Aula 1: Princípios da Terapia Antimicrobiana

Carlos Magno Castelo Branco Fortaleza

Faculdade de Medicina de Botucatu - Unesp

Antimicrobianos: da evidência à prática

* Nenhum conflito de interesse
Os antimicrobianos são “inescapáveis”, sua prescrição é
frequente e inerente à prática assistencial.

 Os conceitos equivocados são abundantes, o desconhecimento

resulta em danos aos pacientes.

 Os livros textos e aulas sobre o tema constumam ser pouco

objetivos (e até enfadonhos), apresentando os antimicrobianos
como um “catálogo telefônico”.

* Por que este curso?

 Apresentar uma abordagem baseada na
prática, e a partir dela compreender os
aspectos moleculares, farmacológicos,
microbiológicos e clínicos que norteiam a
terapia anti-infecciosa.

* Objetivo
 Médicos Graduandos

Farmacêuticos Residentes

Enfermeiros Pós graduandos

Odontólogos Outros...

* Público alvo
* Abrangência
Como em geral se estudam
os antimicrobianos

Síndrome
Antimicrobiano Microrganismo
Infecciosa

Como, na prática, utilizamos

antimicrobianos

Síndrome
Microrganismo Antimicrobiano
Infecciosa
Abordagem em complexidade progressiva

Indicador de
nível de
complexidade

Básico

Intermediário

Avançado
Abordagem em complexidade progressiva

“Referências
cruzadas”

Referências
bibliográficas
 Repetição
como
SÍNDROMES INFECCIOSAS ferramenta
didática

AGENTES ETIOLÓGICOS

ANTIMICROBIANOS
 Agentes antibacterianos
e antifúngicos

Não serão abordadas no curso:

(i) Terapia antiviral/antirretroviral.
(ii) Terapia antiparasitária.

* Conteúdo do curso
 36 aulas gravadas.

 4 momentos síncronos de discussão.

 Abordagem de dúvidas por e-mail.

cursoantimicrobianos.fmb@unesp.br

* Disponibilização do conteúdo
 + artigos citados na aula

Algumas referências iniciais...

 Zauberkugel - “Bala Mágica”
“Salvarsan”, um organoarsênico desenvolvido para
tratamento de sífilis em 2010, foi o primeiro agente
antimicrobiano no sentido moderno do termo.

Ehrlich, P. Aus Theorie und Praxis der Chemotherapie.

Folia Serologica 7, 697–714 (1911)
 Mecanismos

Antibiotics - Mechanisms of Action, Animation

https://www.youtube.com/watch?v=Cj9UADDIidI
Conceitos básicos para decisão terapêutica

Espectro Potência Biodisponibilidade

O que significa ATIVIDADE de um antimicrobiano

Trata-se geralmente de um conceito para resultados “in vitro”

Difusão em disco Difusão em gradiente (E-test) Microdiluição

Balouiri M et al. J Pharm Anal. 2016 Apr;6(2):71-79

O que significa ATIVIDADE de um antimicrobiano

Trata-se geralmente de um conceito para resultados “in vitro”

Time-kill curve
O que significa ATIVIDADE de um antimicrobiano

Trata-se geralmente de um conceito para resultados “in vitro”

Acta Scientiarum. Technology; 2022: 44: e58868.

O que significa ATIVIDADE de um antimicrobiano

Métodos “in vivo”

ATIVIDADE não é evidência clínica, porém...
ATIVIDADE não é evidência clínica, porém...
 Os ensaios clínicos com antimicrobianos
são muitas vezes de difícil condução.

 A heterogeneidade de base dos pacientes

é maior quando comparados, por
exemplo, aos estudos com medicações
cardiovasculares.

 Grande parte do uso tem base em

estudos observacionais (cada vez mais
amplos e até robustos).
CONCENTRAÇÃO INIBITÓRIA MÍNIMA (CIM, ou MIC)

A mais baixa concentração de

um produto químico responsável
por limitar o crescimento visível
de uma bactéria.

(Ação Bacteriostática)

https://en.wikipedia.org/wiki/File:Minimum_Inhibitory_Concentration.jpg
CONCENTRAÇÃO BACTERICINA MÍNIMA (CBM, ou MBC)

A mais baixa concentração de

um produto químico capaz de
reduzir a viabilidade do inóculo
bacteriano original em ≥ 99,9%.

(Ação Bactericida)
 Todos os antimicrobianos podem inibir crescimento ou matar células bacterianas

São chamados bactericidas quando a MBC ≤ 4 x MIC

O “dogma” de que bactericidas são mais potentes e indicados para infecções graves
NEM SEMPRE É VERDADEIRO

Por exemplo, a Linezolida (bacteriostático) se mostrou superior à Vancomicina (bactericida)

em ensaios clínicos de infecções de pele e pneumonias.
Princípios de PK / PD

Terapêutica

Farmacocinética Farmacodinâmica

Dose Concentração Efeito

 Farmacocinética

Estuda o que o organismo

faz com os fármacos

Dose Concentração
Wikipedia
 Farmacodinâmica
Estuda o que os fármacos
fazem com os organismos...

