ANTI-­HISTAMÍNICOS:

ANTAGONISTAS  DOS  
RECEPTORES  H1  e  H2
agentes  anti-­alérgicos  e  
agentes  anti-­úlcera
Profa.  Mônica  T.  Pupo
Química  Farmacêutica  l
 Bibliografia
C. R. GANELLIN, S. M. ROBBERS (eds) – Medicinal Chemistry – The role of organic
chemistry in drug research, 2nd. ed., Academic Press, 1993, p. 227-­255. (Cap. 12: Discovery of
Cimetidine, Ranitidinine and other H2-­Receptor Histamine Antagonists). Antagonistas H2

G. L. PATRICK – An Introduction to Medicinal Chemistry, 4th ed., Oxford University Press,

2009, p.653-­682 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2

G. L. PATRICK – An Introduction to Medicinal Chemistry, 5th ed., Oxford University Press,

2013, p.659-­688 (Cap. 25: Antiulcer agents). Antagonistas H2

T. N. RILEY, J. DeRUITER Histamine and Antihistaminic Agents. In: J. N. DELGADO e W. A.

REMERS (eds.) -­ Wilson and Gisvold's Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical
Chemistry, 10ª. ed., J. B. Lippincott, New York, 1998, p. 657-­685.

A. GRINGAUZ – Introduction to Medicinal Chemistry. Drugs: How drugs act and why. VCH
Pub, 1997, p. 621-­653 (Cap. 13: Histamine Antagonists and Local Anesthetics).

D.  A.  WILLIAMS,  T.  L.  LEMKE,  Eds.  Foye´s  Principles  of  Medicinal  Chemistry,  7th Ed.,  
Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2013,  p.  1045-­1072  (Cap.  32:  NELSON,  W.L.,  Antihistamines  
and  Related  Antiallergic  and  Antiulcer  Agents).  Antagonistas  H1  e  H2

D.  A.  WILLIAMS,  T.  L.  LEMKE,  Eds.  Foye´s  Principles  of  Medicinal  Chemistry,  6th Ed.,  
Lippincott  Williams  &  Wilkins,  2008,  p.  1004-­1027  (Cap.  37:  NELSON,  W.L.,  Antihistamines  
and  Related  Antiallergic  and  Antiulcer  Agents).
RECEPTORES
Mediação  da  contração  da  musculatura  lisa,  aumento  da  permeabilidade  
H1 vascular,  prurido,  geração  de  prostaglandinas,  diminuição  da  condução  
atrioventricular  acompanhada  de  taquicardia,  ativação  dos  reflexos  vagais.
Alvo  para  anti-­alérgicos.

H2 Mediação  das  ações  da  histamina  na  secreção  de  ácido  gástrico.
Alvo  para  fármacos  anti-­úlcera.

Autorreceptor  pré-­sináptico.
H3 Modula  a  síntese  e  liberação  de  histamina  no  SNC  e  tecidos  periféricos
Potencial  alvo  para  fármacos  contra  rinite  alérgica

Expresso  nos  mastócitos,  eosinófilos e  outras  linhagens  de  células  

H4 hematopoiéticas  (basófilos,  células  T).  Descoberto  mais  recentemente  –
função  fisiológica  ainda  desconhecida.  Potencial  alvo  para  anti-­inflamatórios  
e  anti-­alérgicos em  desordens  autoimunes  (artrite  reumatóide,  asma,  rinite  
alérgica)
 Biossíntese de  histamina

Aparelho  de  golgi  de  mastócitos  

e  basófilos  pela  descarboxilação  
de  histidina

Mecanismo  molecular

descarboxilação  de  histidina  

realizada  pela  enzima  L-­histidina-­
descarboxilase e  piridoxal  fosfato  
como  cofator

NH2 NH2
Histidina  descarboxilase

COOH Aminoacido  aromático

descarboxilase HN
HN N N

S-­histidina
Metabolismo
de  histamina:
metilação  e  oxidação
Células Parietais e liberação de ácido gástrico

Acetylcholine
oesophagus
Histamine Gastrin
+
+ M3
+
H2 Cck2
cAMP
+
+ +
Parietal  
Cells

Stomach H+ Cl -­

Stomach
HCl
Antrum
Pyloric Receptors
Sphincter
Ion  channel
Duodenum
Proton  pump

