Traduzido do Inglês para o Português - www.onlinedoctranslator.
com
DOI: 10.1111/prd.12296
ARTIGO DE REVISÃO
O papel da microbiota na doença periodontal
Mike A. Curtis1|Patrícia I. Diaz2|Thomas E. Van Dyke3
1Center for Host Microbiome Interactions, Faculdade de Odontologia, Ciências Orais e Craniofaciais, King's College London, Londres, Reino Unido
2Escola de Medicina Dentária, UConn Health, Farmington, Connecticut, EUA
3Departamento de Ciências Orais Aplicadas, The Forsyth Institute, Cambridge, Massachusetts, EUA
Correspondência
Mike A. Curtis, Centro de Interações do Microbioma Hospedeiro, Faculdade de Odontologia, Ciências Orais e Craniofaciais, King's College London, Londres, Reino Unido. E-mail:
Mike.Curtis@kcl.ac.uk
1|INTRODUÇÃO
A interação do microbioma oral com a resposta do hospedeiro e o
desenvolvimento da periodontite é complexa. A complexidade surge,
em parte, da ampla gama de táxons bacterianos residentes na
microbiota subgengival e do indivíduo para variações individuais no
repertório desses táxons, e também da complexidade das respostas
imunes e inflamatórias do hospedeiro operando dentro os tecidos
gengivais e se são influências protetoras ou destrutivas. No entanto,
em meio a essas complexidades, alguns princípios de definição
ampla sobre o papel da microbiota na doença surgiram e ganharam
apoio consensual.
Em primeiro lugar, as bactérias são essenciais para o desenvolvimento de
doenças destrutivas evidenciadas, por exemplo, pelo tratamento amplamente
eficaz de doenças usando estratégias que visam o biofilme subgengival e
também por estudos experimentais em animais livres de germes que
demonstram a necessidade de um microbioma comensal para perda óssea
periodontal destrutiva.1Em segundo lugar, mudanças em grande escala na
estrutura geral da população microbiana dos biofilmes subgengivais e na carga
bacteriana estão invariavelmente associadas a doenças destrutivas. As
mudanças no perfil da comunidade microbiana parecem amplamente
independentes da aquisição de novos membros da microbiota, ao contrário,
refletem mudanças na abundância de organismos individuais ou consórcios de
organismos residentes no biofilme subgengival em saúde. Essa mudança de
comunidade associada à doença, ou disbiose da microbiota, pode ser causada
por alterações nas condições ambientais locais, e um provável condutor dessa
ecologia alterada é a resposta inflamatória do hospedeiro.2Em terceiro lugar,
respostas inflamatórias e imunes descontroladas podem ser em grande parte,
se não inteiramente, responsáveis pela destruição tecidual.3,4Estratégias
terapêuticas que visam as vias inflamatórias que levam à destruição tecidual ou
aceleram a resolução da resposta inflamatória podem fornecer uma rota
alternativa ao tratamento.
14| © 2020 John Wiley & Sons A/S.
Publicado por John Wiley & Sons Ltd
Embora esses princípios forneçam uma estrutura para a compreensão do
papel da microbiota na doença, ainda existem várias áreas de controvérsia.
Podemos estar razoavelmente certos de que as bactérias causam gengivite,
pois sua remoção leva à reversão dessa condição inflamatória. No entanto, os
fatores que determinam a progressão da gengivite para a periodontite em uma
proporção da população são menos claramente estabelecidos. A disbiose está
claramente associada à periodontite5,6, mas se a disbiose causa doença ou
resulta de doença é uma questão de conjectura. Da mesma forma, os detalhes
moleculares do estímulo microbiano responsável pela condução da resposta
inflamatória destrutiva estão em aberto, embora haja um corpo significativo de
evidências, em grande parte extraídas de estudos in vitro, que implicam uma
variedade de determinantes de virulência, mas apenas no número muito
limitado de bactérias associadas a doenças que foram investigadas em detalhes
até o momento.7
Embora não se deva subestimar o desafio de abordar essas questões,
pode haver ganhos significativos no progresso: uma melhor compreensão
pode ter implicações significativas para determinar a suscetibilidade a
doenças destrutivas e para o desenvolvimento e aplicação de novas
abordagens de diagnóstico e modalidades de tratamento. Nesta revisão,
pretendemos destacar alguns avanços recentes neste campo.
2|O SUBG ING IVAL MI CROB IOME NA SAÚDE
Diversas comunidades microbianas se desenvolvem aderidas às superfícies
radiculares dos dentes. Essas comunidades são mais bem protegidas das forças de
cisalhamento e do oxigênio ambiental do que suas contrapartes supragengivais.
Nutricionalmente, as comunidades subgengivais dependem do fluido crevicular
gengival, um exsudato semelhante ao soro que flui positivamente para o sulco dos
tecidos gengivais adjacentes e, em menor grau, dos nutrientes salivares ou dietéticos.
As comunidades microbianas subgengivais são compostas por bactérias, archaea,
fungos e vírus.8,9As bactérias são o componente mais abundante com cerca de 500
espécies estimadas para existir na subgengival
wileyonlinelibrary.com/journal/prd Periodontologia 2000.2020;83:14–25.
CURTISet al. |15
placa.9,10Locais subgengivais individuais, no entanto, abrigam apenas algumas em placa saudável. Esses dados confirmam as primeiras observações microscópicas,

espécies bacterianas numericamente dominantes, com um grande número de táxons mostrando que os gram-positivos são abundantes na placa subgengival saudável, mas

presentes em baixa abundância. Essa distribuição de cauda longa é típica de também que alguns gram-negativos, comoF. nucleatum, Veillonelaspp., e

comunidades microbianas, independentemente de seu hospedeiro e ambiente. Capnocytophagaspp. são componentes importantes.

Estudos microscópicos iniciais de comunidades subgengivais em saúde O advento do sequenciamento de DNA de alto rendimento facilitou a

mostram que cocos e bacilos gram-positivos são numericamente dominantes.11 caracterização da composição das comunidades subgengivais em detalhes sem

Um estudo de cultivo clássico de Moore e Moore identificouActinomyces precedentes.14-16Estudos usando o sequenciamento do gene 16S rRNA concordam

naeslundiicomo a espécie subgengival mais frequentemente recuperada em amplamente com os relatórios anteriores baseados em cultivo, mas com uma

saúde.9OutroActinomycesspp. comoA. meyerieA. odontolyticustambém resolução taxonômica muito maior de membros saudáveis do biofilme. A Figura 1

apareceu em grande número em comunidades saudáveis.9Oral Actinomyces mostra as bactérias mais abundantes encontradas no sulco subgengival saudável em

São bastonetes gram-positivos e estão entre os primeiros microorganismos a 2 estudos.14,16De acordo com os resultados do cultivo,9Actinomycesspp. e

colonizar as superfícies dos dentes primitivos. Eles têm a capacidade de se estreptococos do grupo Mitis aparecem como componentes abundantes, juntamente

agregar com outras bactérias colonizadoras precoces, comoestreptococo, que comF. nucleatum,v. parvula, e Capnocytophagaspp. O sequenciamento, no entanto,

juntos formam a espinha dorsal da placa dentária precoce.12,13Outras espécies revelou que gram-positivos comoRothia aeria,R. dentocariosa,Corynebacterium

detectadas através do cultivo em abundância na placa subgengival de locais matruchotti, eC. durotambém são componentes subgengivais importantes na saúde

saudáveis incluem os gram-positivosStreptococcus sanguinis, (Figura 1). Foi recentemente demonstrado queRothiaspp. poderiam servir como

S. oralis,S. intermediário,S. gordonii,Peptostreptococcus micros,Gemella iniciadores de interações de coagregação célula-célula em biofilmes iniciais.17As

morbillorume os gram-negativosVeillonella parvula, V. atypica, Capnocytophaga corinebactérias também foram recentemente demonstradas como os filamentos-

ochracea, eC. gingivalis.9Além disso, o mesmo estudo relatouFusobacterium chave em torno dos quais um consórcio espacialmente organizado de 9 táxons se

nucleatum, um bastonete gram-negativo filamentoso fusiforme, como a organiza durante a formação inicial do biofilme, conforme revelado por

segunda espécie mais frequentemente recuperada

FIGURA 1Membros mais abundantes das comunidades microbianas subgengivais na saúde e na periodontite. Espécies bacterianas dominantes em comunidades microbianas
subgengivais associadas à saúde e à periodontite, conforme revelado por 2 estudos de sequenciamento do gene 16S rRNA.14,16As espécies bacterianas mostradas são aquelas
com uma abundância relativa média de pelo menos 1% dentro de cada grupo de indivíduos estudados. Os nomes são apresentados de acordo com a abundância relativa
média classificada com as espécies mais abundantes no topo de cada lista
16 | CURTISet al.

hibridização in situ de fluorescência de imagem espectral.18Essa estrutura de 9 táxons

organizada em torno de corinebactérias é diferenciada espacialmente, com táxons

individuais localizados de maneiras sugestivas de uma organização metabólica

funcional. Outros táxons vistos como componentes abundantes da placa subgengival

nesses estudos de sequenciamento de 16S rRNA, como Lautropia mirabilis, aparecem

como o táxon central central em outros consórcios organizados funcionalmente

detectados por microscopia na placa inicial.18

Embora os referidos consórcios espacialmente arranjados tenham sido observados

supragengivalmente, as espécies que os compõem são semelhantes àquelas vistas no

sulco subgengival saudável e, portanto, é provável que essas estruturas organizadas

também ocorram subgengivalmente.

