GQI 179 - Apostila Completa ATUALIZACAO 2022 1

Departamento de Química
Apostila de
GQI 179 – INTRODUÇÃO À
SÍNTESE ORGÂNICA
ATUALIZAÇÃO 2022/1
Capítulo 01. Revisão de reações orgânicas importantes – PARTE 01
Capítulo 02. Revisão de reações orgânicas importantes – PARTE 02
Capítulo 03. Reações de oxirredução na química orgânica e quimiosseletividade
Capítulo 04. Análise retrossintética
Capítulo 05. Reações de formação da ligação carbono-carbono – Síntese
utilizando enolatos
Capítulo 06. Reações de formação da ligação carbono-carbono – Adição de
Michael e reatividade de compostos beta-dicarbonílicos
Capítulo 07. Reações de formação da ligação carbono-carbono – Síntese
utilizando compostos beta-dicarbonílicos
Capítulo 08. Reações de formação da ligação carbono-carbono – Síntese com
éster malônico e reação multicomponente
Capítulo 09. Reações de formação da ligação carbono-carbono – Reações de
cicloadição
Capítulo 10. Síntese de substâncias heterocíclicas – uma classe de compostos
biologicamente muito ativa – Compostos heterocíclicos e seus
derivados – PARTE 01
Capítulo 11. Síntese de substâncias heterocíclicas – uma classe de compostos
biologicamente muito ativa – Compostos heterocíclicos e seus
derivados – PARTE 02
Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

e-mail = sergio.thomasi@ufla.br
1
GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BARBOSA, Luiz Cláudio de Almeida. Introdução à química orgânica. 2. ed. São Paulo, SP: Pearson Prentice Hall,
2011. 311 p. ISBN 9788576058779.
2. SOLOMONS, T. W. Graham; FRYHLE, Craig B. Química orgânica: volumes 1 e 2. 10. ed. Rio de Janeiro, RJ: LTC,
c2012. ISBN 9788521620334.
3. ALLINGER, Norman L. et al. Química orgânica. 2. ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 1978. 961 p.
4. CLAYDEN, Jonathan et al. Organic Chemistry. IE - Oxford, 2000.
5. CAREY, Francis A.; SUNDBERG, Richard J. Advanced organic chemistry: parts A and B: structure and mechanisms.
5th ed. Charlottesville, VA: Springer-Verlag, 2007. 1199 p. ISBN 9780387683461.
6. BETTELHEIM, Frederick A. et al., Introdução à química orgânica. 9. Ed. São Paulo, SP. Cengage Learning, 2012.
7. SARKER, Satyajit. D. et al. Química para estudantes de farmácia. Rio de Janeiro, RJ. Guanabara Koogan, 2011.
8. WINTER, Arthur. Química Orgânica I para leigos. Rio de Janeiro, RJ. Starlin Alta Con. Com. Ltda. 2011
9. FELTRE, Ricardo. Química. Vols. 1, 2 e 3. São Paulo, SP. Moderna, 2005.
10. USBERCO, João et al. Química volume único. 5. ed. São Paulo, SP. Saraiva, 2005.
11. SARDELLA, Antonio. Química - Série Novo Ensino Médio - Volume Único. São Paulo, SP. Ática. 2002.

Capítulo 1 – Revisão de reações orgânicas importantes – PARTE 01
1. SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
Uma reação importante dos ácidos carboxílicos e seus derivados é a substituição nucleofílica no
carbono acílico. Nessa reação, um nucleófilo (Nu:-) ataca o carbono da carbonila, e em seguida ocorre a eliminação
de um grupo abandonador (L:-), resultando na conversão de um derivado de ácido carboxílico em outro.
O O
- -
Nu + R Nu + L
R L
Nucleófilo Mais reativo Menos reativo Grupo abandonador
No esquema anterior, o grupo R pode ser aquil, aril ou hidrogênio. O nucleófilo pode ser carregado
negativamente ou não.
De maneira geral, um derivado mais reativo é facilmente convertido em um menos reativo. Os
derivados de ácidos carboxílicos são listados a seguir em ordem decrescente de reatividade.
R' = C ou H
O O O O O O O
O
R Cl R S-R' R O R' R O-R' R NH2 R R'

R Br
Mais reativo Menos reativo
Essa ordem geral de reatividade pode ser explicada levando-se em conta três fatores:
1. Basicidade dos grupos abandonadores. Quanto menos básico for o grupo abandonador, mais reativo será o
composto. Por exemplo, na figura anterior, o derivado bromado é o mais reativo pois o íon brometo como grupo
abandonador pode se estabilizar pois é um átomo grande e polarizável. O anidrido pode expelir um íon carboxilato
como grupo abandonador, que se estabiliza por ressonância. Por fim, os menos reativos são aqueles que o grupo
abandonador coloca carga localizada em átomos pequenos. Quando o átomo é não eletronegativo, como H e C,
eles nunca se comportam como grupos abandonadores.
R' = C ou H
O
Cl S-R' O R' O-R' NH2 R'

Br
Excelentes abandonadores Bons abandonadores Difícil mas pode ocorrer PÉSSIMOS ABANDONADORES
2. Efeitos de ressonância. Como em todos os derivados dos ácidos carboxílicos o grupo L ligado ao carbono acílico
contém pelo menos um par de elétrons não ligantes, as seguintes estruturas de ressonância podem ser escritas:
O O
R C L R C L
(I) (II)
Quanto maior for a contribuição da estrutura (II) para o híbrido de ressonância, mais forte será a ligação
C-L e, consequentemente, menos reativo será o composto.
Nos casos em que L=Cl e S, a contribuição da estrutura (II) será pequena, uma vez que ela requer a
sobreposição do orbital 2p do carbono com o orbital 3p do cloro ou do enxofre (bem maior que o 2p). Isso explica a
maior reatividade dos cloretos de ácidos e ésteres tiólicos em relação aos ésteres e amidas.

3. Efeito indutivo retirador de elétrons do grupo L. Quanto maior esse efeito, menor será a contribuição da
estrutura (II). Esse efeito explica a maior reatividade dos ésteres em relação às amidas.
O mecanismo geral de como essa reação ocorre está apresentado a seguir. Na primeira etapa o
nucleófilo se liga ao carbono carbonílico para formar um intermediário tetraédrico onde o oxigênio sustenta carga
negativa – essa é a etapa de adição. Na segunda etapa, um dos pares de elétrons livres de oxigênio forma uma
ligação dupla com o carbono ao mesmo tempo que o grupo abandonador sai (desde que ele seja muito estável por
algum motivo). No final, temos uma substituição nucleofílica acílica.
-
O O O
eliminação -
adição
R L R L + L
R Nu
- Nu
Nu
Exemplo específico – A reação de cloreto de benzoíla com hidróxido de sódio.
-
O O O
H + -
Cl Cl O + Na Cl
O
H
+ -
Na O
H
Inicialmente ocorre um ataque nucleofílico ao carbono acílico (adição), com a formação de um

intermediário tetraédrico instável. Esse intermediário se decompõe (eliminação) posteriormente, levando à
formação do produto de substituição. Se a reação for realizada em meio ácido, ocorrerá inicialmente uma
protonação da carbonila, o que facilitará a etapa de ataque nucleofílico. Dependendo da natureza do nucleófilo, do
grupo abandonador L e das condições reacionais, o mecanismo varia ligeiramente.
A ordem de reatividade dos derivados de ácidos carboxílicos apresentada é muito útil para que
possamos ter uma idéia das transformações que são facilmente realizadas, ou seja, compostos mais reativos em
geral transformam-se diretamente em derivados menos reativos. A transformação de um derivado de ácido menos
reativo, como uma amida, em um mais reativo, como um cloreto de ácido (cloreto de acila), muitas vezes requer
reagentes especiais ou deve ser realizada em mais de uma etapa.
1.A) CLORETOS DE ACILA
Como os cloretos de acila (um haleto de acila) são os derivados mais reativos, geralmente são utilizados
para a obtenção de todos os demais derivados do ácido carboxílico. Eles podem ser preparados facilmente pelo
tratamento de ácidos carboxílicos com cloreto de tionila (SOCl2). Essa reação resulta na obtenção do cloreto de
ácido com um bom rendimento. A reação ocorre com formação de ácido clorídrico, e por isso geralmente se utiliza
piriridina como solvente. Piridina é uma base suficientemente forte para neutralizar todo o ácido produzindo ao
longo da reação.
80oC, 6h O
O S O
Cl Cl + O S O + H Cl
R OH SOCl 2
R Cl
Na figura a seguir, está apresentado o mecanismo de como um ácido carboxílico é convertido em um

cloreto de acila através da reação com cloreto de tionila.

O
O + Cl
O Cl + Cl
- R O S O
S O R O S O
R O H
Cl H Cl
H
-
Cl
-
O Cl O
+ Cl
O S O
R Cl R O S O
H Cl H
INSTÁVEL
Essas reações de obtenção de cloretos de ácidos são bastante úteis, todavia deve-se estar atento para a
presença de outros grupos funcionais (OH, por exemplo) na molécula que possam reagir com os reagentes citados.
Conforme mencionado, os cloretos de acila podem ser facilmente transformados em anidridos, ácidos carboxílicos,
ésteres e amidas, como indicado na figura a seguir.
O
H
R O
H H
O O
R
R O H R
O O O O
O
R Cl HO R
R O R
H R
N
R
O
R
R N
R
A reação dos haletos de acila com água produz ácidos carboxílicos. Mais uma vez, inicialmente, a
molécula de água promove um ataque nucleofílico ao carbono acílico (adição), com a formação de um
intermediário tetraédrico instável – etapa (1).
-
O O
(1) R Cl R Cl
+
O
H H
O
H H
Esse intermediário se decompõe (eliminação) posteriormente, expulsando o íon cloreto e levando à

formação do produto de substituição – etapa (2).

-
O O
+ -
H + Cl
(2) R Cl R O
+ H
O
H H
Na última etapa, uma base de Lewis (o íon cloreto ou uma outra molécula de água) remeve o hidrogênio
do ácido carboxílico protonado (positivo) para formar uma molécula de ácido carboxílico neutra – etapa (3).
O O
+ -
(3) H + Cl + H Cl
R O R O
H H
Os químicos orgânicos normalmente representam o mecanismo de adição-eliminação à carbonila

(substituição acílica) com uma seta de duas pontas na carbonila. Isso indica, de forma simplificada em um único
desenho, que o nucleófilo ataca a carbonila, forma-se um intermediário tetraédrico que depois sofre colapso para
eliminar um grupo abandonador. Neste caso, um íon cloreto é eliminado, por ser um excelente grupo
abandonador. Veja:
O O O
+ -
H + Cl + H Cl
R Cl R O R O
H H
O
H H
PREPARO DE ÉSTERES A PARTIR DE CLORETOS DE ACILA.
Nesta metodologia de síntese, feita em duas etapas, inicialmente um ácido carboxílico é tratado com
cloreto de tionila e então convertido em um cloreto de acila. Esse cloreto de acila reage em uma segunda etapa
com um álcool produzindo éster e ácido clorídrico. Veja o esquema de síntese a seguir.
O O
SOCl 2 HO
OH Cl - HCl
o
80 C, 6h
O
O
PIRETRINA
PREPARO DE AMIDAS A PARTIR DE CLORETOS DE ACILA.
A idéia é basicamente a mesma. Nesta metodologia de síntese, feita em duas etapas, inicialmente um
ácido carboxílico é tratado com cloreto de tionila e então convertido em um cloreto de acila. Esse cloreto de acila

reage em uma segunda etapa com uma amina produzindo amida (amina primária ou secundária) e ácido clorídrico.
Veja o esquema de síntese a seguir.
H
O O N O
OH SOCl 2
Cl N
o
80 C, 6h
- HCl
DIETILTOLUAMIDA
Um exemplo de aplicação direta desse tipo de síntese é a produção industrial de um derivado do

medicamento APAZONA, que possui atividades anti-inflamatórias, antipiréticas e analgésicas, apesar de ser um
inibidor pouco potente da ciclooxigenase. Veja o esquema a seguir.
H
N O
O O
N
H N N
OH SOCl 2 Cl
N
OH o
80 C, 6h
Cl N
- HCl O
O O
APAZONA
1. Baseado nas informações que você acabou de ler, quais serão os produtos orgânicos obtidos quando o cloreto de
benzoila (apresentado no centro da figura) reagir com cada um dos compostos indicados nas setas?
O
OH
O
H H Cl
H
N
H2 N
OH
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – CONHECENDO REAGENTES: CLORETO DE TIONILA (SOCl2)
No Campus Virtual, você verá o vídeo “SOCl2: Cloreto de tionila”. Nele, você irá conhecer esse reagente,
seu aspecto e estado físico além da sua reatividade. Apenas a título de curiosidade, o vídeo irá explorar várias
reações do SOCl2 com substâncias inorgânicas. Logo no começo do vídeo você descobrirá que o SOCl2 é um líquido
que libera vapores de cloreto de hidrogênio (HCl) e dióxido de enxofre (SO2). Isso acontece porque o cloreto de
tionila reage com a água presente no ar por um mecanismo muito parecido com a substituição acílica (adição-
eliminação à carbonila). Acompanhe:

-
O O O
O
S S H - S
S O Cl O + H Cl
(1) Cl Cl Cl + Cl
Cl Cl
+ H H
O
O H H
H H
O O O
-
S Cl S H Cl + S
(2) Cl O
+O O
H H
______________________________________________________________________________________________
1.B) SÍNTESE DE CARBAMATOS.
A função carbamato (ou uretana) trata-se de uma carbonila conectada simultaneamente à um átomo de
oxigênio e um átomo de nitrogênio. Aparece em vários medicamentos, inseticidas, etc. Ela pode ser preparada pela
reação entre um álcool (ou um fenol) com fosgênio (COCl2 – reagente extremamente tóxico) em condições
estequiométricas. Em uma segunda etapa, o produto da primeira etapa pode reagir com uma amina para produzir
o carbamato. Veja o exemplo na síntese do inseticida SEVIN.
O O
H CH3
O O O Cl H CH3 O N
N H
Cl Cl H
Fosgênio Metilamina
Alfa-naftol SEVIN
Outro exemplo é a síntese do medicamento ETINAMATO, um sedativo hipnótico. Um alcino-álcool reage

primeiro em proporção estequiométrica 1:1 com fosgênio. Na segunda etapa, o produto da primeira etapa reage
também em proporção estequiométrica 1:1 com amônia para produzir o fármaco. Veja.
O O
H H
O O O Cl H H O N
N
H
Cl Cl H
Fosgênio Amônia
Alcino-álcool ETINAMATO
1.C) REAÇÕES COM ANIDRIDOS – PRODUÇÃO DE AMIDAS E ÉSTERES.
Em princípio, podemos formar uma amida tratando um ácido carboxílico com uma amina e remover o
grupo –OH do ácido e um –H da amina. Na prática, misturando esses dois reagentes, ocorre uma reação ácido-base
que forma um sal de amônio. Se esse sal for aquecido a uma temperatura alta o suficiente, a água será liberada e
uma amida será formada.

