16/09/2021 17:58
Página 1
Nature Reviews Microbiology | AOP, publicado online em 8 de setembro de 2014; doi: 10.1038 / nrmicro3344
Grupo de Microbiologia,
1
Rowett Institute of Nutrition
e Saúde, Universidade de
Aberdeen, Greenburn Road,
Bucksburn, Aberdeen
AB21 9SB, Reino Unido.
Pesquisa gastrointestinal
2
Grupo, Divisão de Aplicada
Medicina, Universidade de
Aberdeen, Foresterhill,
Aberdeen, AB25 2ZD, Reino Unido.
Correspondência para HJF
e-mail: h.flint@abdn.ac.uk
doi: 10.1038 / nrmicro3344
Publicado online
8 de setembro de 2014
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
AVALIAÇÕES
A microbiota intestinal, bacteriana
metabólitos e câncer colorretal
Petra Louis 1 , Georgina L. Hold 2 e Harry J. Flint 1
Resumo | O acúmulo de evidências sugere que a microbiota intestinal humana contribui
à etiologia do câncer colorretal (CCR), não apenas por meio das atividades pró-carcinogênicas de
patógenos específicos, mas também por meio da influência da comunidade microbiana mais ampla, particularmente
seu metaboloma. Dados recentes mostraram que o acetato de ácidos graxos de cadeia curta, propionato
e butirato funcionam na supressão de inflamação e câncer, enquanto outros
os metabólitos microbianos, como os ácidos biliares secundários, promovem a carcinogênese. Nesta revisão,
discutimos a relação entre dieta, metabolismo microbiano e CRC e argumentamos que o
efeitos cumulativos de metabólitos microbianos devem ser considerados para melhor prever
e prevenir a progressão do câncer.
Avanços recentes em nossa compreensão da composição estudos recentes que ilustram a relação complexa
localização e metabolismo da microbiota humana têm entre dieta e metabolismo microbiano no contexto de
estabeleceu que exerce uma influência importante sobre CRC, com ênfase nos efeitos de proteção e
saúde humana. É importante ressaltar que o acúmulo de dados sugere metabólitos bacterianos prejudiciais à inflamação
gesto que a microbiota tem um papel na etiologia da e câncer. Em vez de organismos causadores únicos, nós
vários tipos de câncer influenciando a inflamação, propõem que a produção metabólica líquida da microbiota
Dano ao DNA e apoptose. Como nossa maior exposição e os sinais inflamatórios que isso provoca são importantes
a microorganismos ocorre no intestino, particularmente o contribuintes do CRC e deve ser investigado para
intestino grosso, o envolvimento da microbiota intestinal melhorar a nossa compreensão desta doença.
no câncer colorretal (CRC) é uma área ativa de pesquisa.
CRC é a terceira causa mais comum de câncer Dieta e composição da microbiota intestinal
mortalidade no mundo 1 . A doença normalmente se desenvolve As diferentes regiões do trato gastrointestinal variam
ao longo de muitos anos por meio de uma sequência de mudanças genéticas,
amplamente em termos de tempo de trânsito, pH, exposição ao oxigênio,
que é conhecido como a sequência adenoma-carcinoma 2 disponibilidade de nutrientes, secreções do hospedeiro (como bile e
(CAIXA 1) .Os tumores são mais frequentes nas grandes regiões distais enzimas digestivas), superfícies mucosas e interações
intestino (que inclui o cólon descendente e com o sistema imunológico, todos os quais afetam microbiana
reto) em comparação com as regiões mais proximais colonização 14 . O intestino grosso contém a maior parte
do intestino grosso 3 , o que pode refletir diferenças comunidade microbiana densa e metabolicamente ativa
no ambiente luminal desses compartimentos intestinais 4 . (> 10 11 células por g de conteúdo) em adultos saudáveis, que é
Embora algumas formas de CRC tendam a ser hereditárias 5 , a maioria dominado por bactérias anaeróbias que pertencem a dois filos
Os casos de CCR mostram associação com dieta e estilo de vida 1 , 6 . - os Firmicutes e Bacteroidetes - além de
Além disso, os indivíduos com doença inflamatória intestinal Actinobacteria, Proteobacteria and Verrucomicrobia 15 .
facilidade (IBD) mostram um aumento na incidência de CRC (isto é Apesar da variação interindividual substancial no
conhecido como câncer associado à colite (CAC) 7 , 8 . composição da comunidade microbiana, estudos em humanos
Os papéis potenciais de bactérias patogênicas específicas mostraram que a composição da dieta tem um importante
na promoção de CRC por meio de interações pró-inflamatórias efeito sobre a microbiota intestinal, de modo que as mudanças no
com células hospedeiras foram recentemente revisados 9–13 . Contudo, microbiota fecal são detectáveis ​logo em alguns dias
tornou-se cada vez mais claro que a atividade coletiva após alternar entre dietas cuidadosamente controladas 16 , 17 .
laços da microbiota intestinal residente (e não apenas específica Muitas das espécies que respondem às mudanças nos carboidratos
patógenos) - particularmente seus produtos metabólicos - ingestão de hidratos parece pertencer aos Firmicutes e
influenciam fortemente a proteção e predisposição Actinobactérias, que são nutricionalmente especializadas 14 , 18 .
a, o desenvolvimento do CRC 4 , 9 . Nesta revisão, discutimos Entre os Firmicutes, Ruminococcaceae (particularmente
1/12
16/09/2021 17:58
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA
Página 2
AVALIAÇÕES
Amido resistente
A fração de amido da dieta
que não é digerido no pequeno
intestino por enzimas do hospedeiro e
atinge o cólon.
Não digerível
carboidratos
Carboidratos dietéticos que são
não digerido por mamífero
enzimas no intestino delgado
e chegar ao cólon, onde
eles podem ser usados ​como
substratos para o residente
microbiota.
Mucin
Um alto peso molecular
glicoproteína que é produzida
pelo epitélio intestinal e
forma a camada de muco que
reveste a parede intestinal; pode ser
usado como fonte de energia por
algumas bactérias intestinais.
Polissacarídeos sem amido
Carboidratos não digeríveis
diferente de amido resistente,
incluindo celulose,
arabinoxilanos, xiloglucanos,
pectinas e gomas.
2 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE
Página 3
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 1
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
Caixa 1 | Base genética do desenvolvimento de CRC: a sequência adenoma-carcinoma
Mais de 1,2 milhões de novos casos de câncer colorretal (CRC) são relatados a cada ano, a maioria dos quais ocorrem esporadicamente como um
resultado do acúmulo de mutações e modificações epigenéticas em vários genes. A acumulação sequencial de
alterações genéticas que se acredita impulsionar a progressão maligna envolvem a transição da mucosa normal para
lesões pré-malignas, com progressão para adenomas colorretais e CCR fulminante ocorrendo ao longo de vários anos . Esse 13
a estrutura patogenética é conhecida como sequência adenoma-carcinoma . As mutações iniciais ocorrem com mais frequência no
132
gene supressor de tumor de polipose adenomatosa coli ( APC ), que codifica uma proteína multifuncional que tem importantes
papéis na via de sinalização WNT, adesão intercelular, estabilização do citoesqueleto, regulação do ciclo celular e
apoptose. As mutações em APC conferem uma vantagem de crescimento seletivo e, portanto, potencializam o crescimento da célula mutada.
Outras mutações em outro gene, como KRAS , que é um gene que geralmente está envolvido na transdução de sinal da proteína G
e a modulação da proliferação e diferenciação celular , promove o crescimento clonal rápido e um aumento na célula
números . Este processo de mutação seguido por expansão clonal continua, e mutações em genes como PIK3CA ,
2
SMAD4 , TP53 , CTNNB1 e BRAF eventualmente resultam em malignidade. Nem todos os adenomas evoluem para câncer invasivo, embora
todos os adenomas têm capacidade de transformação maligna. As características patológicas dos adenomas (como tamanho, tipo,
grau histológico e presença de focos displásicos) são todos preditivos de seu potencial maligno; no entanto, ainda não está claro
porque alguns adenomas progridem para malignidade, enquanto outros se estabilizam ou até mesmo regridem. Notavelmente, o porto de adenomas
aumento do número de células inflamatórias, que são muito maiores do que as esperadas no tecido colônico saudável . 133
Ruminococcus bromii ) aumentam em resposta a dietas que sobre a composição da microbiota intestinal, então
são enriquecidos em amido resistente , enquanto Lachnospiraceae intervenções são susceptíveis de influenciar a suscetibilidade a doenças
aumento em resposta a uma dieta enriquecida com farelo de trigo 16 , 19 . medicamentos que possuem um componente microbiano, como o CRC.
Mudanças substanciais na composição da microbiota fecal Embora a ligação entre a ingestão de fibras e câncer
ota, como uma diminuição em Firmicutes produtores de butirato risco tem sido debatido, estudos recentes de meta-análise
(principalmente Roseburia spp. e Eubacterium rectale ) e indicam que uma ingestão rica em fibras, principalmente de cereais
Actinobactérias (como Bifidobacterium spp. E Col- e grãos inteiros, está associado a uma diminuição do risco de
linsella aerofaciens ), também foram observados em resposta CRC 25 , e pacientes com adenogênese colorretal avançada
a dietas com baixo teor de carboidratos e perda de peso 16 , 20 . Mais amplo-
mas (que são lesões precursoras de CRC) são relatados para
que variam mudanças composicionais foram relatadas recentemente em têm menor ingestão de fibra alimentar em comparação com saudáveis
resposta a uma mudança entre dietas extremas à base de plantas controles 26 . Em contraste, as dietas ricas em vermelho e
(que continha altos níveis de fibra e baixos níveis de gordura carne processada, gordura e álcool estão associados a um
e proteína, compreendendo 32% e 10% da ingestão calórica, risco aumentado de CRC 6 . A menor incidência de CRC em
respectivamente) e dietas baseadas em animais (que não continham africanos nativos rurais em comparação com afro-americanos
fibra e tinham altos níveis de gordura e proteína, compreendendo corresponde a maior ingestão alimentar de não digeríveis
70% e 30% da ingestão calórica, respectivamente). Em resposta carboidratos em relação
à proteína e gordura, bem como
à dieta baseada em animais, a abundância de Bacteroidetes diferenças na capacidade de fermentação do intestino
(como Bacteroides spp . e Alistipes spp.) e Bilophila microbiota 27 .
wadsworthia aumentou, enquanto o número de vários
membros das Firmicutes diminuíram 17 . Também há Metabolismo microbiano no intestino
evidências de que as variações na ingestão alimentar habitual são Componentes da dieta não digeridos que atingem o grande
responsável por diferenças nos perfis da microbiota intestinal; para intestino e produtos do hospedeiro (principalmente mucina ) são fermentados
exemplo, indivíduos com uma alta proporção de Prevotella pela comunidade microbiana anaeróbia para produzir um
spp. em sua microbiota fecal tendem a consumir mais extraordinariamente ampla gama de metabólitos, o que reflete
fibra, enquanto Bacteroides  spp. são enriquecidos em indivíduos tanto a diversidade química dos substratos disponíveis
als que consomem altos níveis de proteína e gordura 21 , 22 . Esse e a notável capacidade bioquímica do micro
sugere uma divisão ecológica dentro dos Bacteroidetes, biota 14 , 28 . Os principais produtos de fermentação em produtos saudáveis
em que Prevotella spp. estão melhor equipados do que Bac- adultos são gases e ácidos orgânicos (FIG. 1) , particularmente o
teroides spp. para a degradação da fibra. Interessantemente, três ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) acetato, propionato
a análise metagenômica revelou recentemente que o e butirato (normalmente em uma proporção de 3/1/1), que têm uma
microbiota fecal tem uma distribuição bimodal no gen- concentração combinada de 50-150 mM no cólon 29 .
população geral, de modo que alguns indivíduos mostram menos Os carboidratos não digeríveis são geralmente os principais
diversidade (conhecida como baixa contagem de genes (LGC)) do que outros
substratos para fermentação microbiana e incluem o
(conhecido como contagem alta de genes (HGC)) 23 . A comunidade LGCpolissacarídeos estruturais das paredes das células vegetais ( sem amido
cidades tendem a ser dominadas por Bacteroides spp. e espetaculo polissacarídeos ),
amido resistente e certos oli-
uma diminuição em Firmicutes produtores de butirato, e indi- gosacáridos (por exemplo, fruto-oligossacáridos) 18 .
indivíduos que têm esse perfil têm uma maior incidência de A disponibilidade de carboidratos não digeríveis no
obesidade e síndrome metabólica 23 , 24 . Além disso, obeso cólon varia amplamente com a dieta e com os horários das refeições, em
voluntários com microbiota LGC que mudaram para um contraste com o fornecimento quase constante de endogenamente
dieta para perda de peso controlada mostrou um aumento na produtos derivados, como mucina.
diversidade da microbiota, que se aproximava de um O metabolismo bacteriano no cólon não é apenas fer-
Comunidade HGC 24. Assim, a dieta claramente tem um grande impacto mentativa, mas também pode incluir respiração anaeróbica, em
www.nature.com/reviews/micro
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
AVALIAÇÕES
2/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal

Metano Sulfureto de hidrogênio Hexoses e pentoses Fucose e Ramnose

Sulfato
Desulfovibrio spp.
redução
Glicólise e
Metanogênese conversões pentose
Sulfato
Methanobrevibacter
smithii
H 2 + CO 2
ou PEP DHAP + L-lactaldeído
Formato
Blautia
Madeira- hidrogenotrófica
Ljungdahl
caminho Piruvato Oxaloacetato

Acetato Acetil-CoA Ruminococcus Eubacterium hallii

Bromii Anaerostipes spp. Bacteroidetes
Succinato Propanodiol
Veillonella spp. caminho caminho
Veillonella spp.
Acetoacetil-CoA Acetaldeído
Roseburia inulinivorans
Lactato Succinato Ruminococcus obeum
Butiril-CoA Etanol Coprococcus catus Phascolarcto- Salmonella enterica
Acrilato
bactéria
Megasphaera caminho
succinatutenos
Elsdenii
Acetil-CoA
Coprococcus eutactus
Coprococcus vem Lactoil-CoA Succinil-CoA Propano-1,2-diol
Eubacterium rectale
Roseburia spp.
Eubacterium hallii
Butiril-P
Anaerostipes spp. Propionil-CoA Propionil-CoA Propionil-CoA
Coprococcus catus

Faecalibacterium
Prausnitzii

Butirato Propionado

Figura 1 | Vias que são responsáveis ​pela biossíntese dos principais metabólitos microbianos que resultam de
fermentação de carboidratos e alimentação cruzada de bactérias. Dos três principais ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs; mostrado em
vermelho), o acetato pode ser produzido por muitas bactérias entéricas a partir do piruvato via acetil-CoA e também via Wood-Ljungdahl
via acetogênica , como Blautia hydrogenotrophica . O butirato é formado a partir de duas moléculas de acetil-CoA por vários
Firmicutes, e a butiril-CoA: acetato CoA-transferase é geralmente usada para catalisar a última etapa enzimática 41 . O principal
via de produção de propionato é a via de succinato, que é usada por Bacteroidetes para gerar propionato a partir de
carboidratos e por alguns Firmicutes para produzir propionato de lactato ou succinato. Duas outras formações de propionato
vias são encontradas em algumas bactérias intestinais: a via do acrilato, que usa o lactato, e a via do propanodiol, que
usa açúcares desoxihexose (como fucose e ramnose) 40 . Vias que estão envolvidas no metabolismo do hidrogênio e
produção de etanol também são mostradas. As espécies bacterianas que são mostradas são baseadas em estudos de isolados de cultura de
espécies dominantes e análises metagenômicas e, portanto, não são exaustivas. Archaea são mostrados em laranja, Bacteroidetes
são mostrados em cinza, Lachnospiraceae (Firmicutes) são mostrados em azul, Ruminococcaceae (Firmicutes) são mostrados em roxo,
Negativicutes (Firmicutes) são mostrados em verde e Proteobacteria são mostrados em marrom. DHAP, dihidroxiacetonafosfato;
PEP, fosfoenolpiruvato.

Acetogênico
Um termo usado para descrever
bactérias que produzem acetato
do dióxido de carbono e
hidrogênio (ou formato) através do
Caminho Wood – Ljungdahl.
Metanogênese
O processo pelo qual o metano
é formado a partir de dióxido de carbono
que nitrato, sulfato e vários compostos orgânicos
funcionam como aceitadores de elétrons 30 . Anaeróbios facultativos,
incluindo Proteobacteria, são capazes de usar os oxi disponíveis
gen como um aceitador de elétrons, o que aumenta sua energia
recuperação de substratos, em comparação com a maioria obrigatória
anaeróbios, exceto Bacteroides spp. 31 e Faecalibacteriu m
prausnitzii 32 , que também pode usar oxigênio. Bacteroides  spp.
têm citocromos , enquanto F. prausnitzii parece
dependem da transferência de elétrons extracelular por flavinas e
tióis. É importante ressaltar que devido à sensibilidade ao oxigênio de
esses anaeróbios, essa forma de metabolismo só pode ocorrer
em baixas concentrações de oxigênio e suas consequências para
a ecologia microbiana da mucosa intestinal requer mais
a investigação 33 . Microorganismos que usam hidrogênio
(como Blautia hydrogenotrophica ) e sulfato-reduc-
bactérias ingênuas (como Desulfovibrio spp.) 34 , têm um par-
papel particularmente importante no metabolismo anaeróbico via
interações de alimentação cruzada entre espécies 35 . A abundância
de arquéias metanogênicas no intestino adulto varia, e
ações no trânsito intestinal (que é influenciado pela dieta) podem
têm um papel importante na determinação da relação relativa
tribulações de metanogênese , acetogênese e sulfato
redução 36 .
Metabólitos protetores
Para simplificar, metabólitos bacterianos e enzimáticos
atividades são divididas nas seguintes seções de acordo -
se eles estão previstos para ter principalmente

e hidrogênio (ou formato) por e formato (FIG. 1) , incluindo arquéias metanogênicas efeitos positivos ou principalmente prejudiciais na saúde intestinal e
arquéias metanogênicas. (como Methanobrevibacter smithii ), bactérias acetogênicas carcinogênese. No entanto, deve ser enfatizado

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 3

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

Página 4
AVALIAÇÕES

Caixa 2 | Impacto da dieta na produção de SCFAs
Em geral, a ingestão de carboidratos não digeríveis (como fibra e amido resistente)
leva ao aumento da fermentação do cólon, aumento do trânsito intestinal e produção de fezes e um
diminuição do pH do lúmen intestinal. O trânsito intestinal tem um impacto importante sobre
fermentação de substrato e a absorção de ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) , e
via (FIG. 1) .
A via do acrilato, em que o lactato
é um substrato, mostra uma distribuição limitada, enquanto o
via do propanodiol, na qual açúcares desoxihexose (como
como fucose e ramnose) são substratos, está presente em
alguns Firmicutes (incluindo Roseburia inulinivorans e
134 135

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 3/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
é ele próprio parcialmente regulado por concentrações de SCFA . Em voluntários humanos com excesso de peso,Ruminococcus obeum ) e em Proteobacteria 40 . O pró
136
porção de propionato que está presente no SCFA fecal total
dietas com baixo teor de carboidratos para perda de peso resultam em uma diminuição nas concentrações de todos
correlaciona-se com a abundância relativa de Bacteroidetes 19 ,
três SCFAs fecais (isto é, acetato, butirato e propionato; a maior diminuição
está em níveis de butirato) em comparação com voluntários em uma dieta de controle com o que confirma que a via do succinato é a dominante
ingestão de carboidratos. Foi sugerido que este efeito é causado principalmente por uma diminuição na fonte de propionato.
a abundância de um grande grupo de Firmicutes produtores de butirato no cólon O butirato é produzido por alguns Firmicutes usando qualquer
( Eubacterium rectale e Roseburia spp.), Que reflete uma mudança mediada por dieta no o butiril-CoA: enzima acetato CoA-transferase ou, menos
composição da microbiota intestinal , . Em outro estudo recente em adultos humanos saudáveis,
20 83 comumente, fosfotransbutirilase e butirato quinase
suplementação com amido resistente e polissacarídeos sem amido levou a um para catalisar as etapas finais da via 41 (FIG. 1) . Espécies
aumento nas concentrações fecais de acetato e butirato , e um significativo
137
que usam a rota butiril-CoA: acetato CoA-transferase
correlação positiva foi observada entre os níveis de butirato e excreção de amônia.
incluem várias das espécies mais abundantes na saudável
Isso pode ser causado pela diminuição do pH do cólon que resulta de mais
microbiota intestinal (incluindo Faecalibacteriu m prausnitzii ,
fermentação. Uma relação inversa entre o pH fecal e a formação de butirato tem
Roseburia spp., Eubacterium rectale , Eubacteriu m hallii
foi mostrado in vivo e também em um modelo de cultura contínua in vitro , que envolveu
134

a substituição de uma comunidade microbiana que continha uma abundante produção de butirato
e Anaerostipes spp.) 14 , 16 , 42 , que geralmente são usuários da rede
Firmicutes em pH 5,5 por uma comunidade dominada por Bacteroides que produziu mais de acetato 43 , 44 , de modo que a concentração de acetato no
propionato e acetato a pH 6,5 (REF. 39) . Condições mais ácidas também favorecem o o lúmen intestinal é determinado pelo equilíbrio da produção, uso
excreção de amônia como resultado da protonação, que produz o mal absorvido e absorção pela mucosa. Um subconjunto de Lachnospiraceae, incluindo
íon amônio . Em conclusão, as concentrações reais de SCFAs no intestino, também
137 ing E. halli i e Anaerostipes spp., pode usar lactato e
como a produção total de SCFA, são influenciados pela composição e ingestão da dieta. acetato para produzir butirato 43 . Assim, esses organismos podem
têm um papel importante na estabilização do ecossistema microbiano
sistema, evitando o acúmulo de lactato 38 . Somente
Caminho Wood-Ljungdahl
que os efeitos de alguns metabólitos provavelmente mudam alguns anaeróbios são conhecidos por produzirem tanto propionato
A coleção de sequencial
reações bioquímicas que levam
em função de sua concentração (por exemplo, o e butirato, e eles o fazem a partir de diferentes substratos:
para a formação de acetato poliaminas) ou condições ambientais (por exemplo, R. inulinivorans produz butirato a partir de glicose e pro-
do dióxido de carbono e β-glucuronidases bacterianas), conforme detalhado abaixo. duz propionato de fucose, enquanto Coprococcus catus
hidrogênio. Várias bactérias usam
produz butirato a partir de frutose e produz propionato
este caminho para a geração
Produção microbiana de SCFAs. A produção de micro do lactato (pela via do acrilato) 40 .
de energia, e também é usado por
certas bactérias e arquéias Os SCFAs biais são influenciados pela dieta (CAIXA 2) . Acetato, que
para a assimilação de carbono é o SCFA mais abundante, é produzido pela maioria dos entéricos Impacto dos SCFAs nas células hospedeiras. Acetato, propionato e
dióxido em biomassa. bactérias como um produto de fermentação, mas também é formado butirato são rapidamente adsorvidos do lúmen intestinal, mas
por bactérias acetogênicas, como B. hidrogenotrófica a , sua distribuição subsequente, destino e efeitos no hospedeiro
Via de acrilato
A coleção de sequencial
de H 2 e CO 2 ou de formiato via Wood-Ljungdahl o metabolismo celular difere. Butirato é usado preferencialmente
reações bioquímicas que via 37 (FIG. 1) .
Bactérias acetogênicas podem produzir três como uma fonte de energia pelas células epiteliais do intestino, e sua con
levar à conversão de moléculas de acetato de uma molécula de glicose, mas a concentração na circulação sistêmica é baixa. Propionado
lactato para propionato por
anaeróbios não acetogênicos, que compreendem a maior parte dos é principalmente metabolizado no fígado, e apenas o acetato
certas bactérias Firmicutes.
microbiota, deve descartar os equivalentes redutores por atinge concentrações relativamente altas (0,10-0,15 mM)
Via do propanodiol formar outros produtos além de (ou em vez de) no sangue periférico 45 .
A coleção de sequencial acetato, incluindo succinato, propionato, butirato, for- Butirato e propionato intracelular (mas não ace-
reações bioquímicas que mate, d-lactato, l-lactato e etanol (FIG. 1) . O relativo tato) inibir a atividade de histona desacetilases (HDACs)
levar à conversão de
a síntese dos diferentes produtos de fermentação varia em colonócitos e células imunes, o que promove o
desoxi-açúcares (como ramnose
e fucose) para propionar por
de acordo com a composição da microbiota e hiperacetilação de histonas, além de alguma trans-
certas bactérias intestinais. condições ambientais, incluindo pH, hidrogênio par- fatores de inscrição e proteínas que estão envolvidos no sinal
pressão inicial e substratos disponíveis 29 , 36 , 38 , 39 . Trabalho recente transdução 46 , 47 . Isso tem várias consequências para
Histona desacetilases em isolados cultivados e dados metagenômicos indicam expressão gênica e diferenciação celular 48 , incluindo
(HDACs). Enzimas que removem
que o propionato e o butirato são produzidos principalmente pelo diminuir a regulação de citocinas pró-inflamatórias,
grupos acetil de histonas,
que são proteínas estruturais ação de diferentes grupos de bactérias entéricas sobre carboidratos tais como interleucina-6 (IL-6) e IL-12, no macro colônico
aquele pacote de DNA em drates 40 (FIG. 1) . O propionato é formado principalmente por meio do fagos 49 (FIG. 2) . SCFAs exercem efeitos anti-
unidades estruturais. Desacetilação via cinato por Bacteroidetes e por alguns Firmicutes efeitos inflamatórios e foram mostrados para regular
leva a mais condensado
que pertencem à classe Negativicutes (como Phascolarc- células T reguladoras do cólon ( células cT Reg ) em camundongos 50-56 (FIG. 2) .
cromatina, que altera o gene

