Antibiotics-2021-Looking Back To Amycolatopsis - En.pt

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com
antibióticos
Análise
Olhando para trás paraAmycolatopsis: História da descoberta de

antibióticos e perspectivas futuras
Olga V. Kisil , Tatiana A. Efimenko * e Olga V. Efremenkova
Instituto Gause de Novos Antibióticos, 119021 Moscou, Rússia; olvv@mail.ru (OVK); ovefr@yandex.ru (OVE)
* Correspondência: efimen@inbox.ru
Abstrato:O surgimento de bactérias patogênicas resistentes a antibióticos nas últimas décadas nos leva a uma
necessidade urgente de desenvolvimento de novos agentes antibacterianos. As espécies do gêneroAmycolatopsis são
conhecidos como produtores de metabólitos secundários que são usados na medicina e na agricultura. As sequências
completas do genoma doAmycolatopsisdemonstram uma grande variedade de agrupamentos de genes biossintéticos,
o que destaca a capacidade potencial dos actinomicetos deste gênero em produzir novos antibióticos. Nesta revisão,
resumimos informações sobre antibióticos produzidos porAmycolatopsisespécies. Este conhecimento demonstra as
perspectivas de novos estudos deste gênero como uma enorme fonte de antibióticos.
Palavras-chave:antibióticos; compostos antimicrobianos; gêneroAmycolatopsis; antibióticos glicopeptídicos;

antibióticos de polieno; rifamicinas
----
---
Citação:Kisil, OV; Efimenko, TA;

Efremenkova, OV Olhando para trás 1. Introdução
Amycolatopsis: História da descoberta
A ciência dos antibióticos foi formada no século XX. Há cerca de cem anos, Alexander Fleming descreveu a
de antibióticos e perspectivas futuras.
supressão do crescimento bacteriano em meio de ágar sob a ação de uma determinada substância liberada no meio
Antibióticos2021,10, 1254. https://
ambiente por uma colônia de fungos que crescia nas proximidades. Este fungo foiPenicillium chrysogenum, e o
doi.org/10.3390/
primeiro antibiótico descoberto foi chamado de penicilina. Na década de 1940, iniciou-se uma busca ativa de compostos
antibióticos 10101254
antimicrobianos naturais entre representantes de vários grupos de organismos. Em 1952, Zelman Waxman introduziu o
Editores Acadêmicos: termo “antibióticos”. Na década de 1960, todos os principais grupos de antibióticos atualmente conhecidos foram
Jesus Simal-Gandara, Lillian Barros descobertos. Ao contrário do período anterior de meio século, durante o qual todas as principais classes de antibióticos
e Miguel A. Prieto Lage foram descritas, no século XXI a eficácia da busca por novos antibióticos naturais diminuiu significativamente. Um
problema adicional foi o surgimento de microrganismos resistentes a antibióticos. O surgimento da resistência aos
Recebido: 15 de agosto de 2021 antibióticos foi uma resposta biológica natural ao uso de drogas antimicrobianas, que criou uma pressão seletiva que
Aceito: 12 de outubro de 2021 promoveu a seleção, sobrevivência e reprodução de cepas resistentes a microrganismos. A disseminação de
Publicado: 15 de outubro de 2021 microrganismos resistentes a antibióticos reduz a eficácia da prevenção e tratamento de doenças infecciosas e
parasitárias em humanos, animais e plantas, leva ao aumento da gravidade e duração dessas doenças, ao aumento da
Nota do editor:O MDPI permanece neutro mortalidade entre a população e à morte de animais e plantas. O declínio na eficácia dos antibióticos clinicamente
em relação a reivindicações jurisdicionais em importantes existentes tem motivado pesquisadores a buscar novas moléculas com propriedades antimicrobianas para
mapas publicados e afiliações institucionais. superar a resistência antimicrobiana. O filo e a morte de animais e plantas. O declínio na eficácia dos antibióticos
clinicamente importantes existentes tem motivado pesquisadores a buscar novas moléculas com propriedades
antimicrobianas para superar a resistência antimicrobiana. O filo e a morte de animais e plantas. O declínio na eficácia
dos antibióticos clinicamente importantes existentes tem motivado pesquisadores a buscar novas moléculas com
propriedades antimicrobianas para superar a resistência antimicrobiana. O filoActinobactériasrepresenta um dos mais
Direito autoral:© 2021 pelos autores. diversos grupos de microrganismos reconhecidos dentro do domínio Bactérias. Entre o filoActinobactérias, o gênero
Licenciado MDPI, Basileia, Suíça. Este Streptomycesé a fonte de 70-80% de todos os metabólitos secundários; além disso, os importantes produtores de
artigo é um artigo de acesso aberto antibióticos são osAmycolatopsis,Actinoplanos,Micromonospora eSaccharopolysporagêneros [1]. Em nossa revisão,
distribuído sob os termos e condições focamos em antibióticos produzidos pelo gênero Amycolatopsis, incluindo a história de sua descoberta, o surgimento
da licença Creative Commons de resistência e o estado atual do problema de descoberta de novos medicamentos.
Attribution (CC BY) (https://
creativecommons.org/licenses/by/
4.0/).
Antib ióticos2021,10, 1254. https://doi.org/10.3390/antibiotics10101254 https://www.mdpi.com/journal/antibiotics

Antibióticos2021,10, 1254 2 de 25
2. A História e Análise Genômica deAmycolatopsis

A história do gêneroAmycolatopsisestá intimamente ligado à história da descoberta dos
antibióticos. O gêneroAmycolatopsisfoi amplamente utilizado anteriormente como uma das fontes
mais eficazes de produtores de metabólitos secundários com propriedades antibacterianas,
antifúngicas ou antivirais e continua a ser o foco de atenção na busca de novos medicamentos
hoje.2–4]. Na era de ouro dos antibióticos na década de 1950, a vancomicina e glicopeptídeos
relacionados (Amycolatopsis orientalis) e rifamicina (Amycolatopsis mediterrâneo) foram
descobertos. Além da produção de antibióticos, a importância daAmycolatopsiscepas na indústria
e ecologia, nomeadamente biorremediação (imobilização de metais pesados, herbicida e
biodegradação de polímeros) e bioconversão (produção de wuxistatina e vanilina).2,5,6]. Alguns
membros do gêneroAmycolatopsisforam inicialmente identificados erroneamente como
StreptomycesouNocardia. Somente em 1986 Lechevalier finalmente reconheceuAmycolatopsis
como um gênero único de actinomicetos nocardioformes, que não possuem ácidos micólicos, mas
contêm ácido mesodiaminopimélico, arabinose e galactose no peptidoglicano da parede celular.7].
A. orientalisfoi a primeira espécie registrada deste gênero. OAmycolatopsiscepas são
generalizadas e são isoladas principalmente do solo.8]. Além disso, oAmycolatopsiscepas foram
isoladas da mina de ardósia de alúmen medieval [9], líquen[10], sedimento oceânico [11], matéria
vegetal [12], insetos [13,14], fontes clínicas [15,16], e placentas equinas [17]. Apenas quatro
Amycolatopsisespécies são conhecidas por terem propriedades patogênicas.15–17].
A partir de 2021, o número de espécies oficialmente aceitas e publicadas do gênero
Amycolatopsisé 83 (Figura1) [18]. As sequências do genoma de 120Amycolatopsiscepas
foram montadas, entre elas 71 montadas a partir de material tipo [19]. Os estudos
genômicos revelaram queAmycolatopsisespécies têm genomas de 5,62 Mb (A.
granulosaDSM 45669) a 10,94 Mb (A. anábaseEGI 650086) (em média, aproximadamente
8,5–9 Mb), cromossomo circular e um alto conteúdo de DNA GC (de 66–75 mol%). genes
e 33.342 genes únicos [20,21]. Devido a um pan-genoma tão significativo,Amycolatopsis
espécies têm uma extensa capacidade adaptativa. A maior parte dos genes acessórios e
únicos do Amycolatopsiscepas estão envolvidas na biossíntese de metabólitos
secundários.20,22].
A diversidade de metabólitos secundários em bactérias é altamente dependente do gênero e é
organizada principalmente em vários agrupamentos diversos chamados agrupamentos de genes
biossintéticos (BGCs), que contêm genes de biossíntese em estreita proximidade física.23–26]. Os BGCs
que codificam vias biossintéticas intimamente relacionadas são resumidos sob o termo famílias de
agrupamentos de genes. Todos os membros do cluster produzem ou possuem genes biossintéticos para
a produção da classe correspondente de antibióticos. BGCs de vários gêneros de actinobactérias
recuperados do repositório MIBiG (Informações Mínimas sobre um Cluster de Genes Biossintéticos) são
apresentados na Tabela1. A correlação entre o comprimento médio total do genoma e o número de
BGCs colocaAmycolatopsisem segundo lugar entre as espécies raras de actinobactérias.
Figura 1.(UMA).Amycolatopsis orientalis— produtor de vancomicina. (B). Posição taxonômica dos gênerosAmycolatopsis. Status
nomenclatural das espécies: validamente publicado [18]. Nota: *—espécies descritas como produtoras de antibióticos.
Tabela 1.Número de agrupamentos de genes biossintéticos identificados para vários gêneros de actinobactérias.
Comprimento total médio do genoma Número de Biossintéticos