O O H
H H - H +
O N O N
H H
Ácido carboxílico Amina Sal de amônio
O H O
- H + Aquecimento
O N N
H H
Sal de amônio AMIDA
Entretanto, como esse método costuma exigir aquecimento muito severo e isso pode degradar grande
parte dos compostos orgânicos, é mais comum preparar amidas através da reação de aminas com anidridos. Por
exemplo, a reação de anidrido acético com etanamina (uma amina primária) produz N-etiletanamida e ácido
acético (um subproduto da reação). Essa reação costuma ter grande rendimento.
O O O O
H
+ N + H
O O N
H
H
Anidrido acético Etanamina Ácido acético N-etiletanamida
AMIDA
O mecanismo não difere de outro mecanismo de substituição nucleofílica acílica. Primeiro, o par de
elétrons livres da amina promove um ataque nucleofílico no carbono de uma das carbonilas do anidrido. O par de
elétrons da ligação dupla é acomodado no átomo de oxigênio que adquire uma carga formal negativa. Quando o
par de elétrons do oxigênio com carga formal negativa restabelece a ligação dupla, uma unidade de acetato (que se
estabiliza por ressonância) sai como grupo abandonador. A reação termina quando o ânion acetato captura o
hidrogênio que confere a carga formal positiva à amida final produzindo dois compostos neutros: a amida e o ácido
carboxílico.
- O O
O O O O O H O
-
+ H3C N HO CH3
H3C O CH3 H3C O CH3 H3C N O CH3
+ H H
N H
H
N H
H
2. Baseado nas informações que você leu até agora, desenhe as estruturas das amidas que serão formadas quando
as seguintes aminas forem tratadas com os seguintes anidridos.
O O
O O NH2 O O
O
O O
NH2 N
H
a) b) c)
3. De maneira análoga à reação de aminas com anidridos, alcoóis também reagem com anidridos, para obtenção
de uma molécula de éster e uma de ácido carboxílico. Baseado na informação dada preveja os produtos das
seguintes reações.

O O
O O
O O
OH O
OH OH O
O
a) b) c)
1.D) ESTERIFICAÇÃO DE FISHER
O tratamento de um ácido carboxílico com um álcool na presença de um catalisador ácido, de forma

mais geral, ácido sulfúrico concentrado, resulta na formação de um éster. Esse método de obter um éster recebe o
nome especial de esterificação de Fisher, em homenagem ao químico alemão Emil Fisher (1852-1919). Veja o
modelo geral dessa reação:
ESTERIFICAÇÃO
O O
H 2 SO4
R OH HO R' R O R' HOH
Ácido carboxílico Álcool UM ÉSTER Água
HIDRÓLISE DO ÉSTER
Um exemplo de esterificação de Fisher está apresentado a seguir. Ácido acético reage com etanol em
meio ácido para formar acetato de etila e água. Repare no padrão que a reação segue.
O O
H 2 SO4
OH HO O HOH
Ácido acético Etanol Acetato de etila Água
A seguir, está apresentado um mecanismo plausível de como ocorre a reação de esterificação catalisada
por meio ácido. No mecanismo utilizaremos um ácido forte qualquer, H-A. Inicialmente a carboxila do ácido
carboxílico é protonada pelo ácido forte, H3O+. A protonação ocorre pelo oxigênio da carbonila pois isso não
interrompe a ressonância no grupamento funcional. Essa etapa deixa a carboxila mais eletrófila do que o normal, e,
portanto, disponível para aceitar um par de elétrons de outra molécula.
+ H
H O
O
R +
+
O R O
O H H O + H H
H
O
R
- O
O O +
R R
O+ O+
H H
Em seguida, um dos pares de elétrons livre do oxigênio do álcool promove um ataque nucleófilo no
carbono da carboxila, uma vez que esse carbono sustenta uma carga parcial positiva grande. O carbono do grupo –
COOH tem carga parcial positiva grande pois está ligado simultaneamente à dois átomos de oxigênio (átomos
muito eletronegativos) além de ter um oxigênio com carga formal positiva. Quando o oxigênio do álcool se liga ao
10

carbono da carboxila, o par de elétrons da dupla vai em direção ao átomo de oxigênio da carbonila, o que
neutraliza a carga formal positiva desse átomo. O oxigênio do álcool, agora ligado ao carbono da carboxila, adquire
uma carga parcial positiva, pois ele ainda continua ligado à cadeia carbônica e ao hidrogênio. Se um dos pares de
elétrons da hidroxila do ácido carboxílico remover o hidrogênio que está conectado ao oxigênio do álcool, a carga
parcial positiva passa para o oxigênio dessa hidroxila. Essa etapa, chamada de transferência de próton (T.P.*)
normalmente é feita com o auxílio de uma base de Lewis. Uma molécula de água, por exemplo. Quando o par de
elétrons do oxigênio da “hidroxila” neutra retorna a formar uma ligação dupla, o oxigênio da hidroxila com carga
parcial positiva se comporta como grupo abandonador e sai como uma molécula de água neutra, resultando em
um éster protonado.
H H
+ O
O
H H
O O
O
H
O
H
T.P.*
H
+ H O
O
H H
O O
O
H O H
A esterificação catalisada por ácido é reversível e, no equilíbrio, as quantidades remanescentes de

ácidos carboxílicos e alcoóis são geralmente consideráveis. Pelo controle das condições experimentais, entretanto,
podemos usar a esterificação de Fisher para preparar ésteres com alto rendimento. Caso o álcool seja barato se
comparada com o ácido carboxílico, podemos usar um grande excesso do álcool (um dos reagentes de partida)
para direcionar o equilíbrio para a direita e conseguir uma alta conversão do ácido carboxílico no respectivo éster.
Alternativamente, podemos remover água (um dos produtos da reação) à medida que ela se forma na reação e
direcionar o equilíbrio para a direita. Toda essa discussão é fundamentada no princípio de Le Chatelier, que você
estudou em Química geral.
4. Dê a estrutura do éster que será obtido a partir das reações de esterificação entre os seguintes ácidos
carboxílicos e alcoóis. Escreva o mecanismo de cada uma delas.
+
H
H3CCH2CH2COOH (CH3)2CHCH2CH2CH2OH
a)
O +
HO H
OH
b)
O OH
+
HO H
c)
O +
H
OH
d) OH
11

5. Desenhe as fórmulas estruturais dos ácidos carboxílicos e dos alcoóis que seriam necessários para preparar os
seguintes ésteres.
O O
O
O O
O
a) b) c)
O O
d) O e) O f) (CH3)2CHCH2CH2CH2OOCCH2CH2CH(CH3)2
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – ESTERIFICAÇÃO DE FISHER – SÍNTESE DO ACETATO DE BUTILA.
No Campus Virtual, você verá o vídeo “ESTERIFICAÇÃO DE FISHER – SÍNTESE DO ACETATO DE BUTILA”. A
reação é feita a partir de ácido acético, butanol e ácido sulfúrico. Os reagentes reagem sob refluxo. A reação sob
refluxo é uma técnica de laboratório que consiste em submeter os reagentes e o solvente até à ebulição, em um
aparelho constituído de um recipiente onde estarão os reagentes e o solvente, acoplado a um condensador. O tubo
interno do condensador é mantido frio por água fluindo pelo tubo externo. O vapor do solvente (e/ou dos
reagentes), ao entrar em contato com a parede interna refrigerada do condensador, se condensa e volta
novamente para a solução, recuperando novamente o solvente (e/ou os reagentes). Dessa forma, a reação pode
ser mantida por muitas horas à altas temperaturas sem que haja perda de material.
Condensador de
refluxo
Reagentes e solvente
Chapa aquecedora
A reação que será feita no vídeo, é a síntese do acetato de butila a partir de ácido acético e butanol.
Veja o esquema geral da reação a seguir.
12

O O
H 2 SO4
HO O HOH
OH
Ác.
Butanol Acetato de butila
Acético
A primeira etapa da reação é a protonação do ácido acético.
+ H
H O
O
+
O H O
H + + H H
O H H O
Na segunda etapa, forma-se o éster protonado.
H H H
+ H O +
O O O
T.P.*
H + O
O O O O H H
O
H O H O
H H H
Por fim, temos a recuperação do meio ácido (catalisador) e a formação do acetato de butila (etanoato
de butila).
+ H H
O O
O +
O
+ H H +
O O H H
______________________________________________________________________________________________
ÉSTERES CÍCLICOS - LACTONAS.
Os ácidos carboxílicos cujas moléculas possuem um grupo hidroxila em um carbono γ ou δ sofrem uma
esterificação intramolecular para fornecer ésteres cíclicos conhecidos como γ-lactona ou δ-lactona. Veja alguns
exemplos específicos.
OH OH δ
O O
H 2 SO4
δ
H2O
β O
α γ α
γ
β
OH O O
H 2 SO4 γ
HO β
H2O
γ α O β α
Essas reações, assim como a esterificação intermolecular que você já estudou, são catalisadas por ácido.
O mecanismo não é muito diferente da esterificação que você aprendeu. Veja:
13

OH OH H OH OH
O
δ β +
+
O δ β
H + H H
γ α O H H γ α O
+
H
H + +
H + OH O H O O
O OH O δ
O δ H
δ O
δ H OH OH γ
+ H H
β O γ γ α
γ α α α
β β
+ β
+
O O H
δ
O O δ
H +
O + H O H
γ
+ H H γ α
α
β β
Veja abaixo alguns exemplos de outras lactonas.
O
O
O Cl O
Br
Uma γ-lactona Uma β -lactona
6. Desenhe a estruturas dos ésteres cíclicos que você espera obter a partir dos seguintes esquemas reacionais.
OH O +
O +
H
H OH
a) HO OH b)
OH
+ O +
H H
OH
HO
c) O d) OH
1.E) TRANSESTERIFICAÇÃO.
As reações de transesterificação são aquelas em que se obtém um éster por meio de outro éster. Esse
método é bastante viável porque, visto que ocorre em apenas uma etapa, ele se processa de modo rápido na
presença de um catalisador, é simples, barato e se realiza em pressão ambiente. A transesterificação pode ser
realizada em meio ácido ou básico e também se trata de um equilíbrio. Para exemplificar, acetato de etila reage
com isopropanol, em meio ácido, para produzir acetato de isopropila e etanol. Veja:
O H 2 SO4
O
HO O HO
O
ACETATO DE ETILA ISOPROPANOL ACET. DE ISOPROPILA ETANOL
Éster 1 Álcool 1 Éster 2 Álcool 2
Veja a seguir alguns exemplos de reações de transesterificações feitas em laboratório.
14

EXEMPLO 1
O O
N H 2 SO4 N
HO O HO
O
N N
EXEMPLO 2
O O
O H 2 SO4 O
HO
OH
7. Dê a fórmula estrutural dos ésteres e dos alcoóis que serão obtidos a partir das seguintes reações de
transesterificações. Desenhe o mecanismo de cada uma dessas reações.
O +
H
a) O HO
O OH
+
H
O
b)
OH
+
O H
c) O
O
O O H
+
CH3OH
O
d) N
1.F) HIDRÓLISE DE ANIDRIDOS, ÉSTERES E AMIDAS.
Hidrólise é uma decomposição química que envolve a quebra de uma ligação química e a adição de
elementos da água.
HIDRÓLISE DE ANIDRIDOS.
Anidridos carboxílicos, particularmente aqueles de baixa massa molecular, reagem prontamente com
água líquida para formar dois ácidos carboxílicos. Na hidrólise de um anidrido, uma ligação C-O se quebra, OH é
adicionado ao carbono e H é adicionado ao oxigênio que pertencia à ligação C-O. A hidrólise do anidrido benzóico
forma duas moléculas de ácido benzóico.
O O O O
O
H H + HO
O OH
Anidrido benzóico Ácido benzóico Ácido benzóico
O mecanismo de como ocorre essa hidrólise está apresentado a seguir.

15

-
O O O O O O
H -
O O O O
O H
H H
O
H H
O O
H
O O
H
HIDRÓLISE DE ÉSTERES.
Os ésteres são hidrolisados mais lentamente, mesmo em água em ebulição. Entretanto, a hidrólise
torna-se consideravelmente mais rápida quando o éster é aquecido em meio aquoso ácido ou básico. Quando
abordamos a esterificação de Fischer anteriormente, ressaltamos que se trata de uma reação em equilíbrio. A
hidrólise de ésteres em meio aquoso ácido também é uma reação em equilíbrio e corresponde à reação de Fischer
no sentido contrário. Um excesso de água direciona o equilíbrio para a direita para formar o ácido carboxílico e o
álcool (princípio de Le Chatelier). Observe o esquema a seguir.
O O
H 2 SO4
O H2 O OH HO
A hidrólise do éster pode ser catalisada por ácido ou promovida por base. Veja a diferença no
mecanismo para os dois casos. Primeiro, vamos analisar o mecanismo da hidrólise do éster catalisada por ácido
forte com o exemplo do éster etanoato de etila.
H H + H
+ H O O
O O
H T.P.* H H
O H O O
O O
H O
O H H
O
H
Quando a hidrólise é PROMOVIDA por base, a base não é recuperada no final. Por isso não podemos
dizer que essa hidrólise é catalisada por base. Veja a seguir, o mecanismo de hidrólise básica do benzoato de etila.
-
O O O O
H - -
O O O O HO
O
O
- H
O
H
HIDRÓLISE DE AMIDAS.
As amidas requerem condições mais vigorosas para a hidrólise, tanto em meio ácido quando em meio
básico do que no caso da hidrólise de ésteres. A hidrólise em solução ácida aquecida resulta em um ácido
carboxílico e um íon amônio.
16

H
O + + H
O O O
H H +
+ NH3 + N H4
NH2 O OH OH
H H
Veja outro exemplo, da hidrólise ácida da p-nitroacetamida.
O H +
O O
H H
N H H H H
H N HO +N HO
+
O
H H
O
H H
N N N
-
O + O O + O O + O
- -
O mecanismo de como ocorre a hidrólise da amida em meio ácido será apresentado a seguir.
H + H H H
O
+ O O
O O H
H H NH2 T.P.*
NH2 N H2
NH2 + +
O O
O H H H
H H
+ H
O O
+
H + NH4 H + NH3
O O
Resumido, as três funções derivadas do ácido carboxílico – anidridos, ésteres e amidas – podem ser
hidrolisadas para dar origem ao ácido carboxílico que a produziram. Veja o esquema geral.
O O O O
Hidrólise
R OH + HO R
R O R
Anidrido Ácido carboxílico Ácido carboxílico
O O
R'
Hidrólise R'
R OH + HO
R O Meio aquoso ácido
ou básico
Éster Ácido carboxílico Álcool
O O
R'
Hidrólise H R'
R OH + N
R N Meio aquoso ácido
R'' R''
Amida Ácido carboxílico Amina
17

8. Preveja quais serão os produtos da hidrólise das seguintes substâncias. Desenhe o mecanismo de cada uma
dessas hidrólises para treinar a sua química orgânica.
O
O
O O O
N
O
a) b) c)
O O O
O O O N
d) e) Br O Br f)
O O
O
g) h)
GABARITO
1.
O OH O
O
H 2O O
Cl
OH
H
N
H2N
OH
O O
N NH
O O
O O
O
NH2 N HO
H
2. a)
O O O
NH2 O
O
HO
N
H
b)
18

O O O
O
O
N HO
N
H
c)
O O
O
O
OH O O
HO
3. . a)
O O
O
O
OH O O
b) HO
O O
O
O
OH O O
c) HO
O O
O O
4. a) H3CCH2CH2COOCH2CH2CH2CH(CH3)2 b) c)
O
O
O O
O
O
d) e) f)
O O
O
OH OH
OH
HO
5. a) b) HO c) HO
HO OH
HO
d) OH O e) O f) (CH3)2CHCH2CH2CH2OH + HOOCCH2CH2CH(CH3)2
O O
O O
O
O
O
6. a) b) c) O d)
7. a) O HO
19

O OH
O
b)
OH
O
O
c)
O
OCH3 HO O
O
d) N
O OH O O
OH
OH HO
8. . a) b)
O O O
OH HN OH HO
c) d)
O O OH HN
e) Br OH HO Br f)
O OH HO
OH HO
g) h)
20

