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Ciência e Sociedade
A resistência aos antibióticos e o meio
ambiente – ida e volta
Série Ciência e Sociedade sobre Ciência e Drogas
Silvia Berkner, Sabine Konradi e Jens Schönfeld
Hoje quando
é difícil imaginar
infecções um tempo
bacterianas causaram
terrível número de invalidez e morte.
A descoberta e utilização de antibióticos na medicina
no século XX , juntamente com melhores programas
de higiene e vacinação, aumentaram drasticamente
a esperança de vida humana. De certa forma, porém,
estas “balas de prata” dos antibióticos tornaram-se
vítimas da sua própria
sucesso, e a maioria das pessoas não está mais
consciente da ameaça mortal das infecções
bacterianas. Como resultado, tornámo-nos negligentes
e até irresponsáveis: utilizamos antibióticos em todas
as oportunidades para tratar infecções ligeiras ou
mesmo virais, e utilizámo-los em grandes quantidades
na agricultura como medida preventiva contra
doenças bacterianas e para promover a crescimento
de aves, bovinos e suínos em fazendas de criação de
animais.
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“Desde o início da era dos
antibióticos, na primeira metade
do século XX , os antibióticos e os
genes de resistência aos antibióticos
foram introduzidos ou
espalharam-se por quase todos
os ecossistemas da Terra.”
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Esta atitude complacente está prestes a mudar.
Nas últimas décadas assistimos ao aumento de
estirpes bacterianas resistentes a antibióticos
que causam infecções cada vez mais graves, difíceis
de tratar e às vezes até fatais.
Cepas multirresistentes de Mycobacterium
tuberculosis, Staphylococcus aureus e diversas
espécies de Enterococci estão agora quase
Unidade IV 2.2 Produtos Farmacêuticos, Agentes de Lavagem e Limpeza e Nanomateriais, Agência Federal do Meio Ambiente, Dessau, Alemanha. E-mail: silvia.berkner@uba.de
DOI 10.15252/embr.201438978
ª 2014 Os Autores
intratável com antibióticos convencionais e
representam uma ameaça crescente para os pacientes
nos hospitais e para a comunidade em geral. Além
disso, foi identificado contato com animais de fazenda
como outra fonte de patógenos bacterianos.
a entrada do hospital ou o portão do curral;
Contudo, oo meio
problema não termina
ambiente é uma enorme fonte de
resistência aos antibióticos. Na verdade, os
antibióticos e a determinação da resistência aos antibióticos
Os antibióticos são um fenômeno natural e estão
presentes no meio ambiente muito antes de os
humanos descobrirem e começarem a usar
antibióticos. Os microrganismos produzem antibióticos
para obter vantagem de crescimento e para se
defenderem contra organismos concorrentes. Os
antibióticos também atuam como moléculas
mensageiras em comunidades microbianas, por
exemplo, na detecção de quórum. As concentrações
destas moléculas situam-se geralmente abaixo do
limiar da “actividade antibiótica”, mas isto depende
em parte da forma como a “actividade antibiótica” é
definida. Em ambientes clínicos, é mais comum
referir-se a concentrações inibitórias mínimas (CIM)
para antibióticos, acima das quais é observada
inibição do crescimento bacteriano. Os efeitos que anti-
os bióticos medeiam em um ecossistema, entretanto,
ocorrem em concentrações muito mais baixas. Tem
Também foi demonstrado que mesmo concentrações
muito baixas de antibióticos são suficientes para
fornecem uma vantagem seletiva para microrganismos
resistentes em relação aos não resistentes [1], o que
levou à proposta de usar concentrações seletivas
mínimas (MSC) para caracterizar o efeito dos
antibióticos no
ambiente.
O ambiente natural abriga uma
reservatório diversificado de determinantes de
resistência, incluindo genes de resistência e células móveis
elementos genéticos que funcionam como vetores
para eles. Geralmente, os agrupamentos de genes
que codificam as proteínas necessárias para sintetizar
um antibiótico também codificam mecanismos de
autoproteção. As proteínas que conferem resistência
modificam o antibiótico ou seu alvo, ou fornecem um
mecanismo geral de resistência como transportadores
de efluxo. Vários genes de resistência têm uma longa
história filogenética que remonta a milhões de anos,
mas os genótipos resistentes também surgem do
zero por mutação. A dinâmica de como o resistoma
evolui e muda atualmente não é bem compreendida.