Gênero
(Mb) [19] Agrupamentos de genes [25]
Actinoplanos 9 11
Actinomadura 9 10
Amycolatopsis 9 25
Micromonospora 7 26
Nocardia 8 6
Streptomyces 9 637
Estreptosporângio 10 3
Árvores filogenéticas construídas com o gene oxyB monooxigenase (essencial para a

produção de glicopeptídeos) ou com o gene AHBA sintase (essencial para a produção de
ansamicinas) demonstram que todas as linhagens com genes correspondentes são agrupadas em
famílias de cluster individuais.27]. Assim,AmycolatopsisAs cepas do tipo que produzem, ou têm o
potencial de produzir, uma classe particular de antibiótico são filogeneticamente relacionadas.
Devido a este agrupamento filogenético, é possível prever a capacidade de produção de
antibióticos de um novoAmycolatopsiscepa por sua associação na árvore, construída com as
sequências de genes biossintéticos do antibiótico. Deve-se notar que a presença desses genes não
significa necessariamente que as cepas produzirão o antibiótico. Os genes podem não ser
expressos na cepa (genes silenciosos) ou podem ser expressos apenas sob condições específicas
(por exemplo, sob condições ambientais específicas, como o tipo de meio usado para o teste
antibacteriano). Além disso, se os genes forem expressos, o antibiótico pode não ter
atividade contra as cepas usadas nos testes de triagem antibacteriana. É interessante notar que genes
biossintéticos de antibióticos em váriosAmycolatopsisforam detectadas cepas do tipo que não são
conhecidas por produzirem antibióticos.
3.AmycolatopsisPotencial genômico para produção de antibióticos

Hoje, a compreensão do funcionamento do sistema BGC, juntamente com o sequenciamento de
próxima geração, nos permite prever a detecção de novos antibióticos. Em 2006, análises de varredura
genômica deA. orientalisATCC 43491, depositado como produtor de vancomicina, revelou a presença de
loci genéticos para produzir pelo menos dez metabólitos secundários além da vancomicina.28]. A
triagem de líquidos de cultura levou ao isolamento de um novo antibiótico de polieno linear 13-
hidroxi-2,12,14,16,22-pentam etil-28-(N-metil-guanidino)octacosa-2,4,6,8,10,14,20,24-ácido octaenoico (2-
hidroxi-5-oxo-ciclopent-1-enil)-amida, ECO-0501), que exibiu atividade antibacteriana contra vários
patógenos Gram-positivos resistentes.
As sequências do genoma bacteriano são verificadas para regiões que provavelmente codificam a
produção de metabólitos secundários. Agora os pesquisadores se deparam com outro problema: no BGC
é fácil identificar a bioinformática, mas como fazer com que eles produzam antibióticos em laboratório?
Xu et ai. relataram um método para ativar BGCs silenciosos em diversos microrganismos [29]. Esta
abordagem baseia-se na triagem de elicitores para induzir o metaboloma secundário de uma
determinada cepa e espectrometria de massa de imagem para visualizar os metabolomas resultantes
em resposta a ~ 500 condições. Como não requer procedimentos genéticos, clonagem ou cultura
desafiadores, esse método pode ser usado com bactérias sequenciadas e não sequenciadas. Aplicação
deste método paraAmycolatopsis keratiniphilaO NRRL B24117 permitiu a descoberta de nove
metabólitos de quimiotipos de glicopeptídeos com bioatividades potencialmente terapêuticas. As
queratinimicinas A e C mostraram atividade antibacteriana potente contra numerosos patógenos Gram-
positivos, com concentrações inibitórias mínimas (CIMs) semelhantes às da vancomicina contra
estreptococos,Clostridium difficile, eEnterococcus faecalis.
Por um lado, a detecção de ECO-0501 e queratinimicinas é um exemplo digno de uso do método de
varredura do genoma para identificar e isolar uma nova classe de preparações antibacterianas. No
entanto, por outro lado, a mineração genômica não se tornou uma tecnologia chave para a extração de
metabólitos secundários naturais. A maioria dos produtos naturais BGC identificados em esforços de
sequenciamento genômico e metagenômico bacteriano são silenciosos em condições de crescimento em
laboratório. Kim et ai. apresentaram um método de ativação de BGC onde os agrupamentos de genes
são desmontados em regiões interoperônicas in vitro usando CRISPR/Cas9 e depois reagrupados com
DNAs curtos amplificados por PCR carregando promotores sintéticos, usando recombinação assistida
por transformação em levedura [30]. Isto éem vitrodesmontagem/na Vivo método de reagrupamento foi
usado para a ativação do atolipeno BGC do genoma do actinomicete cultivadoAmycolatopsis
tolipomicinaNRRL B-24205.30, que levou à caracterização de dois sesterterpenos cíclicos bacterianos,
atolipeno A e B, que são moderadamente citotóxicos para linhagens celulares de câncer humano.
Os antibióticos mais importantes doAmycolatopsisgênero foram isolados pelo método

tradicional, que envolve o isolamento e cultivo de actinobactérias do solo, triagem de
atividade inibitória em um tubo de ensaio e isolamento das moléculas principais. Os
antibióticos mais conhecidos atualmente isolados deAmycolatopsisestão resumidos na
Tabela2. Existem mais de 100 compostos deAmycolatopsisorigem com atividade
antibacteriana descrita e/ou presença comprovada de genes de biossíntese de antibióticos.
As espécies mais produtivas sãoA. orientalis(12 antibióticos),A. mediterrâneo(5 antibióticos), e
A. sulfurea(3 antibióticos). Entre os antibióticos produzidos porAmycolatopsis, existem dois
grupos principais comercialmente significativos: glicopeptídeos e policetídeos. Mais adiante,
no texto desta revisão, discutiremos essa divisão.
Mesa 2.Representantes do gêneroAmycolatopsise os antibióticos que eles produzem.
Espécies, cepas Antibióticos Propriedades Referências
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Amycolatopsissp. 17128 Mutactimicina A, D, E [31]
(incluindo MRSA1)
Amycolatopsissp. Cra33g Amicolactama Citotoxicidade significativa [32]
Amycolatopsissp. Hca4 Rifamorfolinas A–E [13]
(incluindo MRSA)
Atividade antimicrobiana contra Gram-positivos e
Amycolatopsissp.
Pradimicina-IRD Bactérias Gram-negativas; [33]
IRD-009
Atividade citotóxica contra linhagens de células cancerosas
A dipirimicina A apresenta forte atividade antimicrobiana e citotóxica.

Amycolatopsissp. Atividades;
Dipirimicinas A e B [34]
К16-0194 A dipirimicina B apresenta atividade antimicrobiana contra
Escherichia coli
A sideroquelina A apresenta atividade antimicrobiana contra

Bactérias Gram-positivas eEscherichia coli;
Amycolatopsissp. LZ149 Sideroquelinas A, D, E e F [35,36]
Sideroquelinas A, D e E exibem atividade antimicrobiana contra
Mycobacterium smegmatis
As macrotermicinas A e C tiveram atividade antimicrobiana contra

Bactérias Gram-positivas (particularmente estafilocócicas
Amycolatopsissp. M39 Macrotermicinas A–D infecções); [14]
Atividade antifúngica seletiva (contra um parasita fúngico do
jardim de fungos de cupins)
Amycolatopsissp. Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Amitiamicinas A, B, C e D [37,38]
MI481-42F4 (incluindo MDR2Deformação)
Atividade antimicrobiana contra bactérias patogênicas Gram-positivas

Amycolatopsis sp. infecções (particularmente infecções estafilocócicas);
Ristocetina (Ristomicina) [39–41]
MJM2582 Aplicado ao diagnóstico in vitro de condições como Von
Doença de Willebrand e síndrome de Bernard-Soulier
Atividade antimicrobiana contraStaphylococcus aureuscepas