Capítulo 2 – Revisão de reações orgânicas importantes – PARTE 02
1. ADIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA
1.a) ADIÇÃO DE ÁGUA A COMPOSTOS CARBONÍLICOS: HIDRATAÇÃO CATALISADA POR ÁCIDO E BASE. PREPARO
DE DIÓIS.
Aldeídos e cetonas reagem com água na presença de ácido ou base aquosa para formar hidrato. Hidrato
é uma molécula com dois grupos hidroxila no mesmo átomo de carbono. Também é chamado de gem-diol. A
hidratação ocorre por meio de dois mecanismos clássicos de adição nucleofílica com água em condições ácidas ou
hidróxido em condições básicas. Em geral, os hidratos de aldeídos ou cetonas são instáveis para serem isolados.
O HO OH
+ O K
R R' H H +
H 3O ou NaOH
R R'
R e R' = H ou alquil Hidrato ( gem -diol)
Condições ácidas:
H
H H
O
H H + O
O H O O H HO O H
H
H
R R' R R' R R'
R e R' = H ou alquil
HO OH H
+ H O
R R' H
Hidrato ( gem -diol)
Condições básicas:
- O
O OH O OH H H
H2 O
R R'
R R'
HO OH -
+ OH
R R'
Hidrato ( gem -diol)
Atente para o fato de que quando R e/ou R’ são (ou possuem) grupos retiradores de densidade
eletrônica, eles aumentam a carga positiva do carbono da carbonila, o que favorece o ataque nucleófilo inicial da
água e desloca o equilíbrio para a formação do hidrato. Entretanto, quando R e ou R’ são doadores de densidade
eletrônica e causam impedimento estérico, a velocidade de formação do hidrato cai. Compare os valores de
constante de equilíbrio para formação de hidrato em cada um dos seguintes compostos carbonílicos.
21

O O
Cl F F
O O O Cl F F
H
COMPOSTO H H H Cl F F
K 0,0001 1,06 2.280 2.500 1.200.000
1. Dentre os pares de compostos carbonílicos apresentados a seguir, decida qual deles é mais suscetível a formar
hidrato quando em solução aquosa. Explique suas respostas e desenhe os mecanismos, supondo meio aquoso
ácido e básico, dessa reação para exercitar sua química orgânica.
O O
a) H H
O O
b) H
O O
c)
O O
d) O 2N NO 2
O O
e) MeO OMe
O O
f)
O O
Cl Cl
g) Cl Cl
O O
h) F Br
O O
i) OMe F
22

1.B) A ADIÇÃO DE ÁLCOOIS A COMPOSTOS CARBONÍLICOS: PREPARO DE ACETAL E CETAL.
De modo semelhante à formação de hidrato com água, o aldeído e a cetona reagem com álcool para
formar acetal e cetal, respectivamente. Na formação de um acetal, duas moléculas de álcool são adicionadas ao
aldeído e uma molécula de água é eliminada. Um álcool, da mesma forma que a água, é pouco nucleofílico.
Portanto, a formação de acetal só ocorre na presença de um catalisador ácido anidro. A formação de acetal ou
cetal é uma reação reversível e segue o mesmo mecanismo. O equilíbrio é voltado para a formação do acetal (ou
cetal) quando se usa excesso de álcool. Em solução ácida aquosa quente, os acetais ou cetais são hidrolisados de
volta nos compostos carbonílicos e alcoóis.
R' H R' R' H R'

O O O O
R O
R R
O O
H H H H H
+
O H +
O R'
H H H H
R' H R' R' H R'

O O O O
R O
R R
O O
R H R H R
+
O H +
O R'
H H H H
Acompanhe a seguir, o mecanismo de como esses compostos carbonílicos reagem com alcoóis, em meio
ácido, para formar os (a)cetais.
ÁLCOOL
R' H
O
H +
+ R' H O R' H
R O + O H H O
O R O +
H H H R R O
R R O O H H
O R R
CETONA H H H H
ALDEíDO HEMI(A)CETAL
R' H R' R'

O O
+ R O +
O R H
R H H O+ H
O R R O
R
H H
O
H
H H
ÍON OXÔNIO
R'
R' R'
R O + O O O
H H
H R + H R
R O O O
R H R
R' R' +
O R'
H H
(A)CETAL
A primeira etapa é adição típica catalisada por ácido ao grupo carbonila. Em seguida, o álcool
nucleofílico ataca o carbono do grupo carbonila e forma um intermediário tetraédrico carregado positivamente. A
transferência de próton para uma base de Lewis qualquer (outra molécula de água, por exemplo) produz um
intermediário tetraédrico hemiacetal (se for a partir de um aldeído) ou hemicetal (se for a partir de uma cetona). O
grupo hidroxila é protonado, seguido pela saída como água para formar um intermediário oxônio que reage com
mais uma molécula de álcool para formar o acetal (ou cetal).
23

Um exemplo específico dessa reação, é a reação que ocorre quando feniletanona reage com duas
moléculas de etanol em meio ácido para produzir um cetal.
O O
H
2 O
O
H
+
O
H H
O mecanismo (simplificado) de como esse cetal é formado será apresentado a seguir:
ÁLCOOL
H
O
H +
+ H
O + O O
O O T.P*
H H H H
O O+
O
H H H H
CETONA
O O + O O O
H H
H H + H
O+ O O O
H
H +
O
ÁLCOOL
H H
ÍON OXÔNIO
CETAL
Com freqüência usa-se um diol em vez de duas moléculas de alcoóis. Isso produz acetais (e cetais)
cíclicos. O propan-1,3-diol geralmente é o diol de escolha. Veja um exemplo específico dessa reação.
2
1 3
O 2
HO 1 3 OH O O
H H
H
+
O
H H
O mecanismo é basicamente o mesmo. Acompanhe:
OH OH
H 2
H H
2
H + + 3 + 3
O O 1
2
3 OH HO O 1
H O O 1
H
3
H O 2 OH 2
1 3
1
+O
+
O O O O O
H H H
H
+
O
H H
ACETAL (CETAL) COMO GRUPO PROTETOR
Um grupo protetor converte um grupo funcional reativo em um grupo diferente que é inerte às
condições em que ocorre a reação. Mais tarde, o grupo protetor é removido. Os acetais (cetais) são hidrolisáveis
24

em condições ácidas, mas são estáveis na presença de bases fortes e nucleófilos em geral. Essas características
tornam os acetais (cetais) em grupos protetores ideais para aldeídos e cetonas. Também são formados com muita
facilidade a partir de aldeídos e cetonas e são reconvertidos facilmente nos compostos carbonila originais.
Imagine que se queira fazer a seguinte transformação em laboratório. Simplesmente utilizar um agente
redutor como o NaBH4 não irá funcionar pois ele irá reduzir tanto a carbonila de aldeído como a de cetona:
Transformação desejada Utilizando NaBH4
O O OH
O
NaBH 4
O OH O OH
Usando um exemplo da literatura, sabemos que aldeídos são mais reativos que cetonas. Portanto, os aldeídos
reagem com etilenoglicol para formar acetais preferencialmente às cetonas. Assim, pode haver proteção seletiva
dos aldeídos. Esse é uma forma útil de realizar reações nos grupos funcionais cetonas em moléculas que contêm
ambos os grupos, aldeído e cetona.
O O O O O
O
+ +
OH H , seco NaBH 4 H3O
+ HO
O O OH OH
2. Quais seriam as estruturas do hemi(a)cetais e (a)cetais obtidos a partir dos seguintes esquemas reacionais? Os
(a)cetais são formados quando um composto carbonílico é submetido ao tratamento com álcool e um ácido forte.
Desenhe o mecanismo de cada uma dessas reações para treinar.
O O
O HO HO HO
a) H2SO4 b) H2SO4 c) H2SO4
O Cl
HO OH
O HO
HO
OH
H2SO4 Br H2SO4 O
d) e) f)
H2SO4
3. Sabendo que a formação do (a)cetal ocorre preferencialmente na carbonila mais reativa, qual seria a estrutura
dos (a)cetais que seriam obtidos quando as seguintes moléculas fossem submetidas à um meio ácido (como HCl por
exemplo) e etanol?
O
O O O
O
a) b) O c) O2N
COMPOSTOS CONTENDO GRUPO HIDROXILA (OH) E CARBONILA (C=O) NA MESMA ESTRUTURA.
Os hemiacetais (ou hemicetais) de cadeia aberta geralmente não são estáveis o suficiente para serem
isolados. Os hemiacetais cíclios com anéis de cinco ou seis membros, entretanto, são em geral muito mais estáveis.
25

A ciclização pode ocorrer espontaneamente, ou ainda mais rápida se pequenas quantidades de ácido protonarem a
carbonila para a ciclização acontecer. Veja na figura a seguir.
O
3 3 2 3 2
5 4 2
1 Redesenhar para mostrar
4 1
que -OH e -C=O se 4 1
5
O fecham entre si
O O 5
O O
H H
H
4-hidróxipentanal Um hemiacetal cíclico
O mecanismo da reação não difere do que você já vem estudando até agora. Vamos mostrar o
mecanismo da ciclização anterior, catalisada por ácido.
H H
3 2 3 2 + 3 2
+ 3 2 O
O H H 4
4 1 H H 4 1
+ H
4 1
5
1
5
O 5
O
5
OH O OH
O O O O
H H
H H H O hemiacetal cíclico
H H
4. Preveja quais serão os produtos das reações que levam à formação de hemiacetais cíclicos nos esquemas
apresentados a seguir.
O
ciclização - hemiacetal
OH O
ciclização - hemiacetal
a) b) OH
O
HO ciclização - hemicetal HO ciclização - hemiacetal
c) O d)
1.C) ADIÇÃO DE DERIVADOS DA AMÔNIA À ALDEÍDOS E CETONAS.
A reação de amônia e aminas primárias com aldeídos e cetonas não resulta na formação de produtos de
adição apenas. Isso ocorre pois após a adição, outras reações acontecem, levando à formação de iminas,
compostos em que a ligação C=O é substituída por uma ligação C=N, conforme ilustrado a seguir:
R
O R N
+ N + O
R R' H H H R R' H H
+
CETONA O
H H
ALDEíDO AMINA 1ª IMINA
A. ADIÇÃO DE AMINAS PRIMÁRIAS.
As iminas derivadas da amônia hidrolisam-se facilmente, sendo, portanto, pouco úteis sob o ponto de
vista sintético. Já as aminas derivadas de aminas primárias, conhecidas como bases de Schiff, são mais estáveis que
aquelas derivadas da amônia, todavia ainda podem ser hidrolisadas com certa facilidade.
Nos casos em que pelo menos um dos grupos ligados ao carbono ou ao nitrogênio do grupo imina for
aromático, esta será bastante estável. É o caso da imina apresentada a seguir:
26

O N
+ O
+ H2N H H H
+
O
H H
BENZALDEÍDO ANILINA IMINA
O mecanismo dessa reação é apresentado a seguir. O processo envolve muitas etapas, todas reversíveis.
A reação inicia-se pela protonação da carbonila por um ácido forte qualquer (H-A). Então, ocorre uma adição
nucleofílica do nitrogênio ao carbono da carbonila, que perde um próton para a base conjugada do ácido utilizado
para formar um aminoálcool. Embora o meio tenha sido acidificado ligeiramente, a amina é nucleofílica o bastante
para ligar-se ao carbono. Após formado, o aminoálcool é protonado pelo ácido, ocorrendo então a perda de água,
com conseqüente formação da ligação dupla C=N. Esse processo é auxiliado pelo par de elétrons não ligantes do
nitrogênio. Finalmente o íon imínio resultante perde um próton para formar a imina.
H H
H R''
H + HO N R''
O O N R'' HO N H
A
H A H H-A
R R' R R' R R' R R'
R e R' = H ou alquil Aminoálcool
H H H H H R'' R''
+ N N
HO N R'' H O N-R'' O A H-A
H A H + R R' R R'
R R' R R' IMINA
Íon imínio
Estudos mostraram que a velocidade de formação das iminas é dependente do pH do meio. Geralmente
a reação é muito lenta em meio fortemente ácido ou básico. A velocidade máxima é observada quando a reação é
realizada em meio com pH entre 4 e 5.
Esse valor de pH, que obviamente varia conforme a natureza dos compostos reagentes, é facilmente
entendido quando se observam as etapas do mecanismo representado na figura anterior. O ácido é requerido para
protonar a carbonila inicialmente (tornando-a um melhor eletrófilo) e também para a saída da molécula de água,
transformando o grupo OH em um melhor grupo abandonador. Por outro lado, se o meio estiver muito ácido, a
amina será protonada para formar o íon amônio (R-NH3+), de modo que o ataque nucleofílico inicial não poderá
ocorrer. Dessa forma, esse valor de pH representa um compromisso entre a necessidade de algum ácido para a
etapa de protonação da carbonila e desidratação, mas não muito, de modo que se evite a completa protonação da
amina.
Outros derivados de amônia como hidroxilamina (NH2OH), hidrazina (H2NNH2), fenilidrazina
(PhNHNH2), 2,4-dinitrofenilidrazina e semicarbazida (H2NNHCONH2) também reagem com aldeídos e cetonas
formando produtos estáveis. Veja a seguir alguns desses exemplos:
27

Aminas Hidrazina
primárias
ALDEÍDOS E
CETONAS
Fenilhidrazina Hidróxilamina
De modo geral, as fenilidrazonas e 2,4-dinitrofenilidrazonas são sólidos cristalinos amarelados, úteis na

identificação de aldeídos e cetonas.
Conforme estudado em GQI 106 – Química Orgânica 1, ácidos graxos insaturados se decompõem por
meio de um processo oxidativo (reação radicalar) formando aldeídos. O malonaldeído (propanodial), por exemplo,
é um dos compostos resultantes da degradação do ácido linolênico. O grau de rancificação de alimentos
gordurosos pode ser avaliado por meio da medida do teor de aldeídos presentes nesses alimentos, e uma das
maneiras de avaliar esse teor consiste na reação da amostras com 2,4-dinitrofenilidrazina. A quantidade da 2,4-
dinitrofenilidrazona formada é determinada por espectrofotometria e relacionada à quantidade do aldeído na
amostra.
5. Qual a estrutura da imina que seria obtida a partir de cada uma das reações esquematizadas abaixo? Dê o
mecanismo de cada uma dessas reações.
O O
O H2N H2N H2N
a) H2SO4 b) H2SO4 c) H2SO4
O Cl
H2N
O H2N
H2N
H2SO4 Br H2SO4 O
d) e) f)
H2SO4
6. A reação da acetona com a semicarbazida leva à formação da semicarbazona correspondente, conforme mostra
a equação a seguir. Explique detalhadamente por que a reação ocorre com o átomo de nitrogênio de número 3 e
não com os demais.
3 O O
2 1 +
H2N H N
O + N NH2 N NH2 + H2O
H H
Semicarbazona
1.d) ADIÇÃO DE AMINAS SECUNDÁRIAS.
A reação de compostos carbonílicos com aminas secundárias, diferentemente de aminas primárias,

resulta na formação de compostos denominados enaminas. Repare no padrão geral de como essas reações
ocorrem.
28

MODELO GERAL DE OBTENÇÃO
pH= 4,0
O ou 5,0 R R'
R R' N
R' N + O
+ R' H H
R H H
R
ALDEÍDO/
+
AMINA O
ENAMINA
CETONA SECUNDÁRIA H H
O mecanismo da reação é semelhante ao apresentado para a formação de iminas até a etapa que
resulta na obtenção do íon íminio. Como o íon imínio formado a partir de aminas secundárias não possui
hidrogênio ligado ao nitrogênio, a alternativa para estabilizar essa espécie positiva consiste na perda de um próton
(hidrogênio) do carbono vizinho ao carbono sp2, conforme ilustrado na figura a seguir.
AMINA 2ª H
H +
H + + O N
O N + N H
N O H O
H H
H
ÍON IMÍNIO
CETONA
+
N N H
H +
O + O
H H H H
ENAMINA
7. Qual a estrutura da enamina que seria obtida a partir de cada uma das reações esquematizadas abaixo? Desenhe
o mecanismo de cada uma das reações.
O O H
H N O N
N
H
a) b)
H2SO4
H2SO4 c) H2SO4
Cl O O N
O N
N O N
H
H S H
d)
H2SO4
e) H2SO4 f) N H2SO4
1.e) ADIÇÃO DE REAGENTES DE GRINGNARD
O reagente de Grignard é preparado misturando-se um haleto de alquila ou arila com magnésio

metálico em solvente anidro. Esses reagentes são bases muito fortes, portanto solventes com hidrogênios
suficientemente ácidos (água, etanol, propanol...) não podem ser utilizados nessa preparação. Normalmente
utiliza-se um éter chamado tetraidrofurano (THF). O mecanismo de como essa reação ocorre ainda é tema de
debate, mas de maneira geral, os químicos entendem que envolve uma reação radicalar conforme demonstrado a
seguir.
29

