A QUÍMICA INORGÂNICA

E O PLANEJAMENTO DE
FÁRMACOS

Heloisa Beraldo
Departamento de Química, UFMG
hberaldo@ufmg.br
 QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL

Paul Ehrlich Quimioterapia

1854-1915 “o uso de fármacos para
atacar um organismo invasor sem
Prêmio Nobel de
ataque ao hospedeiro”
Medicina e Fisiologia
1908
 QUÍMICA MEDIINAL

ƒ Início: compostos orgânicos e produtos naturais

ƒ Complexos metálicos com potenciais aplicações

farmacológicas: depois da descoberta das propriedades do
cis[diaminodicloroplatina(II)] “cisplatina” ou cis-ddp

Nem um único átomo de

carbono!
 QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL

Alfred Werner
1866-1919
Prêmio Nobel de
Química: 1913

Paul Ehrlich Barnett Rosenberg

1854-1915 1926-
Prêmio Nobel de Medicina e Michigan State University
Fisiologia: 1908
Rosenberg, B., Van Camp, L., and
Krigas, T. Nature . 205, 698, (1965)
 METAL-BASED DRUGS
Volume 1 : 1994

“anticancer agents (e.g. Al, Ga, In, Ti, Ru,

Pt, Au, Sn), antimicrobial (e.g. Cu, Zn, Ag,
Hg, Bi), antiarthritic (e.g. Au),
antipsychotic (e.g. Li), antihypertensive
(e.g. Fe, Zn) and antiviral (e.g. Li, Pt, Au,
W, Cu) agents, mineral supplements,
antiulcer drugs (e.g. Bi), antacids (e.g. Al,
Na, Mg, Ca)”.
EFEITOS DE LIGANTES SOBRE
METAIS E DE METAIS SOBRE
LIGANTES
 EFEITOS DE LIGANTES SOBRE OS METAIS
• limitar efeitos colaterais de íons metálicos
• inibir metaloenzimas selecionadas
• transportar, sequestrar ou proteger um íon metálico
• oferecer proteção de tecidos contra íons metálicos
• facilitar a incorporação de metais desejados
• modificar a reatividade e a lipofilia de metais
• estabilizar estados de oxidação
• contribuir para a inércia
• apresentar ação sinergística com o metal

T. Storr, K. H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev. (2006), 35 534–544.

 EFEITOS DA COORDENAÇÃO AOS METAIS

ƒ A lipofilia modifica-se pela coordenação

ƒ O complexo pode ser mais ativo do que o ligante livre
ƒ Pela complexação efeitos colaterais podem diminuir
ƒ O mecanismo de ação pode envolver ligação a um
metal in vivo
ƒ O complexo metálico pode ser um veículo para a
ativação do ligante como agente citotóxico
ƒ A coordenação pode levar a uma significativa redução
da resistência celular
 PLANEJAMENTO
DE LIGANTES
PARA METALOFÁRMACOS
 PLANEJAMENTO DE LIGANTES
PARA METALOFÁRMACOS
Planejamennto racional de
ligantes MULTIFUNCIONAIS ADAPTADOS
para controlar a toxidez potencial de um
metalofármaco de forma a obter
impacto positivo em diagnóstico e terapia
LIGANTES SINERGÍSTICOS PARA AUMENTAR
A FUNCIONALIDADE
R.A. Sanchez-Delgado and A.
. Amzelotti, Mini-Reviews in Medicinal
Chemistry, (2004) 4 23-30.

Similaridades bioquímicas entre células de tripanossomas e células tumorais

Sinergia Ru-CTZ
Cl
[Ru(CTZ)2Cl2]
N
N+

N N
90% inibição da proliferação de T.cruzi
+
+

Cl
Ru
-

Cl Cl (CTZ: efeito moderado)

Inhibidores da Erradicação da infecção por formas
biossíntese de esteróis amastigotas de T. cruzi a 10 nM
 PLANEJAMENTO DE
LIGANTES –VETORES
PARA
MELHOR SELETIVIDADE
 PLANEJAMENTO DE LIGANTES -VETORES
T. Storr, K.H. Thompson and C. Orvig, Chem. Soc. Rev., 35 (2005) 534-544