Amycolatopsissp. Рargamicinas A (incluindo MRSA) eEnterococcus faecalis, E. faeciumDeformação [42]
ML1-hF4 (incluindo VRE3)
Atividade fraca contra Gram-positivos e Gram-negativos
bactérias;
Valgamicinas A, C, T e V [43]
As valgamicinas A, C e T exibem citotoxicidade moderada contra
linhas de células tumorais humanas
Amycolatopsissp.
Amicoftalazinona A Fraca atividade antimicrobiana e antifúngica [44]
YIM 130642
Amycolatopsissp. 2-carbamoil-3-hidroxi-1,4- Antimicrobiano forte (incluindo MRSA) e antifúngico
[45]
YIM 130687 naftoquinona Atividades
Amycolatopsissp. AA4 Amicomicina Forte atividade antimicrobiana contraStaphylococcus aureus [46]

1(10-aminodecil)piridínio Bactérias Gram-negativas; [47]
Atividade citotóxica contra linhagens de células cancerosas

A. Alba Kigamicinas AE (incluindo MRSA); [48,49]
Kigamicina D é um agente anticancerígeno
Os maitansinóides 7 e 13 mostraram atividades antitumorais contra

Maitansinóides 1-14 [50]
quatro linhas de células de câncer humano
A. australiensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Azureomicinas A e B Forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [51,52]
A. azurea Muito fraca ou nenhuma atividade contra Gram-positivos e
Оctacosamicinas A e B Bactérias Gram-negativas; Atividade [53,54]
moderada contra fungos e leveduras

A. balhimycina Balimicina [55]
(incluindo MRSA)
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas;
A. coloradensis Avoparcina (avotan) [56–58]
promotor de crescimento animal
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas (incluindo

A. decaplanina Decaplanina [59,60]
enterococos resistentes a antibióticos e isolados clínicos)

A. hipodromo Amicolasporinas A−C [61]
Bactérias Gram-negativas
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas,

(particularmente infecções estafilocócicas);
A. japonica Ristocetina (Ristomicina) [62]
Aplicado ao diagnóstico in vitro de condições como Von
Mesa 2.Cont.
A. jejuensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [63]

As queratinimicinas A e C apresentam forte atividade antimicrobiana
contra bactérias Gram-positivas (particularmente estafilocócicas
Queratinimicinas A–D;
A. queratiniphila infecções); [29]
Queratiniciclina A–C
queratiniciclina B exibe atividade antimicrobiana moderada contra
Estreptococospp. eClostridium difficile
A. queratiniphilasubsp.queratinifila Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
A. queratiniphilasubsp.nogabecina Nogabecina (actinoidina B) Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [64,65]

Cefamicina C e Gram-negativas (incluindo cepas resistentes); muito [66–69]
A. lactamdurans*
antibiótico eficiente contra micróbios anaeróbios
Efrotomicina Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [68,70]

A. lurida Benzantrinas A e B [71,72]
Inibir o crescimento de células tumorais em cultura de tecidos
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas,

(particularmente infecções estafilocócicas);
A. lurida Ristocetina (Ristomicina) [41,73,74]
Aplicado ao diagnóstico in vitro de condições, como von
Aexantomicinas A–J Atividade inibitória contra DNA topoisomerases humanas [75]

Detimicina (incluindo MRSA); [76]
A. mediterrâneo
Imunossupressor
Kanglemicina A (incluindo as resistentes à rifampicina eM. tuberculosecom [77,78]
MDR)
Forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas
Rifamicinas [79–83]
(particularmente micobactérias)

Tetracenomicina Х [84,85]
Mostrou atividade antitumoralna Vivo
A. minnesotensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

A. nigrescens Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
A. niigatensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
Um medicamento de última linha para o tratamento de infecções causadas por
Vancomicina quase todas as bactérias Gram-positivas clinicamente significativas [3,86]
(incluindo MRSA)
N–Desmetilvancomicina [87–90]
(incluindo MRSA)
N,N–Desmetilvancomicina Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [91]
Norvancomicina [92,93]
(particularmente MRSA e MRSE4)
A. orientalis
Quartromicina (o complexo de pelo menos
Atividade antiviral contra vírus herpes simplex tipo 1,
seis componentes antibióticos A1, A2, A3, [94]
vírus influenza tipo A e vírus da imunodeficiência humana
D1, D2 e D3)
Forte atividade antimicrobianaem vitroena Vivocontra o
Reino Unido-69753 Patógeno anaeróbio suíno Gram-negativoTreponema [95,96]
hiodisenteria
MM 47761 e MM 4972; MM 55266,
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [97,98]
e MM 55268
Eremomicina B Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [99–101]
Orientações AD Atividade antimicrobiana contraS. aureus(incluindo MRSA) [102]
Cloroorienticinas AE Atividade antimicrobiana contraS. aureus(incluindo MRSA) [103]

LY264826 [104]
(incluindo MRSA)
Forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas
ECO-0501 [28]
(incluindo MRSA e VRE)
A. palatopharyngis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
A. regifaucium Kigamicinas AE (incluindo MRSA); [48,105–107]
Kigamicina D é um agente anticancerígeno
Atividade antimicrobiana moderada contra Gram-positivos

A. rifamycinica Tetracenomicina Х organismos (incluindo cepas resistentes); Atividade [108,109]
contra certas linhas de células tumorais
Mesa 2.Cont.
Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados;

A. roodepoortensis [24]
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas (particularmente micobactérias) e Gram-negativas
A. rubida Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Forte atividade antimicrobiana contra drogas resistentes
A. saalfeldensis Saalfelduracina [110]
Bactérias Gram-positivas
Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados;

A. speibonae [24]
Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas (particularmente micobactérias)
Equinosporina Atividade antifúngica contra patógenos de podridão radicular doPanax

A. speibonae [111]
7-desoxiequinosporina notoginseng
As epoxiquinomicinas A e B exibem atividade antimicrobiana

contra bactérias Gram-positivas;
As epoxiquinomicinas C e D quase não exibem
Epoxiquinomicinas AD [112,113]
atividade e sem citotoxicidade;
Todos esses antibióticos mostraram melhora do colágeno
A. sulfurea artrite induzidana Vivo
Atividade antimicrobiana moderada contra Gram-positivos
Azicemicinas A e B [114,115]
bactérias (especialmente micobactérias)
Atividade antimicrobiana contra Gram-positivos e Gram-

Quelocardina(Cetociclina) negativos (incluindo patógenos resistentes à tetraciclina [116–118]
e patógenos MDR)
A. taiwanensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
A. termoflavia Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados
1-metoxi-3-metil-8-hidroxi-
Atividade anticancerígena contra câncer de pulmão e linfoblástica [119]
antraquinona
células de leucemia
A. tolipomicina Tolipomicina Forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [65,120]
A. tucumanensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

A. umgeniensis Eremomicina B Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [121]

A. vancoresmicina Vancoresmicina [122,123]
(incluindo cepas resistentes)
A. xilanica Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]
Forte atividade antimicrobiana - MIC≤1µg/mL, moderado—MIC 1–16µg/mL, fraco—MIC≥16µg/ml.1MRSA - resistente à meticilina