Cl Mg H3C Mg Cl H3C Mg Cl
H3C
Ligação C-Mg (35% caráter iônico)

BASE MUITO FORTE H3C Mg Cl
A adição de reagentes de Gringnard a compostos carbonílicos (aldeídos e cetonas) é um excelente

método para o preparo de álcoois em laboratório. Como o reagente de Gringnard tem um forte caráter nucleófilo,
ele ataca o carbono da carbonila para formar um intermediário tetraédrico com carga negativa (o íon alcóxido). Em
uma etapa posterior, adiciona ácido ao meio reacional para protonar o íon alcóxido e produzir o álcool neutro. Veja
o mecanismo geral dessa reação:
CETONA
ALDEíDO
O O Mg Cl H
O
+
H 3O
R R R R + Mg Cl (OH)
R R
H3C H3C
H3C íon alcóxido intermediário
ÁLCOOL
Mg Cl
Abaixo, podemos ver alguns exemplos práticos de laboratório:
1º EXEMPLO:
MgCl
O O OH
MgCl H3O
+
H2O
2º EXEMPLO:
O
O MgCl OH
3 1 3 1
4 2
MgCl 4 2
3 1
4 2 +
H3O
H2O
8. Baseado nas informações dadas acima mostre o mecanismo e o produto de cada uma das reações apresentadas
abaixo:
O
+
H3C MgCl + H 3O
a)
+
MgCl + H 3O
b)
30

O
MgCl + +
H 3O
c)
O
MgCl + +
d) H 3O
O
MgCl + +
H 3O
e)
O
MgCl + +
H 3O
f)
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – Síntese de Grignard do trifenilmetanol.
No Campus Virtual, você verá o vídeo “Síntese de Grignard do trifenilmetanol”. No início do vídeo, os
reagentes e o éter utilizado como solvente serão destilados para remover completamente toda a água que esteja
adsorvida pois a água reage com o reagente de Grignard e faz com que a síntese falhe. A primeira etapa é a
preparação do reagente de Girgnard, a partir de bromobenzeno e magnésio metálico em éter anidro.
Br MgBr MgBr
éter anidro
+ Mg (s) =
Na segunda etapa, o reagente de Grignard ataca a benzofenona para produzir o alcóxido intermediário
da reação, de acordo com o mecanismo que você já conhece. Na última etapa, a acidificação do meio protona o
alcóxido para produzir o trifenilmetanol. Veja:
+
H 3O
O O MgBr OH
MgBr +
H
ALCÓXIDO TRIFENILMETANOL
______________________________________________________________________________________________
31

1.f) A ACIDEZ DE HIDROGÊNIOS α - ÂNIONS ENOLATOS
Uma característica importante dos compostos carbonilados é a acidez excepcional dos átomos de
hidrogênio sobre os átomos de carbono adjacentes ao grupo carbonila. Esses átomos de hidrogênio são
normalmente chamados de hidrogênios α, e o carbono ao qual eles estão ligados, o carbono α. O próximo é o β e
assim por diante.
O
α β
R C C C
Hα Hβ
Hidrogênios α são Hidrogênios β já

extraordinariamente não são acídicos.
acídicos. pKa = 19-20. pKa = 40-50.
Quando dizemos que os hidrogênios α são acídicos, queremos dizer que eles são excepcionalmente
acídicos em relação a átomos de hidrogênios ligados ao carbono. Os valores de pKa para hidrogênios α dos aldeídos
ou cetonas mais simples estão em volta de 19-20. Isso significa que eles são muito mais ácidos que os átomos de
hidrogênio do etino, pKa = 25, e são muito mais acídicos do que os hidrogênios do eteno, pKa = 44, ou etano, pKa =
50.
O motivo dessa acidez excepcional dos hidrogênios α dos compostos carbonilados, é que o grupo
carbonila é um retirador de densidade eletrônica forte e quando o composto carbonilado perde um próton α, o
ânion produzido (ânion enolato) pode ser estabilizado por ressonância.
O O
R C C B R C C H B
Veja como a carga negativa no ânion enolato pode ser estabilizada por ressonância.
-
δ
O O O
R C C R C C = R C C
δ
-
CONTRIBUINTES DE HÍBRIDO DE
RESSONÂNCIA RESSONÂNCIA
Observamos dessa reação que duas estruturas de ressonância são possíveis: a que acomoda carga
negativa nos átomos de carbono α e a que acomoda carga negativa no átomo de oxigênio. Ambas as estruturas
contribuem ao híbrido de ressonância. Entretanto, o contribuinte de ressonância que acomoda carga negativa no
átomo de oxigênio contribui mais, pois o oxigênio, por ser mais eletronegativo, consegue acomodar melhor a carga
negativa quando comparado ao átomo de carbono.
Quando esse ânion estabilizado por ressonância aceita um próton, ele pode fazê-lo de qualquer uma das
duas maneiras. Primeiro, ele pode aceitar o próton no carbono para formar o composto carbonilado original, no
que é chamado de forma cetônica. Veja:
32

O O
R C C H B R C C B
Segundo, ele pode aceitar o próton no átomo de oxigênio para formar um enol. Essa é a chamada forma
enólica e dá origem ao nome ânion enolato.
O OH
R C C B
R C C H B
ENOL
Ambas as reações são reversíveis.
EQUILÍBRIO CETO-ENÓLICO
As soluções de aldeídos e cetonas apresentam-se como uma mistura de duas formas isoméricas em
equilíbrio, conforme ilustrado na figura a seguir. A acetona existe em equilíbrio entre sua forma ceto e a sua forma
enólica.
O OH
H3C C CH3 H3C C CH2
A forma carbonílica é denominada genericamente forma ceto (pode ser aldeído ou cetona), e a forma
que apresenta uma hidroxila ligada diretamente ao carbono sp2 é denominada forma enólica. O termo enol é
utilizado para descrever a classe de compostos em que a hidroxila (ol) está ligada ao carbono da dupla (en). No caso
de compostos alifáticos simples, a porcentagem da forma enólica é muito pequena, conforme pode ser visto pelos
valores das constantes de equilíbrio (K) nos exemplos a seguir:
Forma ceto Forma enólica K = _____

[enol]
[ceto]
O OH -5
2,0.10
H H
O OH
-5
2,5.10
O OH
-5
5,0.10
A predominância da forma ceto em relação à enólica pode ser entendida examinando-se os valores de
energia das ligações C=C, C-O e O-H. A forma ceto possui ligações C-H, C-C e C=O, enquanto a enólica tem as
ligações C=C, C-O e O-H. A soma aproximada das energias das três primeiras ligações corresponde a
33

aproximadamente 1.506 kj/mol para a forma enólica, enquanto para a forma ceto a soma fica em torno de 1.443
kj/mol, ou seja, o conteúdo da forma ceto é menor em aproximadamente 63 kj/mol em relação à forma enólica.
Existem fatores estruturais que podem alterar a predominância entre as formas ceto e enólica. É o caso
dos compostos beta-dicarbonílicos, em que a forma enólica existe em maior proporção. No caso da pentano-2,4-
diona, por exemplo, a forma enólica predomina, existindo em aproximadamente 80%.
ligação de hidrogênio intramolecular
H
O O O O
Forma ceto (20%) Forma enólica (80%)
A maior estabilidade do enol nesse caso se deve em parte à formação de um sistema em que as ligações
duplas estão conjugadas. A formação da ligação de hidrogênio intramolecular resulta na estabilização adicional da
forma enólica. Compostos carbonílicos que podem formar enóis com ligações duplas C=C muito substituídas
também costumam deslocar o equilíbrio para a forma enólica.
9. Abaixo estão apresentados vários equilíbrios ceto-enólicos. Discuta cada um deles, analisando se você espera que
esses equilíbrios estejam deslocados para a forma carbonílica ou se eles estariam parcialmente, preferencialmente
ou completamente deslocados para a forma enólica.
O OH
O OH
a) b)
O O HO OH
O OH
c) d) O OH
O O OH O
e) f) O O OH O
10. O composto di-carbonílico apresentado abaixo (centro da figura) existe predominantemente na forma enólica.
Mas, experimentalmente, detecta-se que o enol formado à esquerda (1) predomina quando comparado com o enol
formado à direita (2). Justifique.
OH O O O O OH
Forma enólica 1 Composto di-carbonílico Forma enólica 2
ENOLIZAÇÃO CATALISADA POR MEIOS ÁCIDO E BÁSICO.
Os equilíbrios ceto-enólicos deslocam-se para um lado ou outro em razão do solvente e do pH do meio.

A formação do enol pode ser catalisada tanto por ácido (H+, ou qualquer ácido de Lewis) quanto por base.
Na catálise básica, a etapa lenta do processo corresponde à abstração do próton α, com a conseqüente
formação de um íon intermediário denominado enolato.
34

- O O O
O + O
H 2 2 2 H H
H 1 3 1 3 1 3
Enolato
H -
O O
O + O
2 H H 2
H
1 3 1 3
A abstração do hidrogênio α pelo hidróxido é possível, uma vez que a constante de acidez, daquele para
aldeídos e cetonas alifáticos, é da ordem de 10-19 a 10-20, ou seja, esses hidrogênios são bem mais ácidos que os
hidrogênios dos alcanos (Ka = 10-45) e do acetileno (Ka = 10-25). Essa maior acidez se deve à estabilização da base
conjugada (enolato) por ressonância com o oxigênio.
Na catálise ácida ocorre inicialmente a protonação do oxigênio, seguida da etapa mais lenta que envolve
a perda de um próton do carbono α.
O + + H H
H H O O
O +
1
2
3 H 2 H
1 3
+ H +
H
H O H H O
O O +
H
H 1
2
3 H 1
2
3
11. Sugira uma razão para as estabilidades observadas dos dois íons enolatos possíveis de serem formados a partir
da 2-metilcicloexanona.
O O O
NaOH
Solvente:
O
O
70% 30%
12. Em meio básico, o isômero (S) do composto talidomida se converte lentamente no isômero (R) até que uma
mistura racêmica se forma. Desenhe o mecanismo de como isso ocorre. Explique cada etapa do mecanismo.
O O
H
20% NaOH
N O o
N O
H 2 O - 25 C
N H N
O O H O O H
Isômero (S) Isômero (R)
13. O composto carbonílico apresentado abaixo sofre enolização muito facilmente em meio ácido, pois o enol é um
alceno completamente substituído e em ressonância com o anel aromático. Mostre o mecanismo dessa enolização.
20% H 2 SO 4
o
H 2 O - 25 C OH
O
35

1.g) HALOGENAÇÃO DE ALDEÍDOS E CETONAS.
As cetonas que possuem um hidrogênio α reagem imediatamente com os halogênios pela substituição.
As velocidades destas reações de halogenação aumentam quando os ácidos ou bases são adicionados e a
substituição ocorre quase que exclusivamente no carbono α. Veja um exemplo específico:
O Na O H O
2
Br 2
Br 2 3
1 3 1
Esse comportamento das cetonas (e aldeídos) pode ser explicado em termos de duas propriedades
relacionadas: a acidez dos hidrogênio α dos aldeídos e cetonas e a tendência dos aldeídos e cetonas a formar enóis.
Na presença de bases, a halogenação ocorre através da lenta formação de um ânion enolato ou um
enol, seguida por uma reação rápida do ânion enolato ou enol com halogênio (Br2, Cl2...). Veja o mecanismo de
como essa reação ocorre:
- O O O
O + O
H 2 2 2 H H
H 1 3 1 3 1 3
Enolato
O O
Br + Br 2
Br Br 1
2
3 1 3
Essa reação deve ser feita com cuidado, pois podem ocorrer halogenações múltiplas.
Já na presença de ácidos, a halogenação ocorre através da lenta formação de um enol, seguida pela
rápida reação do enol com o halogênio.
H H H
O + O
O O
1) H H +
H
H
H H O
O +
2) O O +
H H H H
H
Enol
H H O
O O
3) Br Br Br + Br H Br + Br
Parte da evidência que apoia esses mecanismos vêm de estudos da cinética da reação. Tanto as
halogenações das cetonas promovidas por base ou catalisadas por ácido apresentam velocidades iniciais que são
independentes da concentração de halogênio. Os mecanismos que descrevemos estão de acordo com esta
observação; em ambos os casos, a etapa lenta do mecanismo ocorre antes da intervenção do halogênio.
1.h) ALQUILAÇÃO DE ÍON ENOLATOS
Os contribuintes de ressonância de um íon enolato mostram que ele tem dois sítios ricos em elétrons: o
carbono alfa e o oxigênio. Qual sítio nucleofílico (C ou O) rege com um eletrófilo depende do eletrófilo. Mais
36

detalhes sobre isso serão estudados ao longo dessa disciplina, mas a protonação ocorre preferencialmente no
oxigênio devido à maior concentração de carga negativa no átomo de oxigênio mais eletronegativo. No entanto,
quando o eletrófilo é um pouco diferente de um próton, o carbono é mais provável de ser o nucleófilo, porque o
carbono é um nucleófilo melhor do que o oxigênio.
A alquilação do carbono alfa de um composto carbonílico é uma reação importante porque nos fornece
outra maneira de formar uma ligação carbono-carbono. A alquilação é realizada removendo-se um próton do
carbono alfa com uma base forte e adicionando o haleto de alquila apropriado. Como a alquilação é uma reação
SN2, funciona melhor com haletos de alquila primários e haletos de metila. Veja o esquema de síntese a seguir.
O O Br O
1 3
Base forte 2 4 1 3
+ Br
2 4
14. Preveja as estruturas dos produtos de alquilação das reações esquematizadas a seguir.
O
NaOH
Cl
a)
O NaOH
b) Br
NaOH
c) O Cl
O
NaOH
Cl
O
d)
37

GABARITO
1.
O
O
O O O
a) H H b) H c) d) O2N NO 2 e)
O O O
O
Cl Cl
f) g) Cl Cl h) F i) F
2.
O HO O O O
HO
a)
H2SO4
Hemicetal Cetal
OH O
O
HO
O O
H2SO4
b) Hemicetal Cetal
O OH O
HO
H2SO4 O O
c) Hemiacetal Acetal
OH
O HO O
O O
HO OH
H2SO4
d) Hemicetal Cetal
O
O HO
O
O Br
Br H2SO4 HO Br
e) Hemicetal Cetal
Cl
Cl Cl
OH
HO HO
O
O H2SO4
O
HO O
f) Hemiacetal
Acetal
3.
O
O
O O
O O
O O O
a) b) c) O2N
OH OH
OH OH
O O
O O
4. a) b) c) d)
5.
38

O N
H2N
a) H2SO4
O N
H2N
b) H2SO4
O N
H2N
c) H2SO4
O N
H2N
d)
H2SO4
O H2N N
Br H2SO4
Br
e)
Cl
Cl
H2N
N
O H2SO4
f)
6. O grupo NH2 correspondente ao nitrogênio 3 reage preferencialmente pois ele é o mais nucleofílico, uma vez que
os pares de elétrons não ligantes dos nitrogênios 1 e 2 entram em ressonância com a carbonila.
7.
O N
H
N
a) H2SO4
O H N
N
H2SO4
b)
O N N
H
c)
H2SO4
N N
O
H
H2SO4
d)
O
Cl O O
Cl N
N
H
e) H2SO4
39

N
N
O N N
S H S
f) N H2SO4 N
OH OH OH
OH
8. a) H3C b) c) d)
OH OH
e) f)
9. a) deslocado completamente para forma carbonílica. b) deslocado parcialmente para forma carbonílica. c)
deslocado parcialmente para forma carbonílica. d) deslocado completamente para forma enólica. e) deslocado
preferencialmente para forma enólica. f) deslocado preferencialmente para forma enolica.
10. Embora as duas formas enólicas possíveis possam se estabilizar através de uma ligação de hidrogênio
intramolecular, a forma enólica 1 tem um alceno mais substituído do que a forma enólica 2.
11. O íon enolato produzido com 70% de rendimento tem um alceno mais substituído (portanto mais estável) do
que o enolato produzido com 30% de rendimento.
12.
O -
H H HO
O O O
H
- O
N O OH N O N
N N H N
- H2O H
O O H O O H O O
ânion enolato (plano)
13.
-
HSO 4
O +
O - H2SO 4 O
H H
H2SO 4
O O
14. a) b) c) O
d)
40