expressão.
tobacterium succinatutens , Dialister spp. e Veillonella Evidências recentes mostram que butirato e propionato
spp.). Succinato é um produto final metabólico para algumas bactérias induzem a diferenciação de células T reguladoras que
Células T reguladoras do cólon seria sob algumas condições ambientais 29 , mas especial- expressam o fator de transcrição FOXP3, que tem um
( células cT Reg ). Um subconjunto de
usuários de ist succinato, como P. succinatutens , convertem papel crucial no controle da inflamação intestinal 50 , 51 , 57 .
Linfócitos T que são encontrados
a maior parte do succinato que é produzida em propionato. É proposto que o butirato causa aumento da acetilação
no cólon e são cruciais para

a manutenção do sistema imunológico Duas outras vias também contribuem para a formação da histona H3 nas regiões promotoras e potenciadoras de
tolerância. do propionato: a via do acrilato e o propanodiol o locus FOXP3 , que resulta em expressão aumentada

4 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE www.nature.com/reviews/micro

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

Página 5
AVALIAÇÕES

Fitoquímico formação 60 , mecanismos de transporte alternativos para SCFAs

Acetato Butirato propionato metabólitos (que incluem difusão passiva) pode ocorrer quando
Microbiota suas concentrações são suficientemente altas 59 .
SCFAs extracelulares estão envolvidos em vários potencialmente
MAMPs
interações importantes com receptores expostos à superfície de
GPR41 GPR43 GPR109A células hospedeiras (FIG. 2) . Receptor 41 acoplado à proteína G (GPR41;
também conhecido como FFA3), GPR43 (também conhecido como FFA2) e
GPR109A são expressos em várias células hospedeiras, incluindo
colonócitos. GPR43 reconhece todos os três principais SCFAs 61 ,
mas as afinidades para GPR41 estão na ordem propion-
comeu> butirato >> acetato 45 , enquanto GPR109A interage
Transdução de sinal HDACs
apenas com butirato 62 . Interação de sinalização orientada a butirato
ções que envolvem GPR109A podem estar envolvidas no

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 4/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
Apoptose
Hiperacetilação
Histones
Colonócito
Lâmina
propria
Macrófago
Células T CD4 +
TNF
IL-10
IL-6
TGFβ
Prostanóides
Células cT Reg Próinflamatório
(FOXP3) mediadores
Figura 2 | Efeitos antiinflamatórios e anti-apoptóticos das bactérias do cólon e
seus metabólitos que são pensados ​para mitigar a carcinogênese colorretal. o
principais produtos de fermentação bacteriana, que são os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs)
butirato, propionato e acetato, podem ser reconhecidos por receptores (como o
Receptores acoplados à proteína G (GPCRs) GPR41, GPR43 e GPR109A) na superfície de
colonócitos (como mostrado) e células do sistema imunológico (não mostrado). SCFAs também são transportados para
células hospedeiras, o que resulta na subsequente inibição da histona desacetilase (HDAC)
atividade por butirato e propionato, causando hiperacetilação de histonas. Diversos
estudos têm mostrado que as interações entre SCFAs e GPCRs, bem como SCFAs
inibição de HDACs, também ocorre em outros tipos de células que não os colonócitos, incluindo
macrófagos e células T. A inibição de HDAC e a sinalização de GPCR resultam em um aumento na
número total de células T reguladoras do cólon (cT Reg ) e a produção do antiinflamatório
citocinas interleucina-10 (IL-10) e fator de crescimento transformador-β (TGFβ). HDAC
a inibição também promove a apoptose das células do câncer colorretal (CRC). De outros
moléculas antiinflamatórias potenciais, para as quais os mecanismos ainda precisam ser estabelecidos,
também são indicados com linhas tracejadas. Por exemplo, vários fitoquímicos que são
formada por transformação microbiana demonstrou ter efeitos antiinflamatórios,
e modelos in vitro e in vivo indicam que eles inibem mediadores pró-inflamatórios
(incluindo fator de necrose tumoral (TNF), IL-6 e prostanóides). Finalmente, microorganismo-
padrões moleculares associados (MAMPS) de algumas bactérias comensais são pensados ​para
contribuem para a sinalização antiinflamatória.
de FOXP3 (REF. 51) . É possível que o propionato funcione
ções pelo mesmo mecanismo, mas isso requer mais
estudo 49 , 51 , 57 . Também foi relatado que o lactato inibe
HDACs, embora as altas concentrações que são
necessários provavelmente não são fisiológicos 58 . Interessantemente, têm sido sugeridos para proteger contra diferentes tipos de
o transportador SLC5A8, que é um supressor de tumor
Via de sinalização AP-1
proteína sor, está envolvida no transporte de propionato,
Uma via que regula o gene
expressão através da transcrição butirato e lactato 59 , 60 . Embora os ratos Slc5a8 - / - façam
proteína ativadora do fator 1 (AP-1). não mostra um aumento no tumor induzido por carcinógeno
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
Página 6
AVALIAÇÕES
efeitos, modulação do caminho de desintoxicação xenobiótica
formas e modulação da proliferação celular, apoptose
e inflamação 69 (FIG. 2) . Os antioxidantes neutralizam
espécies reativas de oxigênio (ROS), que são subprodutos
do metabolismo de energia e pode danificar a estrutura celular
estruturas, incluindo DNA, que resulta na geração
de mutações que predispõem a célula ao desenvolvimento
tratamento do câncer. Atualmente não está claro se direto
efeitos antioxidantes têm um papel importante no câncer
prevenção in vivo , pois foi questionado se
concentrações sistêmicas suficientes podem ser alcançadas 71 .
Além disso, alguns estudos relataram um aumento
na ocorrência de certos tipos de câncer em resposta a
suplementação com alguns antioxidantes 72 .
Os fitoquímicos dietéticos geralmente estão presentes como
glicosídeos ou
estão ligados à fibra, e apenas absorção limitada
ocorre no intestino delgado. Até 95% da dieta
os fitoquímicos atingem o intestino grosso e são liberados
Polifenóis
Compostos orgânicos que
e transformado em outros metabólitos pelo micro
contêm porções fenol; elas biota 73–75 . As conversões que ocorrem incluem hidro-
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
ação antiinflamatória do butirato, promovendo
a diferenciação de células T reguladoras (células T Reg ) e
Células T produtoras de IL-10 62 , bem como bloqueando acti-
vação de fator nuclear-κB (NF-κB) e indução de
apoptose por um mecanismo que é independente de HDAC
inibição 63 . Interações de acetato e propionato com
Propõe-se que GPR43 tenha um papel importante na indução
ing seus efeitos antiinflamatórios por meio da modulação
de células T Reg 50 , 64 . GPR43 e GPR109A são tumor-sup-
genes pressores e podem mediar alguns dos cânceres
efeitos protetores de propionato e butirato que são
associado à alta ingestão de fibras 59 . Outro importante
Os efeitos antitumorigênicos do butirato incluem a inibição
proliferação e indução seletiva da apoptose de CRC
células 46 , 48 , 65 , 66 . Os mecanismos envolvidos permanecem
a ser totalmente elucidado, mas a promoção da apoptose
envolve mudanças na regulação da transcrição devido
a inibição de HDAC 47 e possivelmente acoplado à proteína G
interações do receptor, como discutido acima 46 . Como provável
conseqüência da inibição de HDAC, butirato e, a um
em menor medida, o propionato demonstrou ativar o
Via de sinalização de AP-1 em linhas de células epiteliais, que tem
um papel importante no controle da proliferação celular e
apoptose 67 . Por outro lado, um estudo recente usando um mouse
linha que é geneticamente suscetível ao CRC, sugere que
baixas concentrações de butirato podem promover CRC por
estimulando a proliferação de células epiteliais do cólon.
No entanto, a influência das mudanças simultâneas no
composição da microbiota não pôde ser excluída 68 .
Os efeitos anti-inflamatórios dos SCFAs (FIG. 2) não são
importante apenas por causa de sua influência nas células hospedeiras
mas também é possível que contribuam para a homeostase
da microbiota intestinal. Uma hipótese intrigante propõe
que o efeito antiinflamatório dos altos níveis de butirato
tende a limitar as respostas imunológicas para o micro-intestino
biota, ao passo que baixas concentrações de butirato desencadeiam uma
estado inflamatório que resulta na remodelação do intestino
microbiota através da supressão de potenciais patógenos
e restauração de espécies produtoras de butirato 49 .
Biotransformação de fitoquímicos e xenobióticos.
Muitos compostos dietéticos diferentes que estão presentes em
frutas, vegetais, cereais, sementes, nozes, especiarias e bebidas
câncer 5 , 69 . A maioria dos estudos investigou os polifenóis , mas
compostos não fenólicos, como glucosinolatos (que
são derivados de vegetais de brassica), também são protetores 70 .
Os fitoquímicos têm vários efeitos, incluindo antioxidantes
PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 5
que pertencem ao Firmicutes 81 . O papel funcional de um
segundo gene β-glucuronidase, que é mais prevalente
em Bacteroidetes, ainda não foi estabelecido 81 .
Metabólitos prejudiciais
Produtos da fermentação de proteínas. Alta ingestão de proteínas
resulta em um aumento na fermentação de derivados derivados da dieta
proteína no cólon, conforme indicado pelo aumento de
produtos derivados de aminoácidos, como de cadeia ramificada
ácidos graxos e ácido fenilacético 27 , 83 , 84 . Um subconjunto de
bactérias, incluindo vários Bacteroides spp. e alguns
Firmicutes, fermenta aminoácidos aromáticos para produzir
produtos potencialmente bioativos, incluindo fenilacético
ácido, fenóis, indóis e p- cresol 85 . Um pouco de nitrogênio
produtos, particularmente compostos N- nitroso (NOCs),
têm o potencial de promover o câncer e exercer carcino-
efeitos gênicos via alquilação de DNA, que pode causar mutações
ções 4 (Fig. 3) . A ingestão de pré-formados (isto é, dietéticos)
NOCs está positivamente correlacionado com CRC na Europa
populações 86 , mas esses compostos também podem ser formados
5/12
16/09/2021 17:58
são produzidos por plantas e são
envolvido em muitos processos biológicos
processos, incluindo defesa
contra herbívoros.
Glucosinolatos
Com enxofre natural
compostos que estão presentes em
Vegetais de Brassica. Eles são
convertido em secundário
compostos (incluindo
isotiocianatos) que são
pensei ter
efeitos de promoção da saúde.
Fitoquímicos
Compostos naturais que são
produzidos por plantas e pertencem
a uma gama de bioquímicos
Aulas.
Xenobiótico
Um composto químico que é
normalmente não encontrado em um
organismo, como uma droga ou
poluente ambiental.
Glicosídeos
Compostos químicos que são
ligado a um resíduo de açúcar por meio de um
ligação glicosídica.
Glucuronidas
Compostos químicos que são
ligado a um ácido glucurônico
resíduo por meio de uma ligação glicosídica.
Aglycones
Os compostos que são
produzido após a remoção
do açúcar ou ácido do açúcar (tal
como ácido glucurônico) resíduo
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
geração, desidroxilação e desmetilação, que
pode alterar a bioatividade do metabólito. Vários fenólicos
metabólitos que são formados por transformação microbiana
mostraram inibir a mídia pró-inflamatória
tors (incluindo fator de necrose tumoral (TNF), NF-κB
e prostanóides) 75-77 (FIG. 2) . Muitos compostos fenólicos
demonstraram exercer efeitos antimicrobianos que podem
alterar a composição da microbiota intestinal, como diferentes
outras espécies bacterianas mostram níveis variados de sensibilidade
ity 78 . As mudanças resultantes na composição microbiana
poderia ter efeitos indiretos - por exemplo, por meio de mudanças
em perfis de SCFA ou a supressão de patogenicidade
microorganismos.
Após a absorção no intestino, os fitoquímicos são con
jugado a grupos metil, sulfato e ácido glucurônico
no fígado, o que facilita sua excreção no intestino
via bile. No intestino, as β-glucuronidases bacterianas se convertem
glucuronídeos de volta
às respectivas agliconas , que podem
em seguida, ser reabsorvida. Assim, β-glucuronidase bacteriana
atividade e circulação entero-hepática estendem a retenção
tempo de concentração de fitoquímicos no corpo. Contudo,
a atividade de β-glucuronidase microbiana também interfere com
a desintoxicação e excreção de xenobióticos tóxicos,
como drogas e poluentes ambientais, e
foi relatado que a alta atividade β-glucuronidase é
associado a um risco aumentado de câncer 79 . Avançar-
mais, dietas ricas em proteínas entregam compostos tóxicos, como
como aminas heterocíclicas, que também estão sujeitas a glicose
ronidação 80 e dietas ricas em proteínas estão associadas com
alta atividade β-glucuronidase fecal 81 . Microbiológico intestinal
A atividade da β-glucuronidase também pode interferir no câncer
tratamento; por exemplo, a toxicidade do irinotecano (que
é um medicamento comumente usado para tratar câncer de cólon)
foi aliviado em um modelo de camundongo por co-administração
endogenamente por meio de nitrosação conduzida por ácido no estômago
ach e pela nitrosação de aminas que são derivadas
da fermentação microbiana de proteínas em grande
intestino 87 . Um aumento nos NOCs fecais foi encontrado
em indivíduos em dietas ricas em proteínas em morte controlada
estudos de intervenção preliminar 83 . Nitroredutases e nitrato
redutases que são codificadas por Proteobacteria provavelmente
contribuem para as reações de nitrosação. Amônia, que é
outro produto da fermentação de proteínas, também é um potencial
agente cancerígeno inicial em concentrações relativamente baixas,
como mostrado pelo aumento do dano da mucosa e do cólon
adenocarcinoma em um modelo de rato 84 , 87 .
As poliaminas estão envolvidas em uma gama de produtos físicos essenciais
funções ecológicas, como a manutenção da estrutura
integridade estrutural de membranas e ácidos nucléicos, gene
regulamento e tradução 88 , 89 . As principais poliaminas
putrescina, espermidina e espermina são produzidas a partir de
arginina em tecidos do hospedeiro, mas a síntese de poliamina também
ocorre nas bactérias intestinais 90 . Altos níveis de poliaminas são
tóxicas e estão associadas a várias doenças, incluindo
câncer e estresse oxidativo que resulta da poliamina
catabolismo é considerado o mecanismo subjacente
de toxicidade 89 . Além de contribuir diretamente para o
pool de poliamina através da síntese desses compostos, cer-
bactérias intestinais contaminadas (como Bacteroides fra-
gilis ) aumentar a produção de poliamina pelas células hospedeiras 89 .
Na verdade, vários patógenos, incluindo Shigella flexneri ,
Streptococcus pneumoniae, Salmonella enterica subsp .
enterica sorovar Typhimurium e Helicobacter pylori ,
explorar poliaminas para aumentar sua virulência 88 .
Há evidências de humanos e animais
modelos que a suplementação dietética com não digestível
carboidratos podem diminuir a fermentação de proteínas em
o intestino grosso, que coincide com uma diminuição