S. aureus;2MDR—resistência a múltiplas drogas;3VRE – enterococos resistentes à vancomicina;4MRSE - resistente à meticilinaS. epidermidis; *
Status nomenclatural: não validamente publicado.
4. Antibióticos glicopeptídeos
Os glicopeptídeos são peptídeos não ribossomais glicosilados produzidos por vários grupos
de actinomicetos. Os antibióticos glicopeptídeos têm uma estrutura comum representando um
heptapeptídeo contendo aminoácidos aromáticos que sofreram extensa reticulação oxidativa para
formar macrociclos e carregar em várias posições motivos como resíduos de açúcar, átomos de
cloro e cadeias lipídicas.124]. Entre as actinobactérias,A. orientalisé um conhecido produtor de
antibióticos glicopeptídicos (Tabela2).
Chen et ai. propôs a divisão de antibióticos glicopeptídeos produzidos porAmycolatopsisem
três classes, com base no tipo de resíduo nas posições 1 e 3 do heptapeptídeo: (I) Compostos
contendo resíduos alifáticos (vancomicina, balimicina, eremomicina, cloroeremomicina, orienticina,
norvancomicina). A vancomicina e a balimicina contêm dois resíduos de açúcar, enquanto a
eremomicina e a orienticina contêm três resíduos de açúcar. (II) Compostos contendo resíduos
aromáticos (avoparcina). (III) Compostos com resíduos aromáticos que são unidos covalentemente
(ristocetina) [3]. As estruturas dos principais antibióticos glicopeptídeos são apresentadas na
Figura2.
Figura 2.Antibióticos glicopeptídeos: (1) vancomicina, (2) norvancomicina, (3) eremomicina, (4)
balimicina, (5) ristocetina, (6) avoparcina, e (7) queratinimicina A.
4.1. Vancomicina
Em 1952, um missionário em Bornéu enviou uma amostra de solo para seu amigo Dr. EK Cornfield,
um químico orgânico da Eli Lilly and Company [125]. O microrganismo isolado desta amostra
(previamente identificado comoStreptomyces orientalis) produziu uma substância (“composto 05865”)
que era ativa contra a maioria dos organismos Gram-positivos, incluindo resistentes à penicilinaS. aureus
. O produto original, obtido por fermentação, continha quantidades consideráveis (até 70%) de
impurezas e tinha uma cor marrom, ganhando o apelido de “Mississippi Mud” [Lama do Mississippi].126].
A droga resultante foi denominada “vancomicina”, termo derivado da palavra “vencer” [127]. OA.
orientalistipo cepa foi utilizada para a preparação biológica de vancomicina. No entanto,A. orientalis
também é produtor de derivados naturais da vancomicina, N-desmetilvancomicina eN,N
-desmetilvancomicina, que demonstram atividade antibacteriana significativa [87,91]. Posteriormente,
numerosas cepas mutantes deA. orientalisforam desenvolvidos para a produção industrial de
vancomicina, dando um alto rendimento do fármaco [128]. Em 1958, havia um problema crescente de
estafilococos resistentes a medicamentos, então a Food and Drug Administration dos EUA concedeu à
vancomicina uma “aprovação rápida” na ausência de uma alternativa eficaz.126,129]. No entanto, a
meticilina, a primeira penicilina semi-sintética, foi
também licenciado para uso clínico em 1958. A pronunciada ototoxicidade e nefrotoxicidade,

provavelmente devido a impurezas contidas nos primeiros lotes de vancomicina, não permitiram seu uso
generalizado para tratamento. Um lugar especial entre as reações adversas é ocupado pela síndrome do
“homem vermelho”, caracterizada por uma combinação de eritema, prurido, hipotensão e angioedema.
A ocorrência da síndrome do “homem vermelho” está associada à degranulação de mastócitos e
basófilos causada pela administração de infusões rápidas da primeira dose do fármaco.130]. A aversão à
vancomicina está associada ao surgimento de pacientes resistentes à meticilina e amplamente
resistentes aos beta-lactâmicos.S. aureus, e a introdução de métodos de purificação cromatográfica. As
formas de dosagem cromatograficamente purificadas de vancomicina com um conteúdo de pelo menos
90-95% da substância ativa são caracterizadas por baixa toxicidade, e hoje a vancomicina é considerada
uma droga relativamente segura com alguns efeitos colaterais menores. A vancomicina e glicopeptídeos
relacionados são considerados antibióticos de último recurso para o tratamento de infecções
potencialmente fatais causadas por todos os patógenos humanos Gram-positivos clinicamente
significativos, comoClostridiumspp.,Enterococcusspp.,Lactobacillus spp.,Streptococcus pneumoniae,S.
aureus(incluindo cepas resistentes à meticilina deS. aureus, MRSA), etc [124,131]. Durante a biossíntese
da vancomicina, sete precursores de aminoácidos são montados para formar um heptapeptídeo linear,
que é então modificado, incluindo ciclização, halogenação, metilação e glicosilação.132–134] (Figura S1).
Tanto a metilação quanto a desmetilação não afetam a atividade antibacteriana da vancomicina e seus
derivados em vitro. Quanto à glicosilação, apesar da aglucovancomicina apresentar uma bioatividade
ligeiramente superior à da vancomicinaem vitro, ana Vivoatividade foi cinco vezes menor do que a
vancomicina [135]. Isso indica que parte do açúcar pode desempenhar um papel importante na melhoria
das propriedades farmacocinéticas.135]. A cloração não foi suficientemente estudada, embora se
suponha que ela melhore a dimerização de glicopeptídeos, o que, por sua vez, pode aumentar
positivamente a atividade antimicrobiana.133]. As vias de biossíntese da balimicina e cloroeremomicina
são semelhantes à vancomicina.3].
4.2. Eremomicina
A eremomicina foi isolada no Gause Institute of New Antibiotics (Rússia) a partir do líquido
cultural do actinomicetoNocardia orientalisINA 238, posteriormente esclarecido comoA. orientalis[
136]. A eremomicina está intimamente relacionada à vancomicina, mas difere no resíduo de açúcar
e no teor de cloro. O ácido monodeclorovancomicina foi detectado na eremomicina. O espectro
antibacteriano da eremomicina é próximo ao da ristomicina e da vancomicina. No entanto, oem
vitroA atividade antibacteriana da eremomicina é 2 a 10 vezes maior que a da ristomicina e da
vancomicina.Na Vivoestudos mostraram que a eremomicina é menos tóxica que a vancomicina e a
ristomicina. Não causa danos aos tecidos locais após injeções intramusculares. Os índices
quimioterápicos da eremomicina no tratamento da sepse estafilocócica e estreptocócica em
camundongos albinos excederam 10 vezes os da vancomicina.137]. Os parâmetros
farmacocinéticos da eremomicina, teicoplanina e vancomicina foram comparados após sua
administração intravenosa a ratos na mesma dose. A atividade antibacteriana da eremomicina
contra a resistência à meticilinaS. aureus(MRSA) foi 4 vezes maior do que a vancomicina [138].
Atualmente, a capacidade de produzir eremomicina é demonstrada não apenas paraA. orientalis
mas também paraA. umgeniensis[121].
4.3. Norvancomicina
A norvancomicina foi isolada deA. orientalisCPCC200066 (originalmente chamado de wan-
23) de uma amostra de solo na China em 1959 [93]. Esta cepa foi descoberta pela primeira vez por
sua capacidade de produzir um antibiótico que se assemelha ao antibiótico glicopeptídeo
vancomicina, e em 1983 foi confirmado como norvancomicina. A estrutura química da
norvancomicina é quase a mesma da vancomicina, exceto por um grupo metil ausente no terminal
N. A norvancomicina é eficaz no tratamento de infecções bacterianas causadas por cocos e bacilos
Gram-positivos, especialmente infecções por MRSA e resistentes à meticilina.S. epidermidis(MRSE)
[92]. A sequência completa do genoma deA. orientalisCPCC200066 tem
foi obtido [93]. A norvancomicina é amplamente utilizada na China para tratar infecções graves,
como endocardite e osteomielite.
4.4. Balimicina
A balimicina foi isolada do caldo de fermentação de umAmycolatopsissp. Y-86, 21022,
posteriormente esclarecido comoA. balhimycina.Difere da vancomicina apenas em seu padrão de
glicosilação.55]. A balhimycin é muito semelhante em atividade à vancomicina, mas mostra maior
atividade contra bactérias anaeróbicas. A maior parte do conhecimento sobre as vias biossintéticas de
glicopeptídeos vem de estudos sobreA. balhimycinacomo esta espécie, entre os produtores de
glicopeptídeos, é geneticamente mais passível [139].A. balhimycinaestá posicionada como uma cepa
produtora de modelo para a produção de derivados melhorados de antibióticos glicopeptídeos por
métodos de genética molecular [140].
4.5. Ristocetina (Ristomicina)

A ristocetina foi isolada deA. orientalissubsp.lurida[41,73]. Foi descoberto pela primeira vez
como uma mistura de dois componentes intimamente relacionados, designados ristocetina A e
ristocetina B. Embora essas duas ristocetinas tenham o mesmo espectro antimicrobiano, a
ristocetina B é 3 a 4 vezes mais ativa que a ristocetina A. A preparação comercial deste antibiótico é
a mistura de ristocetina A e ristocetina B [141]. A Ristocetina A e B são específicas contra bactérias
Grampositivas, incluindo micobactérias. Como os efeitos colaterais tóxicos da ristocetina incluem
trombocitopenia e aglutinação plaquetária, ela é usada apenas para diagnóstico laboratorial da
doença de von Willebrand. A doença de von Willebrand é um sangramento da mucosa causado
pela ligação de plaquetas e colágeno.142]. Uma das estratégias para a descoberta de novos
antibióticos é avaliar a capacidade genética das cepas produtoras de metabólitos secundários e
ativar o BGC silencioso.A. japonicumnão produz antibióticos em condições laboratoriais padrão.
Para ativar um possível agrupamento de glicopeptídeos silencioso, Spohn et al. introduziu um
gene que codifica o ativador transcricional da biossíntese da balimicina, obbgene deA. balhimycina
(bbAba), para dentroA. japonicum. A cepa recombinante resultante deA. japonicum/pRM4-bbAba
sintetiza a ristomicina A [62].
4.6. Avoparcina e surgimento de resistência à vancomicina