Capítulo 3 – Quimiosseletividade e reações de oxirredução.
REAÇÕES DE OXIDAÇÃO E REDUÇÃO NA QUÍMICA ORGÂNICA - Quimiosseletividade
1. RELAÇÃO ENTRE ESTRUTURA DOS REAGENTES E PRODUTOS
Um álcool primário pode ser oxidado, formando um aldeído (muito difícil parar a reação nesta etapa) ou
um ácido carboxílico. Alcoóis secundários podem ser oxidados à cetonas. Alcoóis terciários não podem ser
oxidados. De maneira semelhante, compostos carbonílicos podem ser reduzidos a alcoóis. A seguir, vemos uma
série de transformações em que um álcool primário é oxidado, formando primeiro um aldeído e depois um ácido
carboxílico. Na seqüência, as reações envolvendo alcoóis secundários e terciários.
OH O O
[O] - oxidação [O] - oxidação
H H OH
H [H] - redução [H] - redução
Álcool primário Aldeído Ácido carboxílico
OH O
[O] - oxidação [O] - oxidação
NÃO REAGE
H [H] - redução
Álcool secundário Cetona
OH
[O] - oxidação
NÃO REAGE
Agentes oxidantes [O] - K2 Cr 2 O 7 / H 2 SO 4 e KMnO 4 / H 2 SO 4
Álcool terciário Agentes redutores [H] - NaBH 4 e LiAlH 4
A letra O, entre colchetes, acima da seta da reação indica que cada transformação envolve uma
oxidação, em que se usa algum agente oxidante de laboratório. A letra H, entre colchetes, indica a transformação
contrária: redução. Lembre-se que na química orgânica, um carbono que sofre oxidação aumenta o número de
ligações com oxigênio enquanto diminui o número de ligações com hidrogênio. A redução é exatamente o
contrário.
1.A) REDUÇÃO DE COMPOSTOS CARBONÍLICOS
O reagente utilizado em laboratório para a redução de aldeídos e cetonas é um composto chamado de

boroidreto de sódio (NaBH4). Já o reagente conhecido como hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4) reduz aldeídos,
cetonas e ácidos carboxílicos. O ácido carboxílico é um grau de oxidação de carbono muito estável e difícil de
reduzir à álcool primário, por isso a necessidade de se utilizar um reagente diferente, que aliás, é um composto
perigoso de se manipular em laboratório.
H H
+ - + -
Na H B H Li H Al H
H H
Boroidreto de sódio Hidreto de lítio e alumínio
menos reativo e mais reativo e
mais seguro perigoso
-
Fornecem o íon H: (hidreto)
Veja a seguir um esquema de como um desses dois reagentes é capaz de interagir com compostos
carbonílicos.
41

O O 1. NaBH 4 OH O
+
OH 2. H3O OH
H
O O 1. LiAlH4 OH OH
+
OH 2. H3O H
H H
Como podemos ver pelo esquema, o NaBH4 reduz à álcool somente a função cetona da estrutura, mas
deixa a função ácido carboxílico do mesmo jeito. Já o LiAlH4 reduz à álcool tanto a função cetona como a função
ácido carboxílico. O nome disso é quimiosseletividade. Veja a seguir um esquema simplificado com essas
informações.
reduzidos por LiAlH 4
reduzidos por NaBH 4
O O O O
-
R H R R' R O R' R O
FÁCIL DIFÍCIL
O reagente mais comumente utilizado em laboratório para a redução de aldeídos e cetonas é o

boroidreto de sódio (NaBH4). Esse reagente se comporta como se fosse uma fonte de íons hidretos, H:-. Na redução
por boroidreto, o íon hidreto é direcionado e então adicionado ao carbono carbonílico, que apresenta um caráter
parcial de carga positiva e origina uma carga negativa no oxigênio da carbonila. A reação do alcóxido intermediário
com ácido aquoso resulta no álcool.
- + H
O O Na O
+
H 3O
R R' R R' R R'
H H
H íon alcóxido intermediário ÁLCOOL
+ -
Na H B H
H
Para redução de ésteres (derivados de ácidos carboxílicos) utiliza-se o LiAlH4. Veja o mecanismo de
como ocorre essa redução.
- +
- + H
O O Li O O Li O
+
H3O
R O R' R O R' R H R H R H
H H H
H H ÁLCOOL
+ - + -
Li H Al H Li H Al H
H H
Esse método não permite que a redução pare na etapa do aldeído. O aldeído sofre outra redução (pois o
LiAlH4 é um agente redutor muito forte) e a reação acaba produzindo sempre um álcool como produto.
Veja, a seguir, um exemplo de uma síntese utilizando o reagente LiAlH4. Na primeira etapa, o agente
redutor forte LiAlH4 reage com benzoato de etila para produzir o álcool benzílico. Em uma segunda etapa, o álcool
reage com hidreto de sódio (NaH) para produzir um alcóxido. Essa base é suficientemente forte para remover o
42

hidrogênio do álcool, produzindo hidrogênio gasoso (H2) e o alcóxido. Na terceira parte dessa síntese, o alcóxido
reage com cloreto de alila por uma reação SN2 para produzir o éter final: alil-benzil-éter.
-
O OH O Cl O
O Li Al H4 Na H
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – CONHECENDO REAGENTES: HIDRETO DE LÍTIO E ALUMÍNIO (LiAlH4)
No Campus Virtual, você verá o vídeo “LiAlH4: Hidreto de lítio e alumínio”. Nele, você irá conhecer esse
reagente, seu aspecto e estado físico além da sua reatividade. Apenas a título de curiosidade, e para exercitar seu
conhecimento na área de química geral, o vídeo irá explorar várias reações do LiAlH4 com substâncias inorgânicas:
água (H2O), ácido nítrico (HNO3), nitrato de sódio (NaNO3), nitrato de potássio (KNO3), nitrato de rubídio (RbNO3),
nitrato de césio (CsNO3), nitrato de lítio diidratado (LiNO3.2H2O), nitrato de bário (Ba(NO3)2) e iodo (I2).
______________________________________________________________________________________________
1.B) REDUÇÃO DE ÉSTERES (DERIVADOS DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS) À ALDEÍDO.
Uma forma de parar a redução de um derivado de ácido carboxílico na etapa do aldeído é utilizando o
reagente DIBAL – Hidreto de diisobutil alumínio. Esse composto é muito menos reativo do que os demais
derivados contendo hidretos pois possui alto impedimento estérico e apenas um hidreto para transferir.
O
O 1. LiAlH4 R OH
R H
+
R O R' 2. H 3O ÁLCOOL ALDEÍDO
o
1. DIBAL, -78 C
+
2. H 3O
Al
H
Veja a seguir, o mecanismo de como essa redução ocorre.
Al
O Al O Al
O
H R R H
R
O R' O R' H O R'
+ O Al
O H3 O
R R
H H
ALDEÍDO
43

Veja um exemplo de síntese, onde um éster é reduzido a aldeído utilizando DIBAL – Hidreto de diisobutil
alumínio como reagente. Na primeira etapa, o éster é reduzido a aldeído. Em uma segunda etapa, o aldeído reage
com cloreto de fenil magnésio (reagente de Gringnard) para produzir um álcool secundário. Acompanhe:
O O 1. Cl Mg OH
OEt 1. DIBAL, -78ºC H
+ +
2. H3O 2. H3O
OMe OMe OMe
1. Preveja a estrutura dos produtos de cada uma das reações apresentadas a seguir:
O O O O O O
1. NaBH 4 1. NaBH 4 1. LiAlH4
HO HO
+ + +
2. H3O 2. H3O
a) 2. H3O b) c)
HO 1. DIBAL, -78ºC
+
O 1. DIBAL, -78ºC
2. H3O
+
OH 2. H3O
d) e)
1.C) CONTROLANDO A QUIMIOSSELETIVIDADE
A quimiosseletividade dessas reações também pode ser controlada. Por exemplo, a redução do
composto abaixo na presença de cloreto de cério (CeCl3) reduz apenas a carbonila cetônica e não a carbonila do
aldeído mesmo ela sendo mais reativa. Isso porque a cério (Ce3+) se coordena aos pares de elétrons livres da
carbonila cetônica tornando ela mais reativa do que a carbonila do aldeído. Veja.
O O 1. NaBH4, CeCl3 OH O
H 2. H3O
+ H
H
Veja a seguir, um exemplo de rota sintética, em que se utiliza o cloreto de cério (CeCl3) para controlar a
quimiosseletividade. No primeiro passo da síntese, um composto contendo uma carbonila de aldeído e uma de
cetona reage com NaBH4 na presença de CeCl3. Isso promove a redução apenas da carbonila de cetona, produzindo
um álcool secundário. Esse álcool sofre desidratação em meio ácido para produzir o alceno mais substituído de
acordo com a regra de Zaitsev (GQI106 – Química Orgânica 1). Na última etapa, o alceno reage com H-Cl para
formar um haleto de alquila terciário, de acordo com a regra de Markovnikov (GQI106 – Química Orgânica 1).
O OH
Cl
1. NaBH4, CeCl3 H2SO 4 H Cl
H H H
H +
2. H3O
O O O
O
2. Qual a estrutura dos produtos que serão obtidos a partir das seguintes reações?
44

O
1. NaBH4, CeCl3 O
1. NaBH4, CeCl3
+
H
O 2. H3O +
2. H3O
a) O b) O OH
1.D) REDUÇÃO DE CLORETOS DE ÁCIDO À ALDEÍDOS.
Outro reagente útil para redução de derivados de ácidos carboxílicos que param a redução na etapa do
aldeído é o Hidreto de lítio tri-t-butóxido de alumínio [LiAlH(O-t-Bu)3]. O uso de hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4)
em um ácido carboxílico irá produzir um álcool. Entretanto, se primeiramente o ácido carboxílico for convertido à
cloreto de acila com SOCl2, e na seqüência, esse cloreto reagir com Hidreto de lítio tri-t-butóxido de alumínio
[LiAlH(O-t-Bu)3] um aldeído será obtido.
O 1. LiAlH4
R OH
+
R OH 2. H3O ÁLCOOL
SOCl 2
1. LiAlH4
+
O 2. H3O O
o
1. LiAlH(O-t -Bu) 3, -78 C
R Cl + R H
2. H3O
CLORETO DE ACILA ALDEÍDO
Veja a seguir como é o mecanismo dessa redução de cloretos de acila.
O
O Al O O O
O O Al O O Al O
R H R R
H O O
Cl Cl H
+
O H3 O
R
H
ALDEÍDO
1.E) REDUÇÕES DE GRUPOS NITROGENADOS.
Redução de nitrilas e iminas
Nitrilas e iminas podem ser reduzidas a aminas utilizando a mesma metodologia.
45

1) NaBH 4
R N +
R NH2
2) H 3 O
Nitrila
R'' R''
N 1) NaBH 4 HN
+
2) H 3 O
R R' R R'
Imina
Veja a seguir, um exemplo de uma redução de uma nitrila a uma amina primária utilizando essa
metodologia sintética.
2 2
O 1 O 1 NH2
1) NaBH 4
N +
2) H 3 O
O O
A produção de aminas secundárias utilizando o método da aminação redutiva é extremamente útil. A

seguir, um esquema geral de como essa reação ocorre. Na primeira etapa, o aldeído ou cetona reage com uma
amina primária para produzir uma imina. Na segunda etapa, a imina é reduzida à amina.
Aldeído / cetona Amina primária Amina secundária

R H R
O R N N
Etapa 1 Etapa 2
+ N
R R' H H H R R' [H] R R'
+
O LiBH 3 CN H
H H
NaBH 3 CN
Essa metodologia de síntese é muito comum na produção de medicamentos. Na rota de síntese

apresentada na sequencia, reage-se primeiro terc-butil-metil-cetona com anilina. Essa primeira etapa produz uma
imina. Essa imina é reduzida com ciano boro hidreto de sódio (NaBH3CN) para produzir, primeiro, um íon amideto,
que em meio ácido se converte em uma amina secundária.
+- H
N Na N
O Etapa 1 Etapa 2 N
H
+ N +
O H
H
H H H H +
O H
H H
H
+ -
Na H B H
3. Baseado nessas informações preveja as estruturas das aminas secundárias que serão obtidas após os seguintes
planejamentos sintéticos.
O 1) O 1)
H2N H2N
a) 2) LiBH 3CN ou NaBH 3CN b) 2) LiBH 3CN ou NaBH 3CN
46

H NH2
O O 1) 1)
H2N
O
c) O 2) LiBH 3CN ou NaBH 3CN d) O 2) LiBH 3CN ou NaBH 3CN
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – Aminação redutiva.
No Campus Virtual, você verá o vídeo “Aminação redutiva”. Nesse vídeo, primeiro você verá uma
aminação redutiva, seguida de uma reação de acetilação com anidrido acético para produzir o produto final. A
primeira reação ocorre entre vanilina (aldeído) e 4-metilanilina (uma amina primária) para produzir uma imina, de
acordo com o esquema a seguir.
O CH3
HO CH3
HO
+ N
H3C O H2N
H3C O
VANILINA 4-METILANILINA IMINA
Em seguida, essa imina reage com boroidreto de sódio e posteriormente sofre tratamento ácido com
solução de ácido acético para produzir a amina secundária correspondente.
CH3 CH3
HO HO
N 1. NaBH 4 N
+
2. H3O / ácido acético H
H3C O H3C O
IMINA AMINA SECUNDÁRIA
Na última etapa, a amina secundária reage com anidrido acético para produzir uma amida, o produto
final, que precipita como um sólido branco no meio de reação quando ele é resfriado.
CH3 CH3
O O
HO O
HO
N N
H
H3C O H3C O O
AMINA SECUNDÁRIA PRODUTO FINAL
______________________________________________________________________________________________
Redução de nitrilas com DIBAL
Nitrilas também reagem com DIBAL para produzir aldeídos. Veja o esquema geral a seguir.
o O
1. DIBAL, -78 C R
R N +
2. H3O H
Nitrila
ALDEÍDO
47

O mecanismo de como essa reação ocorre é muito semelhante ao que já foi apresentado. Ao final, o
meio ácido que desconecta o alumínio do nitrogênio também promove a hidrólise da imina terminando a reação.
Veja o mecanismo apresentado.
N N Al(i-Bu)2 H3 O
+ NH
Al(i-Bu)2
R R
H H H
R
+
H3 O
O
+
R + NH4
H
ALDEÍDO
Analise a rota sintética a seguir, proposta para produzir uma amida. Ela começa com a redução de uma
nitrila a aldeído utilizando DIBAL como reagente, seguido de tratamento com meio ácido. O aldeído reage com uma
amina primária e, por uma aminação redutiva, produz uma amina secundária. Essa amina secundária, reage com
cloreto de benzoila (que pode ser preparado por uma reação entre ácido benzoico e cloreto de tionila [SOCl2]) para
produzir a amida final.
O H 2N N
o
1. DIBAL, -78 C
N + H H
2. H3O +
O
H H
1. NaBH 3 CN
+
2. H3O
H
O N N
O Cl
Redução do grupo nitro [-NO2]
O grupo nitro também pode ser reduzido a amina primária utilizando boroidreto de sódio (NaBH4) e
hidreto de lítio e alumínio (LiAlH4). Veja o modelo geral:
-
O + O NaBH 4 H H
N N
R LiAlH 4 R
Nitro Amina primária
A redução do grupo nitro produz uma amina primária, que pode ser utilizada, por exemplo, em uma
aminação redutiva. Veja:
+ O NaBH 4
N 1. NaBH 3 CN NH
N NH2 H +
O- + 2. H3O
O
H H
48