O N O
R O

naphthalimides acridine anthraquinone

ligações de
Uso de intercaladores hidrogênio com
guaninas
 COORDENAÇÃO A METAIS E
ARRANJO DE LIGANTES NO ESPAÇO
CH3 OH
CH3 OH

CH3 S
CH3
+ 3- N
N Re
O
O S
H O
H
(DHT) (bis dentade oxorhenium(V) complex)

Mímico estrutural e estereoquímico do hormônio andrógeno

5α-dihidrotestosterona (DHT)

R. K. Hom, D.Y. Chi, J.A Katzenellenbogen

J Org Chem, 61 (1996) 2624.
 COORDENAÇÃO PARA O
TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
 COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
O OH
HS SH HS
OH
HS
O S O menos tóxicos
OH
HS
HO
O HS adequados para
(BAL) (DMSA) (DMPS)
administração oral
Doença de Wilson
SH
Bal =2,3-dimercaptopropanol
H3C O NH NH2 DMSA = 2,3-dimercaptosuccinic acid
H3C H2N NH
H2N OH
DMPS =D,L2,3-dimercapto-1-
(DPA) (TETA)
propanesulfonic acid

O O
DPA = D-penicillamine
HOOC
N COOH
H2N N NH N NH2
HOOC N
TETA = triethylenetetraamine
OH OH
2 COOH
(DFOA) (EDTA)
DFOA = desferrioxamine
EDTA = ethylenediamine tetracetic
hemocromatose acid
 COORDENAÇÃO PARA O TRATAMENTO DE
INTOXICAÇÃO POR METAIS
O OH O
O
HO R = metyl O
Coordenação a metais HO HO
OH
R = phenyl
para o tratamento da H3C N
R = 4-hydroxyphenyl
H3C N
R
doença de Alzheimer R

(nonglycosylated) (glycosylated)

hydroxipiridinonas
placas amilóides: depósitos de metais
altos níveis de Cu, Fe e Zn foram encontrados nesses depósitos em
cérebros de pessoas com o mal de Alzheimer
O O
NH NH2
H2N N NH N NH2 H2N NH
OH OH
2

(DFOA) (TETA)
COORDENAÇÃO A METAIS
E REDUÇÃO DE DOSES
COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES
I.C. Mendes, J. P. Moreira, A. S. Mangrich, S. P. Balena, B.L. Rodrigues , H. Beraldo
Polyhedron, 26 (13), 2007, 3263-3270
‹ variações na lipofilia

‹ efeitos redox

‹ sinergismo metal-ligante

‹ o complexo poderia
ativar oligante como agente
citotóxico

‹ no complexo a
configuração do ligante é
fixa
COORDENAÇÃO A METAIS E REDUÇÃO DE DOSES

A. Pérez-Rebolledo, L. R. Teixeira., A. A. Batista, A. S. Mangrich, G.Aguirre,

H.Cerecetto, M. González, P. Hernández, A.M. Ferreira, Ni. L. Speziali, H. Beraldo
Eur. J. Med. Chem., 2008
COORDENAÇÃO A METAIS:
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS
COLATERAIS ADVERSOS
 COORDENAÇÃO A METAIS:
DIMINUIÇÃO DE EFEITOS COLATERAIS ADVERSOS
( )

OH O N

NH
N
S CH3
O O

(piroxican)

carrageenin-induced paw edema. Piroxicam and zinc-piroxicam PO in equivalent doses (10

mg/kg), 30 min prior to the carrageenin injection. The control group received saline. Each value
represents the mean ± SEM of eight animals. *Significantly different (p < 0.05) from control

C.A. Tagliati, E. Kimura, M. S. Nothenberg, S. R. J. C. Santos, S. Oga General Pharmacol.

33 (1) (1999) 67-71
COORDENAÇÃO A METAIS
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA
CELULAR
COMPOSTOS DE RUTÊNIO-HETEROCICLOS
• Atividade em vários modelos de tumores
• Particularmente efetivos contra tumor colon-retal resistente a
cisplatina

(KP1019)
• efetivo contra tumor colon-retal in vivo e in vitro
• não apresenta efeitos colaterais e letalidade induzida
• bom Índice terapêutico
• incorporado nas células provavelmente via
interação com transferrina
• mecanismo de indução de apoptose desconhecido
(KP1019)
 CANDIDATOS A FÁRMACOS À BASE DE
RUTÊNIO
•NAMI-A alta eficácia in vivo
-- -- contra metástase de pulmão
H
Ensaios clínicos
H
N N
H • espectro de atividade
N
diferente do cisplatina
+
N N+
Cl Cl Cl
Cl
Ru Ru N
Cl Cl Cl Cl
H+
• com menor toxidez sistêmica
S S
CH3 CH3
O
CH3
O
• Mecanismo da atividade
CH3