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“Se um antibiótico desaparece num
local, não significa
necessariamente que
desapareceu; pode apenas ter
sido transferido para outro
compartimento.”
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Desde o início da era dos antibióticos, na primeira
metade do século XX , os antibióticos e os genes de
resistência aos antibióticos foram introduzidos ou
espalharam-se por quase todos os ecossistemas do
planeta. Níveis crescentes de genes de resistência
a antibióticos em solos agrícolas [2] ou em águas
superficiais em comparação com a água em massa
demonstram o papel do uso humano de
antibióticos na disseminação de resistência
importância. Outro aspecto importante é a co-seleção
da resistência aos antibióticos pela presença de
metais pesados ou biocidas que também são
introduzidos antropogenicamente no meio ambiente.
Pode levar à co-resistência se os determinantes da
resistência para
Relatórios EMBO 1
Machine Translated by Google
Relatórios EMBO
metais pesados ou biocidas e antibióticos estão
situados no mesmo elemento genético móvel ou à
resistência cruzada se o mesmo
determinante reduz a suscetibilidade a antibióticos e
metais ou biocidas. Resistência
genes de resistência deste crescente reservatório
ambiental podem então ser transferidos para
bactérias patogênicas [3]. Embora uma prova direta
de tal evento não pareça viável, Kevin J. Forsberg et
al, da Escola de Medicina da Universidade de
Washington, fornecem evidências de uma troca de
genes de resistência entre bactérias ambientais e
isolados clínicos [4].
antibióticos não termina simplesmente quando
O ciclo deum
vidapaciente
dos medicamentos
engole umusados farmaceuticamente
comprimido ou
quando animais vivos são tratados. Na maioria dos
casos, os antibióticos são excretados. A quantidade exata varia
dependendo da via de aplicação e da espécie, mas
várias estimativas de compostos ativos excretados na
urina ou nas fezes variam de 10% a mais de 90%.
Para algumas classes de antibióticos altamente
consumidas, como beta-lactâmicos, tetraciclinas,
(fluoro)quinolonas, fenicóis e trimetoprima, a excreção
geralmente excede 50% da dose administrada. Para
sulfonamidas, a excreção é mais variável, e para
macrolídeos, a fração excretada é geralmente menor.
No entanto, os dados exatos nem sempre estão
disponíveis. Além disso, os metabolitos formados no
organismo tratado e subsequentemente excretados
podem reter a sua actividade antibiótica. O problema
não se limita aos antibióticos. Muitos compostos
artificiais e biologicamente activos que começam a sua
vida como medicamentos – contraceptivos, terapia de
substituição hormonal, analgésicos esteróides e não
esteróides – passam através dos seres humanos e
eventualmente chegam ao ambiente onde afectam
outros organismos.
Foi demonstrado que os resíduos de contraceptivos e
outras hormonas, por exemplo, actuam como produtos
químicos desreguladores endócrinos na vida selvagem.
Antibióticos e seus metabólitos excretados
os pacientes passam pela rede de esgoto até as
estações de tratamento de águas residuais (ETEs);
no entanto, mesmo um tratamento em três etapas
– mecânico, biológico e químico – não é suficiente para No entanto, vários países só recentemente criaram
remova todos os resíduos farmacêuticos, incluindo
antibióticos. Adriano Joss e seus colegas do Instituto
Federal Suíço de Ciência e Tecnologia Aquática
mostraram remoção lenta ou nenhuma remoção de
compostos antibióticos em experimentos em lote
simulando lodo ativado
2 Relatórios EMBO
Antibióticos no meio ambiente Silvia Berkner et al
tratamento [5]. Vários estudos confirmaram
estes resultados e aprofundaram
demonstraram que embora alguns antibióticos,
especialmente as fluoroquinolonas, sejam removidos
da fase aquosa, eles se acumulam no lodo de esgoto.
Os antibióticos podem, portanto, sair da ETAR na
água tratada que
entra em rios e lagos, ou passa a fazer parte do lodo
de esgoto e é introduzido no meio ambiente quando o
lodo é utilizado como fertilizante ou como material de
enchimento (Fig. 1).
Os excrementos dos animais domésticos, juntamente
com as águas residuais provenientes da limpeza dos
ciprofloxacina por sorção em lodo de esgoto, mas a
estábulos, acabam em tanques de armazenamento de estrume ou lagoas.
Novamente, o esterco pode então ser usado como