Em resumo, os biofilmes subgengivais em saúde compreendem gram-positivos e

algumas, mas numericamente abundantes, espécies gram-negativas. Esses táxons

têm o potencial de se organizar em consórcios espacialmente arranjados nos quais

espécies específicas interagem fisicamente e metabolicamente.

3|COMUNIDADES DYSB IOTIC IOTIC IG

ING IVITI S

Estudos microbiológicos realizados por meio de cultivo mostraram que, com a

abstenção da higiene bucal, ocorre uma mudança nas espécies dominantes

presentes nas comunidades subgengivais. Os morfotipos gram-negativos,

incluindo bastonetes, filamentos e espiroquetas, aumentam em abundância

após 2 a 3 semanas de acúmulo ininterrupto de placa, com essas mudanças
correlacionadas com o aparecimento de inflamação clínica da gengiva.19Essas
investigações iniciais foram agora complementadas por estudos mais recentes
usando o sequenciamento do gene 16S rRNA e o mesmo modelo experimental
de acúmulo de placa para definir as mudanças associadas à gengivite na
FIGURA 2 Membros mais abundantes da microbiota subgengival
comunidades em saúde e gengivite. Espécies bacterianas dominantes na saúde (dia
0) e após 3 semanas de acúmulo de placa não perturbado acompanhado pelo
desenvolvimento de gengivite (dia 21), conforme relatado em um estudo de
sequenciamento de 16S rRNA.22As espécies bacterianas mostradas são aquelas com
uma abundância relativa média de pelo menos 1% dentro de cada grupo. Os nomes

composição da comunidade subgengival.20-22A Figura 2 mostra as espécies mais são apresentados de acordo com a abundância relativa média classificada com as
espécies mais abundantes no topo de cada lista
abundantes encontradas em 15 indivíduos no início (dia 0) durante um estado

de saúde gengival e após 3 semanas (dia 21) de acúmulo de placa, quando os

indivíduos apresentavam sinais clínicos de gengivite.22Uma das mudanças mais
importantes na evolução das comunidades da saúde para a gengivite é uma
diminuição na abundância relativa deR. dentocariosa, com uma abundância
relativa média de 25 (± 31)% no dia 0 caindo para uma proporção média de 2 (±
3)% nas comunidades associadas à gengivite (Figura 3). Achados semelhantes
foram relatados em outros lugares.23O desenvolvimento da gengivite foi
acompanhado pela depleção dePropionibacteriume baixa abundância de
Stenotrophomonas maltophila(Figura 3). Por contraste,Prevotellafoi visto
aumentar proporcionalmente após o acúmulo de placa experimental (Figuras 2
e 3).Selenomonas, embora presente em baixa abundância, foi outro gênero que
apresentou enriquecimento (Figura 3). De fato, PrevotellaeSelenomonasforam
os gêneros mais fortemente associados aos sinais clínicos de gengivite e
286 e HOT 808,Saccharibacteria(TM7) [G-1] spp., eTreponema socranskii.
20,23Também deve ser notado que essas mudanças nas proporções de
espécies de saúde para gengivite ocorrem concomitantemente com um
aumento aproximado de 3 log na biomassa bacteriana e, portanto, a
influência de espécies enriquecidas é muito maior do que o esperado com
base simplesmente em sua mudança de proporção. Figura 4). Em resumo,
o desenvolvimento da gengivite ocorre concomitantemente com um
aumento na biomassa bacteriana e uma grande mudança na composição
das comunidades subgengivais com depleção de espécies gram-positivas,
comoR. dentocariosae enriquecimento de gram-negativos, como
Prevotellaspp., Selenomonasspp., eF. nucleatumss.polimorfo,entre outros.

também ao aumento dos níveis dos mediadores inflamatórios interleucina

1alfa, interleucina 1beta, interleucina 1ra e lactoferrina no fluido crevicular 4|COMUNIDADES DYSB IOTIC AS
gengival.22 ASSOCIADAS A PER IODONTITI S

Curiosamente, embora o gêneroFusobacteriumcomo um todo não foi
associado com gengivite,F. nucleatumss.polimorfofoi enriquecido no dia
21 e associado à inflamação gengival. Outros táxons vistos por outros
estudos de sequenciamento de 16S rRNA como associados à gengivite
incluemleptotriquiaspp.,Porphyromonas catoniae,tannerellaspp. QUENTE
O desenvolvimento da periodontite é acompanhado por mudanças
profundas na composição das comunidades subgengivais, com o
surgimento, em sua maioria, de espécies gram-negativas diferentes
daquelas enriquecidas durante a gengivite, que superam os táxons
associados à saúde. Entre as espécies enriquecidas estão as classicamente
CURTISet al. |17

FIGURA 3Bactérias associadas à saúde e gengivite. Os gráficos mostram espécies que mudaram significativamente em abundância relativa do dia 0 ao dia 21 de
acúmulo de placa não perturbada, conforme relatado em um estudo de sequenciamento de 16S rRNA22

descreveu a tríade do complexo vermelho consistindo deT. denticola,P.

gingivalis, eTanneralla forsítia24(Figura 1). Muitos outrosTreponemaspp.

também aparecem como componentes abundantes de comunidades de

periodontite de acordo com estudos clássicos de microscopia, que indicaram

que a abundância de espiroquetas estava associada à gravidade da destruição

periodontal.25P. intermedia,Filifactor alocis, Desulfobulbosp. HOT 041, e

Fretibacteriumsp. HOT 360, entre outros, também são componentes

abundantes de comunidades de periodontite (Figura 1). Espécies que aparecem

associadas à saúde periodontal e periodontite em estudos recentes de

sequenciamento de 16S rRNA são revisadas em outro lugar.26-28A Figura 5

mostra as espécies mais fortemente associadas à saúde ou periodontite,

conforme julgado por sua aparição repetida em pesquisas moleculares

conduzidas por diferentes grupos em coortes distintas de pacientes.14‐16,29Dois

Actinomycesspp., 2Rothiaspp., eS. sanguinisaparecem como os principais

táxons associados à saúde empobrecidos na periodontite, enquanto um grupo

diversificado de gram-negativos, em sua maioria, é enriquecido na periodontite.

O maior número de espécies associadas à periodontite do que espécies

associadas à saúde é consistente com a maior diversidade de comunidades de

FIGURA 4 Mudanças na carga bacteriana total de saudável para
periodontite, nas quais as espécies são distribuídas de maneira mais uniforme
gengivite. As barras mostram a alteração no número de cópias do gene 16S rRNA
e, portanto, mais espécies podem ser detectadas com um esforço de
entre o estado saudável (dia 0) e após 3 semanas de acúmulo de placa não
perturbado (dia 21), conforme relatado em um estudo de sequenciamento de 16S sequenciamento semelhante do que nas menos diversas. comunidades

