“Structure-Activity Relationship” = SAR

“Quantitative Structure-Activity Relationship” = QSAR

ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA-ACTIVIDADE

EXISTE UMA RELAÇÃO ENTRE A ESTRUTURA MOLECULAR DE UM

COMPOSTO E A SUA ACTIVIDADE

É FUNDAMENTAL COMPREENDER ESSA RELAÇÃO

PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DO LÍDER E DETERMINAÇÃO DO

EFEITO DA ESTRUTURA NA ACTIVIDADE OU NA POTÊNCIA
COMPOSTO HIPOTÉTICO... - interacções de van der Waals
- hidrofóbicas

OH
CH3
- de H
H3C OH

- iónicas
+
N
CH3
- de H H - interacções de van der Waals
- hidrofóbicas

OMe OH OH
CH3 CH3 CH3

H3C OMe H3C OH H3C OH

N+ + N
+
N
CH3 CH3 H
H H H
SAR PARA SULFONAMIDAS ANTIBACTERIANAS:

H2N R
R = SO2NH2 Sulfanilamida
(“Líder de série”)
R = SO2N’HR’

 Os grupos amino e sulfonilo têm de estar em posição para

 O grupo anilino pode ser substituído ou não

 A substituição do benzeno por outros anéis ou a introdução de

substituintes no anel diminui a potência ou elimina a actividade

 A monosubstituição em N’ (R = SO2N’HR’) origina maior potência

 A dissubstituição em N’ (R = SO2N’R’2) origina compostos inactivos

 RELAÇÃO ESTRUTURA - ACTIVIDADE
BENZODIAZEPINAS
Pequenos grupos alquilo
ou haloalquilo   actividade
C=O, anéis heterocíclicos

R1
1
R2
9 N OH   duração de acção,
2
Grupos retiradores de electrões
8  potência. Ex: Oxazepam,
7
R3 Lorazepam (hipnóticos)
(Cl, NO2, CF3)   actividade 3
NO2   actividade anticonvulsivante R7 N4
6 5
S/ LIG. DUPLA   actividade
Grupos dadores de electrões
(CH3, OCH3)   actividade R 2'
2'

Pequenos grupos retiradores de

electrões (Cl, Br, F)   actividade
Outros substituintes
 actividade

TRIDIMENSIONALIDADE
6
 QSAR 7

ESTUDOS DE RELAÇÃO ESTRUTURA-ACTIVIDADE

EXISTE UMA RELAÇÃO ENTRE A ESTRUTURA MOLECULAR

DE UM COMPOSTO E A SUA ACTIVIDADE

É FUNDAMENTAL COMPREENDER ESSA RELAÇÃO

PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DO LÍDER E DETERMINAÇÃO DO

EFEITO DA ESTRUTURA NA ACTIVIDADE OU NA POTÊNCIA

ESTA RELAÇÃO ESTRUTURA ACTIVIDADE PODE SER QUANTIFICADA

QSAR
 QSAR 8

 PREPARAÇÃO DE ANÁLOGOS DO LÍDER DE ≠S PROPRIEDADES CONTENDO

UMA GRANDE VARIEDADE DE SUBSTITUINTES

 DETERMINAÇÃO DO EFEITO DESTAS PROPRIEDADES NA ACTIVIDADE OU

NA POTÊNCIA

 ELABORAÇÃO DE UMA EQUAÇÃO (GRÁFICO) QUE QUANTIFIQUE A

RELAÇÃO ESTRUTURA ACTIVIDADE (EQUAÇÃO DE HANSCH)