de um glicosídeo ou
de um inibidor de β-glucuronidase que visa especificamente na genotoxicidade da água fecal 84 . Dietas que incluem
glucuronídeo. β-glucuronidases bacterianas 82 . Um estudo recente usou phy- amido resistente leva a uma redução no dano ao DNA e
análise logenética dos genes da β-glucuronidase para identificar formação de tumor em um modelo de rato 66 e pode atenuar
Nitrosação
as espécies bacterianas que expressam β-glucuronidase, que os efeitos prejudiciais de altos níveis de produtos dietéticos
O processo pelo qual
revelou que um importante gene β-glucuronidase ( gus , também tein 91 . No entanto, os efeitos de uma dieta rica em proteínas no
compostos são convertidos em
grupo nitroso (-N = O) - conhecido como uidA , que foi inicialmente caracterizado em risco de CRC em humanos permanece uma questão complexa, pois
contendo derivados. Escherichia coli ) parece estar presente em várias espécies é fortemente influenciado pela fonte específica de proteína

6 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE www.nature.com/reviews/micro

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

Página 7
AVALIAÇÕES

Patógeno
em concentrações (0,25-2 mM) que são detectáveis ​em
Microbiota
o lúmen do cólon 97 , e o mecanismo de DNA dam-
Bacteriana MAMPs idade é proposta para envolver ROS 98 (FIG. 3) . Banquinho alto
metabólitos níveis de sulfureto foram detectados em pacientes com
TLR CRC em comparação com controles saudáveis, mas um aumento
em Desulfovibri o spp. não foi encontrado nas fezes
amostras de pacientes com CRC nos poucos estudos que
Colonócito foram realizados até agora 35 . Assim, o sulfeto de hidrogênio
Toxinas os níveis podem ser impulsionados principalmente por mudanças nas bactérias
H2S atividade ao invés da abundância bacteriana.
Poliaminas
Perda de barreira
NOCs Secundário
ácidos biliares
função Metabolismo dos ácidos biliares. A interação entre dieta, bile
DNA ROS ácidos e a microbiota intestinal é complexa. Dietas ricas em gordura,
alquilação que estão positivamente correlacionados com a incidência de
CRC, leva a um aumento na secreção biliar e aumento
As concentrações de ácido biliar fecal foram relatadas em
pacientes com CRC 99–101 . Além disso, maior ingestão de gordura
correlaciona com concentrações mais elevadas de fezes de segunda
ácidos biliares áridos em
afro-americanos em comparação com os da zona rural
Bacteriana Africanos 27 , e evidências recentes sugerem que o segundo
MAMP
detecção translocação Ácido biliar árido, o ácido desoxicólico promove câncer de fígado 102 .
Inflamação Os ácidos biliares exercem fortes atividades antimicrobianas, pois
IL-6 danificam as membranas das células bacterianas devido aos seus anfi-
TNF
propriedades páticas e, portanto, são susceptíveis de modificar o
IL-23
composição da microbiota intestinal. Ratos que são alimentados
uma dieta que é suplementada com ácido desoxicólico mostra um
IL-10
Célula T H 17 diminuição na produção de SCFAs e grandes mudanças

