7-10 d.) Criança: 35-50 mg/Kg/dia (5-10 d.)

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Abscesso hepático Dose oral 500-700mg q8h (5-10 d.) Trichomonas vaginais Sintomas:  Irritação, Dispareunia Assintomática com freqüência  Corrimento profuso, verde-amarela homogênea,espumosa Teste das aminas (odor de peixe): Geralmente Positivo Metronidazol - 2 g dose única ou 500mg/ 2 v/d 7dias Grávida sintomática:- 2g /dose única Tinidazol, Paromomicima VAGINITE INESPECÍFICA Gardnerrella vaginalis (homophilus vaginalis) Dose única oral: 2g Esquema oral prolongado: 400-500 mg. q12h (7d.) GIARDÍASE Esquemas orais: 250 mg 2g

q8h (7 d.) q24h (3 d.)

EFEITOS ADVERSOS DO METRONIDAZOL: • Potencial carcinogênico • Intolerância ao álcool • Neuropatia periférica • Potencialização de fármacos anticoagulantes • Gastrointestinais (náuseas/ vômito / cólica/diarréia) Problemas de segurança  A ingestão de álcool deve ser evitada com o metronidazole por 1 - 3 dias após a última dose do medicamento, a fim de prevenir a ocorrência da reação tipo dissulfiram  O fármaco é considerado de Categoria B durante a gravidez, porém deve ser evitado durante o primeiro trimestre  É distribuído no leite materno Efeitos Adversos - Potencial carcinogênico - Intolerância ao alcool - Neuropatia periférica - Potencialização de fármacos anticoagulantes - Gatrointestinais (Náusea / Vômitos / cólica / diarréia)

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Fenicoles (anfenicoles)    Cloranfenicol (1947) Tianfenicol (1952) Azidanfenicol

Cloranfenicol mecanismo O Cloranfenicol liga-se àsubunidade 50S ribossômica no local da peptidiltransferase e inibe a reação de transpeptidação

Cloranfenicol: Mecanismos  O cloranfenicol também pode inibir a síntese de proteína mitocondrial nas células de mamíferos  Ribossomos mitocondriais se assemelham mais aos ribossomos bacterianos (ambos são 70s) do que aos ribossomos citoplasmáticos 80S das células de mamíferos Bacteriostatico Amplo espectro Gram Positivos, Gram Negativos Rickettsia, Chlamydia e Mycoplasma Mecanismo inibir a síntese de proteínas liga-se a subunidade de 50S do ribossoma bacteriano. Através da interferência na ação da peptidil transferase Cloranfenicol: Resistência 1.- Enzima acetiltransferase que inativa o fármaco (codificada por plasmídios) Estafilococos 2.- Redução da permeabilidade bacteriana (E. coli) 3.- Mutação para insensibilidade dos ribossomas Cloranfenicol: Espectro de atividade Gram positivos aeróbicos  Streptococcus pyogenes  Streptococcus agalactide (grupo b)  Streptococcus pneumoniae  S. aureus (menos sensível) Gram negativos aeróbicos H. influenzae N. meningitidis N. gonorrhoeae

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Brucella spp. Bordetella pertussis Enterobacteriaceae - E. Coli (75% ou mais) - Klebsiella pneumoniae - Proteus merabilis e proteus spp. ( 50%) Shigella (r) e Salmonella typhi* Bactérias anaeróbicas  Cocos Gram positivos  Clostridium* spp.  Bastones Gram negativos  Incluindo B. Bragilis Outros    

V. cholerea Mycoplasma* Rickettsia Chlamydia

Bactericida  H. Influenzae N. Meningitidis S. Pneumoniae FARMACOCINETICA

Usos - Infecções por H. Influenza - Meningite bacteriana por microrganismo sensível e paciente alérgico a Penicilina - Abscesso cerebral - Infecções Anaeróbicas graves - Infecção por Salmonella thify - Uso tópico oftalmologia - Meningite bacteriana H. influenzae N. meningitidis (alternativa) S. pneumoniae (resultados não satisfatórios)

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- Infecções por anaeróbios Bacteroides spp. - Infecções intra-abdominais - abscessos cerebrais graves - Infecções por riquétsias (Coxiella burnetii (Q-Fever) - Febre maculosa das Montanhas Rochosas - Tifo endêmico (murino) - Tifo fluvial - Tipo epidêmico (por piolhos) - Febre Q Obs: Quando a tetraciclina não pode ser usada (infecções por riquetsias) Droga alternativa  Salmonella typhi  Brucelose*  Mormo (P. pseudomallei)  Peste  Chlamydia psittaci (psitacoses)  Tularemia  Enterococos resistentes à vancomicina  Infecções intra-oculares Cloranfenicol: Efeitos adversos Inibe a síntese de proteínas da membrana mitocondrial interna (ao inibir a peptidiltransferase ) As células eritropoiéticas dos mamíferos mostram-se particularmente sensíveis ao fármaco VIAS DE ADMINISTRAÇÃO E POSOLOGIA ORAL: Drágeas 250-500mg Suspensão 160mg/5ml e 250mg/5ml Adultos e Crianças * 50mg/Kg/dia............... q6h PARENTERAL: Frasco-ampola 250-500mg e 1g INTRAVENOSO Adultos e Crianças 50-100mg/Kg/dia...........q6h *redução da posologia INTRAMUSCULAR (Injeções glúteas) Crianças com mais de 1 ano e menos de 6 anos 25mg*..............................q6h Reações adversas - Supressão da medula óssea dose dependente >4 g/dia - Anemia aplasia inexplicável 1/25.000 - 40.000 - Síndrome Cinzenta do recém nato doses 50-100mg/dia por mais 3 dias - Hemolises pacientes deficientes em G6PD

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Reações de hipersensibilidade (raras) - Erupções cutâneas maculares ou vesiculares - Febre - Angioedema (raro)* -Reações gastrintestinais - Náuseas - vômitos - Diarréias - Paladar desagradável - Cadidíase oral ou vaginal    Podem ocorrer Reações de Jarisch-Herxheimer após a Instituição da terapia com clorafenicol paraSífilis, brucelose efebre tifóide A reação de Jarisch-Herxheimer, que acontece dentro de duas horas após a administração, pode causar febre, arrepios, mialgia, cefaléias, aumento das freqüências cardíaca e respiratória, e vasodilatação com hipotensão. Resultado da morte das espiroquetas no sangue e a liberação de endotoxinas nos tecidos

Cloranfenicol: Reações adversas - Toxicidade hematológica Efeito tóxico relacionado com à dose (reversível) (> 50mg/kg/d depois de 1- 2 semanas) Anemia, leucopemia ou trombocitopenia Resposta idiossincrática: Anemia aplásica * 1 em 24.000 - 40.000 pacientes Irreversível Predisposição genética Tempo latência semanas ou meses - Toxicidade em recém –nascidos Os recém-nascidos carecem de mecanismo eficiente de conjugação com ácido glicurônico para a degradação e detoxificação do cloranfemicol Dose acima 50mg/kg/d a lactantes - Síndrome do bebê cinzento Vômitos, flacidez, hipotermia, pigmentação cinza, choque e colapso Evitar no lactente prematuro e nas primeiras duas semanas de vida

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INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS • • • • • • • • Acetaminofeno Anticoagulante Oral Barbituricos Cimetidina Etomidato Fenitoína Hipoglicemiante oral (sulfoniluréia) Rifampicina

Fármacos que provocam induçãoas enzimas microssomais: -Rifampicina (uso agudo) -Fenobarbital(uso crônico)

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