Avoparcina (avotan) foi isolada deA. coloradensis(antigamenteStreptomyces candidus) em 1968 [56
]. É quimicamente semelhante à vancomicina e é uma mistura de componentes. O produto comercial
consiste em uma mistura de α- e β-avoparcina, que diferem apenas na presença de um átomo de cloro
aromático adicional no componente β.143,144]. A avoparcina tem sido amplamente utilizada como
aditivo alimentar para promover o crescimento de bovinos, suínos e frangos. A presença de cepas
bacterianas resistentes à vancomicina em humanos que foram admitidos pela primeira vez no hospital e
nunca haviam tomado antibióticos anteriormente sugeriu que essas cepas poderiam ter sido
transmitidas pela cadeia alimentar, como resultado do uso de avaporcina na ração animal. A presença de
várias cepas de cepas de enterococos resistentes à vancomicina em fezes de animais e humanos em
áreas onde a avoparcina foi usada foi bem documentada.145]. Assim, a avoparcina foi banida na Europa
em 1997 pela Comissão da União Europeia, após o que muitos pesquisadores relataram diminuição da
prevalência de cepas de enterococos resistentes à vancomicina no gado. No entanto, essas cepas nunca
desapareceram completamente [146,147].
A atividade antimicrobiana dos glicopeptídeos é baseada na ligação ao envelope da célula
bacteriana, e não à proteína alvo, como no caso da maioria dos antibióticos. Os glicopeptídeos se ligam
aoD-alanil-D-alanina (D-Ala-D-Ala) terminal dipeptídeo do peptidoglicano em crescimento na superfície
externa da membrana citoplasmática bacteriana [148]. Isso, por sua vez, interfere na maturação da
camada de peptidoglicano, sequestrando o substrato das reações de transpeptidação e/ou
transglicosilação nos estágios extracelulares tardios da reticulação de peptidoglicano. Posteriormente, as
bactérias replicantes não podem sobreviver devido a uma parede celular incompleta e danificada, o que
as torna vulneráveis à pressão osmótica.124]. Devido a uma morfologia diferente da parede celular,
nomeadamente a presença de uma membrana lipopolissacarídica externa impermeável a grandes
biomoléculas, as bactérias Gram-negativas são protegidas de
vancomicina [149]. Organismos resistentes aos glicopeptídeos substituem osD-Ala-D-Ala terminal comD
-alanil-D-lactato (D-Ala-D-Lac) ouD-alanil-D-serina (D-Ala-D-Ser), reduzindo assim marcadamente a
afinidade do antibiótico para o alvo celular [150]. A resistência se manifesta em enterococos e
estafilococos principalmente através da expressão defurgãogenes que codificam proteínas que
reprogramam a biossíntese da parede celular e, assim, evitam a ação do antibiótico.124].
O surgimento de resistência à vancomicina foi comparado a todos os outros antibióticos. Em 1986,
resistente à vancomicinaEnterococcus faeciumfoi encontrado na Inglaterra e na França, seguido por
resistentes à vancomicinaE. faecalisdetectado nos Estados Unidos no próximo ano [151]. Os enterococos
resistentes à vancomicina (VRE) são categorizados como patógenos oportunistas que são selecionados
para quando outras bactérias morrem. Os determinantes da resistência em enterococos são codificados
nos transposons plasmidiais, o que aumenta a resistência à vancomicina se espalhando entre as espécies
Gram-positivas através da transferência horizontal de genes.152,153]. A transferência de furgãogenes de
enterococos para outras bactérias Gram-positivas, como estafilococos, foi demonstrado [154]. O
primeiro caso deS. aureusresistência à vancomicina foi detectada em 2002 para um paciente em diálise
em Michigan co-infectado com o resistente à vancomicinaE. faecalis[129,155]. A origem dos genes
associados à resistência à vancomicina em enterococos é desconhecida, mas a pressão de seleção sobre
as bactérias foi claramente favorável à sua ocorrência. Ao mesmo tempo, o uso de avoparcina na
pecuária criou um ambiente hospitaleiro para o surgimento de cepas de enterococos resistentes à
vancomicina. No entanto, é possível que os actinomicetos sejam a fonte original dofurgãogenes. A
maioria das bactérias produtoras de antibióticos possui estratégias de autodefesa e imunidade aos
efeitos dessas armas químicas. A presença simultânea dos genes de síntese de antibióticos e de
resistência a antibióticos torna possível regular a auto-resistência bacteriana.156]. Foi levantada a
hipótese de que os genes de resistência à vancomicina de enterococos se originaram de organismos
produtores de glicopeptídeos, onde são presumivelmente necessários para evitar o suicídio bacteriano.
157,158]. Em seguida, os genes de resistência foram transferidos para organismos com o mesmo
conteúdo de GC (por exemplo, Paenibacillus popilliae), e depois para enterococos. Em apoio a esta
hipótese, genes semelhantes a van que têm semelhança comvanAevan Bforam encontrados em vários
produtores de glicopeptídeos, comoA. orientaliseA. balhimycina.
5. Antibióticos policetídeos
Além dos antibióticos glicopeptídeos, o gêneroAmycolatopsisé um conhecido produtor de
antibióticos policetídicos. Suas estruturas variam amplamente e incluem moléculas cíclicas,
acíclicas, pequenas, grandes, simples e complexas.3). Entre os antibióticos policetídeos produzidos
pelo gêneroAmycolatopsis, rifamicinas, quelocardina, tolipomicina, canglemicina A,
macrotermicinas AD, vanoresmicina, tetracenomicina X e rifamorfolinas AE devem ser listados
(Tabela2). Esses antibióticos estão unidos por sua via biossintética bacteriana: todos eles são
obtidos através de um precursor policetídeo, que é diferente no caso de cada antibiótico. A mais
demandada comercialmente é a rifamicina, que pertence aos policetídeos da ansamicina. As
ansamicinas recebem esse nome devido à configuração característica do esqueleto de carbono de
sua molécula, que possui uma arquitetura em forma de cesta, consistindo de um núcleo aromático
de naftaleno (ou benzeno) e uma longa ponte alifática em forma de alça (latim,ansa) conectando
duas posições não adjacentes do núcleo. As moléculas resultantes são muito rígidas e compactas,
o que leva a propriedades químicas únicas e efeitos biológicos específicos.159].
Figura 3.Antibióticos policetídeos: (1) rifamicina B, (2) canglemicina A, (3) vancoresmicina, (4) quelocardina, (5) rifamorfolina B.
5.1. Descoberta e estrutura da rifamicina

Em 1957, na França, a partir de uma amostra de solo em Saint-Raphael, foi isolada uma cepa
classificada comoStreptomyces mediterranei, mais tarde comoNocardia mediterrânea, e
finalmente como Amycolatopsis mediterrâneoATCC 13685/DSM 43304/ME 83/973. A cepa foi
cultivada em frascos de agitação e o líquido de cultura apresentou alta atividade contra bactérias
Gram-positivasMycobacterium tuberculosis. Além disso, demonstrou atividade limitada contra
algumas bactérias Gram-negativas.79]. Assim, um dos primeiros antibióticos foi descoberto, a
rifamicina, em homenagem ao filme italiano “Le Riffi” [160]. A estirpe originalA. mediterrâneo ATCC
13685 produziu uma mistura de vários antibióticos de rifamicina. O único componente deste
extrato que pôde ser isolado na forma cristalina pura pela adição de dietilbarbiturato de sódio foi
a rifamicina B, secundária em atividade biológica. A molécula de rifamicina B consiste em duas
partes principais: o anel naftoquinona e uma cadeia alifática de 24 membros com 5 grupos metil
(Figura3(1)). Devido à importância da rifamicina, a cepa produtoraA. mediterrâneofoi selecionado
para criar cepas capazes de produzir grandes quantidades de rifamicina B, ou seus derivados
naturais biologicamente ativos [161]. Mais tarde, uma cepa mutante,A. mediterrâneoATCC 21789,
produzindo rifamicina B única sem qualquer adição de sal barbitúrico, foi isolado [162].
Todas as ansamicinas são montadas pela via dos policetídeos, usando o ácido 3-amino-5-
hidroxibenzóico (AHBA) como unidade inicial.163]. O precursor macrocíclico mais antigo na
biossíntese da rifamicina é a proansamicina X (Figura S2). Nunca havia sido isolado e identificado,
portanto, é até certo ponto hipotético [163,164]. A desidrogenação da proansamicina X leva à
formação de rifamicina W biologicamente inativa. Outras modificações pós-traducionais levam à
produção de rifamicina SV e rifamicina S [165]. As rifamicinas W, S e SV são intermediários-chave
na biossíntese e são precursores de muitos outros derivados naturais de rifamicinas: B, R, G, Q, P,
Z, O, L, Y, etc. Tabela3resume os derivados de rifamicina produzidos pelo gêneroAmycolatopsis e mostra