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 6/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
Células dendríticas
Figura 3 | Efeitos pró-inflamatórios e prejudiciais ao DNA das bactérias do cólon e
seus metabólitos que parecem contribuir para a carcinogênese colorretal.
Vários metabólitos bacterianos, incluindo sulfeto de hidrogênio, ácidos biliares secundários,
poliaminas e espécies reativas de oxigênio (ROS) têm o potencial de causar DNA direto
danos ou para provocar inflamação (via interleucina 6 (IL-6) e fator de necrose tumoral
(TNF)), o que promove a carcinogênese. Compostos N- nitroso (NOCs)
pode promover o câncer, gerando mutações devido à alquilação do DNA. Patogênico
bactérias, em particular, também exercem efeitos pró-inflamatórios através do reconhecimento de micro ou
padrões moleculares associados a ganism (MAMPs) por receptores Toll-like (TLRs), o que leva
à detecção por células dendríticas e à ativação de células T helper 17 (T H 17). Células T H 17
promover a expressão do mediador pró-inflamatório IL-23 e bloquear a expressão de
o mediador anti-inflamatório IL-10. Perda de função de barreira associada ao tumor, que
é mediado por MAMPs, também pode resultar no aumento da translocação bacteriana, e este
impulsiona ainda mais as vias pró-inflamatórias, aumentando assim a tumorigênese.
e mudanças na ingestão de outros componentes da dieta 92 .
Assim, a contribuição das carnes vermelhas e processadas para
o risco de câncer pode ser parcialmente devido a outros fatores que não ácidos 104 , 105 , que os converte em vários diferentes
metabólitos de teína - por exemplo, heme, que promove
nitrosação 86 , 93 .
Sulfureto de hidrogênio. O sulfeto de hidrogênio é produzido
no intestino através da redução de sulfato derivado da dieta
e o metabolismo de outros compostos, incluindo
Ácidos biliares secundários
enxofre aminoácidos 94 e taurina (ver abaixo). Spe-
Metabólitos que são produzidos
por bactérias entéricas de
Bactérias redutoras de sulfato cialistas que estão relacionadas com
ácidos biliares primários. Desulfovibri o  spp. são detectáveis ​em números baixos na maioria
indivíduos e são capazes de usar o lactato como co-substrato
Ácidos biliares primários
para crescimento e formação de sulfureto 95 . O sulfeto é tóxico
Ácidos esteróides que são
aos colonócitos e inibe a oxidação do butirato, que
sintetizado no fígado e
secretado no intestino para resulta na quebra da barreira dos colonócitos 96 . Isto
promover a digestão de gordura. também é genotóxico para linhas de células humanas não transformadas100 anos . Além disso, estudos em animais mostraram que o
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
Página 8
AVALIAÇÕES
a administração de ácidos biliares resulta em uma maior incidência
de tumores no intestino 100 . Os mecanismos moleculares
que medeiam os efeitos citotóxicos dos ácidos biliares são com-
plex 99 . Os ácidos biliares secundários são mais hidrofóbicos e
portanto, mais potente em romper as membranas celulares, que
é provável que leve à geração de ROS através da ativação
ção de proteínas associadas à membrana, como NAD (P) H
oxidases e fosfolipase A2, mas outros mecanismos
também pode estar envolvido 107 . Por exemplo, a função dos ácidos biliares
como hormônios que interagem com os receptores nucleares e
vate as vias de sinalização celular que promovem a apoptose;
no entanto, a exposição constante a altos níveis de ácidos biliares pode camundongos influencia a formação de adenoma. Adenomatoso
levar à resistência à apoptose 99 . Além disso, um pouco de bile
os ácidos parecem neutralizar os efeitos citotóxicos de outras pessoas; cópia do gene supressor de tumor Apc espontaneamente
por exemplo, ácido ursodeoxicólico, que é produzido por
Ruminococcus gnavus , parece inibir a produção
de ROS e para proteger as células dos efeitos citotóxicos de
ácido desoxicólico 99 , 108 . A conjugação de taurina aumenta em
indivíduos que estão em dietas ricas em carne, e o sulfônico
porção ácida da taurina é reduzida a sulfeto de hidrogênio
após a desconjugação do ácido biliar 104 . Dietas que promovem
altos níveis de conjugação de taurina levam a um florescimento no
bactéria redutora de sulfito Bilophila wadsworthia ,
que está associado a condições patológicas do intestino 17 , 109 .
Etanol. O consumo excessivo de etanol é considerado
considerado um importante fator de risco para vários tipos de câncer 6 , (MAMPs; tais como lipopolissacarídeo (LPS), flagelina e
e o metabolismo microbiano pode contribuir para sua toxicidade,
particularmente no trato gastrointestinal superior. Etanol
é produzida por muitas bactérias anaeróbias que habitam
o cólon quando são cultivados em cultura pura, mas o
nível de produção de etanol endógeno pelo cólon
a microbiota in vivo é desconhecida. Embora o próprio etanol
não é considerado cancerígeno, sua oxidação imediata
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
na composição da microbiota, com um parente
aumento em Gammaproteobacteria e certas Firmi-
cutes às custas de Bacteroidetes, que é semelhante a
o que é observado em resposta a dietas ricas em gordura em camundongos 103 .
Os ácidos biliares primários, ácido cólico e quenodesoxi -
o ácido cólico é produzido no fígado a partir do colesterol,
são conjugados com glicina ou taurina (que tornam o
ácidos biliares mais hidrofílicos e facilitam sua ação
como emulsificantes) e são excretados no duodeno para
facilitar a digestão da gordura. Biotransformação limitada de pri-
ácidos biliares mary pela microbiota intestinal ocorre no pequeno
intestino antes de serem reabsorvidos no íleo distal
para circulação entero-hepática 104 . No entanto, a fração de
ácido biliar que escapa da reabsorção no intestino delgado
(aproximadamente 5% da piscina total) sofre extensão
sive transformação pela microbiota nos grandes íntes-
tine 104 . Hidrolases de sal biliar (que são encontradas em todos os
principais divisões bacterianas e as arquéias metanogênicas)
clivar resíduos de glicina e taurina da bile primária
ácidos biliares secundários por desidrogenação e desidrox-
reações de ilação. Os principais ácidos biliares secundários que
são produzidos são o ácido desoxicólico e o ácido litocólico,
ambos os quais são produzidos por 7α-desidroxilação 104 .
Os genes que são responsáveis ​por esta conversão (que
são codificados no operon bai ) foram investigados
em detalhes em Clostridium scindens 106 , mas eles parecem ser
menos difundido do que hidrolases de sais biliares em humanos
microbiota intestinal.
Os ácidos biliares têm sido implicados na carcinogênese em
diferentes regiões do trato intestinal e associados
órgãos, devido à geração de ROS e reativos
espécies de nitrogênio (RNS), que causam danos ao DNA
PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 7
efeitos de promoção e supressão de tumor.
Números aumentados de células CD4 + T auxiliares 1 (T H 1) e
As células T citotóxicas CD8 + estão associadas à
lise de células cancerosas e a produção de citotóxicos
citocinas 113 que limitam a progressão do CRC. Quão-
sempre, outros subconjuntos de células T, como interferon-γ (IFNγ) -
produzindo células T H 1, promovem a tumorigênese via citocina
produção e mecanismos citotóxicos 112 . Interessantemente,
inflamação na ausência da microbiota intestinal ou
produtos microbianos são insuficientes para induzir CRC 114 .
Também há evidências claras de que a microbiota intestinal de
camundongos com polipose coli ( Apc Min ) que têm uma mutação em um
formam muitos adenomas benignos no intestino delgado, e
o número de tumores de cólon que são formados em Apc Min
camundongos é maior do que em camundongos C57BL / 6 de tipo selvagem.
No entanto, camundongos Apc Min livres de germes exibem uma dupla redução
ção em adenomas do intestino delgado em comparação com Apc Min
camundongos com microbiota convencional 115 . Além disso
ção, interrupção da detecção microbiana pela imunidade inata
a sinalização do receptor também resulta em tumorigênio reduzido
esis 116 , 117 . O reconhecimento da microbiota pelo hospedeiro ocorre via
vários receptores de reconhecimento de padrão (PRRs; como Toll-
como receptores (TLRs)) que controlam o processo inflamatório
resposta a padrões moleculares associados a microorganismos
ácidos nucleicos) 9 (FIG. 3) . PRRs têm um papel fundamental na manutenção
controlando a homeostase da mucosa e controlando a inflamação
no ambiente do cólon. Em particular, alterações em
sinalização de TLR4, que é o principal receptor de LPS,
foram associados à progressão do CRC 118 .
O papel de patógenos específicos no CRC. No anterior
7/12
16/09/2021 17:58
Reconhecimento de padrões
receptores
(PRRs). Imune inata
proteínas que são essenciais para
reconhecendo e respondendo a
microorganismos. A maioria
PRRs comuns incluem Toll-like
receptores, receptores semelhantes a NOD,
Receptores semelhantes a RIGI e DNA
receptores (isto é, citosólicos
sensores para DNA).
Associado a microorganismos
padrões moleculares
(MAMPS). Conservado
componentes microbianos, como
como lipopolissacarídeo,
peptidoglicano, flagelina e
ácidos nucleicos, que são detectados
pelo hospedeiro imune inato
sistema via reconhecimento de padrões
receptores.
Colite
Inflamação do cólon ou
intestino grosso.
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
o produto acetaldeído é altamente tóxico e cancerígeno,
e causa efeitos que vão desde danos ao DNA até o
degradação da vitamina folato 110 . Curiosamente, estudos
da microbiota oral mostraram que os microrganismos
contribuir para a produção de acetaldeído a partir de etha-
nol, o que sugere que a microbiota intestinal também pode
contribuir para este processo 110 , 111 .
A microbiota e a inflamação
Tornou-se cada vez mais claro que a microbiota tem
uma grande influência nas respostas imunológicas e crônicas
a inflamação é um fator de risco bem estabelecido para o CCR.
Como a mucosa do cólon está constantemente exposta ao
microbiota intestinal e seus metabólitos (FIGS 2,3) , bacteriana
estimulação de respostas imunes tem o potencial de
causar inflamação contínua de baixo grau. O tumor
microambiente contém vários sistemas imunológicos diferentes
tipos de células, incluindo macrófagos associados a tecidos
(TAMs) e outras células imunes inatas, bem como células T
e células B, que se comunicam entre si e com o
outras células no microambiente tumoral via direta
contato ou via sinalização de citocina e / ou quimiocina
para controlar o crescimento do tumor 112 . Os TAMs promovem principalmente
crescimento do tumor, e um grande número de TAMs gener-
almente se correlacionam com a progressão do câncer 112 . Depois dos TAMs,
As células T são as células imunes mais numericamente abundantes
no microambiente tumoral e pode exercer ambos
seções, descrevemos o papel da microbiota
(como uma comunidade integrada) e seus metabólitos no
etiologia do CRC. Dito isso, várias bactérias patogênicas
a gens parece estar direta e especificamente envolvida em
promoção do CRC; por exemplo, B. fra- enterotoxigênica
gilis e E. coli invasivo aderente cepa NC101 têm
demonstrou promover CAC em geneticamente suscetíveis
camundongos 114 , 119 , 120 . Os efeitos pró-inflamatórios do entero
B. fragilis toxigênico resulta na indução de espermina
oxidase em colonócitos, o que leva à produção
de ROS e consequente dano ao DNA 121 . No entanto, a maioria
casos de CRC não surgem de um histórico de colite ,
o que sugere que outras espécies microbianas são associadas
associada à patogênese do CRC. Estudos recentes indi-
cate que Fusobacteriu m  spp. e Campylobacte r  spp.
estão sobrerrepresentados no tecido CRC 10 , 122 , 123 ; assim, estes
gêneros podem fazer parte de um sinal CRC metagenômico
ture 123 . Cepas invasivas de Fusobacterium nucleatum
acelerar o aparecimento de tumores do cólon e conduzir o
transição para um microambiente pró-inflamatório
que conduz à tumorigênese colorretal 10 . Ligar-
de F. nucleatum adesina FadA a E-caderina
induz sua atividade supressora de tumor e ativa
β-catenina, que promove ainda mais o crescimento do tumor
células 124 . No entanto, apesar dessas associações, permanece
difícil estabelecer se existe uma ligação causal com
patógenos específicos (CAIXA 3) . No entanto, é claro que o

8 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE www.nature.com/reviews/micro

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

Página 9
AVALIAÇÕES

Caixa 3 | Mudanças na microbiota associadas ao CRC

Houve um aumento recente de estudos que comparam a composição da comunidade microbiana em pacientes com
câncer colorretal (CRC) com o de indivíduos saudáveis , , , , em um esforço para determinar se as mudanças no intestino
10 122 123 138 139

a microbiota é a causa da doença. No entanto, como CRC se desenvolve ao longo de muitos anos, é um desafio determinar se
as mudanças associadas na microbiota intestinal são uma consequência de alterações da dieta ou fisiologia ou se eles
são causais. Em um artigo, um modelo de 'motorista-passageiro' para CRC foi proposto em uma tentativa de distinguir entre
organismos causadores e aqueles que respondem à progressão da doença . A análise de amostras fecais de pacientes com
11

O CRC usando o sequenciamento do gene do RNA ribossômico 16S mostrou que o Bacteroides fragilis e vários
unidades taxonômicas operacionais (OTUs) são enriquecidas em comparação com controles saudáveis, enquanto os níveis de cinco OTUs que
correspondem a Lachnospiraceae produtoras de butirato foram reduzidas . Mudanças também ocorrem no tumor associado
140

microbiota, na qual um aumento de Fusobacterium spp. parece ser consistente entre os estudos , . Meta profunda 11 122

o sequenciamento transcriptômico mostrou mais recentemente que Leptotrichia spp.and Campylobacter spp. co-ocorrer com
Fusobacterium spp. . Diferenças claras na composição da microbiota intestinal foram relatadas em camundongos após
123

indução de tumor usando agentes carcinogênicos: em comparação com camundongos não tratados, Bacteroides spp., Akkermansia spp. e
Odoribacter spp. aumentar, enquanto Prevotella spp. e Porphyromonas spp. diminuir . A lista crescente de potencialmente
141

bactérias carcinogênicas fornecem suporte para a hipótese de que a tumorigênese é impulsionada por mecanismos e / ou vias
que são comuns a muitos grupos bacterianos em vez de um único organismo.

mecanismos pelos quais esses agentes patogênicos individuais
gênese do carcinoma mote, incluindo a indução de inflamação
cascatas matórias, a geração de ROS, danos ao DNA
e a interrupção dos processos de reparo de DNA são semelhantes
aos mecanismos que estão associados às atividades
de metabólitos microbianos 13 , 102 .
Várias linhas de evidência indicam que inflamação
ção resulta no enriquecimento de certas bactérias
grupos que têm características pró-cancerígenas, incluindo
Fusobacterium  spp., Streptococcus gallolyticus subsp.
gallolyticus (anteriormente conhecido como Streptococcus bovis bio-
tipo 1) , B. fragilis enterotóxico e aderente-invasivo
Dietético e Produtos microbianos Efeito conhecido no hospedeiro
ambiental
compostos
E. coli 112 , 114 , 119 , 125 , 126 . A inflamação cria uma oportunidade
nidade para certas bactérias, como E. coli , aderir a
a mucosa do cólon, diminuindo a produção de
mucinas protetoras e peptídeos antimicrobianos 127 , 128 . o
a função de barreira reduzida permite que as bactérias leiam mais
interagem rapidamente com o epitélio, resultando em aumento
entrega de metabólitos mutagênicos, incluindo colibactina,
que é um putativo peptídeo-policetídeo híbrido que é
produzida pelas Enterobacteriaceae e causa DNA
dano 114 , 129 . Cepas de E. coli produtoras de colibactina podem
induzir quebras de fita dupla de DNA na célula hospedeira e
assim, ativam as cascatas de sinalização de danos ao DNA, que
leva a aberrações mitóticas e cromossômicas crônicas
bem como um aumento da frequência de mutação genética e
crescimento independente de ancoragem 125 . Níveis aumentados de
Proteobacteria, particularmente Enterobacteriaceae
(incluindo E. coli ) são encontrados na microbiota intestinal de

• Modulação da microbiota
pacientes com DII, que é um fator de risco conhecido para
Não digerível
carboidratos
SCFAs • Diferenciação celular; apoptose CRC 130 . Eventos genéticos precoces na patogênese do CRC,
• Inflamação
como a ativação de β-catenina e mutação do
• Desintoxicação xenobiótica Gene APC , parece resultar em uma perda da função de barreira em
Ácidos fenólicos; • Modulação da microbiota
Fitoquímicos o epitélio colônico, o que leva à translocação
isotiocianatos • Diferenciação celular; apoptose
• Inflamação
de produtos microbianos no microambiente tumoral

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 8/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
NOCs; amônia • Produção de ROS; genotoxicidade mento 131 de processo .Este resulta na produtividade jusante
ção de citocinas promotoras de tumor por meio da ativação
Poliaminas • Inflamação de células mieloides produtoras de IL-23, que promovem
Proteína • Produção de ROS; genotoxicidade crescimento do tumor 131 . Embora função de barreira defeituosa
• Inflamação ção permite a translocação de produtos microbianos,
Sulfureto de hidrogênio
• Produção de ROS; genotoxicidade
também permite a colonização de invasores aderentes
bactérias em locais neoplásicos.
Taurina • Modulação da microbiota