fertilizante ou como substrato para a produção de
metano em usinas de biogás. Os resíduos digeridos
também são utilizados como fertilizante. O consumo
de culturas – especialmente vegetais crus provenientes
de solos adubados – expõe os seres humanos a
microrganismos do solo e pode, portanto, contribuir
para a propagação da resistência [6].
Embora a exposição aos excrementos de animais de
companhia seja menor, não deve ser negligenciada,
porque os humanos e os animais de companhia vivem
frequentemente próximos uns dos outros.
Além disso, os antibióticos entram no ambiente
aquático diretamente das instalações de produção
farmacêutica. As emissões provenientes de instalações
industriais podem ser consideráveis, especialmente
nos países em desenvolvimento. Os antibióticos
também são utilizados em meios de cultura para a
produção de produtos farmacêuticos biológicos.
o problema, é bastante surpreendente
que há falta
Dada a extensão de dados confiáveis
e a importância
sobre quantos antibióticos são realmente consumidos
a cada ano. No entanto, foram feitos esforços para
obter uma imagem abrangente das vendas e
prescrições de antibióticos para se ter uma ideia. O
Centro Europeu de Controle de Doenças (ECDC)
registra o uso humano de antibacterianos com base
em doses diárias normalizadas pela população por
ano [7]. A iniciativa Europeia de Vigilância do Consumo
de Antimicrobianos Veterinários (ESVAC), criada pela
Agência Europeia de Medicamentos (EMA), publica o
consumo de antibióticos nos 25 países da UE e na
Noruega [8].
sistemas de monitorização para registar estes dados.
Além disso, esses dados altamente agregados não
nos permitem tirar conclusões ou
estabelecer correlações de resistência com
preocupações com a saúde humana ou veterinária
ou pontos críticos ambientais.
Os dados de consumo também não fornecem uma
imagem precisa da exposição no ambiente. Os
antibióticos se dividem em diferentes compartimentos
ambientais de acordo com suas propriedades físico-
químicas e podem ser posteriormente transformados
por processos abióticos ou biológicos. Se um
antibiótico desaparece num local, isso não significa
necessariamente que desapareceu; pode apenas ter
sido transferido para outro compartimento. Isto é
ilustrado pelo exemplo da ciprofloxacina – uma
fluoroquinolona comumente prescrita na medicina
humana e um produto de transformação da
enrofloxacina, que é usada na medicina veterinária.
O tratamento de águas residuais remove até 90% da
degradação biológica é fraca. Como resultado, a
ciprofloxacina acumula-se nas lamas de depuração e,
se as lamas forem utilizadas como fertilizante, no solo
em concentrações na ordem dos baixos mg por kg.
No solo, a ciprofloxacina persiste por mais de 90 dias
com transformação mínima. Embora a forte adsorção
ao solo possa reduzir a sua biodisponibilidade, ainda
provoca efeitos nos microrganismos do solo durante
longos períodos de tempo: O gene de resistência
qnrS foi detectável em solo tratado com ciprofloxacina
a partir do dia 14 [9].
Os compostos antibióticos são frequentemente
moléculas ionizáveis, relativamente grandes e
complexas, que se comportam de maneira diferente
no ambiente dos produtos químicos modelo usados
para desenvolver modelos de destino ambiental.
Dados irregulares da avaliação das concentrações de
antibióticos em meios ambientais produzem, portanto,
resultados inesperados. Muitos macrólidos ou
pleuromutilinas são metabolizados em grande medida
no organismo e não se espera que acabem no
ambiente de acordo com as suas propriedades
farmacocinéticas. No entanto, foram detectados
antibióticos de quase todas as classes de substâncias,
incluindo as acima mencionadas, em estrume líquido
em concentrações relevantes (lg a mg por kg). No
entanto, actualmente não existe monitorização
sistemática de compostos antibióticos em matrizes
ambientais, tais como água, solo, sedimentos ou
lamas de esgoto, e estrume ou resíduos de digestores.
desenvolvimento em biologicamente relevante
A presença de antibióticos
concentrações temno meio ambiente
o potencial de selecionar
bactérias, arquéias, vírus e fagos resistentes. Em
alguns casos, a seleção não é o único mecanismo,
mas também a disseminação de microrganismos já
resistentes a partir de
ª 2014 Os Autores
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Silvia Berkner e outros Antibióticos no meio ambiente Relatórios EMBO