sua bioatividade e precursores biossintéticos. Alguns desses derivados, juntamente com os cetídeos
acumulados porA. mediterrâneo, podem ser considerados como metabólitos residuais, resultantes de
reações enzimáticas com a formação de rifamicinas biologicamente ativas. O componente mais estável
no complexo da rifamicina é a rifamicina B. A oxidação reversível do núcleo de quinona, seguida pela
perda hidrolítica do fragmento de ácido glicólico da rifamicina B, leva à produção de rifamicinas S e SV
significativamente mais ativas. A rifamicina SV rapidamente se destacou entre as primeiras rifamicinas
naturais disponíveis devido à sua atividade antibacteriana e baixa toxicidade. A rifamicina SV foi a
primeira rifamicina utilizada na prática clínica, mas só foi eficaz quando injetada por via intravenosa.166].
A rifamicina S foi metade tão fraca quanto a rifamicina SV [167]. A baixa biodisponibilidade e as fracas
propriedades farmacocinéticas da rifamicina SV, combinadas com a compreensão das relações estrutura-
atividade, iniciaram uma campanha química para desenvolver uma droga mais potente e biodisponível
por via oral. Em 1965, os Laboratórios de Pesquisa Dow-Lepetit (Milão, Itália) desenvolveram rifampicina(
3-(4-metil-piperazinil-iminometil)rifamicina SV), que é o antibiótico semi-sintético mais importante e
amplamente utilizado do grupo rifamicina na medicina (Figura S2) [168].
Tabela 3.Rifamicinas e metabólitos relacionados produzidos por actinobactérias do gêneroAmycolatopsis.
Metabólitos de Rifamicina Possível Precursor Propriedades Referências
O primeiro intermediário macrocíclico hipotético da biossíntese da rifamicina nunca foi

Proanamicina X [83,169]
isolado e identificado
Nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou
Protorifamicina I (8-desoxiansamicinas W) Proanamicina X [170]
protorifamicinas modificadas (derivadas da

protorifamicina I) e rifamicinas defeituosas Protorifamicina I Sem atividade antibiótica [171,172]
(8-desoxirifamicinas)

Rifamicina W Proanamicina X [173]

Rifamicina Z Rifamicina W [174]
Nenhum antibacteriano, antifúngico ou

31-Homorifamicina W Rifamicina W [81]
atividade antiviral
Atividade forte
Rifamicina SV Rifamicina W contra bactérias Gram-positivas (particularmente [175,176]
micobactéria)
Atividade forte
Rifamicina S Rifamicina SV contra bactérias Gram-positivas (particularmente [175]
micobactéria)
Atividade forte
Rifamicina R Rifamicina S contra bactérias Gram-positivas (particularmente [177]
micobactéria)
Rifamicina G Rifamicina S Atividade contraM. tuberculose [178]
Rifamicina Y Rifamicina B Antibiótico inativo [179,180]
Rifamicina YO, YS, Isorifamicina Y Rifamicina Y Antibiótico inativo [179]
Protorifamicina B, 34a-desoxi-rifamicina W,
Rifamicina W-28-desmetil-28-carboxi, Rifamicina Rifamicina W Sem dados [181]
W-hemiacetal
Rifamicina O Rifamicina L Atividade contraM.abcesso [164,182,183]
Tiazorifamicinas:
Rifamicina S Sem dados [184]
Rifamicina Q, Rifamicina P, Rifamicina Verde
Boa atividade antimicrobiana contra Gram-positivos

Rifamicina L Rifamicina S [164,185]
e bactérias Gram-negativas
Atividade contra bactérias Gram-positivas
Rifamicina B Rifamicina S [79,164]
(particularmente micobactérias)
Derivados de 27-desmetoxi-27-hidroxirifamicina Rifamicina SV Atividade contra várias bactérias Gram-negativas [186]
As ansamicinas do tipo W são desprovidas de qualquer atividade

3-Hidroxirifamicina S e outras novidades
Rifamicina S e W, respectivamente biológica. Outras ansamacinas exibem atividade contra [187]
ansamicinas tipo S, G e W
Bactérias Gram-positivas e Gram-negativas
As rifamorfolinas B e D exibem
Rifamorfolinas A-Е Rifamicina S atividade contra resistente à meticilinaS. aureus [13]
(MRSA)
Forte atividade antimicrobiana - MIC≤1µg/mL, moderado—MIC 1–16µg/mL, fraco—MIC≥16µg/ml.

5.2. Mecanismo de Ação da Rifampicina e Ocorrência de Resistência

A atividade antibiótica das rifamicinas na célula bacteriana foi mais amplamente estudada
para a rifampicina. A rifampicina (e outras rifamicinas) liga-se na bolsa de ligação da rifamicina à
subunidade β da RNA polimerase na vizinhança imediata do sítio catalítico e bloqueia
estericamente a expansão da cadeia de RNA.167]. A colisão de RNA e rifampicina ocorre quando o
RNA atinge um comprimento de 3-4 nucleotídeos, após o que o RNA é liberado do complexo
promotor na forma de um transcrito interrompido. O comprimento do produto de RNA abortivo
pode ser afetado no substituinte C3 de um derivado de rifamicina particular. As polimerases de
células eucarióticas são menos sensíveis ao antibiótico do que as bacterianas. As constantes de
ligação para RNA polimerases procarióticas são cerca de 10−8M enquanto aqueles para enzimas
eucarióticas são pelo menos 10.000 vezes mais fracos [167]. Devido à sua alta seletividade para seu
alvo molecular, as rifamicinas tornaram-se uma droga segura e eficaz.78]. Atualmente, a
rifampicina ainda é o tratamento de primeira linha para doenças como tuberculose, hanseníase e
várias infecções associadas à formação de biofilme. É importante notar que as rifamicinas naturais
têm atividade significativa apenas contra bactérias Gram-positivas devido à natureza hidrofóbica
de sua grande molécula.
A principal aplicação prática da rifamicina está associada à sua atividade contra micobactérias. A
tuberculose é a segunda (logo depois da AIDS) entre as causas mais comuns de morte por doenças
infecciosas no mundo.188]. A OMS estima que 8 a 10 milhões de novos casos de tuberculose ocorram em
todo o mundo a cada ano. Um terço da população mundial está infectada porM. tuberculose, o agente
etiológico da tuberculose [189,190]. No entanto, longos períodos de uso e má supervisão médica
resultaram em resistência à rifamicinaM. tuberculose Deformação [191]. O mecanismo primário de
resistência à rifampicina (e outras rifamicinas) consiste na seleção rápida de mutantes resistentes
(substituições de aminoácidos) na bolsa de ligação à rifampicina da RNA polimerase, o que resulta na
diminuição da afinidade do antibiótico. Outra maneira de diminuir a afinidade do antibiótico é a
modificação enzimática da rifamicina por grupos hidroxila C-21 e C-23.192]. Em conjunto, essas
modificações geram o resistoma da rifamicina, que afeta negativamente essa classe de antibióticos. Em
2016, foram notificados 600.000 novos casos de resistência à rifamicina, dos quais 490.000 foram
causados por multirresistentes
M. tuberculoseDeformação [78,193].
5.3. Rearranjo da espinha dorsal de policetídeos
Apesar da obtenção de um grande número de derivados de rifamicina por abordagens semi-