Gordura Ácidos biliares • Modulação da microbiota Panorama

Ácidos biliares secundários • Diferenciaçãocelular; apoptose Os estudos que são discutidos nesta revisão destacam
• Produção de ROS; genotoxicidade
que a progressão para CRC é influenciada não apenas pela
Xenobióticos Cancerígenos • Produção de ROS; genotoxicidade presença de patógenos específicos, mas também pelo metabolismo
saída de toda a microbiota (FIG. 4) . Além de
Etanol Acetaldeído • Produção de ROS; genotoxicidade
alta diversidade microbiana e baixa abundância de patógenos,
SCFAs microbianos têm um papel importante na manutenção
Figura 4 | Principais metabólitos microbianos formados a partir de alimentos e ambientais
Comentários Nature | Microbiologia homeostase intestinal. Eles suprimem o crescimento de
compostos que estão envolvidos na iniciação e / ou progressão da doença colorretal
Câncer. Os metabólitos que se pensa exercerem principalmente propriedades anticancerígenas são Patógenos Gram-negativos, funcionam como fontes de energia
mostrado em azul, e os metabólitos que têm propriedades principalmente pró-carcinogênicas são mostrados e agentes antiinflamatórios e promovem apoptose
em vermelho. Apenas modos de ação claramente estabelecidos no host são indicados. NOCs, de células cancerosas. Assim, proeminentes produtores de butirato
Compostos N- nitroso; ROS, espécies reativas de oxigênio; SCFAs, ácidos graxos de cadeia curta. espécies não são apenas indicadores de uma diversidade, saudável

AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 9

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

Página 10
AVALIAÇÕES

microbiota - como sugerido por estudos recentes - mas também metaboloma de indivíduos. Análise de isolados cultivados
parecem estar ativamente envolvidos na manutenção de uma estabilidadee dados metagenômicos estão ajudando a definir quais bac-
e uma comunidade intestinal saudável. Em contraste, a disbiose é os critérios são responsáveis ​por diferentes atividades metabólicas,
caracterizada por uma redução na diversidade microbiana e mas o uso de consórcios definidos para investigar o metabólito
um aumento nas espécies pró-inflamatórias, patogênicas, alimentação cruzada e reconstruir vias que envolvem
que pode ser causado por uma dieta não saudável, antimicrobiana múltiplos organismos é inexplorado em grande parte. Em última análise,
terapia ou predisposição genética (que é exemplificado tal trabalho pode explicar os efeitos da inter-individualidade
pela doença de Crohn). e variação induzida pela dieta na composição do
Há evidências crescentes de que as dietas que são baixas microbiota e nos perfis metabólicos. No entanto, é
em fibras e com alto teor de gordura e açúcar resultam em uma menor diversidade
também é crucial que abordemos a contribuição quantitativa
microbiota intestinal, que, combinada com o prejudicial ção de diferentes metabólitos, não apenas considerando
efeitos dessas dietas que são mediados por alimentos dietéticos fluxos de metabólitos, mas também levando em consideração o trânsito intestinal
componentes e metabólitos microbianos, é provável que aumentem sentar, absorção e distribuição dos tecidos dentro do corpo.
o risco de CRC. A metabolômica está gerando novas informações Portanto, modelagem teórica, juntamente com estudos
mação em perfis de metabólitos microbianos e resposta da ecologia e fisiologia microbiana no intestino, tem um
sensibilidade a manipulações dietéticas controladas no paciente contribuição vital a fazer no futuro, a fim de inte-
grupos que apresentam riscos diferentes de CRC. No entanto, nós ralar as interações complexas que ocorrem tanto dentro
precisa de um melhor entendimento fundamental de, e um a comunidade microbiana e entre a microbiota
capacidade de prever, os efeitos da dieta sobre o sistema microbiano e o hospedeiro.

1. Jemal, A. et al. Estatísticas globais de câncer. Câncer CA
J. Clin. 61 , 69–90 (2011).
2. Fearon, E. R. & Vogelstein, B. A genetic model for
tumorigênese colorretal. Cell 61 , 759–767 (1990).
3. Rabeneck, L., Davila, J. A. & El-Serag, H. B. Is there a
verdadeira 'mudança' para o cólon direito na incidência de
câncer colorretal? Sou. J. Gastroenterol. 98 ,
1400-1409 (2003).
4. Gill, C. I. R. & Rowland, I. R. Dieta e câncer: avaliando
o risco. Br. J. Nutr. 88 , S73 – S87 (2002).
5. Burn, J. et al. Efeito de longo prazo da aspirina no risco de câncer
em portadores de câncer colorretal hereditário: uma análise
do ensaio clínico randomizado CAPP2. Lanceta
378 , 2081–2087 (2011).
6. World Cancer Research Fund e American Institute
for Cancer Research. Alimentos, Nutrição, Atividade Física,
e a prevenção do câncer: uma perspectiva global .
(AICR, 2007).
7. Jess, T., Gamborg, M., Matzen, P., Munkholm, P. &
Sørensen, T. I. A. Aumento do risco de câncer intestinal em
Doença de Crohn: uma meta-análise de base populacional
estudos de coorte. Sou. J. Gastroenterol. 100 , 2724-2729
(2005).
8. Danese, S., Malesci, A. & Vetrano, S. Colitis-associated
câncer: o lado negro da doença inflamatória intestinal.
Gut 60 , 1609–1610 (2011).
9. Schwabe, R. F. & Jobin, C. The microbiome and cancer.
Nature Rev. Cancer 13 , 800–812 (2013).
10. Kostic, A. D. et al. Fusobacterium nucleatum
potencializa a tumorigênese intestinal e modula
o microambiente imunológico ao tumor. Cell Host
Microbe 14 , 207–215 (2013).
11. Tjalsma, H., Boleij, A., Marchesi, J. R. & Dutilh, B. E. A
modelo bacteriano motorista-passageiro para colorretal
câncer: além dos suspeitos do costume. Nature Rev.
Microbiol. 10 , 575–582 (2012).
12. Elinav, E. et al. Câncer induzido por inflamação: crosstalk
entre tumores, células imunes e microorganismos.
Nature Rev. Cancer 13 , 759–771 (2013).
13. Sears, C. L. & Garrett, W. S. Microbes, microbiota e
Cancer de colo. Cell Host Microbe 15 , 317-328 (2014).
14. Flint, H. J., Scott, K. P., Louis, P. e Duncan, S. H. The
carboidratos no intestino. Micróbios intestinais 3 ,
289–306 (2012).
19. Salonen, A. et al. Impacto da dieta e individual
variação na composição da microbiota intestinal e
produtos de fermentação em homens obesos. ISME J. http: //
dx.doi.org/10.1038/ismej.2014.63 (2014).
20. Duncan, S. H. et al. Ingestão dietética reduzida de
carboidratos por indivíduos obesos resulta em diminuição
concentrações de butirato e produtoras de butirato
bactérias nas fezes. Appl. Environ. Microbiol. 73 ,
1073–1078 (2007).
21. Wu, G. D. et al. Vinculando padrões alimentares de longo prazo com
enterótipos microbianos intestinais. Science 334 , 105-108
(2011).
22. De Filippo, C. et al. Impacto da dieta na formação do intestino
microbiota revelada por um estudo comparativo em crianças
da Europa e da África rural. Proc. Natl Acad. Sci.
USA 107 , 14691–14696 (2010).
23. Le Chatelier, E. et al. Riqueza do intestino humano
microbioma se correlaciona com marcadores metabólicos. Natureza
500 , 541–546 (2013).
24. Cotillard, A. et al. Impacto da intervenção dietética no intestino
riqueza de genes microbianos. Nature 500 , 585-588
(2013).
25. Aune, D. et al. Fibra dietética, grãos inteiros e risco de
câncer colorretal: revisão sistemática e dose-resposta
meta-análise de estudos prospectivos. BMJ 343 , 1082
(2011).
26. Chen, H. -M. et al. Diminuição da ingestão de fibra dietética e
alteração estrutural da microbiota intestinal em pacientes com
adenoma colorretal avançado. Sou. J. Clin. Nutr. 97 ,
1044–1052 (2013).
27. Ou, J. et al. Dieta, microbiota e microbiana
metabólitos no risco de câncer de cólon em africanos rurais e
Afro-americanos. Sou. J. Clin. Nutr. 98 , 111-120
(2013).
28. Marcobal, A. et al. Uma visão metabolômica de como o
microbiota intestinal humana impacta o metaboloma do hospedeiro
usando camundongos humanizados e gnotobióticos. ISME J. 7 ,
1933–1943 (2013).
29. Macfarlane, G. T. & Gibson, G. R. em Gastrointestinal
Microbiology Vol. 1 (eds Mackie, R. I. & White, B. A.)
micróbios hidrogenotróficos associados em pessoas saudáveis
cólon humano. ISME J. 6 , 57–70 (2012).
35. Carbonero, F., Benefiel, A. C. & Gaskins, H. R.
Contribuições da economia de hidrogênio microbiano para
homeostase colônica. Nature Rev. Gastroenterol.
Hepatol. 9 , 504-518 (2012).
36. Lewis, S. & Cochrane, S. Alteration of sulfate and
metabolismo do hidrogênio no cólon humano, mudando
taxa de trânsito intestinal. Sou. J. Gastroenterol. 102 ,
624–633 (2007).
37. Miller, T. L. & Wolin, M. J. Pathways of acetate,
propionato e formação de butirato pelas fezes humanas
flora microbiana. Appl. Environ. Microbiol. 62 ,
1589–1592 (1996).
38. Belenguer, A. et al. Impacto do pH na formação de lactato
e utilização por comunidades microbianas fecais humanas.
Appl. Environ. Microbiol. 73 , 6526-6533
(2007).
39. Walker, A. W., Duncan, S. H., McWilliam Leitch, E. C.,
Child, M. W. & Flint, HJ pH e fornecimento de peptídeo podem
alterar radicalmente as populações bacterianas e de cadeia curta
razões de ácidos graxos dentro das comunidades microbianas do
cólon humano. Appl. Environ. Microbiol. 71 ,
3692–3700 (2005).
40. Reichardt, N. et al. Distribuição filogenética de três
caminhos para a produção de propionato dentro do ser humano
microbiota intestinal. ISME J. 8 , 1323–1335 (2014).
41. Louis, P. et al. Distribuição restrita do butirato
via da quinase entre bactérias produtoras de butirato
do cólon humano. J. Bacteriol. 186 , 2099-2106
(2004).
42. Louis, P., Young, P., Holtrop, G. & Flint, H. J. Diversity
de bactérias produtoras de butirato do cólon humano revelaram
por análise da butiril-CoA: acetato CoA-transferase
gene. Environ. Microbiol. 12 , 304-314 (2010).
43. Louis, P. & Flint, H. J. Diversity, metabolism and
ecologia microbiana de bactérias produtoras de butirato de
o intestino grosso humano. FEMS Microbiol. Lett. 294 ,
1–8 (2009).
44. Barcenilla, A. et al. Relações filogenéticas de
Bactérias produtoras de butirato do intestino humano.
Appl. Environ. Microbiol. 66 , 1654–1661 (2000).