Essa técnica de síntese é utilizada na produção industrial do paracetamol. Na primeira etapa dessa
síntese, fenol reage com ácido nítrico utilizando ácido sulfúrico como catalisador. Essa é uma reação de
substituição eletrofílica aromática (GQI106 – Química Orgânica 1), e produz dois produtos: o orto-nitro-fenol e o
para-nitro-fenol. Isso acontece porque o grupo –OH é orientador orto-para do anel aromático. O produto orto não
é de interesse e é separado do produto para, que é o precursor do paracetamol.
OH O OH OH
N
HO + O
-
NO 2
O +
HO S OH
O
NO 2
Uma vez separado o para-nitro-fenol, ele é reduzido a uma amina primária com NaBH4. Na última etapa,
a amina reage com anidrido acético para produzir o medicamento. Veja:
OH OH OH
O O
NaBH 4 O
NO 2 NH2 HN
O
PARACETAMOL
Alternativamente, o grupo nitro também pode ser reduzido à amina primária utilizando ditionito de
sódio (Na2S2O4). Esse é o reagente empregado na síntese do luminol.
NO 2 O NO 2 O NH2 O
H2N NH2 Na2S2O 4 NH

OH NH
OH NH NH
O O O
LUMINOL
4. Preveja a estrutura dos produtos principais que serão obtidos em cada uma das sínteses esquematizadas a
seguir:
Cl
HNO 3 Na2 S2 O 4
H2 SO 4
A B C
a)
O
O
O H
1. NaBH 3 CN Cl
N
1) NaBH 4
2) H 3 O
+ A H B 2. H 3 O
+
C D
O +
O
b) H H
49

2. ESTEREOQUÍMICA NA REDUÇÃO COM HIDRETOS.
Dos dois hidrogênios adicionados ao grupo carbonila nessa redução, um é originário do agente redutor e
o outro provém do ácido aquoso. Além disso, deve-se estar atento à estereoquímica dessa reação. A carbonila da
butanona, por exemplo, é um centro pró-quiral, pois a reação com boroidreto de sódio pode ocorrer pelas duas
faces e gerar uma mistura racêmica de butan-2-ol.
O H O + H OH
NaBH4 H3 O
Butanona (S)-Butan-2-ol
NaBH4
O H + HO H
H3 O
(R)-Butan-2-o
Questões estéricas normalmente favorecem a formação majoritário de um dos enantiômeros.
H
-
H B H
H3C CH3 H3C CH3 H3C CH3
H
1
1 1
H OH
6 O 6
2
6
2
2 +
H 3O 4 4
5
4
3
5 3
OH 5 3
H
H
-
H B H MINORITÁRIO MAJORITÁRIO
H
5. Sabendo que o composto NaBH4 é considerado um agente redutor fraco (capaz de reduzir à função álcool
somente as funções aldeído e cetona) e que o composto LiAlH4 é um agente redutor forte (capaz de reduzir à
função álcool as funções ácido carboxílico, aldeído e cetona), preveja a estrutura dos produtos das reações abaixo.
Deixe explícito a estereoquímica dos produtos que serão obtidos.
O
1) NaBH 4
+
a) 2) H 3O
1) NaBH 4
+
2) H 3O
b)
O
1) NaBH 4
OH
+
2) H 3O
c) O
50

O
1) LiAlH 4
OH
+
2) H 3O
d) O
3. OXIDAÇÃO DE ALCOÓIS SECUNDÁRIOS E PRIMÁRIOS.
Pelo uso de reagente de Jones (K2Cr2O7 ou CrO3 e H2SO4 aquoso, diluídos em acetona), é possível obter
ácidos carboxílicos ou cetonas, a partir de alcoóis primários e secundários, respectivamente. Veja a seguir, dois
exemplos de alcoóis (um primário e um secundário) sendo oxidados à um ácido carboxílico e uma cetona
respectivamente.
O
CrO 3, H2SO 4
OH acetona OH
álcool primário ácido carboxílico
OH CrO 3, H2SO 4 O
acetona
álcool secundário cetona
Independente do oxidante usado, o mecanismo destas reações é sempre o mesmo, envolvendo a

formação inicial de um composto com estrutura do tipo éster pela reação do álcool com o oxidante inorgânico, e a
seguir, mediante uma reação de eliminação, forma-se ao final a carbonila C=O.
A seguir é mostrado o mecanismo em detalhes de uma oxidação com reagente de Jones para obtenção
de uma cetona. Na presença de água, o produto contendo a carbonila C=O, se for um aldeído, reage novamente
com o oxidante, gerando ao final o ácido carboxílico, o que explica a necessidade de se usar o oxidante PCC anidro
para se conseguir aldeídos.
O H H
O O O
H O Cr O H O H O
Cr O H Cr O H Cr O H
H O H O O H O
O O O O
T.P.* H O
ÉSTER
CRÔMICO
O
Cr O H
O H O
O O
+
O Cr O H
H H H
O
O
H H
O mecanismo da oxidação de alcoóis primários envolve a formação de um aldeído intermediário, o qual,

em presença de água contida no reagente, forma um hidrato (denominado gem-diol) que é rapidamente oxidado
levando por fim ao ácido carboxílico.
51

O H H
O O O
H O Cr O H O H O
H O H O O H O
O O O O
T.P.* H O
H H H H
H H H H
ÉSTER
O CRÔMICO
Cr O H
O O
O H O
+
O Cr O H
H H H H
H O
O ALDEÍDO
H H
ALDEÍDO EM MEIO AQUOSO ÁCIDO RAPIDAMENTE SE CONVERTE EM UM HIDRATO.
H
H H
O +
O O H O
H H
O OH
H H H H
ALDEÍDO HIDRATO
HIDRATO SE OXIDA À ÁCIDO CARBOXÍLICO.
O H H
O O O
H O Cr O H O H O
H O H O O H O
O O O O
T.P.* H O
OH OH OH OH
H H H H
ÉSTER
O CRÔMICO
Cr O H
O H O
O O
+ Cr O H
O
OH H H OH
H O
O ÁCIDO
H H CARBOXÍLICO
3.A) COMO PARAR A OXIDAÇÃO DE UM ÁLCOOL PRIMÁRIO NA ETAPA DO ALDEÍDO?
Pode-se obter aldeídos, mediante a oxidação de alcoóis primários, se o oxidante usado for o
clorocromato de piridínio (PCC) diluído em diclorometano em condições anidras; a presença de água leva à
formação do respectivo ácido carboxílico, e deve ser rigorosamente evitada sempre que o objetivo da reação for a
obtenção do aldeído.
O
+ -
C5H6N CrO 3Cl O N O Cr Cl
OH
CH2Cl 2 H O
Álcool primário ALDEÍDO + -
C5H6N CrO 3Cl
Clorocromato de piridíneo
52

EXEMPLOS DE ROTAS DE SÍNTESE CONTENDO REAÇÕES DE OXIDAÇÃO
No primeiro exemplo, temos a síntese de um álcool terciário. Ela inicia pela hidratação ácida de um
alceno para produzir um álcool secundário (GQI106 – Química Orgânica 1). Na próxima etapa, esse álcool
secundário reage com o reagente de Jones (K2Cr2O7 ou CrO3 e H2SO4 aquoso, diluídos em acetona) para produzir
uma cetona. Por fim, essa cetona sofre uma adição com um reagente de Gringnard para produzir o álcool terciário
final.
1. Cl Mg
OH O HO
H 2O CrO3 , H 2 SO 4
acetona +
H2SO4 2. H3O
No segundo exemplo, temos uma rota de síntese para obtenção de um acetal cíclico. A reação começa
quando um brometo de alquila sofre uma reação de SN2 com hidróxido de sódio para produzir um álcool primário
(GQI106 – Química Orgânica 1). Na segunda etapa, esse álcool primário reage com clorocromato de piridínio (PCC)
diluído em diclorometano em condições anidras para produzir um aldeído. Por fim, esse aldeído reage com propan-
1,3-diol em meio catalisado por ácido para produzir o acetal cíclico. Veja:
O
+ -
NaOH OH C 5 H 6 N CrO 3 Cl O HO OH
+ O
Br
CH2 Cl2
H H 3O H
6. De acordo com o que foi informado, preveja a estrutura do produto das reações indicadas a seguir. Se a reação
indicada não fornecer produtos, você deverá explicar o motivo.
OH
KMnO4/H2SO4 OH KMnO4/H2SO4
K2Cr2O7/H2SO4
H2O H2O
a) OH H2O b) c)
HO
KMnO4/H2SO4 K2Cr2O7/H2SO4
H2O K2Cr2O7/H2SO4 H2O
d) e) OH H2O
f) HO
OH
K2Cr2O7/H2SO4 OH K2Cr2O7/H2SO4
H2O H2O
g) h) S
GABARITO
O O OH OH
1. NaBH 4
+
1. a) 2. H3O
53

O O O OH
1. NaBH 4
HO HO
+
2. H3O
b)
O O OH OH
1. LiAlH4
HO
+
2. H3O
c)
O O
HO 1. DIBAL, -78ºC
+
2. H3O
d)
O 1. DIBAL, -78ºC
O
+
OH 2. H3O
e)
O HO
1. NaBH4, CeCl3
O + O
2. H3O
O
2. a) O
O OH
1. NaBH4, CeCl3
H H
+
2. H3O
b) O OH O OH
H
N
HN
3. a) b)
O
NH O NH
c) d) H
O
O
NO 2 NH2 HN
Cl
HNO 3 Na2 S2 O 4
H2 SO 4
4. a)
54

O
H
O O NH2 O N
1) NaBH 4
N +
H
2) H 3 O
O O H
+
O
H
O
1. NaBH 3 CN
+
2. H 3 O
O O H
Cl O N
O N
O
b) O
5.
HO HO
a)
OH OH
b)
O O
OH OH
HO
c) HO
OH OH
HO
d) HO
O O O
O OH
6. a) OH b) c) d)
OH
e) Não ocorre f) O g) Não ocorre h) S
55

Capítulo 4 – Análise retrossintética.
1. RETROSSÍNTESE
Análise retrossintética é uma técnica para resolver problemas no planejamento de sínteses orgânicas.
Isto é conseguido através da transformação de uma molécula alvo em estruturas precursoras mais simples, sem
hipóteses quanto aos materiais iniciais. Cada material precursor é examinado usando o mesmo método. Esse
procedimento é repetido até estruturas simples ou comercialmente disponíveis serem alcançadas. E.J. Corey
formalizou este conceito em seu livro The Logic of Chemical Synthesis.
O poder da análise retrossintética torna-se evidente no projeto de uma síntese. O objetivo da análise
retrossintética é a simplificação estrutural. Muitas vezes, uma síntese terá mais de uma possível rota sintética.
Retrossíntese é adequada para descobrir diferentes rotas e compará-las de forma lógica e direta. Um banco de
dados pode ser consultado em cada etapa da análise, para determinar se um componente já existe na literatura.
Nesse caso, não será necessário mais exploração desse composto.
1. DESCONEXÃO RETROSSÍNTETÍCA
A desconexão retrossintética trata-se de analisar uma molécula alvo, como por exemplo o herbicida
PROPANIL, quebrar “mentalmente” uma ligação e propor reagentes que possam ser utilizados na formação
daquela ligação. Na molécula do composto PROPANIL existe uma amida. Já sabemos que uma amida pode ser
preparada a partir da reação de um cloreto de acila com uma amina. Portanto, veja o esquema a seguir:
PROPANIL Seta de retrossíntese
Cl Cl
O O
N Cl Cl H2N Cl
H
DESCONEXÃO RETROSSINTÉTICA materiais de partida

ligação "quebrada" identificada por uma linha ondulada
O ponto da desconexão retrossintética é identificado com uma linha ondulada. A seta que representa a
retrossíntese possui duas linhas. Outro exemplo é o composto BENZOATO DE BENZILA, um éster. Sabemos que um
éster pode ser obtido com bom rendimento reagindo um álcool com haleto de acila. Portanto, veja como seria a
desconexão retrossintética dessa substância.
O O
O OH Cl
BENZOATO DE BENZILA materiais de partida
2. SÍNTONS (SYNTHON)
Um sínton é um conceito na análise retrossintética. É definido como uma unidade estrutural em uma
molécula que é relacionada a uma possível operação de síntese. O termo foi criado por E.J. Corey. Nota-se que a
frase não é de grande destaque no livro de Corey, The Logic of Chemical Synthesis, e não está incluída no índice.
Ao planejar a síntese do 1-fenil-4-metilpentanol, dois síntons são identificados para formar uma
determinada ligação. Um grupo nucleófilo (-) e um grupo eletrófilo (+). É obvio que esses síntons não existem
isolados. O que reagem entre si são o que chamamos de equivalentes sintéticos, que são os reagentes reais para se
obter o produto desejado. É de se imaginar que um carbono vizinho à um oxigênio seja um átomo positivo devido à
alta eletronegatividade do oxigênio, e que um carbono em uma cadeia carbônica possa adquirir de alguma forma
56

carga negativa. Dessa maneira, os equivalentes sintéticos para esses síntons seriam um aldeído e um reagente de
Gringnard. Veja.
OH OH O
Cl Mg
síntons Equivalentes sintéticos
A escolha de quem deve ser o sínton positivo e quem deve ser o sínton negativo deve ser feita utilizando
a lógica. Por exemplo, na desconexão retrossintética da amida a seguir, selecionar o carbono vizinho à um átomo
de oxigênio como sínton negativo é uma ideia ruim pois dificilmente um cabono diretamente vizinho de um
oxigênio terá carga negativa e atuará como nucleófilo. Escolher o nitrogênio como sínton positivo também é um
não é uma boa opção. Nitrogênio, por possuir pares de elétrons livres normalmente atua como nucleófilo, então
seria melhor ter escolhido o carbono como um sínton positivo (para atuar como eletrófilo) e o nitrogênio como um
sínton negativo (para atuar como nucleófilo).
O O
N N
Má escolha de síntons!
O O
H
N Cl N
Boa escolha de síntons! Equivalentes sintéticos
1. Preveja quais são os síntons e os materiais de partida mais indicados para sintetizar as substâncias, com o ponto
de desconexão retrossintética já indicado, a seguir.
O O OH
N O
a) b) c)
HS O O N
O H O
N O
OH O
d) e) f)
O OH
N
Br O
g) h)
57

3. INTERCONVERSÃO DE GRUPOS FUNCIONAIS (FGI).
Muitas vezes, os equivalentes sintéticos são funções orgânicas que normalmente vem de outro reagente
em particular. Por exemplo, na síntese de uma amida é comum utilizar um cloreto de acila e uma amina. Cloreto de
acila são derivados de ácidos carboxílicos. Ou seja, um ácido carboxílico pode ser convertido facilmente em um
cloreto de acila por uma simples interconversão de grupo funcional, FGI – do inglês – functional group
interconversion.
O O
H
N Cl N
FGI
OH
Para verificar se uma boa proposta de retrossíntese foi feita, devemos fazer o que chamamos de teste
da síntese ou “prova real”. Neste caso, para a síntese funcionar, primeiro devemos converter o ácido carboxílico em
um haleto de acila através do uso de cloreto de tionila. Na sequência, o tratamento do clareto de acila com a amina
deverá fornecer a amida correspondente. Veja.
O O H O
N
OH SOCl 2 Cl N
- HCl
- SO2
4. DIRETRIZES PARA AUXILIAR NAS ESCOLHAS DE DESCONEXÕES.
A. Desconexões devem corresponder a reações conhecidas e plausíveis.
Analisando a substância apresentada a seguir, o herbicida 2,4-D, uma proposta de desconexão

retrossintética foi feita entre o oxigênio do éter e o anel aromático. Este não é um bom ponto para uma
desconexão retrossintética. Não haveria jeito de escolher equivalentes sintéticos de uma reação que conecte esses
dois fragmentos. O oxigênio não pode promover substituição nucleofílica em carbono sp2 de anel aromático.
Cl O Cl O
O O
OH OH
Cl Cl Ausência de
2,4-D reação
conhecida
Para uma desconexão retrossintética mais plausível seria mais apropriado pensar em desconectar uma
ligação vizinha ao heteroátomo, desde que o átomo vizinho seja um carbono sp3. Veja o exemplo a seguir.
58