...humano e dos agentes infecciosos.

Concentração Efeito
Wikipedia
 Terapêutica

Farmacocinética Farmacodinâmica

Dose Concentração Efeito

Populações de colônias bacterianas não são 100% homogêneas, pode haver
variação na suscetibilidade a antimicrobianos entre bactérias “individuais”.
 Dose X

Populações de colônias bacterianas não são 100% homogêneas, pode haver

variação na suscetibilidade a antimicrobianos entre bactérias “individuais”.
 Dose 2X

Populações de colônias bacterianas não são 100% homogêneas, pode haver

variação na suscetibilidade a antimicrobianos entre bactérias “individuais”.
 Dose 10X

Populações de colônias bacterianas não são 100% homogêneas, pode haver

variação na suscetibilidade a antimicrobianos entre bactérias “individuais”.
 Dose X
Janela de
Resistência

A “janela de resistência” ocorre quando a concentração do antimicrobiano é

suficiente para inibir a maioria, mas não todas as células bactérias. Ao final, são
selecionados os isolados resistentes, que podem persistir colonizando/infectando.
 Cessação de
Cura clínica sinais/sintomas

Janela de Resistência

Erradicação Eliminação
completa do agente
microbiana infeccioso.
 Otimizar dose e tempo de infusão

Cmax
PK/PD dos Antimicrobianos Quinolonas
Aminoglicosídeos
CONCENTRAÇÃO (C)

CONCENTRAÇÃO-DEPENDENTES
A pôtência está associada a valores de AUC/MIC
ou Cmax/MIC
Vancomicina
AUC
TEMPO-DEPENDENTES
A pôtência está associada a T>MIC Penicilinas,
Cefalosporinas,
Carbapenêmicos
MIC

T>MIC

Tempo (T)
Ver Aula 31
Tecidos com baixa
concentração dos
antimicrobianos
• Sistema nervoso Central.
• Boa penetração:
• Oxacilina, Cefalosporinas de 3ª/4ª G,
Carbapenêmicos .
• Penetração razoável:
• Vancomicina, Penicilina cristalina.
• Não atingem SNC:
• Quinolonas, aminoglicosídeos, clindamicina.

• Pulmão
• Boa penetração:
• Beta-lactâmicos, quinolonas.
• Baixa penetração:
• Aminoglicosídeos.
• Vancomicina.
 Por essa razão, o debridamento, a
Situações de baixa drenagem e a remoção de próteses
e outros corpos estranhos é parte
penetração de essencial do tratamento!!!

antimicrobianos

• Tecidos necróticos.
• Abscessos.
• Infecções em
próteses e outros
corpos estranhos.
 Dose X
Janela de
Resistência

A “janela de resistência” ocorre quando a concentração do antimicrobiano é

suficiente para inibir a maioria, mas não todas as células bactérias. Ao final, são
selecionados os isolados resistentes, que podem persistir colonizando/infectando.
Concentração mínima de
supressão de mutantes

Janela de seleção
de mutantes
resistentes
Fundamentos da Resistência a Antimicrobianos
 Inativação por Enzimas

Diversos Gram-Positivos e Gram-negativos

Penicilinas, Cefalosporinas, Carbapenêmicos, Aminoglicosídeos
Alteração de Sítio de Ligação

S. aureus R-Meticilina; Enterococcus R-Vancomicina

 Alteração de Porinas

Pseudomonas aeruginosa R-Carbapenêmicos

 Bombas de Efluxo

Pseudomonas aeruginosa R-Carbapenêmicos

Efeitos populacionais
dos Antimicrobianos
1 2 3

1)  Circulação das cepas R 3)  Expressão de cepas R já carreadas.

2)  Suscetibilidade às cepas R 4) Indução da resistência.

Lipsitch & Samore. Emerg Infect Dis 2002, 8:347

Possíveis efeitos das combinações: POTÊNCIA

SINÉRGICO: Potência (A + B) > Potência (A) + Potência (B)

ADITIVO: Potência (A + B) = Potência (A) + Potência (B)

ANTAGÔNICO: Potência (A + B) < Potência (A) + Potência (B)

Possíveis efeitos das combinações: ESPECTRO

AMPLIADO: Espectro (A + B) = Espectro (A) + Espectro (B)

REDUNDANTE: Potência (A + B) = Espectro (A ou B)

REDUÇÃO DA EMERGÊNCIA DE RESISTÊNCIA ??????

Após diversos estudos, nunca foi demonstrada superioridade da terapia combinada
para Pseudomonas aeruginosa (Hu Y et al. Int J Antimicrob Agents 2013; 42: 492-6).
Possíveis efeitos das combinações: TOXICIDADE

TOXICIDADE ADITIVA

INTERAÇÃO MEDICAMENTOSA
Algumas “regras de ouro”

Considerar agentes prováveis, colher culturas, iniciar

prontamente antimicrobianos

Otimizar potência ajustando dose e tempo de infusão

Evitar uso em situações de provável etiologia viral

 Inscrições
abertas

Obrigado
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