rRNA22 saudáveis, que tendem a ser dominadas por alguns táxons.14

18 | CURTISet al.
Essa diversidade aumentada é uma característica distintiva das alterações
do microbioma que acompanham a periodontite e contrasta com outras
doenças bucais, como a cárie, ou com condições inflamatórias gastrointestinais,
como a doença inflamatória intestinal, na qual o desenvolvimento da doença
está associado à diminuição da diversidade.30,31Pode haver várias explicações
para essa diferença. Comunidades diversas possivelmente indicam nichos com
um conjunto mais diversificado de recursos nutricionais disponíveis fornecidos
por meio de uma resposta inflamatória aumentada ou, alternativamente,
nichos nos quais a cooperação é necessária para a utilização eficiente de
nutrientes e, portanto, uma única espécie não pode dominar. Modelos in vitro
de comunidades orais revelaram que o aumento da diversidade de espécies
representa um benefício quando as comunidades crescem usando substratos
nutricionais complexos, com consórcios multiespécies sendo mais eficientes na
utilização de glicoproteínas complexas, como aquelas no fluido crevicular
gengival, do que microrganismos únicos.32,33Portanto, as comunidades de
periodontite podem depender de uma rede maior de interações metabólicas do
que suas contrapartes saudáveis. Alternativamente, é possível que o ambiente
subgengival na periodontite possa representar um local de disfunção
imunológica que permite a proliferação de espécies normalmente controladas
pela defesa do hospedeiro. A eficiência reduzida da resposta inata e adaptativa
na doença periodontal tem sido sugerida por meio, por exemplo, da inibição da
atividade da interleucina-8 porP. gingivalis, a chamada paralisia por
quimiocinas.34Curiosamente, a microbiota da mucosa associada a tumores e
pólipos de câncer colorretal – locais de imunossupressão no cólon – também
demonstra elevações na diversidade populacional em comparação com
superfícies mucosas saudáveis.35,36
FIGURA 5Espécies associadas à saúde,
associadas à periodontite e centrais do
microbioma subgengival. Ovais verdes e
vermelhos mostram espécies com proporções
significativamente aumentadas em saúde ou
periodontite, aparecendo em pelo menos 3
estudos diferentes de sequenciamento do gene
16S rRNA, conforme revisado em outro lugar,26e,
portanto, fortemente associado à saúde ou à
doença.14-17O oblongo cinza indica espécies
centrais, que são aquelas com proporções
inalteradas na saúde e na periodontite, e
classificadas como centrais em ambos os nossos
estudos de sequenciamento do gene 16S rRNA
14,16
Também deve ser notado que as espécies associadas à saúde ainda
estão presentes na periodontite e vice-versa, o que reforça o princípio de
que a disbiose resulta de mudanças nas espécies dominantes, e não da
colonização de novos táxons associados à periodontite.14,15
Além disso, as análises numéricas demonstram um aumento significativo na
carga total de espécies associadas à saúde na doença periodontal em
comparação com a saúde periodontal, embora esse aumento seja ofuscado
pelo aumento concomitante no número de espécies associadas à doença
(Figura 6). ). O papel potencial desempenhado por este aumento na carga
microbiana das espécies associadas à saúde na doença periodontal não é
conhecido. No entanto, como descrevemos mais tarde, as propriedades dos
membros deste grupo de bactérias parecem mudar para um comportamento
potencialmente mais patogênico na doença em comparação com a saúde,
sugerindo que eles podem contribuir para o desafio microbiano geral aos
tecidos hospedeiros. .
Uma descoberta importante das caracterizações do microbioma
subgengival por meio do sequenciamento do gene 16S rRNA é a identificação
de espécies cujas proporções não mudam de saúde para doença. Essas
espécies são referidas como espécies centrais, pois estão presentes em
proporções semelhantes, independentemente do estado de saúde. As espécies
centrais representam bactérias capazes de interagir com membros da
comunidade associados à saúde e à periodontite. Duas das espécies mais
consistentemente detectadas neste grupo sãoCampylobacter graciliseF.
nucleatumss.vicentii(Figura 5). Este último também é um componente
abundante da placa saudável e associada à periodontite, e tem sido sugerido
como um componente importante da estrutura da placa devido à sua
capacidade de coagregar com muitas outras espécies.37-39
CURTISet al. |19

FIGURA 6Tipos de comunidades subgengivais associadas à saúde e associadas à periodontite. Descobrimos que cada estado é representado por 2 tipos
de comunidades.16Indivíduos saudáveis podem ser agrupados em 2 tipos de comunidade: tipo L, que é enriquecido por táxons associados à saúde, e
tipo S, que são comunidades enriquecidas por espécies centrais e associadas à gengivite. Dois tipos de comunidades também estão associados à
periodontite, com comunidades do tipo A enriquecidas por espécies centrais e associadas à gengivite, e comunidades do tipo B enriquecidas por táxons
fortemente associados à periodontite. Indivíduos com maior gravidade de periodontite tinham comunidades do tipo B, indicando um estado disbiótico
mais avançado. Os gráficos de pizza mostram as proporções de cada grupo de espécies nos diferentes tipos de comunidade. As barras mostram as
proporções normalizadas para a carga bacteriana, representando a verdadeira abundância total de cada grupo de espécies nos diferentes tipos de
comunidade.

Semelhante às mudanças associadas à gengivite, as mudanças que baseado apenas no aumento da carga microbiana é insuficiente para causar

ocorrem na composição das comunidades na periodontite precisam ser doenças.

colocadas dentro do contexto das mudanças na biomassa total. A estimativa da

carga bacteriana total na saúde e periodontite revela que, após uma única

passagem de uma cureta, 1.000 vezes mais células bacterianas podem ser 5|SUJEITO-A-SUJEITO VARIÁBILIDADE EM
recuperadas de locais de periodontite em comparação com locais em indivíduos SUBMETER COMUNIDADES IVAL MI CROB IAL
saudáveis.14Essas medições concordam com os dados relatados anteriormente

por Moore e Moore usando uma abordagem de cultivo.9 Embora a seção anterior tenha descrito padrões comuns discernidos de grupos

Nesse contexto, é evidente que, embora as espécies centrais não mudem de indivíduos com saúde ou doença, deve-se notar que a composição das

proporcionalmente à medida que a doença se desenvolve, compreendendo comunidades subgengivais varia de indivíduo para indivíduo. Isso é consistente

cerca de 25% da biomassa em saúde ou doença, o hospedeiro interage com com a conhecida variabilidade interindividual na composição geral do

uma carga 3 log maior de espécies centrais, comoF. nucleatumdurante a microbioma oral, que pode ser regido no nível individual tanto pela exposição

periodontite. A maior mudança, no entanto, é observada na carga de espécies quanto pela aquisição de comunidades microbianas orais do ambiente desde o

associadas à periodontite, que ocupa cerca de 5% da biomassa total na saúde, nascimento até o nascimento. idade adulta e pela paisagem genética do

mas aumenta para cerca de 50% da biomassa na doença, mostrando assim um hospedeiro.36Em um grupo de 79 indivíduos saudáveis, observou-se o

aumento de aproximadamente 4 log em sua carga (Figura 6).26 surgimento de 2 tipos de comunidade ligeiramente diferentes, denominadas
comunidade L e comunidade S (Figura 6).16,26As designações de letras referem-

A influência da carga microbiana versus a composição microbiana da se ao tamanho dos clusters, com a maioria dos assuntos enquadrados no

microbiota subgengival no desenvolvimento da periodontite foi recentemente grande cluster L.16A diferença entre esses dois tipos de comunidades saudáveis

examinada na periodontite experimental.40Nesses experimentos, a expansão era uma maior abundância de táxons associados à saúde, como