•Liberação de  ácido gástrico é  promovida por acetilcolina,  gastrina e  

histamina
 Liberação  da  
secreção  
ácida  
estomacal
Receptores  H2
 pKa  =  9,8
(grupo  amino  terminal)

b NH2
a
a

N N
H
t p
tele pros
pKa  =  5,74
(anel  imidazólico)
 NH2 NH2

HN N NH
N

Nt  -­  tautômero Np  -­  tautômero

Forma  dominante  em  pH  13,0
Importante  para  
atividade  biológica

NH3+ NH3+

Monocátions
99,6%  das  formas  no   HN 80% 20% N
plasma  (pH  7,4) N NH

NH3+
NH3+

Dicátions
HN NH + +
HN NH
Forma  dominante  em  pH  2,0
Antagonistas  H1
N
Cl NH3+
N

histamina
Antagonistas  H2
Me
Me H H
N N N
S Me
N Me HN
N N
Dexclorfeniramina CN
Cimetidina
(polaramine)
(tagamet)
S

H H
N N
N S Me

Me O
Me NO2

N N
Me Me Ranitidina
Me
Prometazina (antak)
(fenergan)
 Antagonistas  de  histamina  
liberada  no  processo  alérgico

Primeira  geração  de  anti-­histamínicos  H1

ü etilenodiaminas
ü etanolaminas
ü alquilaminas
ü piperazinas
ü tricíclicos

Segunda  geração  de  anti-­histamínicos  H1

 Antagonistas  de  histamina  
liberada  no  processo  alérgico
Afetam  receptores  colinérgicos,  adrenérgicos,  dopaminérgicos  e  serotoninérgicos

Relação  estrutura-­atividade:

Etilenodiaminas
Etanolamina
Alquilamina
Primeira  geração  de  anti-­histamínicos  H-­1
Etilenodiaminas
 Primeira  geração  de  anti-­histamínicos  H-­1
Éteres  de  etanolamina

Usada  no  tratamento  

de  Parkinson  devido  
à  sua  ação  central  
anti-­colinérgica

Maior  
seletividade  para  
receptores  H1  
em  relação  a  
receptores  
muscarínicos
 Atividade  anti-­histamínica  x  anticolinérgica

Substituintes  alquílicos  em  R2  (Me,  Et,  iPr,  tBu):

diminuem  ação  anti-­histamínica  e  aumentam  anticolinérgica

Substituintes  alquílicos  em  R4 (Me,  Et,  iPr,  tBu):

diminuem  ação  anti-­colinérgica  e  aumentam  levemente  anti-­
histamínica

Maior  ação  anticolinérgica Maior  ação  anti-­histamínica

Enantiômeros  com  configuração  S são  geralmente  mais  potentes

Semelhança  estrutural  de  difenidramina  com  outros  agentes  ativos

Anti-­histamínico

fluoxetina
 Primeira  geração  de  anti-­histamínicos  H-­1
Alquilaminas

*
Enantiômeros  S  
mais  ativos

Isômeros  E  mais  ativos  que  Z

Menor  efeito  sedativo  central  comparado  aos  derivados  de  etilenodiamina  e  etanolamina
Maior  seletividade  para  os  receptores  H1  x  muscarínicos
 Derivados  de  Piperazinas
Relacionados  à  série  de  etilenodiaminas  e  éteres  etanolaminas

metabolismo
2ª  geração
Alguns  usados  como  anti-­eméticos,  mas  possuem  significante  atividade  anti-­colinérgica
Anti-­histamínico  tricíclico

Efeito  sedativo  pronunciado

Também  usados  no  tratamento  
da  náusea  e  vômito
Apresenta  ação  anti-­histamínica,  mas  com  forte  efeito  sedativo
Usado  como  anti-­Parkinson,  devido  à  ação  anti-­muscarínica

Desenvolvimento  
dos  fármacos
Fenotiazínicos
 Segunda  geração  de  anti-­histamínicos  H-­1
Não  causam  sedação  e  apresentam  menor  efeito  anticolinérgico

Ø estruturas  mais  hidrofílicas  (caráter  anfotérico);;

Ø podem  ser  substratos  para  sistemas  proteicos  de  
efluxo  de  drogas;;
Ø maior  seletividade  H1
 Anti-­histamínicos  tópicos
Usos:
ü alívio  de  coceira  nos  olhos,  congestão  da  conjuntiva  e  eritema
Como  introduzir  na  estrutura  características  que  levariam  ao  antagonismo  H2 seletivo,  
sem  o  conhecimento  da  estrutura  do  receptor  ???
 (SK&F)  Após  o  fracasso  de  mais  de  200  compostos...
H S NH2
N N NH2
HN
NH3+ HN
N N NH
N NH
histamina Mais  ativo