Compostos
farmacêuticos

Criação (intensiva) de animais

ÁGUAS RESIDUAIS ESTRUME

ESGOTO
LAMA

ESGOTO
PLANTAR
DESLIGAMENTO

Humanos e animais de estimação

DESPERDÍCIO
DESPERDÍCIO

DEPÓSITO ÁGUA
LENÇÓIS FREÁTICOS

LENÇÓIS FREÁTICOS

LENÇÓIS FREÁTICOS
Aquicultura

Figura 1. Percurso dos antibióticos de uso humano e veterinário no meio ambiente.

Começando com a aplicação de agentes antibióticos na medicina humana e veterinária, no canto superior esquerdo, a propagação de resíduos de antibióticos no ecossistema é desenhada como uma teia de vias de
exposição. Os resíduos de antibióticos são representados simbolicamente como pontos vermelhos.

ETAR ou estrume. Embora tenhamos um melhor envolve a transmissão direta de microrganismos já

imagem de como a resistência aos antibióticos se
desenvolve e se espalha nos hospitais, as vias que
atuam através de matrizes ambientais não estão bem
entendido. No entanto, vários pontos críticos ambientais
para o desenvolvimento e propagação da resistência
aos antibióticos foram identificados até agora. Estes
vão desde biofilmes, sedimentos próximos de efluentes
de esgotos, efluentes tratados com ETAR e lamas de
esgotos, ou locais de produção farmacêutica e
instalações de aquicultura, até tanques de estrume
líquido e solo repetidamente fertilizado com estrume.
Existem duas maneiras pelas quais esses pontos
críticos podem aumentar o desenvolvimento e a
propagação da resistência aos antibióticos. O primeiro
resistentes através de matrizes ambientais: por exemplo,
bactérias intestinais de animais tratados com antibióticos
podem ser excretadas e sobreviver em instalações de
armazenamento de estrume. A segunda envolve locais
onde um grande número de microrganismos sob
condições nutricionais favoráveis são
expostos a concentrações de antibióticos que podem
selecionar resistência. Além disso, estrume
contém íons metálicos provenientes de ração animal e
biocidas provenientes da desinfecção de estábulos que
estão implicados na co-seleção de resistência, ou que
poderiam aumentar as frequências de mutação que
podem levar ao desenvolvimento de
resistência.
pontos quentes ambientais para resistência
Para entender melhor odepapel
disseminação destes precisamos de
segurança,
padrões para monitorar antibióticos e resistência a
antibióticos em matrizes ambientais
ces, de modo a implementar medidas para melhorar a
situação. Além disso, precisamos desenvolver ensaios
experimentais para quantificar o potencial de um
composto antibiótico para causar o desenvolvimento ou
propagação de genes de resistência com potencial
relevância para a saúde humana em matrizes
ambientalmente relevantes.
Vários estudos foram realizados, mas muitas vezes é
difícil comparar os resultados porque são aplicadas
metodologias diferentes; baseado no cultivo e
independente da cultura