das células T helper 17 da memória residente e o acúmulo de neutrófilos

associados foram necessários para a destruição tecidual inflamatória em um
modelo murino de periodontite induzida por ligadura. O tratamento da
periodontite induzida por ligadura com uma variedade de regimes antibióticos
diferentes que foram capazes de reduzir a carga total ou atingir apenas
componentes específicos da microbiota sem reduzir a carga microbiana total
demonstrou que, embora uma carga microbiana aumentada seja essencial para
a ativação das respostas celulares e desenvolvimento de doença destrutiva, isso
foi insuficiente, a menos que acompanhado por alterações específicas na
estrutura geral da comunidade microbiana associada à colocação da ligadura.
Portanto, neste sistema, um desafio inespecífico para os tecidos do hospedeiro
R. aeria,Actinomycesspp.,estreptococospp.,L. mirabilis, eG. adiacensna
comunidade L, enquanto o pequeno cluster S (com menos indivíduos do
que o cluster L) teve uma maior abundância de espécies centrais, como
C. graciliseF. nucleatumss.vicentina,e também uma maior abundância de
espécies associadas à gengivite, comoF. nucleatumss.polimorfo,
L. wadeii, eP. catoniae, apesar de um estado clínico saudável.16,26
Da mesma forma, 2 comunidades distintas foram observadas em
indivíduos com periodontite.16Essas comunidades são designadas pelas
letras A e B (Figura 6). As comunidades A diferiram das comunidades B
por terem proporções aumentadas de espécies centrais e táxons
associados à gengivite, enquanto as comunidades B foram
20 | CURTISet al.
enriquecido em táxons fortemente associados à periodontite, como o
complexo vermelho,F. alocis,T. maltophilum,T. médio, eFretibacterium sp.
QUENTE 360.16,26Curiosamente, os indivíduos com a maior extensão da
doença tinham comunidades do tipo B. Esses achados sugerem diferentes
graus de disbiose e apontam para uma progressão longitudinal na qual
táxons fortemente associados à periodontite dominam as comunidades
de indivíduos com doença avançada. Também deve ser notado que a
periodontite é uma doença específica do local. No entanto, locais rasos
saudáveis em indivíduos com periodontite têm comunidades que estão
mais alinhadas com locais doentes do que com locais rasos em indivíduos
saudáveis.8Portanto, as alterações disbióticas afetam toda a boca, e não
locais específicos.
6|MUDANÇAS NAS PROPRIEDADES FUNCIONAIS DE
SUBSTITUIR COMUNIDADES IVAL DA SAÚDE À
DOENÇA
Enquanto o sequenciamento do gene 16S rRNA é capaz de discernir os perfis
taxonômicos das comunidades bacterianas subgengivais, o sequenciamento
direto do DNA obtido da placa por meio de uma abordagem shot-gun pode
revelar a presença de componentes microbianos não bacterianos. Um recente
estudo rápido de sequenciamento de DNA de comunidades subgengivais em
saúde e periodontite foi capaz de detectar archaea, fungos e vírus, além de
bactérias como membros da comunidade.8Este estudo confirmou que as
bactérias são o componente mais abundante das comunidades,
compreendendo pelo menos 95% das leituras obtidas. Embora presente em
baixa abundância, archaea apresentou padrões diferenciais de colonização na
saúde e na doença, comMetanobrevibacter oralis,M. smittii,
Methanomassiliicoccus luminyensis, eMetanosphaera stadtmaniaeaparecendo
em proporções significativamente maiores na periodontite. Embora presentes
em baixa abundância, as Archaea podem ter um papel importante ao permitir o
aumento da biomassa observada na periodontite, pois ocupam uma posição
terminal na cadeia metabólica da comunidade, removendo hidrogênio do
ambiente e, assim, criando condições termodinamicamente mais favoráveis
para o desenvolvimento da doença. crescimento de bactérias anaeróbias.41Ao
contrário de archaea, o fungoCandida albicansfoi encontrado associado à
saúde, diminuindo em abundância na periodontite.8
Diferenças taxonômicas em espécies que dominam comunidades em
saúde e periodontite também se correlacionam com diferenças nas
atividades metabólicas dessas comunidades. Em uma análise do potencial
metabólico de comunidades na saúde e na doença, Dabdoub et al8
mostraram que as comunidades de periodontite têm uma funcionalidade
expandida, com uma super-representação de genes que codificam para a
biossíntese de lipídeo A, resistência a antibióticos e aquisição de ferro, entre
outros. Além disso, enquanto os fatores de virulência respondem por 8,9% do
conteúdo do genoma na saúde, 33,1% do conteúdo do genoma na doença pode
ser mapeado para atributos relacionados à virulência. Comunidades com
periodontite podem, portanto, ter um potencial patogênico aumentado em
comparação com comunidades saudáveis.
Esses estudos amplamente descritivos do conteúdo de DNA de uma determinada
amostra revelam pouco sobre as atividades funcionais dos organismos.
presentes nessas comunidades. Uma compreensão adequada da atividade
metabólica das bactérias na periodontite e, portanto, a natureza do desafio
microbiano aos tecidos do hospedeiro, só pode ser determinada usando
abordagens experimentais que medem as funções em vez da presença ou
ausência microbiana. Consequentemente, são necessárias aplicações de
análises em toda a comunidade do transcriptoma (mRNA), do proteoma
(proteínas) e do metaboloma (metabólitos). Em grande parte devido aos
desafios técnicos, esses estudos ainda estão em sua infância, mas o número
limitado de investigações até o momento começa a revelar um nível de
complexidade até então oculto.
O sequenciamento de RNA metatranscriptômico permite a avaliação de
diferenças nas verdadeiras atividades metabólicas de espécies específicas
dentro de comunidades, ou mudanças metabólicas na comunidade como um
todo. Uma avaliação do metatranscriptoma de comunidades em saúde e
periodontite mostrou enriquecimento na periodontite de transcritos de genes
relacionados à motilidade flagelar, transporte de peptídeos, aquisição de ferro,
degradação de beta‐lactâmicos, biossíntese de lipídio A e respostas celulares ao
estresse, de acordo com a hipótese de que as comunidades de periodontite
podem ter potencial patogênico aumentado.42A regulação positiva dos
mecanismos de aquisição de ferro na periodontite sugere que um requisito
para qualquer espécie prosperar na doença é ser capaz de competir
eficientemente por esse nutriente. A avaliação das alterações longitudinais em
locais individuais do dente mostrando progressão da doença (perda de
inserção) concorda com esses achados, mostrando enriquecimento da
ontologia do gene em termos de patogênese, resposta ao estresse oxidativo,
transporte de ferro ferroso, secreção de proteínas e crescimento, entre outros,
em sites de progresso.43
No total, esses estudos mostram que as comunidades subgengivais
associadas à saúde e à doença não diferem apenas em sua composição
taxonômica, mas também que as atividades metabólicas das
comunidades são distintas nos dois estados. Comunidades subgengivais
associadas a sítios periodontais que exibem perda de inserção ao longo
do tempo demonstraram ser metabolicamente diferentes de
comunidades de sítios estáveis, com essas diferenças detectadas antes da
progressão da doença.43Aqueles locais que exibiram progressão da
doença tiveram um maior número de espécies metabolicamente ativas e
uma representação aumentada de transcritos relacionados à biossíntese
de lipídio A, respostas ao estresse oxidativo, motilidade flagelar e
transporte de aminoácidos, ferro e potássio. Esses resultados sugerem
que, antes da destruição detectável de tecidos, as condições ambientais
do local e as características da comunidade são diferentes daquelas em
locais que permanecem estáveis, possivelmente implicando aumento do
potencial patogênico de comunidades de locais em progresso.
Talvez as descobertas mais reveladoras desses estudos
metatranscriptômicos da microbiota na periodontite tenham vindo do
escrutínio das propriedades funcionais de organismos individuais. Por exemplo,
as espécies principaisF. nucleatumnão altera as proporções em locais saudáveis
ou doentes, mas regula positivamente a via de fermentação de lisina para
butirato na doença.44Essa mudança possivelmente se correlaciona com a maior
anaerobiose das bolsas periodontais, já que estudos in vitro mostram uma
correlação negativa entre os níveis de oxigênio ambiental e a produção de
butirato porF. nucleatum.45Além disso, a análise de espécies de complexo
vermelho de doença periodontal nestes
CURTISet al.
estudos funcionais mostraram que todas as 3 espécies sofrem uma ativação
das metaloproteases, peptidases e proteínas envolvidas no metabolismo do
ferro, sugerindo que estas podem representar importantes fatores de
virulência nesses patógenos orais bem estabelecidos.
No entanto, o resultado mais surpreendente dessas incursões preliminares
na análise funcional de bactérias na periodontite foi a demonstração de que o
perfil transcricional de espécies normalmente associadas à saúde também pode
ser alterado para um status mais potencialmente patogênico em locais que
subsequentemente se desenvolvem. doença, e também em locais de
progressão. Por exemplo, em uma comparação de linha de base versus locais
em progresso, os organismos com o maior número de determinantes de
virulência putativos superregulados eram espécies de estreptococos associados
à saúde. Resultados semelhantes foram obtidos ao comparar os locais não
progressivos da linha de base com os locais de progressão da linha de base.43
Essas descobertas enfatizam ainda mais que o foco apenas nos organismos que
se tornam dominantes na doença como causadores da periodontite pode ser
uma simplificação exagerada: enquanto a contribuição das espécies associadas
à doença, muitas das quais demonstraram ter propriedades consistente com a
desregulação da resposta imune e inflamatória,7não pode ser ignorado, o
desafio geral de virulência na periodontite pode, na verdade, ser um produto
de toda a comunidade microbiana.46
7|DR IVERS DE DYSB IOS É
O acúmulo microbiano imperturbável no sulco gengival e seu
desencadeamento de respostas do hospedeiro resultam em aumento do efluxo
de fluido crevicular gengival dos tecidos adjacentes para o sulco. De fato, foi
demonstrado que a taxa de fluxo do fluido crevicular gengival aumenta
gradualmente da saúde para a gengivite e para a periodontite.47,48A avaliação
in vitro do papel do soro como um modulador das comunidades orais sugere
que um exsudato semelhante ao soro, como o fluido crevicular gengival,
promove o enriquecimento de táxons ricos em proteinase, que geralmente
estão associados à periodontite.49-51Outro parâmetro ambiental que deve afetar
a composição das comunidades é o oxigênio. Os táxons associados à saúde e à
gengivite têm maior tolerância ao oxigênio do que alguns táxons associados à
periodontite.52,53A ruptura dos tecidos e a presença de células sanguíneas
também podem modificar as comunidades subgengivais, pois certas espécies,
como bactérias anaeróbicas de pigmentação negra associadas à periodontite,
preferem utilizar hemina derivada da hemoglobina como fonte de ferro.
Finalmente, enquanto a seção anterior enfatizou a importância de toda a
comunidade microbiana no desenvolvimento do desafio aos tecidos
hospedeiros na periodontite, isso não deve diminuir o papel potencialmente
crucial desempenhado por espécies individuais na orquestração do
desenvolvimento da disbiose. Por exemplo, um dos presumíveis patobiontes
importantes,P. gingivalis, demonstrou ser capaz de provocar um efeito
profundo na composição quantitativa e qualitativa do microbioma comensal
oral no modelo de camundongo da doença periodontal. Ao fazê-lo,P. gingivalis
conduz a disbiose da microbiota oral normalmente benigna em uma estrutura
de comunidade responsável pela destruição de tecido e osso neste modelo
animal.6Que essas mudanças ocorreram quando apenas um baixo número deP.
gingivaliseram
|21
presente levou à proposta de que esta bactéria pode ser considerada um
patógeno chave com elevado potencial de doença acima do previsto para
uma espécie de baixa abundância.5O mecanismo pelo qualP. gingivalis
parece capaz de atuar como um orquestrador de disbiose em sistemas
modelo é mais provável através de efeitos incapacitantes e
desregulatórios nos sistemas imunológico e inflamatório do hospedeiro,
em particular no complemento.1Essas propriedades disruptivas podem,
assim, criar o ambiente para o crescimento de outros membros da
microbiota, um outro exemplo de como as alterações na ecologia local
podem desempenhar um papel fundamental na formação do potencial
disbiótico da microbiota oral oral.
8|INFL AMAÇÃO NA PERIODONTITI S
Citocinas, quimiocinas e metaloproteinases são conhecidas por aumentar
dramaticamente nos tecidos periodontais e no fluido crevicular gengival na
periodontite.54-56Os mediadores lipídicos de resposta precoce, leucotrieno B4 e
prostaglandina E2, estão acentuadamente aumentados.57-60
A prostaglandina E2, que é significativamente elevada no fluido crevicular
gengival de pacientes com periodontite e se correlaciona bem com a gravidade
da doença e atividade contínua, pode ser usada para prever futuros episódios
de doença.57,61A atividade da ciclooxigenase, em particular a ciclooxigenase-2, é
aumentada na periodontite e em resposta a patógenos periodontais in vitro.
62-66
Na resolução natural da inflamação aguda, uma classe distinta de
mediadores lipídicos chamados mediadores pró-resolução especializados
emerge para regular um retorno coordenado à homeostase tecidual.67,68
Neutrófilos de pacientes periodontais produzem aumento de lipoxina A4,66
especialmente em pacientes com periodontite agressiva localizada. Leucotrieno
B4 e prostaglandina E2 também são detectados.57,66A lesão periodontal crônica
é caracterizada por neutrófilos hiperativados com vias de lipoxina ativadas; no
entanto, as lipoxinas são insuficientes em quantidade, pois a resolução da
inflamação não é alcançada.
A resposta de resolução insuficiente foi demonstrada
experimentalmente em um modelo de coelho de periodontite induzida
por ligadura comparando coelhos selvagens com coelhos transgênicos
com níveis circulantes elevados de lipoxina A4.69Os coelhos transgênicos
foram protegidos contra danos nos tecidos periodontais e perda óssea.
Assim, quantidades suficientes de lipoxina evitam a destruição do tecido
na doença periodontal induzida por bactérias. Em humanos, a
desregulação da resolução foi demonstrada na periodontite agressiva
localizada.70Tomados em conjunto, os dados sugerem que uma falha em
resolver a inflamação local induzida por bactérias no periodonto leva à
progressão da doença periodontal.
As anormalidades na periodontite agressiva localizada foram
revertidas com resolvina E1 exógena derivada do ácido graxo ômega-3,
ácido eicosapentaenóico (26). Hasturk e colegas de trabalho71mostraram
que neutrófilos de periodontite agressiva localizada respondem a
resolvinas, mas não a lipoxinas. Talvez anormalidades seletivas da
resposta, juntamente com a variabilidade na composição da microbiota
descrita anteriormente, expliquem aspectos da variabilidade individual na
suscetibilidade à doença.
22 | CURTISet al.