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 9/12
16/09/2021 17:58
papel da microbiota intestinal na nutrição e saúde.
Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9 , 577-589
(2012).
15. Eckburg, P. B. et al. Microbiologia: diversidade do
flora microbiana intestinal humana. Science 308 ,
1635–1638 (2005).
16. Walker, A. W. et al. Dominante e sensível à dieta
grupos de bactérias dentro do cólon humano
microbiota. ISME J. 5 , 220–230 (2011).
Este estudo é uma dieta humana cuidadosamente controlada
ensaio que demonstra mudanças rápidas e reversíveis
na abundância relativa de bactérias específicas
grupos em resposta à ingestão de carboidratos.
17. David, L. A. et al. A dieta altera de forma rápida e reproduzível
o microbioma intestinal humano. Nature 505 , 559-563
(2014).
18. Flint, H. J., Scott, K. P., Duncan, S. H., Louis, P. &
Forano, E. Microbial degradation of complex
10 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE
Página 11
49. Chang, P. V., Hao, L., Offermanns, S. & Medzhitov, R.
O butirato de metabólito microbiano regula o intestino
função macrófago via histona desacetilase
inibição. Proc. Natl Acad. Sci. USA 111 , 2247-2252
(2014).
Este estudo fornece evidências de que a inibição de
HDACs por butirato é responsável por
efeitos antiinflamatórios em macrófagos do cólon.
50. Smith, P. M. et al. Os metabólitos microbianos, curtos
ácidos graxos em cadeia, regulam a célula T reg do cólon
homeostase. Science 341 , 569–573 (2013).
Este estudo mostra que o propionato tem um
efeito antiinflamatório via modulação de
 Células cT Reg .
51. Furusawa, Y. et al. Derivado de micróbio comensal
butirato induz a diferenciação do cólon
células T regulatórias. Nature 504 , 446–450 (2013).
52. Atarashi, K. et al. Indução de células T reguladoras do cólon
por espécies indígenas de Clostridium . Science 331 ,
337–341 (2011).
53. Geuking, M. et al. Colonização bacteriana intestinal
induz respostas de células T reguladoras mutualísticas.
Immunity 34 , 794–806 (2011).
54. Round, J. L. & Mazmanian, S. K. Inducible Foxp3 +
o desenvolvimento de células T regulatórias por um comensal
bactéria da microbiota intestinal. Proc. Natl
Acad. Sci. USA 107 , 12204–12209 (2010).
55. O'Mahony, C. et al. Regulatória induzida por comensalidade
As células T medeiam a proteção contra patógenos
estimulação da ativação de NF-κB. PLoS Pathog. 4 ,
e1000112 (2008).
56. Chung, H. et al. A maturação imunológica intestinal depende de
colonização com uma microbiota específica do hospedeiro. Cell 149 ,
1578–1593 (2012).
57. Arpaia, N. et al. Metabólitos produzidos por comensais
bactérias promovem células T regulatórias periféricas
geração. Nature 504 , 451–455 (2013).
Este estudo mostra que propionato e butirato,
mas não acetato, promove a geração de
células T Reg anti-inflamatórias através da inibição de
HDACs.
58. Latham, T. et al. Lactato, um produto da glicólise
metabolismo, inibe a atividade da histona desacetilase e
promove mudanças na expressão gênica. Ácidos nucleicos
Res. 40 , 4794–4803 (2012).
59. Ganapathy, V., Thangaraju, M., Prasad, P. D.,
Martin, P. M. & Singh, N. Transporters and receptors
para ácidos graxos de cadeia curta como o elo molecular
entre as bactérias do cólon e o hospedeiro. Curr. Opiniões
Pharmacol. 13 , 869–874 (2013).
60. Frank, H. et al. Lactatúria e perda de dependente de sódio
absorção de lactato no cólon de camundongos deficientes em SLC5A8.
J. Biol. Chem. 283 , 24729–24737 (2008).
61. Brown, A. J. et al. O órfão acoplado à proteína G
receptores GPR41 e GPR43 são ativados por
propionato e outros ácidos carboxílicos de cadeia curta.
J. Biol. Chem. 278 , 11312–11319 (2003).
62. Singh, N. et al. Ativação de Gpr109a, receptor para
niacina e o metabólito comensal butirato,
suprime a inflamação do cólon e a carcinogênese.
Immunity 40 , 128–139 (2014).
63. Thangaraju, M. et al. GPFM 09A é uma proteína G
receptor acoplado para a fermentação bacteriana
butirato de produto e funciona como um supressor de tumor
no cólon. Cancer Res. 69 , 2826–2832 (2009).
64. Maslowski, K. M. et al. Regulação de inflamação
respostas pela microbiota intestinal e quimioatraente
receptor GPR43. Nature 461 , 1282–1286 (2009).
65. Buda, A. et al. O butirato regula para baixo a integrina a2ß1:
um possível papel na indução da apoptose em
linhas de células de câncer colorretal. Gut 52 , 729-734
(2003).
66. Clarke, J. M., Topping, D. L., Bird, A. R., Young, G. P. &
Cobiac, L. Effects of high-amylose milho starch and
amido de milho com alto teor de amilose butirilado em
câncer intestinal induzido por azoximetano em ratos.
Carcinogenesis 29 , 2190–2194 (2008).
67. Nepelska, M. et al. Butirato produzido por comensal
bactéria potencializa AP-1 induzido por ésteres de forbol
resposta em células epiteliais intestinais humanas. PLoS ONE
7 , e52869 (2012).
68. Belcheva, A. et al. O metabolismo microbiano intestinal impulsiona
transformação de células epiteliais do cólon deficientes em Msh2.
Cell 158 , 288–299 (2014).
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
269-318 (Chapman e Hall, 1997).
30. Sieber, J. R., McInerney, M. J. & Gunsalus, R. P.
Insights genômicos em sintrofia: o paradigma para
cooperação metabólica anaeróbia. Annu. Rev.
Microbiol. 66 , 429–452 (2012).
31. Baughn, A. D. & Malamy, M. H. The strict anaerobe
Bacteroides fragilis cresce e se beneficia de
concentrações nanomolares de oxigênio. Nature 427 ,
441–444 (2004).
32. Khan, M. T. et al. Faecalibacterium anaeróbio intestinal
prausnitzii usa um lançador de elétrons extracelular para
crescem nas interfases óxico-anóxicas. ISME J. 6 ,
1578–1585 (2012).
33. Circu, M. L. & Aw, T. Y. Intestinal redox biology and
estresse oxidativo. Semin. Cell Dev. Biol. 23 , 729-737
(2012).
34. Nava, G. M., Carbonero, F., Croix, J. A., Greenberg, E.
& Gaskins, H. R. Abundância e diversidade de mucosa-
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
71. Chiva-Blanch, G. & Visioli, F. Polyphenols and health:
indo além dos antioxidantes. J. Berry Res. 2 , 63-71
(2012).
72. Bennett, L. L., Rojas, S. & Seefeldt, T. Role of
antioxidantes na prevenção do câncer. J. Exp. Clin.
Med. 4 , 215-222 (2012).
73. Russell, W. & Duthie, G. Plant secondary metabolites
e saúde intestinal: o caso dos ácidos fenólicos. Proc. Nutr.
Soc. 70 , 389–396 (2011).
74. Russell, W. R., Hoyles, L., Flint, H. J. & Dumas, M. -E.
Metabólitos bacterianos do cólon e saúde humana. Curr.
Opiniões Microbiol. 16 , 246–254 (2013).
75. Cardona, F., Andrés-Lacueva, C., Tulipani, S.,
Tinahones, F. J. & Queipo-Ortuño, M. I. Benefícios de
polifenóis na microbiota intestinal e implicações na
saúde humana. J. Nutr. Biochem. 24 , 1415-1422
(2013).
76. Russell, W. R., Labat, A., Scobbie, L. & Duncan, S. H.
Disponibilidade de fenólicos de mirtilo para microbianos
metabolismo no cólon e o potencial
implicações inflamatórias. Mol. Nutr. Food Res. 51 ,
726–731 (2007).
77. Larrosa, M. et al. Metabolitos de polifenol do cólon
microbiota exerce atividade antiinflamatória em diferentes
modelos de inflamação. Mol. Nutr. Food Res. 53 ,
1044–1054 (2009).
78. Etxeberria, U. et al. Impacto de polifenóis e
fontes dietéticas ricas em polifenóis na microbiota intestinal
composição. J. Agr. Food Chem. 61 , 9517–9533
(2013).
79. Kim, D. -H. & Jin, Y. -H. Bactéria intestinal
Atividade da ß-glucuronidase em pacientes com câncer de cólon.
Arco. Pharm. Res. 24 , 564–567 (2001).
80. Humblot, C. et al. ß-glucuronidase no intestino humano
microbiota é necessária para a genotoxicidade colônica de
o cancerígeno de origem alimentar
2-amino-3-metilimidazo [4,5-f] quinolina em ratos.
Carcinogenesis 28 , 2419–2425 (2007).
81. McIntosh, F. M. et al. Distribuição filogenética de
genes que codificam a atividade de β-glucuronidase em humanos
bactérias do cólon e o impacto da dieta nas fezes
atividades de glicosidase. Environ. Microbiol. 14 ,
1876–1887 (2012).
82. Wallace, B. D. et al. Aliviando a toxicidade de drogas contra o câncer por
inibir uma enzima bacteriana. Science 330 , 831-835
(2010).
Este artigo descreve o projeto de um inibidor que
visa especificamente β-glucuronidases bacterianas,
que protege contra quimioterapia associada
toxicidade em um modelo de camundongo.
83. Russell, W. R. et al. Alta proteína, reduzido-
dietas de emagrecimento de carboidratos promovem metabólitos
perfis que podem ser prejudiciais à saúde do cólon.
Sou. J. Clin. Nutr. 93 , 1062–1072 (2011).
Este estudo de intervenção humana mostra que uma dieta
que é pobre em carboidratos e rica em proteínas
diminui os metabólitos protetores do câncer fecal e
butirato, enquanto os níveis de potencialmente prejudicial
Os compostos N- nitrosos aumentam.
84. Windey, K., de Preter, V. & Verbeke, K. Relevance of
fermentação de proteínas para a saúde intestinal. Mol. Nutr. Comida
Res. 56 , 184–196 (2012).
85. Russell, W. R. et al. Principal derivado de fenilpropanoide
metabólitos no intestino humano podem surgir de
fermentação de proteínas. Mol. Nutr. Food Res. 57 ,
523–535 (2013).
86. Loh, Y. H. et al. Compostos N- nitroso e câncer
incidência: A Investigação Prospectiva Europeia sobre
Cancer and Nutrition (EPIC) - Estudo Morfolk. Sou. J. Clin.
Nutr. 93 , 1053–1061 (2011).
87. Hughes, R. & Rowland, I. R. Atividades metabólicas do
microflora intestinal em relação ao câncer. Microb. Ecol.
Health Dis. 12 , 179-185 (2000).
88. Di Martino, M. L. et al. Poliaminas: jogadores emergentes
nas interações bactéria-hospedeiro. Int. J. Med. Microbiol.
303 , 484–491 (2013).
89. Pegg, A. E. Toxicity of polyamines and their metabolic
produtos. Chem. Res. Toxicol. 26 , 1782–1800 (2013).
90. Hanfrey, C. C. et al. Espermidina alternativa
a rota biossintética é crítica para o crescimento de
Campylobacter jejuni e é a poliamina dominante
via na microbiota intestinal humana. J. Biol. Chem. 286 ,
43301–43312 (2011).
91. Toden, S., Bird, A. R., Topping, D. L. & Conlon, M. A.
45. Sleeth, M. L., Thompson, E. L., Ford, H. E., Zac-
Varghese, S. E. K. & Frost, G. Receptor 2 de ácido graxo livre
e detecção de nutrientes: um papel proposto para a fibra,
carboidratos fermentáveis ​e ácidos graxos de cadeia curta
na regulação do apetite. Nutr. Res. Rev. 23 , 135-145
(2010).
46. ​Fung, K. Y. C., Cosgrove, L., Lockett, T., Head, R. &
Topping, D. L. Uma revisão dos mecanismos potenciais para
a redução da oncogênese colorretal pelo butirato.
Br. J. Nutr. 108 , 820–831 (2012).
47. Wilson, A. J. et al. Sensibilidade apoptótica do câncer de cólon
células para inibidores de histona desacetilase é mediada por
um programa de transcrição ativado por Sp1 / Sp3
envolvendo indução gênica precoce imediata. Cancer Res.
70 , 609–620 (2010).
48. Hamer, H. M. et al. Artigo de revisão: o papel do butirato
na função do cólon. Aliment. Pharmacol. Ther. 27 ,
104-119 (2008).
www.nature.com/reviews/micro
AVALIAÇÕES
93. Kuhnle, G. G. C. et al. Endógeno induzido por dieta