VANTAGENS

 PREVISÃO DOS ANÁLOGOS ACTIVOS

 SE SE DESCOBRE UM ANÁLOGO QUE NÃO ESTEJA DE ACORDO COM A

EQUAÇÃO FORMULADA EXISTE OUTRO FACTOR IMPORTANTE PARA A
ACTIVIDADE BIOLÓGICA
 QSAR 9

SUBSTITUINTES E MOLÉCULAS
HIDROFOBICIDADE

ESTÉRICAS PROPRIEDADES FÍSICO-QUÍMICAS ELECTRÓNICAS

SUBSTITUINTES
 QSAR 10

1. HIDROFOBICIDADE

Fase farmacocinética / fase farmacodinâmica

COEFICIENTE DE PARTILHA

[fármaco] óleo
P= log P = log [[fármaco] óleo / [fármaco] água]
[fármaco] água

In vitro: Distribuição relativa em misturas de n-octanol / água

Síntese e avaliação da actividade biológica de análogos com ≠ hidrofobicidade

(log P)
 QSAR 11

Gráfico que relaciona a actividade biológica [log (1/C)] com a hidrofobicidade (log P)

Se log P = 1-4
Log (1/C)

Log P

G.L. Patrick, “An Introduction to Medicinal Chemistry”, Oxford University Press, 2001

Ligação de fármacos à albumina sérica

Log (1/C) = K1 log P + K2
Log (1/C) = 0,75 log P + 2,30

Se log P = 0,78 – 3,82

 QSAR 12

Se log P > 4

Log (1/C)

(Log P)2 <<< log P (Log P)2 >>> log P

Log Po Log P

G.L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, 2001

Log (1/C) = -K1 (log P)2 + K2 log P + K3

Constantes

Actividade anestésica de éteres Log (1/C) = -0,22 (log P)2 + 1,04 log P + 2,16
 QSAR 13

CONSTANTE HIDROFÓBICA OU LIPOFÍLICA OU CONSTANTE DE

HANSCH ()
avalia a contribuição dos diversos substituintes na relação
lipo/hidrossolubilidade das moléculas

p X> 0
X é mais hidrófobo do que H
p X = log PRX - log PRH
p X< 0
X é mais hidrófilo do que H

G.L. Patrick, An Introduction to Medicinal Chemistry, Oxford University Press, 2001

 QSAR 14

X = log PRX - log PRH log PRX = log PRH + X

Permite prever os valores de log P para vários análogos prováveis do composto líder.

Uma vez obtidos estes valores de log P será possível através de estudos de QSAR
seleccionar os análogos a ser sintetizados com maior potência (log P  log Po).

Cl CONH2 Cl

CONH2

Log P = 2,13 Log P = 2,84 Log P = 0,64 Log P = Log P (benzeno) + Cl + CONH2 = 1,35

 = 0,71  = -1,49
 QSAR 15

2. EFEITOS ELECTRÓNICOS
Fase farmacocinética / Fase farmacodinâmica

CONSTANTE DE SUBSTITUIÇÃO DE HAMMETT ()

é uma medida da capacidade de um substituinte retirar electrões ou doar electrões

Para derivados do ácido benzóico: REACÇÃO DE DISSOCIAÇÃO

COOH COO- + H+ KH = [C6H5COO-]/[C6H5COOH]

x x
COOH COO- + H+
Kx > KH x > 0

x = log (Kx/KH)
x x
COOH COO- + H+ Kx < KH x < 0
 QSAR 16

O valor de  leva em consideração ambos os efeitos de ressonância (R) e indutivos (F)

O valor de  de um substituinte dependerá da sua posição ser meta ou para

Grupo nitro em meta: a influência electrónica em R é indutiva

m = 0,71

Grupo nitro em para: a influência electrónica em R é indutiva e de ressonância

- - - - - -
+ - + +

+
+ p = 0,78
+
QSAR 17

Grupo hidroxilo em meta: a influência electrónica em R é indutiva

m = 0,12

Grupo hidroxilo em para: a influência electrónica dominante em R é de ressonância

A influência doadora de electrões devida à ressonância é + forte do que a influência
retiradora de electrões devida ao efeito indutivo

+ + +

-
-
p = -0,37
-
 QSAR 18

3. EFEITOS ESTÉRICOS

Influênciam a fase farmacodinâmica

Forma, tamanho e volume do fármaco

São mais difíceis de quantificar do que as propriedades hidrofóbicas e electrónicas

Abordagens para quantificar os efeitos estéricos

 Factor estérico de Taft (Es)