9|INFL AMAÇÃO E MICROBIOMA inflamação, como na obesidade e diabetes tipo 2, resultando em disbiose do

Conforme descrito anteriormente, o estímulo etiológico para a
periodontite em indivíduos susceptíveis é o desafio bacteriano, e há fortes
associações com o crescimento de organismos associados à doença,
incluindoP. gingivalis, T. forsythia, eT. denticola72, e várias outras espécies
mostradas na Figura 5. O controle ativo da inflamação com mediadores
pró-resolução especializados previne a periodontite em modelos animais
e demonstra que o controle da inflamação em uma doença infecciosa
pode levar à eliminação da infecção, não à disseminação da infecção.71,73
O monitoramento direto do biofilme associado à lesão revelou que o
controle da inflamação reverteu as alterações do biofilme com resolução
da disbiose microbiana.73
As novas metodologias moleculares que sequenciam DNA clonado de
comunidades de microrganismos mudaram completamente nossa
compreensão da relação entre a resposta do hospedeiro e os micróbios
que colonizam o corpo.74O conceito de que a doença periodontal é
consequência do crescimento de um número relativamente pequeno de
“espécies patogênicas”, que se tornam dominantes na doença, é agora
substituído por uma visão de que o microbioma como um todo está em
uma relação bidirecional com o hospedeiro. resposta inflamatória.75-80
Por exemplo, patógenos intracelulares que persistem podem causar
desregulação significativa da inflamação81‐83e regulação positiva do sistema
microbioma intestinal.79
Assim, foi sugerido que é necessária uma reavaliação da
sequência temporal do microbioma periodontal e da inflamação na
doença periodontal. A disbiose do microbioma oral está claramente
associada à periodontite em estudos transversais,5mas a interação
temporal entre bactérias e inflamação está apenas começando a ser
descrita.84,85A suscetibilidade à periodontite e à destruição tecidual
resultante é mediada pela resposta do hospedeiro às bactérias,86-88e
excesso, inflamação descontrolada,89-91mas existem poucos estudos
longitudinais que demonstram que a inflamação prediz a progressão
da doença,92,93e menos ainda que a disbiose ocorra após o início da
doença.92
Em estudos de progressão da periodontite e tratamento com resolvin
E1 em coelhos, mediadores pró-resolução especializados preveniram e
reverteram a doença e promoveram a remodelação óssea.71,73,94,95O
controle ativo da inflamação resultou no desaparecimento espontâneo de
patógenos periodontais sem terapia mecânica ou antimicrobiana. A
dinâmica temporal da disbiose induzida por inflamação foi examinada na
periodontite de ratos.84O controle ativo da inflamação preveniu e tratou
com sucesso a periodontite induzida por ligadura no rato com
regeneração significativa de tecidos perdidos, incluindo osso. Mudanças
disbióticas na microbiota local induzidas pela inflamação foram revertidas
em grau significativo.