formação de compostos nitrosos no trato GI. Sem custos
Radic. Bio. Med. 43 , 1040–1047 (2007).
94. Magee, E. A., Richardson, C. J., Hughes, R. &
Cummings, J. H. Contribution of dietary protein to
produção de sulfeto no intestino grosso: um in vitro e
um estudo controlado de alimentação em humanos. Sou. J. Clin. Nutr.
72 , 1488–1494 (2000).
95. Marquet, P., Duncan, S. H., Chassard, C., Bernalier-
Donadille, A. & Flint, H. J. Lactate tem o potencial de
promovem a formação de sulfeto de hidrogênio no ser humano
cólon. FEMS Microbiol. Lett. 299 , 128–134 (2009).
96. Roediger, W. E. W., Moore, J. & Babidge, W. Colonic
sulfeto na patogênese e tratamento de úlceras
colite. Escavação. Dis. Sci. 42 , 1571–1579 (1997).
97. Attene-Ramos, M. S. et al. Danos ao DNA e
análises toxicogenômicas de sulfeto de hidrogênio em humanos
células epiteliais intestinais FHs 74 int. Environ. Mol.
Mutag. 51 , 304-314 (2010).
98. Attene-Ramos, M. S., Wagner, E. D., Gaskins, H. R. &
Plewa, M. J. O sulfeto de hidrogênio induz radical direto
danos associados ao DNA. Mol. Cancer Res. 5 ,
455–459 (2007).
99. Barrasa, J. I., Olmo, N., Lizarbe, M. A. & Turnay, J. Bile
ácidos no cólon, de moléculas saudáveis ​a citotóxicas.
Toxicol. In Vitro 27 , 964–977 (2013).
100. Bernstein, H., Bernstein, C., Payne, C. M. & Dvorak, K.
Ácidos biliares como agentes etiológicos endógenos em
câncer gastrointestinal. World J. Gastroentero. 15 ,
3329–3340 (2009).
101. Ou, J., DeLany, J. P., Zhang, M., Sharma, S. &
O'Keefe, S. J. D. Associação entre cólon baixo
ácidos graxos de cadeia curta e ácidos biliares elevados no cólon alto
populações de risco de câncer. Nutr. Câncer 64 , 34-40
(2012).
102. Yoshimoto, S. et al. Microbiológico intestinal induzido por obesidade
metabólito promove câncer de fígado por meio da senescência
secretome. Nature 499 , 97–101 (2013).
103. Islam, K. B. M. S. et al. O ácido biliar é um fator hospedeiro que
regula a composição da microbiota cecal em
ratos. Gastroenterology 141 , 1773–1781 (2011).
Este estudo mostra que os ácidos biliares têm uma forte
efeito modulador sobre a microbiota intestinal, que
sugere que eles contribuem para mudanças no
microbiota em resposta a dietas com alto teor de gordura.
104. Ridlon, J. M., Kang, D. -J. & Hylemon, P. B. Sal biliar
biotransformações por bactérias intestinais humanas.
J. Lipid Res. 47 , 241–259 (2006).
105. Jones, B. V., Begley, M., Hill, C., Gahan, C. G. M. &
Marchesi, J. R. Funcional e comparativo
análise metagenômica da atividade da hidrolase do sal biliar em
o microbioma intestinal humano. Proc. Natl Acad. Sci. EUA
105 , 13580–13585 (2008).
106. Ridlon, J. M. & Hylemon, P. B. Identification and
caracterização de dois ácidos biliares coenzima A
transferases de Clostridium scindens , um ácido biliar
Bactéria intestinal 7a-desidroxiladora. J. Lipid Res.
53 , 66–76 (2012).
107. Májer, F. et al. Novos ácidos biliares altamente tóxicos derivados de
ácido desoxicólico, ácido quenodeoxicólico e litocólico
ácido. Bioorgan. Med. Chem. 22 , 256–268 (2014).
108. Lee, JY et al. Contribuição do 7β-hidroxiesteróide
desidrogenase de Ruminococcus gnavus N53 para
Formação de ácido ursodeoxicólico no cólon humano.
J. Lipid Res. 54 , 3062–3069 (2013).
109. Devkota, S. et al. Ácido taurocólico induzido por gordura na dieta
promove a expansão de patobiontes e colite em Il10 - / -
camundongos. Nature 486 , 104–108 (2012).
110. Homann, N. Álcool e trato gastrointestinal superior
câncer: o papel da produção local de acetaldeído.
Viciado. Biol. 6 , 309–323 (2001).
111. Hooper, S. J., Wilson, M. J. & Crean, S. J. Exploring
a ligação entre microrganismos e câncer oral: a
revisão sistemática da literatura. Cabeça Pescoço 31 ,
1228–1239 (2009).
112. Grivennikov, S. I., Greten, F. R. & Karin, M. Immunity,
inflamação e câncer. Cell 140 , 883–899 (2010).
113. Schreiber, R. D., Old, L. J. & Smyth, M. J. Cancer
imunoedição: integrando os papéis da imunidade no câncer
supressão e promoção. Science 331 , 1565-1570
(2011).
114. Arthur, J. C. et al. Alvos de inflamação intestinal
atividade indutora de câncer da microbiota. Ciência
338 , 120–123 (2012).
10/12
16/09/2021 17:58
69. Ramos, S. Cancer chemoprevention e
quimioterapia: polifenóis dietéticos e sinalização
caminhos. Mol. Nutr. Food Res. 52 , 507–526 (2008).
70. Herr, I. & Büchler, M. W. Dietary constituents of
brócolis e outros vegetais crucíferos: implicações
para prevenção e terapia do câncer. Cancer Treat.
Rev. 36 , 377-383 (2010).
AVALIAÇÕES DA NATUREZA | MICROBIOLOGIA
Página 12
AVALIAÇÕES
117. Kobayashi, K. S. et al. Regulação dependente de Nod2 de
imunidade inata e adaptativa no trato intestinal.
Science 307 , 731-734 (2005).
118. Neal, M. D. et al. O receptor Toll-like 4 é expresso em
células-tronco intestinais e regula sua proliferação
e apoptose através do modulador regulado positivamente de p53 de
apoptose. J. Biol. Chem. 287 , 37296–37308 (2012).
119. Wu, S. et al. Um comensal do cólon humano promove
tumorigênese do cólon via ativação do T helper tipo 17
Respostas de células T. Nature Med. 15 , 1016–1022 (2009).
120. Sears, C. L. Enterotoxigenic Bacteroides fragilis : a
trapaceiro entre os simbiotes. Clin. Microbiol. Rev. 22 ,
349–369 (2009).
121. Goodwin, A. C. et al. O catabolismo da poliamina contribui
ao cólon induzido por Bacteroides fragilis enterotoxigênico
tumorigênese. Proc. Natl Acad. Sci. USA 108 ,
15354–15359 (2011).
122. Kostic, A. D. et al. A análise genômica identifica
associação de Fusobacterium com colorretal
carcinoma. Genome Res. 22 , 292–298 (2012).
123. Warren, R. L. et al. Coocorrência de bactérias anaeróbicas
em carcinomas colorretais. Microbiome 1 , 16 (2013).
Este estudo identifica um potencial polimicrobiano
assinatura de bactérias anaeróbias Gram-negativas que
está associado ao tecido CRC.
124. Rubinstein, M. R. et al. Fusobacterium nucleatum
promove a carcinogênese colorretal por meio da modulação
Sinalização de E-caderina / ß-catenina por meio de sua adesina FadA.
Cell Host Microbe 14 , 195–206 (2013).
125. Cuevas-Ramos, G. et al. Escherichia coli induz DNA
danos in vivo e desencadeia instabilidade genômica em
células de mamífero. Proc. Natl Acad. Sci. USA 107 ,
11537–11542 (2010).
126. Nougayrède, J. -P. et al. Escherichia coli induz DNA
quebras de fita dupla em células eucarióticas. Science 313 ,
848–851 (2006).
https://translate.googleusercontent.com/translate_f
A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
Amido resistente evita danos ao DNA do cólon
induzida por alta dieta de carne vermelha cozida ou caseína em
ratos. Cancer Biol. Ther. 5 , 267-272 (2006).
92. Windey, K. et al. Modulação da fermentação de proteínas
não afeta a toxicidade fecal da água: um randomizado
estudo cruzado em indivíduos saudáveis. PLoS ONE 7 ,
e52387 (2012).
© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados
127. Inaba, Y. et al. Expressão do peptídeo antimicrobiano
α-defensina / criptidinas em criptas intestinais diminui em
a fase inicial da inflamação intestinal em um modelo
de doença inflamatória intestinal, camundongos deficientes em IL-10.
Inflamação. Bowel Dis. 16 , 1488–1495 (2010).
128. Schwerbrock, N. M. J. et al. Deficiente em interleucina 10
camundongos exibem síntese de Muc2 colônica defeituosa antes
e após indução de colite por bactérias comensais.
Inflamação. Bowel Dis. 10 , 811–823 (2004).
129. Secher, T., Samba-Louaka, A., Oswald, E. &
Nougayrède, J. -P. Escherichia coli produtora de colibactina
desencadeia senescência prematura e transmissível em
células de mamífero. PLoS ONE 8 , e77157 (2013).
130. Mukhopadhya, I., Hansen, R., El-Omar, E. M. &
Hold, G. L. IBD - que papel desempenham as Proteobacteria?
Nature Rev. Gastroenterol. Hepatol. 9 , 219–230 (2012).
131. Grivennikov, S. I. et al. Defeitos de barreira ligados a adenoma
e produtos microbianos impulsionam mediados por IL-23 / IL-17
crescimento do tumor. Nature 491 , 254-258 (2012).
Este estudo demonstra que o defeito intestinal
a função de barreira em locais de tumor facilita
translocação, o que leva à ativação de
Redes de citocinas derivadas de células mieloides (envolvendo
IL-17 e IL-23) e a promoção de tumor
crescimento.
132. Vogelstein, B. et al. Paisagens do genoma do câncer.
Science 340 , 1546–1558 (2013).
133. McLean, M. H. et al. O inflamatório
microambiente na neoplasia colorretal. PLoS ONE
6 , e15366 (2011).
134. Lewis, S. J. & Heaton, K. W. Aumentando butirato
concentração no cólon distal, acelerando
trânsito intestinal. Gut 41 , 245–251 (1997).
135. Stephen, A. M., Wiggins, H. S. & Cummings, J. H.
Efeito da mudança do tempo de trânsito na microbiota do cólon
metabolismo no homem. Gut 28 , 601–609 (1987).
115. Dove, W. F. et al. Neoplasia intestinal no Apc Min
rato: independência do microbiano e natural
status de assassino ( locus bege ). Cancer Res. 57 , 812-814
(1997).
116. Fukata, M. et al. O receptor 4 do tipo Toll promove o
desenvolvimento de tumores colorretais associados à colite.
Gastroenterology 133 , 1869–1881 (2007).
PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE | 11
136. Wichmann, A. et al. Modulação microbiana de energia
a disponibilidade no cólon regula o trânsito intestinal.
Cell Host Microbe 14 , 582–590 (2013).
137. McOrist, A. L. et al. Os níveis de butirato fecal variam amplamente
entre os indivíduos, mas geralmente são aumentados por uma dieta
rico em amido resistente. J. Nutr. 141 , 883-889
(2011).
138. Shen, X. J. et al. Caracterização molecular de
bactérias aderentes à mucosa e associações com
adenomas colorretais. Micróbios intestinais 1 , 138-147
(2010).
139. Sanapareddy, N. et al. Microbial retal aumentado
a riqueza está associada à presença de colorretal
adenomas em humanos. ISME J. 6 , 1858-1868
(2012).
140. Wang, T. et al. Segregação estrutural do intestino
microbiota entre pacientes com câncer colorretal
e voluntários saudáveis. ISME J. 6 , 320-329
(2012).
Este estudo descobriu que a microbiota fecal de
pacientes com CCR e controles saudáveis ​são diferentes.
141. Zackular, J. P. et al. O microbioma intestinal modula
tumorigênese do cólon. mBio 4 , e00692-13 (2013).
Este estudo fornece evidências de que a composição
da microbiota intestinal influencia o desenvolvimento
de tumores induzidos por carcinógenos nos intestinos de
camundongos.
Reconhecimentos
PL e HF reconhecem o apoio do escocês
Programa Governo Food Land and People. Os autores
obrigado A. Walker e R. Barker pela leitura crítica do
manuscrito.
Declaração de interesses concorrentes
Os autores declaram não haver interesses conflitantes.
11/12
16/09/2021 17:58 A microbiota intestinal, metabólitos bacterianos e câncer colorretal
12 | PUBLICAÇÃO ADVANCE ONLINE www.nature.com/reviews/micro

© 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos os direitos reservados

https://translate.googleusercontent.com/translate_f 12/12