O O
B. Moléculas de duas partes, unidas por heteroátomos, desconecte a ligação vizinha ao heteroátomo.
Vamos fazer uma análise retrossintética de quais seriam os reagentes indicados para sintetizar um 2,4-D
(Ácido diclorofenoxiacético), um herbicida. Quando temos na molécula um heteroátomo, considere quebrar a
ligação vizinha a esse heteroátomo. Veja.
Cl O Cl Cl
O O
O O OH
OH
OH OH
Cl Cl Cl Cl
2,4-D síntons Equivalentes sintéticos
Ao se quebrar a ligação vizinha ao heteroátomo, temos dois síntons. O oxigênio pode ser o sínton
negativo pois podemos achar um equivalente sintético que se comporte como um nucleófilo facilmente, por
exemplo um ânion fenolato. O carbono pode ser o sínton positivo. Um carbono conectado à um halogênio, Cl ou Br
por exemplo, é um excelente eletrófilo e pode reagir com um íon fenolato. Dessa forma, temos a seguinte prova
real.
Teste da síntese = PROVA REAL

O
Cl Cl Cl O
OH O OH O
NaOH
Cl OH
- H2O
Cl Cl Cl
2,4-D
Esse mesmo raciocínio pode ser feito com aminas secundárias funcionando como heteroátomo. Por
exemplo, a análise retrossintética do precursor do CETABEN. Quebrar a ligação vizinha ao heteroátomo é a melhor
opção. Os síntons podem ser o nitrogênio com carga negativa, pois ele se comporta como um nucleófilo facilmente,
e o carbono como uma carga positiva pois ele pode se comportar como um eletrófilo facilmente. Os equivalentes
sintéticos seriam um haleto de alquila e uma amina primária. Veja.
O O
O
O Et Br O Et
O Et
N H2N
N
H H
PRECURSOR do CETABEN síntons Equivalentes sintéticos
O
O
Br OEt O Et
H2N
N
H
PRECURSOR do CETABEN
59

Aminas reagem com haletos de alquilas primários e secundários por SN2. Isso porque o par de elétrons
livre da amina é menos atraído pelo nitrogênio, já que ele é um elemento menos eletronegativo do que, por
exemplo, o oxigênio. Portanto, as aminas são bons nucleófilos. Como o ataque nucleofílico forma um sal de
amônio, normalmente uma etapa extra é necessária onde uma base de Lewis remova o hidrogênio extra do átomo
de nitrogênio para formar a amina final neutra. Veja o mecanismo dessa reação.
-
Br H Br
Br O O
O
S N2 O Et O Et
O Et H
H N+ N
N
H H
H
Para tornar fenóis melhores nucleófilos, basta usar NaOH pois essa é uma base suficientemente forte
para remover o hidrogênio do grupo fenol e convertê-lo em um fenolato (muito melhor nucleófilo) do que o fenol,
conforme você viu no exemplo do precursor do 2,4-D. No caso dos alcoóis, eles não são suficientemente ácidos
para reagir com NaOH. Nesse caso, se utiliza outra base mais forte chamada hidreto de sódio (NaH). O NaH reage
com alcoóis para formar hidrogênio gasoso (H2) e um alcóxido, que é um nucleófilo muito melhor para reações SN2.
Veja o exemplo de síntese a seguir. E LEMBRE-SE QUE ALCÓXIDOS E HALETOS ESTERICAMENTE MUITO IMPEDIDOS
FAVOREM REAÇÃO DE ELIMINAÇÃO AO INVÉS DA SUBSTITUIÇÃO.
álcool hidreto de sódio alcóxido hidrogênio gasoso
+-
- +
H + Na H + H H (g)
O O Na
Br
-
-
O + Br
O
2. Preveja o melhor ponto para um desconexão retrossintética vizinha ao heteroátomo e sugira materiais de
partida plausíveis para a síntese.
Cl O O
Cl O O
OEt MeO
O
a) Cl b) O O c) HO
O O
O
N
N
d) H e) f)
O N
N
g)
60

C. Aminas secundárias também podem ser obtidas por aminação redutiva.
Outra forma de sintetizar aminas secundárias é através da aminação redutiva. Se lembrarmos que uma
amina secundária é simplesmente a forma reduzida de uma imina, que pode ser obtida por interconversão de
grupo funcional, basta pensarmos em como obter essa imina. Por exemplo, na síntese dos medicamentos
TEROLIDINA e FENFLURAMINA, as seguintes análises retrossintéticas podem ser feitas e irão mostrar quais as
estruturas dos compostos carbonílicos e das aminas que darão origem às substâncias.
HN N O
FGI
H2N
TEROLIDINA
N O
HN
FGI
F3 C H2N
F3 C F3 C
FENFLURAMINA
3. Sugira reagentes apropriados para a síntese das aminas secundárias a seguir através do método de aminação
redutiva.
MeO
N
HN O H NH
N O
a) b) c) O
O
H
OEt
N
N
N
H F
MeO
d) OH e)
D. Compostos 1,2-difuncionais com nucleófilos em C1 e –OH em C2 podem ser feitos via epóxidos.
Ao examinar a estrutura de uma molécula alvo, se você reconhecer um grupamento com nucleófilos em
C1 e –OH em C2, essa estrutura pode ser feita pela abertura de um epóxido. Por exemplo, na análise retrossintética
do BAMETANO, vemos na parte central da estrutura o carbono numerado como 1 conectado à um nitrogênio, e o
carbono numerado como 2 conectado à um grupo –OH. O ponto de desconexão pode ser entre C1 e o átomo de
nitrogênio.
OH H OH
H O
N 2 N 2 H2N
2
1 1 1
HO HO HO
BAMETANO síntons Equivalentes sintéticos
61

Ao se fazer a prova real, podemos imaginar que essa amina pode promover um ataque nucleófilo tanto
no carbono 1 como no carbono 2 do epóxido. Entretanto, no carbono 1 existe menos impedimento estérico o que
deverá levar à uma quantidade mais expressiva de produto.
-
O O H OH
+
2
1
N N
2 2
1 H 1 H
HO H2N
HO HO
BAMETANO BAMETANO
H2N
HN
OH
2
1
Subproduto minoritário
HO
4. Dê a estrutura dos síntons e dos materiais de partida necessários para sintetizar a função C1-NH e C2-OH das
moléculas a seguir.
OH H
N
a)
N
b) H OH
H
N
OH
c)
H OH
N OMe
OMe
d) OMe
N
e) OH H
62

5. DESMONTANDO MOLÉCULAS AINDA MAIORES.
5.1. Propanalol
Analisando a estrutura da molécula do composto PROPANALOL, vemos que ele tem a função com
nucleófilo em C1 e –OH em C2. Dessa forma, vizinho ao nitrogênio podemos fazer a primeira desconexão
retrossintética e isso dará origem aos dois primeiros equivalentes sintéticos – uma amina e um epóxido. Mas, esse
epóxido ainda tem uma função éter que separa duas cadeias carbônicas. Esse é outro ponto possível de se fazer
mais uma desconexão dando origem à dois outros materiais de partida – alfa-naftol e epicloridrina.
1 1
2 2
O N O
O
OH H
H2N
PROPANALOL
1
O 2
OH
Cl
O 1
2
síntons Alfa-Naftol Epicloridrina

Equivalentes sintéticos
Dessa forma, o teste da síntese seria: alfa-naftol reage com NaOH para formar um íon fenolato, que por
sua vez ataca o carbono eletrófilo contendo um átomo de cloro da molécula de epicloridrina promovendo uma SN2.
Na sequência, o produto da primeira reação reage com a amina que promove um ataque nucleofílico no epóxido,
abrindo-o.
1 1
2 2
OH O O N
NaOH O H2N
OH H
Cl
1
2
O PROPANALOL
5.2 LIDOCAÍNA
O primeiro ponto de desconexão retrossintética é a amida. Funções carboniladas, por serem

normalmente mais reativas, costumam ser colocadas por último na molécula. Dessa forma, esse é o primeiro ponto
de desconexão.
O O O
N N N
HN HN NH2 Cl
LIDOCAÍNA síntons Equivalentes sintéticos

63

Essa primeira desconexão gera os seguintes equivalentes sintéticos: 2,6-dimetilanilina e um cloreto de
acila. Esse cloreto de acila pode, por interconversão de grupo funcional ter vindo de um ácido carboxílico, que por
sua vez, também por interconversão de grupo funcional, pode ter vindo de um álcool. Veja:
O O OH
FGI FGI
N N 2
N
Cl HO 1
Esse álcool, é um exemplo de grupamento com nucleófilos em C1 e –OH em C2. Ou seja, pode ter sido
obtido pela abertura de um epóxido. Nesse caso, chegaremos aos seguintes equivalentes sintéticos: oxirano (óxido
de etileno) e dietilamina.
OH OH
O
N N 2
HN
2 2
1 1
1
Oxirano Dietilamina
A dietilamina é uma amina secundária. Também podemos fazer uma análise retrossintética dela pois
nós já conhecemos métodos de preparo de aminas secundárias em laboratório. Por exemplo, a aminação redutiva.
Nesse caso, a dietilamina pode ser obtida a partir dos seguintes equivalentes sintéticos: acetaldeído e etilamina.
O Acetaldeído
FGI
HN N
N H2N
Etilamina
Agora que chegamos a materiais de partidas com poucos átomos de carbono (moléculas pequenas),
vamos propor o teste da síntese (prova real) de como se sintetiza a lidocaína em laboratório.
O
O 2
OH
H2N 1. NaBH 3 CN 1 N
N HN
H +
+
O
2. H3O
H H
O
NH2
N
O HN
OH O
SOCl 2
CrO3 , H 2 SO 4 N N
N HO Cl
acetona
LIDOCAÍNA
5.3. Moxnidazol
Analisando a estrutura do MOXNIDAZOL, vemos que ele possui uma função carbamato. Podemos
propor aí o primeiro ponto de desconexão retrossintética. Os equivalente sintéticos irão mostrar que é necessário o
uso de fosgênio e um composto contendo a função com nucleófilo em C1 e –OH em C2. Essa função pode ser feita
a partir de um epóxido, que ainda tem um outro nitrogênio conectado nessa cadeia lateral. Esse nitrogênio pode
ser inserido por substituição nucleofílica de morfolina com epicloridrina.
64

O
Fosgênio
Cl Cl
O
H2N N O O H2N NH OH O
N 1 2
N
MOXNIDAZOL
Hidrazina
H2N NH2 O O
O O
1 2
N 1 2 HN
Cl Morfolina
Epicloridrina
5. Faça o planejamento retrossintético completo utilizando os conceitos aprendidos até o momento e mostre a rota
de síntese mais plausível.
OMe
OMe O
OMe
OH H HO OMe
O OMe N
O N
N O OMe
a) b) c) OH
O
O
O O
O N
O N
N
d) e) f) H
O
H N
N N
N
O O O
O
g) O h)
6. Faça um planejamento de como você sintetizaria as substâncias a seguir a partir dos reagentes indicados.
O
NH2
OH N
+ + O OH
a)
O O O
Cl OH O
+ OH + + Cl
b)
65

NH2
O O
OH O N
N
+ +
H2N O O 2N
c)
O
O O
OH N N
+ + OH + H2N N
d) O
EXERCÍCIOS GLOBALIZANTES
7. Faça uma análise retrossintética completa (de acordo com as reações que você aprendeu até agora na disciplina
GQI 179) para a seguinte substância, de forma com que um dos materiais de partida seja o cloreto de terc-butila.
Faça a prova real, mostrando os mecanismos (e explicando cada passo) de todas as reações envolvidas.
O O
? Cl
cloreto de terc-butila
8. Proponha uma rota de síntese completa para converter o (4-aminofenol)metanol na substância (A). Você poderá
utilizar qualquer reagente inorgânico e qualquer reagente orgânica que tenha, no máximo, quatro (4) átomos de
carbono na estrutura. Explique detalhadamente cada passo da sua síntese.
NH2 NO 2
? O
OH O O
(4-aminofenil)metanol (A)
66

GABARITO
1.
O O
O
N NH Cl
N
a) síntons materiais de partida

O O O
O O Cl HO
b) síntons materiais de partida

OH OH O
ClMg
c) síntons materiais de partida
HS O
HS O
HS O Cl
O
N O H O
OH N N
OH OH
d) síntons materiais de partida

O
O
O
Cl Cl
O N O N OH HN
H H H
e) síntons materiais de partida

O O O
O O O
O O Cl HO
f) síntons materiais de partida

O O O
Br
Br Br2
g) síntons materiais de partida
h)
N
OH O
OH N O
N O
O MgCl
síntons materiais de partida
2.
67

Cl O Cl
Cl OH O
Cl O
OEt Cl
OEt
a) Cl Cl
O O
Cl
MeO MeO
O HO
b) O O O O
O OH
c) HO HO Cl
O Cl O
N NH2
d) H
O
O
N
HN
Cl
e)
O HO
Cl
f)
O N O
N
N
HN
Cl
g)
3.
N
O
H2N
a)
MeO
O
O H2N
b)
68

O
NH2 O
c) O
O O
OEt
MeO H2N
d) OH
O
H2N
N
F
e)
4.
OH H OH H O
N H2N
N
a) síntons materiais de partida
N N NH2
O
H OH H OH
b) síntons materiais de partida
N N
N
H H
NH2
N N
OH OH O
c) síntons materiais de partida
d)
H OH H OH
O
N OMe N OMe NH2 OMe
OMe OMe OMe

OMe OMe OMe
síntons materiais de partida
O O O
N N H2N
O
OH H OH H
e) síntons materiais de partida
69

5.
a)
OH H
OH O
O N Cl H2N
Rota de síntese
O H2N OH H
OH O O N
NaOH
O
Cl
b)
OMe OMe
Cl
OMe OMe
HO O
O OMe HO OMe
N
NH
Rota de síntese
OMe OMe
OMe NH OMe
OMe OMe
NaOH
O HO
Cl O OMe O OMe
HO OMe O
N
c)
O O
OMe
OMe
OMe N
N OMe
H
O OMe
Cl HO OMe
OH O
Rota de síntese
OMe O
OMe O
OMe OMe
OMe NaOH OMe
O N N
Cl O OMe H
HO OMe
O O OMe
OH
70

d)
O O
O N Cl Cl
O OH H2N
O
Cl
Rota de síntese
O OH H
H2N
OH O O N
NaOH
O
Cl
O O
OH H
O N Cl Cl O N
O
e)
O
O
Cl
N O H2N
Rota de síntese
H O
H 2N O
O N N
Cl
NaBH4
f)
O
O
O O
Cl
Cl
O HO
Cl
Rota de síntese
Cl NaH Cl ClMg
Mg (s)/THF
O O
Cl
HO O
O O OH
Cl
O O
71

g)
O
O
N
H2N H
H N NH2
N
N Cl
O O
O Cl O
O
O
Rota de síntese O
O
O
Excesso
Cl
H N
Cl N N
O H2N H N
H2N N H2N O N
NH2 O N
H O O
H OH O
O
h)
H2N
N Cl
Cl
O
O
Rota de síntese
Cl
Cl
O N
NH
O
H2N
6.a)
O O
OH K 2Cr 2O 7/H 2SO 4 SOCl 2

OH Cl
O
N
OH
NH2 HN
OH
O
72

b)
O O
OH NaOH/H2O
O
OH
Cl O
Cl Mg (s)/THF O O
MgCl
O
K 2 Cr 2 O 7 /H 2 SO 4 SOCl2
OH OH Cl
O O
c)
O O
OH OH SOCl Cl
2
K2 Cr2 O 7 /H2 SO 4 O O
H2N O 2N O 2N
N
NH2 O O O 2N
O N
N HN
O NaBH4
N
d)
O O OH O OH OH
CeCl 3/NaBH 4 NaBH 4
H 2N N
N N N N OH
H N N
O O O O
SOCl 2
K2Cr2O7/H2SO4
OH OH Cl O
N N
O O
OH K 2Cr2O 7/H2SO 4 SOCl 2 O
OH Cl
7. Análise retrossintética:
Cl OH
O O
O OH FGI
+
O O O
Cl
Cl O
OH O
O O
OH
73