FIGURA 7A relação bidirecional entre o microbioma subgengival e a resposta inflamatória e imune. A microbiota simbiótica na saúde é
dominada por espécies associadas à saúde (verde) e baixa abundância de espécies associadas à gengivite (laranja) e periodontite (vermelho).
A gengivite é caracterizada por um aumento da biomassa (setas verdes e laranjas) compreendendo espécies verdes e particularmente
laranjas e um aumento associado da inflamação. Na periodontite, a biomassa aumenta ainda mais (setas verdes, laranja e vermelhas) e as
espécies vermelhas tornam-se cada vez mais dominantes na microbiota disbiótica. Além disso, os perfis de expressão gênica das espécies
verde e laranja são modificados com aumento da expressão de determinantes de virulência. Isso é acompanhado pelo desenvolvimento de
uma resposta inflamatória desregulada e destruição tecidual.
CURTISet al.
Essas descobertas revelam princípios importantes relacionados ao
papel da inflamação nas interações hospedeiro/microbioma na saúde e
na doença. As observações do microbioma na periodontite são bastante
diferentes de outras doenças infecciosas, provavelmente porque é
caracterizada por uma disbiose da flora comensal. Espécies que estão
associadas a doenças crescem porque a inflamação induz mudanças na
ecologia local. O microbioma associado à doença é mais diverso
(diversidade alfa), enquanto o microbioma dos locais doentes dentro de
um indivíduo torna-se mais semelhante (diversidade beta).14,15,96-98As
mudanças no microbioma induzidas pela inflamação favorecem o
supercrescimento de certos comensais e isso também pode alterar a
expressão de fatores de virulência. No entanto, como descrevemos
anteriormente, as mudanças induzidas pela inflamação podem, em última
instância, depender do repertório de organismos que estão presentes em
um determinado nicho. Variações nesta microbiota “básica” podem,
portanto, influenciar a suscetibilidade. As análises globais de expressão
diferencial de genes revelam que os fatores de virulência são regulados
positivamente em todas as bactérias, em patógenos presumidos, bem
como em comensais associados à saúde.42,43Assim, parece haver uma
ligação direta entre as condições ambientais locais e a quantidade, a
composição e a atividade da microbiota, e evidências crescentes de que
isso pode ser revertido com o controle ativo da inflamação. Estas
alterações não são observadas com a inibição da inflamação com
medicamentos, incluindo anti-inflamatórios não esteróides.99
Tomados em conjunto, os dados sugerem que a resposta inflamatória
e o microbioma estão em equilíbrio bidirecional na saúde bucal
(homeostase) e desequilíbrio bidirecional na periodontite. A resposta
inflamatória pode contribuir para alterações do microbioma e expressão
de fatores de virulência bacteriana. O controle ativo do excesso de
inflamação pode impactar positivamente o manejo da disbiose e da
periodontite (Figura 7). Além das doenças bucais, como a periodontite,
observações semelhantes são feitas na sepse, nas doenças inflamatórias
intestinais e em outras doenças.100.101
AGRADECIMENTOS
Os autores expressam seus agradecimentos a Juliet Ellwood por sua
assistência na preparação deste manuscrito. Esta pesquisa foi
financiada em parte pelas concessões do USPHS DE025020 e 025383
(TVD) e 023967 (PD) dos Institutos Nacionais de Pesquisa Dentária e
Craniofacial e MR/P012175/1 (MC) do Conselho de Pesquisa Médica.
REFERÊNCIAS
1. Hajishengallis G, Liang S, Payne MA, et al. Espécies de biofilme de baixa
abundância orquestram a doença periodontal inflamatória através da
microbiota comensal e do complemento.Micróbio Hospedeiro Celular.
2011;10:497‐506.
2. Polícia de Marsh. Ecologia microbiana da placa dental e sua importância
na saúde e na doença.Adv Dent Res. 1994;8(2):263-271.
3. Page RC, Offenbacher S, Schroeder HE, Seymour GJ, Kornman KS.
Avanços na patogênese da periodontite: resumo
|23
de desenvolvimentos, implicações clínicas e direções futuras.
Periodontol 2000. 1997;14:216-248.
4. Vandenberg JI, Conigrave A, King GF, Kirk K. Da cinética à imagem:
uma odisséia de NMR – um simpósio festschrift em homenagem a
Philip William Kuchel.Eur Biophys J. 2013;42(1):1‐2.
5. Hajishengallis G, Darveau RP, Curtis MA. A hipótese do patógeno-
chave.Nat Rev Microbiol. 2012;10(10):717‐725.
6. Darveau RP, Hajishengallis G, Curtis MA.Porphyromonas gingivalis
como um potencial ativista comunitário para doenças.J Dent Res.
2012;91(9):816‐820.
7. Curtis MA, Slaney JM, Aduse-Opoku J. Caminhos críticos na virulência
microbiana.J Clin Periodontol. 2005;32:28‐38.
8. Dabdoub SM, Ganesan SM, Kumar PS. A metagenômica comparativa revela
comunidades taxonomicamente idiossincráticas, mas funcionalmente
congruentes na periodontite.Representante Científico. 2016;6:38993.
9. Moore WE, Moore LV. As bactérias das doenças periodontais.
Periodontol 2000. 1994;5:66-77.
10. Paster BJ, Boches SK, Galvin JL, et al. Diversidade bacteriana na placa
subgengival humana.J Bacteriol. 2001;183(12): 3770‐3783 .
11. Listgarten MA. Estrutura da flora microbiana associada à saúde e
doença periodontal no homem. Estudo microscópico de luz e
elétron.J Periodontol1976;47(1):1‐18.
12. Diaz PI, Chalmers NI, Rickard AH, et al. Caracterização molecular da
microflora oral específica do indivíduo durante a colonização inicial do
esmalte.Appl Environ Microbiol. 2006;72(4): 2837‐2848 .
13. Kolenbrander PE, Palmer RJ Jr, Rickard AH, Jakubovics NS, Chalmers
NI, Diaz PI. Interações e sucessões bacterianas durante o
desenvolvimento da placa.Periodontol 2000. 2006;42:47‐79.
14. Abusleme L, Dupuy AK, Dutzan N, et al. O microbioma subgengival
na saúde e periodontite e sua relação com a biomassa comunitária
e inflamação.ISME J. 2013;7(5):1016‐1025.
15. Griffen AL, Beall CJ, Campbell JH, et al. Perfis bacterianos distintos e
complexos na periodontite humana e na saúde revelados por
pirosequenciamento de 16S.ISME J. 2012;6(6):1176‐1185.
16. Hong BY, Furtado Araujo MV, Strausbaugh LD, et al. Perfis do microbioma
na periodontite em relação ao hospedeiro e às características da doença.
PLoS ONE. 2015;10(5):e0127077.
17. Palmer RJ Jr, Shah N, Valm A, et al. Redes de adesão interbacteriana dentro
de biofilmes orais iniciais de hospedeiros humanos únicos.Appl Environ
Microbiol. 2017;83(11):e00407‐e00417.
18. Mark Welch JL, Rossetti BJ, Rieken CW, Dewhirst FE, Borisy GG.
Biogeografia de um microbioma oral humano na escala de mícrons.
Proc Natl Acad Sci EUA. 2016;113(6):e791‐e800.
19. Theilade E, Wright WH, Jensen SB, Löe H. Gengivite experimental no
homem. II. Uma investigação clínica e bacteriológica longitudinal.J
Periodontal Res1966;1:1-13.
20. Huang S, Li R, Zeng X, et al. Modelagem preditiva da gravidade e suscetibilidade
da gengivite via microbiota oral.ISME J. 2014;8(9):1768‐1780.
21. Kistler JO, Arirachakaran P, Poovorawan Y, Dahlén G, Wade WG. O
microbioma oral em indivíduos positivos para o vírus da
imunodeficiência humana (HIV).J Med Microbiol. 2015;64(9):1094‐1101.
22. Schincaglia GP, Hong BY, Rosania A, et al. Características clínicas, imunes e
do microbioma da gengivite e mucosite peri-implantar.J Dent Res.
2017;96(1):47‐55.