ª 2014 Os Autores Relatórios EMBO 3

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Relatórios EMBO
ambas as técnicas têm seus méritos. Estudos que
relacionam uma mudança observada na resistência –
quantificada como números de mRNA, genes, eventos
de mobilização ou organismos selecionáveis – a
diferentes doses de um antibiótico poderiam
levar a um valor semelhante ao NOEC (sem efeito
observável) que pode ser comparado com
concentrações ambientais medidas ou previstas de
antibióticos. O conceito MSC também é promissor
[1]. É óbvio que há necessidade de métodos
confiáveis para medir a
desenvolvimento e disseminação da resistência nas
matrizes ambientais.
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“a maioria dos antibióticos
actualmente em uso já tinha
sido autorizada antes da
avaliação ambiental passar
a fazer parte da autorização de
introdução no mercado”
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Além disso, precisamos de quadros regulamentares
que possam utilizar estes resultados para
avaliar o risco representado pela resistência aos
antibióticos. Antibióticos usados em humanos ou
Os medicamentos veterinários têm de ser submetidos
a um procedimento de autorização antes da sua
comercialização, mas os aspectos ambientais da
resistência antimicrobiana não são abordados nestes documentos.
procedimentos, nem há exigência de monitorar
antibióticos ou resistência a antibióticos em
ambiente como parte das medidas de farmacovigilância.
Durante cerca de uma década, a autorização de novos
produtos farmacêuticos para uso humano e veterinário
exigiu uma avaliação do destino e dos efeitos dos
ingredientes activos que poderiam acabar no ambiente
acima de um determinado limiar de concentração. O
resultado desta avaliação de segurança ambiental só
é levado em conta para a análise benefício-risco de
produtos farmacêuticos veterinários, mas não de
produtos farmacêuticos humanos. No entanto, fornece
informações valiosas sobre o comportamento de
antibióticos no ambiente. No entanto, a maioria dos
antibióticos actualmente utilizados já tinha sido
autorizada antes da avaliação ambiental passar a
fazer parte da autorização de introdução no mercado.
Portanto, não há dados disponíveis para muitos dos
antibióticos de alto volume. Além disso, a maioria dos
resultados do estudo não está disponível publicamente.
O fenómeno da disseminação da resistência também
justificaria a aplicação da chamada cláusula porém aos
antibióticos, ou seja,
4 Relatórios EMBO
Antibióticos no meio ambiente Silvia Berkner et al
realizar uma avaliação ambiental independentemente
dos limites de concentração. No entanto, a questão da
resistência aos antibióticos no
procedimentos de autorização específicos de produtos
não incluem fenómenos como a co-selecção de
resistência a antibióticos causada
pela presença de metais pesados ou biocidas no meio
ambiente. Além disso, a monitorização das
concentrações de antibióticos e dos níveis de resistência
aos antibióticos deve ser abordada pela legislação
ambiental.
do ponto de vista ambiental,
Do ponto de vista da
é prioritário saúdeo humana
reduzir consumoede antibióticos
e a sua posterior libertação no ambiente. Medidas
tomadas e propostas no ambiente clínico que promovam
o uso prudente de antibióticos também reduzirão a
quantidade que entra no ambiente. Medidas como a
proibição da utilização de antibióticos como promotores
de crescimento ou tratamentos preventivos para o
gado – que já estão implementadas na UE e são
recomendadas nos EUA – ajudarão igualmente a
reduzir a quantidade de antibióticos utilizados se for
aplicada uma vigilância adequada.
Além disso, a promoção da saúde animal através da
melhoria das condições de alojamento e dos programas
de vacinação também ajudará a reduzir o uso de
antibióticos. Deve-se notar, no entanto, que
simplesmente abordar a soma total do consumo de
antibióticos pode não ser um parâmetro apropriado
para avaliar a redução desejada, porque não leva em
conta
diferenças na eficácia e biodisponibilidade das
diferentes classes e compostos de antibióticos.
Outro passo importante é restringir o uso veterinário
de antibióticos que também são utilizados na medicina
humana, como pleuromutilinas, colistina, tigeciclina,
macrolídeos e lincosamidas [10]. Do ponto de vista
ambiental, pode parecer melhor evitar compostos
antibióticos persistentes. Contudo, um composto pode
ser persistente durante muito tempo sob condições
anaeróbicas num ambiente
tanque de estrume, mas pode finalmente degradar-se
sob condições aeróbicas no solo. Além disso, a
persistência de genes de resistência a antibióticos em
matrizes ambientais pode diferir daquela do próprio
antibiótico [11].
Limitar a libertação de antibióticos e de
microrganismos resistentes aos antibióticos no
ambiente e a propagação da resistência aos antibióticos
também poderia ser conseguido minimizando a
utilização de matrizes de pontos críticos de
desenvolvimento de resistência, como esgotos.
lamas ou estrume em áreas agrícolas.
Os processos de armazenamento ou tratamento destas
matrizes que preservam os recursos nutricionais e ao
mesmo tempo reduzem o seu potencial de disseminar
a resistência podem constituir um caminho a seguir.
Uma possibilidade poderia ser otimizar o processo de
digestão anaeróbica de esterco líquido, que já é
utilizado para produção de metano/biogás, com foco
na eliminação de resíduos antibióticos. Métodos que
melhorem a reutilização de nutrientes – por exemplo,
a reciclagem de fosfato a partir de lamas de esgoto –
também poderiam contribuir para diminuir a quantidade
de antibióticos espalhados nas terras agrícolas. A
incineração de lodo de esgoto é outra medida para
evitar a entrada de antibióticos no meio ambiente.
.................................................. ....
“... a persistência de
genes de resistência a
antibióticos em matrizes
ambientais pode diferir
daquela do próprio antibiótico”
.................................................. ....
Melhorar a eficiência das ETAR na remoção de
micropoluentes também ajudaria a reduzir as
concentrações de antibióticos no ambiente aquático.
Foi realizada uma quantidade considerável de
investigação, embora com foco na remoção de outros
compostos farmacêuticos com efeitos indesejáveis na
vida selvagem, tais como contraceptivos ou analgésicos,
adicionando mais uma etapa de tratamento ao
processo de tratamento de águas residuais. Alguns
países, como a Suíça, já adotaram estratégias para
melhorar o tratamento de águas residuais para melhor
remover os micropoluentes.
Melhor conhecimento e mais informação sobre o
destino dos antibióticos, bem como sobre a
O desenvolvimento e a propagação da resistência
aos antibióticos no ambiente são necessários para
compreender os processos subjacentes e identificar
os pontos críticos. É crucial integrar aspectos da
medicina humana, da saúde animal e das
considerações ambientais. Como
como mostram as iniciativas recentes, essas
informações eventualmente informam as políticas
regulatórias e a legislação para proteger a saúde
humana e animal e o meio ambiente. O problema
crescente dos principais patógenos multirresistentes
nos deixa pouco tempo para agir.
Conflito de interesses
Os autores declaram não ter conflito de
interesse.
ª 2014 Os Autores
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Silvia Berkner e outros Antibióticos no meio ambiente Relatórios EMBO