Fraca  ação  antagonista,  mas  com  ação  agonista  parcial

H
Hipóteses  para  as  interações  

N H O
X C Y R1
com  o  receptor  H2

R N H O

amidinas  poderiam  
atuar  como  
antagonistas  através  
de  ligação  adicional  
com  o  receptor
(Asp)
 H
N NH2 S NH2
HN HN
N NH N NH
+ ++
HN HN
Atividade H
N NH2
+-­ :  detectável N S NH2
N
+  :  ID50>500µmol/kg
++  :  ID50~200µmol/kg
+++ NH +-­
NH
+++  :  ID50=50-­100µmol/kg
H H
N SCH3 N CH3

HN HN
N +-­ NH
N +-­ NH

HN HN

H H
N SCH3 N CH3
N N
+++ NH
+++ NH

Nas  isotiouréias  e  carboxamidinas  reversas  a  ligação  de  H  com  o  receptor  

deveria  incluir  um  NH  dentro  da  cadeia  lateral  e  3C  entre  os  grupos  
farmacofóricos
Problema:  atuam  como  agonistas  parciais
Alternativa: substituição  do  grupo  guanidina  fortemente  básico  por  
grupos  polares  não  básicos

HN
H Não  atua  como  agonista  parcial
N NH2
N Fraca  ação  antagonista
S
Neutra  em  água

Aumento  da  cadeia  lateral

H H
N N
CH3
HN
N S
burimamida
Antagonista  competitivo  puro
Altamente  seletivo
Não  ativo  por  via  oral
 R
H H
N N
CH3
HN NH HN
N S
BURIMAMIDA
R R pKa  =  7,25
NH2
HN N N NH

A B HN N HN N HISTAMINA

pKa  =  6,80 pKa  =  5,90

Estabilização  do  
tautômero  mais  ativo  e  
diminuição  do  pKa

H H
N N
S CH3
HN
N S
TIABURIMAMIDA
Mais  ativo
Agonistas  Histamínicos Atividade  H1 Atividade  H2 Atividade  H3
relativa  a  histamina relativa  a  histamina relativa  a  histamina
NH2
100,0 100,0 100,0
HN
N

H3C

NH2 0,23 39,0 <0,008

HN
N

NH2

HN 0,49 1,0 1.550,0

N CH3

NH2
S
26,0 0,3 <0,008
N

5,6 2,5 <0,06

N NH2
 Estabilização   H3C
do  tautômero H H
N N
S CH3
Antagonista HN
mais  potente N S
metiamida Tiouréia
Diminuição  do  número  
de  leucócitos

H3C
H3C H H
H H N N
N N S CH3
S CH3 HN
HN
N NH
N O
isóstero  com  uréia isóstero  com  guanidina

Menos  ativos  que  metiamida

Reduzir  a  basicidade  do  grupo  guanidina
 H3C
H3C H H
H H N N
N N S CH3
S CH3 HN
HN
N N
N N CN
NO2

Nitroguanidina  -­ pKa  =  0,4

Cianoguanidina  -­ pKa  =  0,9 cimetidina
Tiouréia  -­ pKa  =  -­1,2
 Desenvolvimento  da  ranitidina  (Merck)

H H
N N H H
N N CH3 N N
S CH3
N N S
O B S

A
NH2
Ativo,  mas  pouco  hidrossolúvel
Potência  =  burimamida

H H
N N
S CH3

O S
H3C C
N
Potência  =  metiamida
H3C mais  hidrossolúvel
 H H
N N
S CH3

O NCN
H3C D
N

H3C
Potência  =  cimetidina
PF  e  baixa  cristalinidade  dificultaram  desenvolvimento  farmacêutico

H H
N N
S CH3

O
H3C E NO2
N

H3C
Ranitidina (Antak)
4  a  5  vezes  mais  potente  que  cimetidina
 Antagonistas  do  receptor  H2
H3C H H
N N
H H
N N S CH3
S CH3
HN O
N N H3C ranitidina NO2
CN
cimetidina N 1981  -­  Glaxo  (Antak)
1977  -­  SK&F    (Tagamet)
H3C

SO2NH2 H H
N N N
S CH3
S
S NH2 N
N NO2
H3C
S
N nizatidina
N famotidina
H3C 1987  -­  Eli  Lilly  (Tazac,  Axid)
1985  -­  Merck  (Pepsid)
NH2 30X  mais  ativo  que  cimetidina
H2N

H3C ü Agentes  de  ação  prolongada (5-­

N N 10X  mais  potentes  que  ranitidina,  e  
com  duração  3X  maior)
N R ü Foram  retirados  dos  estudos  
O N N
H clinicos  por  apresentarem  toxicidade  
R=NH2  lamitidina com  uso  prolongado
R=CH2OH    loxtidina