sintéticas (mais de 750 derivados de rifamicina foram estudados), a possibilidade de introduzir
quimicamente modificações estruturais é limitada devido à complexidade estrutural da molécula
de rifamicina.160,169]. Infelizmente, nenhum novo medicamento foi desenvolvido para a
tuberculose nas últimas décadas.167]. Hoje, para alcançar a diversidade estrutural, os
pesquisadores mudaram para uma abordagem biossintética combinatória – a mutassíntese. O
conhecimento da biossíntese das rifamicinas permite a manipulação genética racional deA.
mediterrâneopara obter novos antibióticos naturais.
Nigam et al., substituindo o domínio aciltransferase substituído do módulo 6 da
rifamicina policetídeo sintase pelo do módulo 2 da rapamicina policetídeo sintase,
obteve os derivados semi-sintéticos 24-desmetilrifamicina B e 24-desmetilrifamicina SV.
Esses compostos provaram ser eficazes contra várias bactérias patogênicas, incluindo
várias resistentes à rifampicinaM. tuberculoseDeformação [194].
As modificações pós-traducionais nos últimos estágios da via biossintética das rifamicinas
desempenham um papel importante na expansão da diversidade estrutural e, consequentemente,
na atividade biológica dos metabólitos finais da rifamicina. Mesa3mostra que os intermediários
iniciais na via de biossíntese da rifampicina não têm qualquer atividade biológica. O precursor
macrocíclico mais antigo proposto na biossíntese da rifamicina, a proansamicina X, sofre
desidratação para formar protorifamicinas ou sofre desidrogenação para formar rifamicina W. A
rifamicina W sofre um rearranjo do esqueleto policetídeo para produzir rifamicina B. No entanto, o
progresso da engenharia genética nos permite olhar nas rimacinas inativas X e W como fontes
potenciais para modificações estruturais na esperança de novas
descoberta de drogas. Shi et ai. em 2021 construiu a linhagem mutanteAmycolatopsis

mediterrâneo S699∆rif-orf5excluindo no quadro orif-orf5gene (envolvido no mecanismo de
rearranjo da espinha dorsal de policetídeos) para fornecer treze congêneres de rifamicina W,
incluindo sete novos [195]. Os compostos 1-3 exibiram atividade antibacteriana contra
Staphylococcus aureus. Um ano antes, Ye et al. cepa mutante construídaA. mediterrâneoS699∆
fendaexcluindo ofendagene, que codifica a desidrogenase dependente de NADH,
presumivelmente responsável pela desidrogenação da proansamicina X. A cepa mutante produziu
com sucesso onze derivados de 8-desoxi-rifamicina e sete análogos conhecidos. Para quatro deles,
a atividade antibacteriana contraS. aureusfoi mostrado [196].
6. Velhos Novos Polienos
Uma abordagem promissora para a busca de antibióticos eficazes é olhar para trás e
reexaminar as moléculas que anteriormente demonstraram atividade antibacteriana, mas por
várias razões não receberam mais desenvolvimento.
6.1. Kanglemicina A
Assim como as rifamicinas,A. mediterrâneoproduz outra ansamicina—kanglemicina A (KglA). KglA
foi originalmente isolada do caldo de fermentação deNocardia mediterrâneavar.kanglensis 1741-64 [77].
Havia apenas informações limitadas sobre sua atividade biológica até 2018, quando Mosaei et al.
descreveu em detalhes o mecanismo de ação KglA [78]. Este antibiótico contém duas modificações
importantes e incomuns da ponte ansa: uma cadeia lateral pendente de ácido 2,2-dimetil succínico em
C20 e uma porção de açúcar única (β-O-3,4-O,O'-metileno digitoxose) em C27. Como resultado, KglA
exibe uma conformação de ligação alterada com RNA polimerase (maior superfície de ligação) em
comparação com rifamicinas conhecidas e seus derivados semi-sintéticos. O mecanismo de ação da KglA
também difere da rifampicina, pois a KglA inibe a síntese de RNA mesmo após a formação da primeira
ligação fosfodiéster. Isso leva ao fenômeno em que KglA é eficaz contra patógenos resistentes à
rifampicina.78,197].
6.2. Quelocardina (também conhecida como Cetociclina ou Cetotetrina)

Outro antibiótico de polienos produzido porAmycolatopsisque voltou a ter interesse nos
últimos anos é a tetraciclina quelocardina atípica. Isolado deA. sulfurea(antigamenteN. sulfurea), a
quelocardina foi descrita pela primeira vez na década de 1970 [116,198]. Está estruturalmente
relacionado às tetraciclinas e contém um grupo 9-metil, anel aromático, grupo 4-amônia não
substituído e o grupo metil substituindo o grupo 2-amônia. Em baixas concentrações, como as
tetraciclinas clássicas, a quelocardina previne o crescimento bacteriano pela inibição da
biossíntese da peptidiltransferase. Em concentrações mais altas, a membrana bacteriana é o
principal alvo antibiótico da quelocardina.199]. A aplicação da abordagem de engenharia
biossintética tornou possível projetar umA. sulfureaproduzindo um novo análogo de quelocardina
com fração carboxamido de tetraciclinas (uma característica estrutural importante para sua
bioatividade). 2-Carboxamido-2-desacetil-quelocardina mostrou atividade antimicrobiana
significativamente melhorada contra uma coleção de isolados clínicos multirresistentes bem
caracterizados do painel ESKAPE [118,200,201].
6.3. Vancoresmicina
A vancoresmicina é um antibiótico de produto natural pouco estudado que consiste em uma
porção terminal de ácido tetrámico ligada a uma cadeia policetídica linear, altamente oxigenada e
estereoquimicamente complexa. Foi isolado do caldo de fermentação daAmycolatopsissp. ST 101170 em
2002 [122]. O nome da espécieA. vancoresmicinafoi proposto por Wink et al. que o isolou do solo indiano
[65]. Em 2013 o genoma da cepaA. vancoresmicina DSM 44592 foi sequenciado [202]. A vancoresmicina
apresenta concentrações inibitórias mínimas contra uma variedade de bactérias Gram-positivas
resistentes a antibióticos e clinicamente relevantes. Ele atinge seletivamente a membrana citoplasmática
de bactérias Gram-positivas através de um mecanismo de despolarização dependente da concentração.
123].
6.4. Rifamicina O
Alguns estudos voltam a atenção para os metabólitos naturais da rifampicina, que não foram
testados a tempo devido ao estabelecimento das rifampicinas B, S e SV para fins clínicos (Tabela3).
Em 2020, foi demonstrado que a rifamicina O, que é fundamentalmente diferente de outras
rifamicinas nas posições C1 e C4, apresentou atividade significativaem vitroena Vivo contraM.
abscesso.É a micobactéria não tuberculosa mais difícil de tratar devido aos mecanismos de
resistência interna e adquirida eM. abscessusparede celular é 10 a 20 vezes menos permeável do
que aM. tuberculose[183].
7. Antibióticos Produzidos porAmycolatopsisIsolados de habitats ecológicos