23. Kistler JO, Booth V, Bradshaw DJ, Wade WG. Desenvolvimento da
comunidade bacteriana na gengivite experimental.PLoS ONE.
2013;8(8):e71227.
24. Socransky SS, Haffajee AD, Cugini MA, Smith C, Kent RL Jr. Complexos
microbianos na placa subgengival.J Clin Periodontol.
1998;25(2):134‐144.
25. Armitage GC, Dickinson WR, Jenderseck RS, Levine SM, Chambers
DW. Relação entre a porcentagem de espiroquetas subgengivais e a
gravidade da doença periodontal.J Periodontol. 1982;53(9):550-556.
24 | CURTISet al.
26. Diaz PI, Hoare A, Hong BY. Alterações do microbioma subgengival e
dinâmica da comunidade em doenças periodontais.J Calif Dent Assoc.
2016;44(7):421‐435.
27. Pérez‐Chaparro PJ, Gonçalves C, Figueiredo LC, et al. Patógenos
recentemente identificados associados à periodontite: uma revisão
sistemática.J Dent Res. 2014;93:846‐858.
28. Curtis MA. Microbiologia periodontal – a tampa está fora da caixa novamente.J
Dent Res. 2014;93:840‐842.
29. Kirst ME, Li EC, Alfant B, et al. Disbiose e alterações nas funções
previstas do microbioma subgengival na periodontite crônica.Appl
Environ Microbiol. 2015;81(2):83‐93.
30. Gross EL, Beall CJ, Kutsch SR, Firestone ND, Leys EJ, Griffen AL. Além
Streptococcus mutans: início da cárie dentária ligada a múltiplas
espécies por análise da comunidade 16S rRNA.PLoS ONE.
2012;7(10):e47722.
31. Loh G, Blaut M. Papel das bactérias intestinais comensais em doenças
inflamatórias intestinais.micróbios intestinais. 2012;3(6):544‐555.
32. Beighton D, Smith K, Glenister DA, Salamon K, Keevil CW. Aumento da
produção de enzimas degradativas por bactérias da placa dentária em
cultura contínua limitada por mucina.Microb Ecol Health Dis.
1998;1:85-94.
33. Bradshaw DJ, Homer KA, Marsh PD, Beighton D. Cooperação metabólica
em comunidades microbianas orais durante o crescimento em mucina.
Microbiologia. 1994;140(Pt 12): 3407‐3412 .
34. Darveau RP, Belton CM, Reife RA, Lamont RJ. Paralisia local por
quimiocinas, um novo mecanismo patogênico paraPorphyromonas
gingivalis.Imune a Infecção. 1998;66(4):1660‐1665.
35. Mira-Pascual L, Cabrera-Rubio R, Ocon S, et al. Deslocamentos microbianos
da mucosa colônica associados ao desenvolvimento de câncer colorretal
revelam a presença de diferentes biomarcadores bacterianos e
archaeais.J Gastroenterol. 2015;50(2):167‐179.
36. Mira A, Simon-Soro A, Curtis MA. Papel das comunidades
microbianas na patogênese das doenças periodontais e cárie.J Clin
Periodontol. 2017;18:S23‐S38.
37. Kolenbrander PE, Andersen RN, Moore LV. Coagregação de Fusobacterium
nucleatum, Selenomonas flueggei, Selenomonas infelix, Selenomonas
noxia,eSelenomonas sputigenacom cepas de 11 gêneros de bactérias
orais.Imune a Infecção. 1989;57(10): 3194‐3203 .
38. Kolenbrander PE, London J. Aderir hoje, aqui amanhã: adesão
bacteriana oral.J Bacteriol. 1993;175(11): 3247‐3252 .
39. Kolenbrander PE, Palmer RJ Jr, Periasamy S, Jakubovics NS.
Desenvolvimento de biofilme multiespécie oral e o papel fundamental da
distância célula-célula.Nat Rev Microbiol. 2010;8(7):471‐480.
40. Dutzan N, Kajikawa T, Abusleme L, et al. Um microbioma disbiótico desencadeia
células TH17 para mediar a imunopatologia da mucosa oral em camundongos
e humanos.Sci Transl Med2018;10(463):eaat0797.
41. Gibson GR, Cummings JH, Macfarlane GT. Competição por hidrogênio
entre bactérias redutoras de sulfato e bactérias metanogênicas do
intestino grosso humano.J Appl Bacteriol. 1988;65(3):241-247.
42. Duran-Pinedo AE, Chen T, Teles R, et al. Transcritoma comunitário do
microbioma oral em indivíduos com e sem periodontite.ISME J.
2014;8(8):1659‐1672.
43. Yost S, Duran-Pinedo AE, Teles R, Krishnan K, Frias-Lopez J.
Assinaturas funcionais da disbiose oral durante a progressão da
periodontite reveladas pela análise de metatranscriptoma
microbiano. Genoma Med. 2015;7(1):27.
44. Jorth P, Turner KH, Gumus P, Nizam N, Buduneli N, Whiteley M.
Metatranscriptômica do microbioma oral humano durante a saúde
e a doença.MBio. 2014;5(2):e01012‐e01014.
45. Diaz PI, Zilm PS, Rogers AH. A resposta ao estresse oxidativo de
Fusobacterium nucleatumcultivada em cultura contínua.FEMS
Microbiol Lett. 2000;187(1):31‐34.
46. Berezow AB, Darveau RP. Deslocamento microbiano e periodontite.
Periodontol 20002011;55(1):36‐47.
47. Hatipoğlu H, Yamalik N, Berberoğlu A, Eratalay K. Impacto da área de
amostragem distinta nas características volumétricas do fluido crevicular
gengival.J Periodontol. 2007;78(4):705-715.
48. Ozkavaf A, Aras H, Huri CB, et al. Relação entre a quantidade de
fluido crevicular gengival e o estado clínico periodontal.J Oral Sci.
2000;42(4):231‐238.
49. Grenier D, Mayrand D, McBride BC. Estudos adicionais sobre a degradação
de imunoglobulinas por pigmentos negrosBacteroides.Immunol Oral
Microbiol. 1989;4(1):12‐18.
50. ter Steeg PF, Van der Hoeven JS, de Jong MH, van Munster PJ, Jansen
MJ. Enriquecimento da microflora subgengival em soro humano
levando ao acúmulo deBacteroidesespécies,Peptoestreptococos e
Fusobactéria.Antonie Van Leeuwenhoek. 1987;53(4):261-272.
51. ter Steeg PF, Van Der Hoeven JS, de Jong MH, van Munster PJJ, Jansen
MJH. Modelagem da bolsa gengival por enriquecimento da
microflora subgengival em soro humano em quimiostatos.Microb
Ecol Health Dis. 1988;1:73-84.
52. Diaz PI, Zilm PS, Rogers AH.Fusobacterium nucleatumsuporta o
crescimento dePorphyromonas gingivalisem ambientes oxigenados
e com baixo teor de dióxido de carbono.Microbiologia. 2002;148(Pt
2):467‐472.
53. Loesche WJ. Sensibilidade ao oxigênio de várias bactérias anaeróbicas.
Appl Microbiol. 1969;18(5):723-727.
54. Romanelli R, Mancini S, Laschinger C, General CM, Sodek J, McCulloch
CA. Ativação da colagenase de neutrófilos na periodontite.Imune a
Infecção. 1999;67(5): 2319‐2326 .
55. Gainet J, Chollet-Martin S, Brion M, Hakim J, Gougerot-Pocidalo MA, Elbim
C. Produção de interleucina-8 por neutrófilos polimorfonucleares em
pacientes com periodontite rapidamente progressiva: um loop de
amplificação da ativação de neutrófilos polimorfonucleares.Laboratório
Investir. 1998;78(6):755-762.
56. Assuma R, Oates T, Cochran D, Amar S, Graves DT. Antagonistas de
IL-1 e TNF inibem a resposta inflamatória e a perda óssea na
periodontite experimental.J Immunol. 1998;160(1):403-409.
57. Offenbacher S, Odle BM, Van Dyke TE. O uso de níveis de prostaglandina
E2 no fluido crevicular como preditor de perda de inserção periodontal.J
Periodontal Res. 1986;21(2):101‐112.
58. Solomon LM, Juhlin L, Kirschenbaum MB. Prostaglandina na
vasculatura cutânea.J Invest Dermatol. 1968;51(4):280-282.
59. Raisz LG, Koolemans-Beynen AR. Inibição da síntese de colágeno
ósseo pela prostaglandina E2 em cultura de órgãos.Prostaglandinas
. 1974;8(5):377-385.
60. Klein DC, Raisz LG. Prostaglandinas: estimulação da reabsorção óssea em
cultura de tecidos.Endocrinologia. 1970;86(6):1436‐1440.
61. Offenbacher S, Odle BM, Gray RC, Van Dyke TE. Níveis de prostaglandina E
no fluido crevicular como uma medida do estado da doença periodontal
de pacientes com periodontite juvenil e adulta.J Periodontal Res.
1984;19(1):1‐13.
62. ElAttar TM. Prostaglandina E2 na gengiva humana na saúde e na doença e
sua estimulação por esteróides sexuais femininos.Prostaglandinas.
1976;11(2):331-341.