NAMI NAMI-A antimetastática não envolve

ligação ao AND como efeito
Na[trans Ru(III)((DMSO)Cl4(Im)] (NAMI) principal

(H2Im)[trans-Ru(DMSO)Cl4(Im)] (NAMI-A)
 COORDENAÇÃO A METAIS:
REVERSÃO DA RESISTÊNCIA CELULAR

Au(I)-cloroquina

Atividade contra Plasmodium falciparum e

Plasmodium berghei

9 vezes mais ativo do que cloroquina na

linhagem resistente FcB1 de P. falciparum

.
M. Navarro, H. Pérez, R. A. Sánchez-Delgado J Med. Chem., 40 (12), (1997) 1937.
COORDENAÇÃO A METAIS
INIBIÇÃO DE
METALOENZIMAS
 INIBIDORES DE ENZIMAS:
APLICAÇÕES NA TERAPIA DO CÂNCER

RIBONUCLEOSÍDEO DIFOSFATO REDUTASE

(RDR)
• enzima essencial na biossíntese do ADN, envolvida na conversão de
ribonucleosídeos em desoxirribonucleosídeos
• mudanças na atividade da RDR podem alterar a velocidade de
mutação espontânea das células
• maior atividade da RDR associada a doenças e em particular ao
câncer: alvo atraente para a quimioterapia
 INIBIDORES DE RDR
O H

H2N OH

• HIdroxurea (HU) : inibidor de RDR usado na

clínica
• baixa afinidade pela enzima
• curta meia vida em humanos
• aparecimento de resistência
 3-AMINOPIRIDINA-2-CARBOXALDEÍDO
TIOSSEMICARBAZONA (TRIAPINEA 3-AP):
ENSAIIOS CLÍNICOS FASE II
NH2
NH2
Effects of 3AP and HU on the growth of wildtype and N
HU resistant L1210 cells in culture N NH S

Cell line IC50 (μ M)

3-AP HUr
L1210 1.3 ± 0.5 (4)* 85
L1210/HUr 1.6 ± 0.1 (2) 2000

R. A. Finch, M.C. Liua, A. H. Cory, J. G. Cory, A. C. Sartorelli Adv. Enz. Reg. 39(1)
(1999) 3.
BOON AND BANE OF METAL IONS IN MEDICINE
K. T. Thompson and Chris Orvig Science, 2003,
300 (5621), 936.

DESAFIOS FUTUROS
A escolha de ligantes
apropriados para alterar a
distribuição endógena dos íons
metálicos
• Vetorização para tecidos
específicos

• Mimetização de hormônios
usando metalofármacos
 A QUÍMICA INORGÂNICA MEDICINAL É UMA ÁREA
MULTIDISCIPLINAR QUE COMBINA QUÍMICA
INORGÂNICA FARMACOLOGIA, BIOQUÍMICA E
QUÍMICA MEDICINAL

CONTROLE DA REATIVIDADE DO METAL PARA

MELHORAR A ESPECIFICIDADE E REDUZIR A
TOXIDEZ

OBJETIVOS QUE NÃO SÃO FUNDAMENTALMENTE

DIFERENTES DAQUELES ENVOLVIDOS NO
DESENVOLVIMENTO DE FÁRMACOS ORGÂNICOS
OBRIGADA
 MAL DE PARKINSON DESORDEM
DOS NEURÔNIOS NA PARTE DO
CÉREBRO QUE CONTROLA OS
MOVIMENTOS MUSCULARES

MAL DE ALZHEIMER DOENÇA

NEURODEGENERATIVA
FORMAÇÃO DE PLACAS AMILÓIDES

ATAXIA DE FRIEDREICH DEGENERAÇÃO DE TECIDO NERVOSO NA

CORDA ESPINAL QUE CONTROLA O MOVIMENTO MUSCULAR
CÉLULAS DOS NERVOS PERDEM MIELINA, QUE AJUDA A
CONDUZIR O IMPULSO NERVOSO.