Isenção de responsabilidade 4. Forsberg KJ, Reyes A, Wang B, Selleck EM, Sommer 8. ESVAC (2013) Vendas de agentes antimicrobianos

As opiniões e pontos de vista expressos neste manuscrito MO, Dantas G (2012) O resistoma antibiótico veterinários em 25 países da UE/EEE em 2011 (EMA/

não refletem necessariamente os da Agência Federal do Meio compartilhado de bactérias do solo e 236501/2013). Londres: ESVAC 9.

Ambiente. patógenos humanos. Ciência 337: 1107 – 1111 Girardi C, Greve J, Lamshöft M, Fetzer I, Miltner A,

5. Joss A, Zabczynski S, Göbel A, Hoffmann B, Schäffer A, Kästner M (2011)

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gren L, Hughes D, Andersson DI (2011) Seleção de farmacêuticos no tratamento de águas residuais comunidades. J Perigo Mater 198:

bactérias resistentes em concentrações muito municipais: propondo um esquema de classificação. 22 – 30

baixas de antibióticos. PLoS Pathog 7: e1002158 Água Res 40: 1686 – 1696 10. EMA (2011) Documento de reflexão sobre a utilização de

6. Marti R, Scott A, Tien YC, Murray R, Sabourin L, Zhang Y, macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas (MLS)

2. Knapp CW, Dolfing J, Ehlert PA, Graham Topp E (2013). em animais produtores de alimentos na União Europeia,

DW (2010) Evidência do aumento da abundância de fertilização na abundância de antibióticos desenvolvimento de resistência e impacto na saúde

genes de resistência a antibióticos em solos arquivados bactérias resistentes e frequência de detecção de genes humana e animal. EMA/CVMP/SAGAM/741087/2009
desde 1940. Environ Sci Technol 44: 580 – 587 de resistência a antibióticos no solo e em vegetais na

3. Allen HK, Donato J, Wang HH, Cloud-Han-sen KA, colheita. Appl Environ Microbiol 79: 5701 – 5709 11. Zhu YG, Johnson TA, Su JQ, Qiao M, Guo GX, Stedtfeld

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ª 2014 Os Autores Relatórios EMBO 5