 Refractividade molar
(medida do volume ocupado por um átomo ou grupo de átomos)
(n2-1) MW
MR = x
(n +2)
2 d
 Parâmetro estérico de Verloop
(programa informático)
 QSAR 19

3. OUTROS PARÂMETROS FÍSICO-QUÍMICOS

 Momentos dipolares

 Pontes de H

Difíceis de quantificar

 Conformações

 Distâncias interatómicas
 QSAR 20

PLANEAR UM ESTUDO DE QSAR

1º) Decidir quais os parâmetros físico-químicos que serão estudados

Geralmente um estudo inicial de QSAR envolve os dois parâmetros  e 

2º) Planear os compostos análogos a sintetizar de forma a que os parâmetros

em estudo sejam variados de forma adequada

Evitar substituintes que possuam outras propriedades para além daquelas

que serão estudadas (substituintes ionizáveis ou facilmente
metabolizáveis)

3º) Sintetizar estruturas em nº suficiente para tornar os resultados com significado

estatístico (5 estruturas para cada parâmetro estudado)

4º) Formular uma equação de Hansch

5º) A medida que se vão descobrindo análogos que não estejam de acordo
com a equação de Hansch, esta será reformulada considerando outro(s)
factor(es) importante(s) para a actividade biológica
 21

ACTIVIDADE ANTI-ALÉRGICA DE PIRANOAMINAS

X 3 Y Smith Kline & French

O OH OH 4
Z
5
N
H
O O O

Síntese de 99 compostos com diferentes substituintes aromáticos (3, 4 e 5)

Log (1/C) = -0,14  - 1,35 ()2-0,72

 A actividade é inversamente proporcional à hidrofobia

 A actividade diminuía independentemente do substituinte ser retirador ou
doador de electrões

Síntese de mais 61 análogos para verificar a validade da equação anterior.

 22

Observaram-se resultados de SAR incongruentes com a 1ª equação:

Log (1/C) = -0,14  - 1,35 ()2-0,72
 A actividade de substituintes 3-NHCOMe, 3-NHCOEt e 3-NHCOPr era similar.

Podia dever-se a factores estéricos (grupos + hidrofobos mas tb de maior tamanho)

 A actividade era > do que a esperada se existisse um grupo OH, SH, NH2 ou NHCOR
no C-3, C-4 ou C-5.

Grupos capazes de estabelecer pontes de H eram favoráveis

 Um substituinte NHSO2R diminuía a actividade. Outro factor estérico ou electrónico

 Os substituintes 3,5-(CF3) e 3,5-(NHCOMe)2 originavam uma > actividade do que a

esperada.
Estas estruturas eram as únicas em que em C-5 o substituinte tinha um grupo
retirador de electrões

 Um grupo 4-aciloxi aumentava 5x a actividade Pro-fámacos mais lipófilos que mais

facilmente atingem o receptor
 23

Log (1/C) = -0,30  - 1,5 ()2 + 2,0 (F-5) + 0,39 (345-HBD) - 0,63 (NHSO2) +
0,78 (M-V) + 0,72 (4-OCO)-0,75

Foram introduzidos novos parâmetros

F-5: efeito indutivo de um substituinte em C-5

Um grupo retirador de electrões aumenta a actividade

345-HBD: revela a importância de um grupo capaz de estabelecer pontes

de H em 3, 4, ou 5. HBD = 1, 2 ou 3

NHSO2: revela o efeito desfavorável deste grupo para a actividade

M-V: representa o volume de qualquer substituinte meta

A presença de um substituinte volumoso em meta é favorável para a actividade.

4-OCO: se está presente um grupo 4-aciloxi é 1; se este grupo não existe é 0.

 24

 Síntese de mais 37 análogos para verificar a validade da equação anterior.

 Segunda reformulação da equação de Hansch

Os estudos de QSAR e a informática são ferramentas importantes

na Química Medicinal. No entanto, a estratégia de QSAR está
muito longe de substituir o factor humano. O químico medicinal
contínua a ter que interpretar resultados, propor teorias e testar
estas teorias introduzindo novos parâmetros de QSAR. A
imaginação e a experiência continuam a ser muito importantes.