63. Albers HK, Loning T, Lisboa BP. Estudos bioquímicos e morfológicos
das prostaglandinas E e F na gengiva normal e inflamada.Dtsch
Zahnarztl Z. 1979;34(5):440-443.
64. ElAttar TM, Lin HS, Tira DE. A relação entre a concentração de
esteróides sexuais femininos e a produção de prostaglandinas pela
gengiva humana in vitro.Prostaglandinas Leukot Med.
1982;8(5):447-458.
65. ElAttar TM, Lin HS, Tira DE. Metabolismo do ácido araquidônico na
gengiva inflamada e sua inibição por drogas anti-inflamatórias.J
Periodontol. 1984;55(9):536-539.
66. Pouliot M, Clish CB, Petasis NA, Van Dyke TE, Serhan CN. Os análogos da
lipoxina A(4) inibem o recrutamento de leucócitos paraPorphyromonas
gingivalis: um papel para ciclooxigenase-2 e lipoxinas na doença
periodontal.Bioquímica. 2000;39(16): 4761‐4768 .
CURTISet al.
67. Serhan CN. Os mediadores lipídicos pró-resolução são líderes para a fisiologia de
resolução.Natureza. 2014;510(7503):92‐101.
68. Serhan CN, Yacoubian S, Yang R. Mediadores lipídicos anti-
inflamatórios e pró-resolução.Annu Rev Pathol. 2008;3:279‐312.
69. Serhan CN, Jain A, Marleau S, et al. Redução da inflamação e dano
tecidual em coelhos transgênicos superexpressando 15-
lipoxigenase e mediadores lipídicos anti-inflamatórios endógenos.J
Immunol. 2003;171(12): 6856‐6865 .
70. Fredman G, Oh SF, Ayilavarapu S, et al. Fagocitose prejudicada na
periodontite agressiva localizada: resgate por Resolvin E1.PLoS ONE
. 2011;6(9):e24422.
71. Hasturk H, Kantarci A, Ohira T, et al. RvE1 protege da inflamação local
e destruição óssea mediada por osteoclastos na periodontite.FASEB
J. 2006;20(2):401‐403.
72. Van Dyke TE, Serhan CN. Resolução da inflamação: um novo
paradigma para a patogênese das doenças periodontais.J Dent Res.
2003;82(2):82‐90.
73. Hasturk H, Kantarci A, Goguet-Surmenian E, et al. Resolvin E1 regula
a inflamação no nível celular e tecidual e restaura a homeostase
tecidual in vivo.J Immunol. 2007;179(10): 7021‐7029 .
74. Pagani I, Liolios K, Jansson J, et al. The Genomes OnLine Database (GOLD)
v.4: status dos projetos de genômica e metagenômica e seus metadados
associados.Res de Ácidos Nucleicos2012;40:D571‐D579.
75. DiGiulio DB, Romero R, Amogan HP, et al. Prevalência, diversidade e
abundância microbiana no líquido amniótico durante o trabalho de parto
prematuro: uma investigação molecular e baseada em cultura.PLoS ONE.
2008;3(8):e3056.
76. Morgan XC, Tickle TL, Sokol H, et al. Disfunção do microbioma
intestinal na doença inflamatória intestinal e tratamento. Genoma
Biol. 2012;13(9):R79.
77. Franceschi F, Niccoli G, Ferrante G, et al. Antígeno CagA de
Helicobacter pylorie instabilidade coronária: visão de um estudo
clínico-patológico e uma meta-análise de 4241 casos. Aterosclerose.
2009;202(2):535-542.
78. Giongo A, Gano KA, Crabb DB, et al. Rumo à definição do microbioma
autoimune para diabetes tipo 1.ISME J. 2011;5(1):82‐91.
79. Larsen N, Vogensen FK, van den Berg FW, et al. A microbiota intestinal em
adultos humanos com diabetes tipo 2 difere de adultos não diabéticos.
PLoS ONE. 2010;5(2):e9085.
80. Rajendhran J, Shankar M, Dinakaran V, Rathinavel A, Gunasekaran
P. Microbioma circulante contrastante em pacientes com doenças
cardiovasculares e indivíduos saudáveis.Int J Cardiol. 2013;168(5): 5118‐5120 .
81. Helaine S, Cheverton AM, Watson KG, et al. A internalização de
Salmonella por macrófagos induz a formação de persistentes não
replicantes.Ciência. 2014;343(6167):204‐208.
82. Miskinyte M, Sousa A, Ramiro RS, et al. A base genética da
Escherichia colipatoadaptação a macrófagos.Pato PLoS.
2013;9(12):e1003802.
83. Xu Y, Xie J, Li Y, et al. Usando um microarray de cDNA para estudar a
expressão gênica celular alterada por Mycobacterium tuberculosis.Chin
Med J (inglês). 2003;116(7):1070‐1073.
84. Lee CT, Teles R, Kantarci A, et al. Resolvin E1 reverte a periodontite
experimental e a disbiose.J Immunol. 2016;197(7): 2796‐2806 .
85. Sima C, Cheng Q, Rautava J, et al. Identificação de loci de traços quantitativos que
influenciam a perda óssea alveolar mediada por inflamação: insights sobre a
herança poligênica dos desequilíbrios hospedeiro-biofilme na periodontite.J
Periodontal Res. 2016;51(2):237‐249.
|25
86. Van Dyke TE. Proresolução de mediadores lipídicos: potencial para
prevenção e tratamento da periodontite.J Clin Periodontol. 2011;38(Supl
11):119‐125.
87. Moutsopoulos NM, Konkel J, Sarmadi M, et al. O recrutamento deficiente
de neutrófilos na doença de deficiência de adesão de leucócitos tipo I
causa perda óssea inflamatória local por IL-17.Sci Transl Med
2014;6(229):229ra40.
88. Moutsopoulos NM, Chalmers NI, Barb JJ, et al. Comunidades
microbianas subgengivais na deficiência de adesão leucocitária e
sua relação com a imunopatologia local.Pato PLoS.
2015;11(3):e1004698.
89. Kantarci A, Oyaizu K, Van Dyke TE. Lesão tecidual mediada por
neutrófilos na patogênese da doença periodontal: achados da
periodontite agressiva localizada.J Periodontol. 2003;74(1):66‐75.
90. Chapple IL, Matthews JB. O papel do oxigênio reativo e das espécies
antioxidantes na destruição do tecido periodontal.Periodontol 2000.
2007;43:160‐232.
91. Graves D. Citocinas que promovem a destruição do tecido periodontal. J
Periodontol. 2008;79(8 Supl):1585‐1591.
92. Tanner AC, Kent R Jr, Kanasi E, et al. Características clínicas e
microbiota da progressão da periodontite crônica leve em adultos.J
Clin Periodontol. 2007;34(11):917‐930.
93. Kinney JS, Morelli T, Oh M, et al. Biomarcadores do fluido crevicular e
progressão da doença periodontal.J Clin Periodontol.
2014;41(2):113‐120.
94. Gao L, Faibish D, Fredman G, et al. A resolvina E1 e o receptor tipo
quimiocina 1 medeiam a preservação óssea.J Immunol.
2013;190(2):689‐694.
95. Zhu M, Van Dyke TE, Gyurko R. Resolvin E1 regula a fusão dos osteoclastos
via DC-STAMP e NFATc1.FASEB J. 2013;27(8): 3344‐3353 .
96. Liu B, Faller LL, Klitgord N, et al. O sequenciamento profundo do
microbioma oral revela assinaturas de doença periodontal.PLoS
ONE. 2012;7(6):e37919.
97. Li Y, He J, He Z, et al. Mudanças na estrutura genética filogenética e
funcional dos microbiomas orais em pacientes com periodontite.ISME J.
2014;8(9):1879‐1891.
98. Shi B, Chang M, Martin J, et al. Mudanças dinâmicas no microbioma
subgengival e seu potencial para diagnóstico e prognóstico da
periodontite.MBio. 2015;6(1):e01926‐14.
99. Kornman KS, Blodgett RF, Brunsvold M, Holt SC. Efeitos de aplicações
tópicas de ácido meclofenâmico e ibuprofeno na perda óssea,
microbiota subgengival e resposta PMN gengival no primata
Macaca fascicularis.J Periodontal Res. 1990;25(5):300‐307.
100. Spite M, Norling LV, Summers L, et al. A resolvina D2 é um potente
regulador de leucócitos e controla a sepse microbiana.Natureza.
2009;461(7268):1287‐1291.
101. Arita M, Yoshida M, Hong S, et al. Resolvin E1, um mediador lipídico
endógeno derivado do ácido eicosapentaenóico ômega-3, protege
contra a colite induzida pelo ácido 2,4,6-trinitrobenzeno sulfônico.Proc
Natl Acad Sci EUA. 2005;102(21): 7671‐7676 .
Como citar este artigo:Curtis MA, Diaz PI, Van Dyke TE. O
papel da microbiota na doença periodontal.periodontol
2000. 2020;83:14–25.https://doi.org/10.1111/prd.12296