pouco estudados
Enquanto a metagenômica e as ferramentas de sequenciamento de alto rendimento revelam
a diversidade de espécies das comunidades microbianas e identificam clusters genéticos para a
produção de antibióticos que não foram detectados por abordagens de cultura, o isolamento de
uma monocultura de microrganismos ainda é importante para a detecção de compostos bioativos.
No entanto, para obter efetivamenteActinobactériaspara a descoberta de novas drogas, é
necessário estimar onde procurar novos produtores em termos de geografia e sistemas ecológicos
específicos.203]. As principais esperanças para novas descobertas de antibióticos estão
relacionadas a microrganismos isolados de ambientes extremos ou incomuns que são
caracterizados por condições desafiadoras como aridez, alta salinidade, baixas fontes de
nutrientes, temperaturas extremas e, principalmente, a composição complexa das espécies de
microrganismos. Outras fontes alternativas promissoras de metabólitos especializados são a
microbiota de diversos hospedeiros eucarióticos, incluindo plantas, insetos, esponjas e humanos.
A evolução dos microrganismos desses habitats segue um caminho especial, devido ao isolamento
geográfico e/ou genético e à adaptação a condições extremas. Portanto, é provável encontrar
entre essas espécies endêmicas metabolismos únicos, cujos produtos são novos antibióticos. Nos
últimos cinco anos, vários novos antibióticos produzidos por váriosAmycolatopsiscepas foram
isoladas e descritas. A maioria deles está localizada em condições ambientais especiais. Estudos
recentes de líquenAmycolatopsismetabólitos levaram ao isolamento da amicoftalazinona A [44], 2-
carbamoil-3-hidroxi-1,4-naftoquinona [45], e amicolasporina C [61]. Amicoftalazinona A é o
primeiro exemplo de um derivado de ftalazinona de ocorrência natural. A amicoftalazinona A exibe
potente atividade inibitória contraS. aureus etyphi de salmonela(MIC 32µg/ml) [44]. O teste de
atividade antimicrobiana mostra que 2-carbamoil-3-hidroxi-1,4-naftoquinona tem efeitos
inibitórios significativos sobre patógenos bacterianos MRSA (MIC 2µg/mL) e patógenos fúngicos de
Botrytis cinereaeFusarium graminearum(MICs 1µg/ml) [45]. A amicolasporina C mostra atividade
contraBacillus subtilis, S. aureus,eEscherichia coli(MIC 25µg/ml) [61]. As bactérias marinhas
associadas a esponjas produzem mais substâncias antibióticas através da competição por espaço e
nutrientes. Amicolactama, isolada doA. saalfeldensis, é o alcalóide indólico bacteriano relacionado
à classe do ácido ciclopiazônico [32]. As atividades biológicas da amicolactama foram avaliadas em
ensaios antibacterianos e antifúngicos contra vários micróbios patogênicos, mas o composto não
exibiu atividades inibitórias significativas. Amicolactama exibe citotoxicidade significativa contra a
linhagem celular de câncer gástrico e a linhagem celular de câncer de cólon, com IC50valores de
0,8 e 2,0µM, respectivamente. Bactérias, por meio de antibióticos, muitas vezes fornecem defesas
químicas que inibem seletivamente os competidores microbianos de insetos e patógenos.
Macrotermicinas A e C do grupo associado a cupinsAmycolatopsissp. M39 tem atividade
antibacteriana contra humanos-patogênicosS. aureus(MIC 1,5 e 10µg/mL, respectivamente) [14].
Amycolatopsis sp. HCa4 isolado do intestino de gafanhotos (Locusta migratória) produz
amicolamicina A que é seletivamente citotóxica para a linhagem celular de câncer de mama M231 [
204] e rifamorfolinas AE [13]. As rifamorfolinas representam a nova subclasse de antibióticos de
rifamicina com um sistema de anel tetracíclico fundido 5/6/6/6 sem precedentes e uma cadeia de
policetídeos incomumente modificada. Rifamorfolina B (Figura3) mostra atividade contra MRSA
(MIC 4µg/ml).
8. Conclusões
O sucesso médico no tratamento de muitas doenças está associado ao desenvolvimento e
uso generalizado de antibióticos, substâncias biologicamente ativas de origem natural, e seus
análogos químicos com propriedades antimicrobianas, antitumorais, antivirais e
imunomoduladoras. No início do nascimento da ciência dos antibióticos, que começou com a
descoberta da penicilina em 1928, a busca por novos antibióticos foi realizada em uma variedade
de organismos. Mais tarde foi demonstrado que a maioria dos antibióticos é formada por fungos e
bactérias que vivem em biocenoses enriquecidas com espécies, principalmente no solo. Constatou-
se que os principais produtores de antibióticos são as actinobactérias. Actinobactérias produzem
dois terços de todos os antibióticos conhecidos usados na clínica hoje. Entre as actinobactérias,
representantes do gêneroStreptomycessão os campeões em vários antibióticos identificados.
Infelizmente, atualmente, a descoberta de novos antibióticos naturais não é tão eficaz quanto na
“era de ouro dos antibióticos” (1940-1970). O estudo de gêneros raros de actinobactérias, que não
são tão estudados comoStreptomyces, é promissor para a busca de novos antibióticos. Entre esses
gêneros, o gêneroAmycolatopsisé particularmente interessante, pois seus representantes formam
antibióticos de diferentes estruturas químicas, incluindo dois antibióticos médicos especialmente
importantes, vancomicina e rifamicina, e seus análogos. O sequenciamento do primeiro genoma
bacteriano completo em 1995 abriu uma nova página de possibilidades para descobridores de
drogas antibacterianas. A combinação de tecnologias de sequenciamento de última geração,
genômica comparativa e estudos do papel da expressão gênica específica oferece oportunidades
efetivas para ativar os BGCs queAmycolatopsisestá tão cheio de. Os BGCs silenciosos são um
tesouro de novos antibióticos em potencial. Uma abordagem alternativa para a busca de novos
antibióticos é otimizar os scaffolds estruturais com atividade antibacteriana comprovada por meio
de cepas de engenharia genética que produzem antibióticos comercialmente significativos, como
A. mediterrâneoeA. orientalis. A transformação de compostos como a rapamicina através da
aplicação de engenharia biossintética pode fornecer novos candidatos a drogas. Todos os anos, o
gêneroAmycolatopsisabre novas perspectivas para a obtenção de novos antibióticos. Nos últimos
cinco anos, mais de uma dúzia de novos antibióticos produzidos por cepas de várias espécies de
Amycolatopsisforam isolados e descritos. Os resultados de nossa revisão mostram que membros
do gêneroAmycolatopsisainda são uma fonte valiosa de novos antibióticos, e nossa tarefa é revelar
e usar corretamente esse potencial.
Materiais Complementares:A seguir estão disponíveis on-line emhttps://www.mdpi.com/article/10 .

3390/antibióticos10101254/s1, Figura S1: Via biossintética da vancomicina [132,133]. Figura S2:
(A) Via biossintética da rifamicina B [163,164]. (B) Estrutura química da rifampicina.
Contribuições do autor:Conceituação, OVE e OVK; redação—preparação do rascunho original, OVK;

redação—revisão e edição, TAE; administração do projeto, OVE Todos os autores leram e concordaram
com a versão publicada do manuscrito.
Financiamento:Esta pesquisa não recebeu financiamento externo.
Conflitos de interesse:Os autores declaram não haver conflito de interesses.
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Olhando para trás paraAmycolatopsis: História da descoberta de

Olga V. Kisil , Tatiana A. Efimenko * e Olga V. Efremenkova

Palavras-chave:antibióticos; compostos antimicrobianos; gêneroAmycolatopsis; antibióticos glicopeptídicos;

Citação:Kisil, OV; Efimenko, TA;

Antib ióticos2021,10, 1254. https://doi.org/10.3390/antibiotics10101254 https://www.mdpi.com/journal/antibiotics

2. A História e Análise Genômica deAmycolatopsis

Comprimento total médio do genoma Número de Biossintéticos

Árvores filogenéticas construídas com o gene oxyB monooxigenase (essencial para a

3.AmycolatopsisPotencial genômico para produção de antibióticos

Os antibióticos mais importantes doAmycolatopsisgênero foram isolados pelo método

Mesa 2.Representantes do gêneroAmycolatopsise os antibióticos que eles produzem.

Espécies, cepas Antibióticos Propriedades Referências

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

A dipirimicina A apresenta forte atividade antimicrobiana e citotóxica.

A sideroquelina A apresenta atividade antimicrobiana contra

As macrotermicinas A e C tiveram atividade antimicrobiana contra

Amycolatopsissp. Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Atividade antimicrobiana contra bactérias patogênicas Gram-positivas

Atividade antimicrobiana contraStaphylococcus aureuscepas

Amycolatopsissp. AA4 Amicomicina Forte atividade antimicrobiana contraStaphylococcus aureus [46]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Os maitansinóides 7 e 13 mostraram atividades antitumorais contra

A. australiensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas (incluindo

Atividade antimicrobiana contra Gram-positivos e

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas,

Espécies, cepas Antibióticos Propriedades Referências

A. jejuensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [63]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Efrotomicina Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [68,70]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas;

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas,

Aexantomicinas A–J Atividade inibitória contra DNA topoisomerases humanas [75]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas;

A. minnesotensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Orientações AD Atividade antimicrobiana contraS. aureus(incluindo MRSA) [102]

Cloroorienticinas AE Atividade antimicrobiana contraS. aureus(incluindo MRSA) [103]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

Atividade antimicrobiana moderada contra Gram-positivos

Espécies, cepas Antibióticos Propriedades Referências

Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados;

A. rubida Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados;

Equinosporina Atividade antifúngica contra patógenos de podridão radicular doPanax

As epoxiquinomicinas A e B exibem atividade antimicrobiana

Atividade antimicrobiana contra Gram-positivos e Gram-

A. tolipomicina Tolipomicina Forte atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas [65,120]

A. tucumanensis Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Atividade antimicrobiana contra bactérias Gram-positivas

A. xilanica Genes biossintéticos de antibióticos foram identificados [27]

Forte atividade antimicrobiana - MIC≤1µg/mL, moderado—MIC 1–16µg/mL, fraco—MIC≥16µg/ml.1MRSA - resistente à meticilina

também licenciado para uso clínico em 1958. A pronunciada ototoxicidade e nefrotoxicidade,

4.5. Ristocetina (Ristomicina)

4.6. Avoparcina e surgimento de resistência à vancomicina

5.1. Descoberta e estrutura da rifamicina

Z, O, L, Y, etc. Tabela3resume os derivados de rifamicina produzidos pelo gêneroAmycolatopsis e mostra

Tabela 3.Rifamicinas e metabólitos relacionados produzidos por actinobactérias do gêneroAmycolatopsis.

Metabólitos de Rifamicina Possível Precursor Propriedades Referências

O primeiro intermediário macrocíclico hipotético da biossíntese da rifamicina nunca foi

protorifamicinas modificadas (derivadas da

Nenhuma atividade contra bactérias Gram-positivas ou