Prova real:
NaH O Mg Cl OH
OH O O
Cl O
OH Cl O
O O O O
SOCl 2 OH
+
O
8. Análise retrossintética.
NO 2 NO 2
O O
O O O Cl HO
(A) (B)
NO 2 NO 2 NH2
FGI FGI
(A)
O Cl O OH OH
O
(B) O
Cl Cl OH
Cl
HO
O
74

Capítulo 5 - REAÇÕES DE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO – Síntese utilizando enolatos
1. CONDENSAÇÃO ALDÓLICA (OU CONDENSAÇÃO DE ALDOL)
Na condensação de aldol, o ânion enolato de um composto carbonílico reage com um nucleófilo e ataca
o grupo carbonila eletrofílico de outro para formar uma molécula maior. Assim, a condensação do aldol é uma
reação de adição nucleofílica.
O hidrogênio (conhecido como hidrogênio α) ligado a um átomo de carbono adjacente a um carbono de
grupo carbonila (chamado de carbono α) é ácido o suficiente para ser removido por uma base forte, em geral
NaOH, para formar o ânion enolato. O ânion enolato é adicionado ao carbono do grupo carbonila de uma segunda
molécula de aldeído ou cetona por meio de reação de adição nucleofílica.
O O O
R
NaOH, H 2 O R R
R R R
H Enolato = Estável por ressonância
-
O
H
A reação de condensação do aldol pode ser catalisada por ácido ou base. No entanto, a catálise básica é
mais comum. O produto dessa reação é chamado de aldol, isto é, ald de aldeído e ol de álcool. O produto é um α-
hidroxicetona, dependendo do material inicial. Por exemplo, duas moléculas de acetaldeído (etanal) condensam-se
juntas na presença de uma base aquosa (NaOH), para produzir 3-hidroxibutanal (um α -hidroxialdeído). Em meio
básico o aldol se desidrata pra formar but-2-enal, um composto carbonílico α, β-insaturado.
OH O O
O O
NaOH, H 2 O NaOH, H 2 O
+ 1 1
1 1 1 1 2 2
2 2 2 2
Acetaldeído Acetaldeído 3-Hidróxibutanal But-2-enal

Um β -hidróxialdeído As ligações duplas do alceno
e da carbonila são conjugadas
Mecanismo. A retirada de um α-hidrogênio do acetaldeído pelo NaOH produz um ânion enolato estabilizado por
ressonância. A adição nucleofílica do enolato ao carbono do grupo carbonila de outro acetaldeído produz um
intermediário tetraédrico alcóxido. O alcóxido formado é protonado pelo solvente, água, para produzir 3-
hidroxibutanal e regenerar o íon hidróxido.
- O O O
O + O
1) H 1 1
1
H H
H 2 2 2
Enolato
O O O -
O O H H OH O
+ O
2) 1 1
1 1 1 1 H
2 2 2 2 2 2
Alcóxido 3-Hidróxibutanal
Um β -hidróxialdeído
A DESIDRATAÇÃO DO PRODUTO DE ADIÇÃO ALDÓLICA.
Se a mistura básica que contém o aldol (no exemplo anterior) for aquecida levemente, ocorre
desidratação e o but-2-enal (crotonaldeído) será formado sem maiores problemas. A desidratação ocorre
imediatamente devido à acidez do restante do hidrogênio α (apesar de o grupo retirante ser um íon hidróxido) e
75

devido ao produto ser estabilizado, por possuir ligações duplas conjugadas. A ressonância que ocorre no produto
final estabiliza o composto formado e é uma forte razão para explicar porque mesmo uma hidroxila (grupo
abandonador ruim) sai com tanta facilidade como neste caso.
-
OH
O
OH O
2 1 1
1 1 2 2
2
H But-2-enal
-
H
O O
H H
Em algumas reações aldólicas, a desidratação ocorre tão rapidamente (a temperatura ambiente

normalmente já fornece a energia de ativação necessária para essa reação ocorrer) que não conseguimos isolar o
produto na forma do aldol; em vez disso, obtemos o derivado enal (alceno aldeído). Ocorre uma condensação
aldólica, em vez de apenas uma adição aldólica. A reação de condensação é aquela na qual as moléculas são
unidas através da eliminação intermolecular de uma pequena molécula, como a água ou um álcool. Veja alguns
exemplos de reações desse tipo:
O OH O O
10% NaOH 10% NaOH
3 1
H o
20 C 4
3
2
1
2
1
H o
20 C 4
3
2
1
2
1
H
4 2
3 3
4 4
O OH O O
10% NaOH 10% NaOH
o 1 1 o 1
1
1 20 C
2 20 C 2 2 2 2
2. APLICAÇÕES DE CONDENSAÇÃO ALDÓLICA EM SÍNTESE ORGÂNICA
A reação aldólica é importante na síntese orgânica, pois ela fornece um método para unir duas
moléculas menores através da introdução da ligação carbono-carbono entre elas. Devidos aos produtos aldólicos
conterem dois grupos funcionais, -OH e –CHO, podemos usá-los para várias reações subseqüentes. Veja um modelo
geral a seguir.
O O OH O OH OH
- NaBH 4
OH
1 1 1
2 H 2
1
H 2
1
2
1
H + 2 2
H2O H3O
R R R R R R
ALDOL 1,3-DIOL
Ácido ou base
O OH
O 1
1
1 2
2 1
H2 1 LiAlH 4
2 1
H 2 H 2
2
Pt R R H3O
+ R R
R R
ALDEÍDO ÁLCOOL ALÍLICO
ALDEÍDO
α, β - INSATURADO
76

1. Preveja as estruturas dos produtos das sínteses lineares a seguir.
O
-
A
NaBH 4
B
OH
H +
H2O H3O
ALDOL
a)
O
C
-
B
LiAlH 4
A
- OH
OH
+
H H2O H2O H3O
ALDOL ALDEÍDO
b) α, β - INSATURADO
Br
O
O O -
A B C
- OH LiAlH 4 Cl
H
OH
H2O H2O H3O

+
D
ALDOL ALDEÍDO
c) α, β - INSATURADO
3. REAÇÕES ALDÓLICAS CRUZADAS
Uma reação aldólica que começa com dois compostos carbonilados diferentes é chamada de reação
aldólica cruzada. Reações aldólicas cruzadas, usando soluções de hidróxido de sódio aquoso, não têm grande
importância sintética se ambos os reagentes possuem hidrogênio α, pois essas reações fornecem uma mistura
complexa de produtos. Imagine que desejamos executar uma adição aldólica cruzada, usando o acetaldeído e o
propanal, para obter o produto 2-metilbut-2-enal, de acordo com o esquema a seguir.
O O OH O O
NaOH 1
NaOH
+ 1 1 1 1
1
2 2 2
2 2 2
3 3
3
2-metilbut-2-enal
Entretanto, além desse produto, que é resultando do acoplamento entre uma molécula de propanal
com uma de acetaldeído, nós também teríamos mais três produtos: o resultante do acoplamento de duas
moléculas de acetaldeído, o resultante do acoplamento de duas moléculas de propanal e o resultante do
acoplamento de uma molécula de acetaldeído com uma molécula de propanal. Veja:
O O O O
1
NaOH 1
+ 1 1 1
1
2 2 2
2 2 2
3 3
O O
1
1
3 3 1
1
2 2 2
2
Dessa forma, utilizar dois aldeídos contendo hidrogênios α, gera mistura de produtos, o que não é nada
prático do ponto de vista de síntese orgânica.
77

3.A) REAÇÕES ALDÓLICAS CRUZADAS PRÁTICAS.
Reações aldólicas cruzadas são práticas, usando bases do tipo NaOH, quando um reagente não possui
um hidrogênio α e portanto não consegue sofrer uma autocondesação, pois não consegue formar um ânion
enolato. Podemos evitar outras reações colaterais colocando este componente na base e adicionando na mistura,
aos poucos, o reagente com um hidrogênio α. Sob essas condições, a concentração do reagente com um
hidrogênio α é sempre baixa e grande parte dele se apresentará como um ânion enolato. A principal reação que
ocorre é aquele entre este ânion enolato e o componente que não possui o hidrogênio α. O exemplo a seguir
ilustra essa técnica. Propanal reage com benzaldeído em meio básico para formar apenas um produto de
condensação aldólica.
O O OH O O
1
NaOH NaOH 1
1 + 1 1
2
1
2
2
3 3
3
Outro exemplo de condensação aldólica cruzada que produz apenas um produto é a reação que ocorre
entre os dois aldeídos a seguir. Repare que o aldeído da esquerda não possui hidrogênio α, somente o aldeído da
direita.
O O OH O O
1
NaOH NaOH
1 + 1 1 1 1
2 2 2
3 3 3
4 4' 4 4' 4 4'
3.B) REAÇÕES DE CLAISEN-SCHMIDT.
Quando cetonas são usadas como um dos componentes, as reações aldólicas cruzadas são chamadas de
reações de Claisen-Schmidt, em homenagem aos cientistas alemães J.G. Schmidt (que descobriu a reação em 1880)
e Ludwig Claisen (que a desenvolveu entre 1881 e 1889). Estas reações são práticas quando bases, como o
hidróxido de sódio, são usadas, pois sob estas condições as cetonas não se autocondensam apreciavelmente. (O
equilíbrio é desfavorável).
Vamos analisar um exemplo específico. Na reação a seguir, acetofenona reage com benzaldeído, em
meio básico, para produzir uma chalcona.
O O O
a
-
1 a OH 1
2 2
+
EtOH
A primeira etapa da reação não é diferente do que você já aprendeu até aqui. O hidrogênio α ligado a
um átomo de carbono adjacente a um carbono de grupo carbonila (da acetofenona) é ácido o suficiente para ser
removido por uma base forte, neste caso em específico o NaOH, para formar o ânion enolato que será estabilizado
por ressonância.
78

O O
H -
O - O
H + H H
-
O
Na próxima etapa dessa reação, ocorre a adição nucleofílica do enolato ao carbono do grupo carbonila
do benzaldeído para produzir um intermediário tetraédrico alcóxido. O alcóxido formado é protonado pelo
solvente, água, para produzir o aldol e regenerar o íon hidróxido. Como a mistura é básica, ocorre desidratação e a
chalcona final será formado sem maiores problemas. Um detalhe: esse tipo de eliminação que produz o sistema α,
β – insaturado é chamado na síntese orgânica de eliminação E1cb. Veja:
-
O O O O
O
1 -
a
1 a
H H
2 2
- H
O
O H
O O
a
2
1 E1cb 1 a
2
H
H -
O
O H
H
O ânion enolato da acetofenona também pode atacar uma molécula de acetofenona neutra para
produzir um subproduto nessa reação. Entretanto, esse subproduto deve ser esperado em menor quantidade, pois
um ataque nucleofílico em um aldeído é mais favorecido do que o ataque nucleofílico em uma cetona.
2. Quais seriam os produtos das seguintes reações de Claisen-Schimidt? Desenhe os mecanismos dessas reações
para treinar.
O
O -
OH
a)
O
O -
OH
b)
O
O
O OH
-
c)
79

O O
-
OH
d)
O -
OH
O
e)
O -
OH
Br
f) O
3.C) ANÁLISE RETROSSINTÉTICA
Compostos carbonílicos α, β-insaturados podem ser preparados por condensação aldólica. Dessa forma,
uma ligação dupla carbono-carbono conjugada a uma carbonila é um excelente ponto para propor uma
desconexão retrossintética. Veja o exemplo a seguir:
O O O O
MOLÉCULA ALVO Síntons Equivalentes sintéticos
Ao se propor a desconexão retrossintética da ligação dupla C=C, aparecem dois síntons: o sínton
negativo é o carbono vizinho à carbonila, pois aí é um ponto fácil de formar um ânion enolato que promova
ataques nucleofílicos. Consequentemente, o outro sínton é o positivo. Para que ocorra uma reação química que
forme uma ligação dupla entre esses dois átomos de carbono, o sínton positivo deve ter como equivalente sintético
uma carbonila (neste caso, o benzaldeído). Veja a prova real dessa rota sintética.
O O OH O O
NaOH NaOH
3. Faça uma análise retrossintética completa da substância a seguir, de forma que essa síntese possa ser iniciada a
partir de álcool fenetílico.
O N
H
OH
álcool fenetílico
80

______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – SÍNTESE DA DIBENZALACETONA
Você verá, no Campus Virtual, a síntese do composto dibenzalacetona, um ingrediente de filtro solar.
Trata-se de uma condensação aldólica clássica. Acetona reage com benzaldeído, em uma proporção
estequiométrica de 1:2 para produzir o composto final. Veja a equação global do processo:
O O O
1 + 2 NaOH 1
EtOH
ACETONA BENZALDEÍDO DIBENZALACETONA
A reação começa quando, benzaldeído e acetona são misturados numa proporção 1 de acetona para 2
de benzaldeído, em um recipiente, seguido de adição de solução de NaOH em água e etanol. Conforme as duas
soluções vão sendo misturadas, uma coloração amarela vai aparecendo, indicando a formação da benzalacetona.
Em seguida, a solução fica turva e um precipitado começa a ser formado. É a benzalacetona que precipita neste
primeiro momento. Acompanhe o mecanismo dessa primeira parte.
-
OH
O O O O O O OH O
H - H O H
-
H
O H
O H H O H
Com mais 30 minutos de contato entre as soluções, a presença de outro equivalente molar de
benzaldeído em meio básico, promove uma segunda condensação aldólica para formar a dibenzalacetona, um
precipitado de coloração amarela um pouco mais forte.
O O O O
H -
-
H O
______________________________________________________________________________________________
4. CONDENSAÇÃO E ALQUILAÇÃO COM NITROALCANOS E NITRILAS.
Os hidrogênios alfa dos nitroalcanos são bem mais acídicos (pKa=10), do que os hidrogênio alfa de
aldeídos e cetonas. A acidez desses átomos de hidrogênio pode ser explicada pelo efeito retirante de elétrons do
grupo nitro e pela estabilização do ânion por ressonância.
O O
O +
- +
+ N - N - O
O H N - O O +
H O H H
R R
R
Por esse motivo, os nitroalcanos que possuem hidrogênio alfa sofrem condensações e alquilações
catalisadas por base.
Primeiro, vamos analisar as condensações utilizando nitroalcanos. Veja um exemplo de síntese a seguir:
81

- -
O + O O + O
N N
1) NaOH
2)
O mecanismo dessa reação é bem semelhante ao de uma condensação aldólica entre compostos
carbonílicos. Na primeira etapa, o nitrocomposto, na sua forma de ânion, ataca o benzaldeído para formar um
intermediário alcóxido, que protona e forma um álcool. Na segunda etapa, um íon hidróxido remove o hidrogênio
restante vizinho ao grupo nitro (pois ele é ácido) ao mesmo tempo em que o par de elétrons dessa ligação que
acaba de ser rompida forma uma dupla carbono-carbono expulsando o grupo abandonador OH-. Da mesma forma
que a condensação aldólica, o que governa a saída desse grupo abandonador ruim é a formação de sistema
conjugado estabilizado por ressonância.
- -
- -
O + O O + O O O + O
N N N
H H
-
O OH
- O
O H H
O -
O + O
H H N
-
OH
Os nitrocompostos também podem ser utilizados em reações de alquilação. Veja um exemplo a seguir.
- -
O + O O + O
N N
1) NaOH
2)
Br
Na primeira etapa, a base (NaOH) remove o hidrogênio vizinho ao grupo nitro. Na segunda etapa, o
mecanismo é basicamente uma substituição nucleofílica SN2.
- -
O + O O + O
N N
- 2 4
3
2 4 S N2 1 5
3 5
1
Br -
Br
Os hidrogênios alfa de nitrilas também são bastante acídicos, mas menos do que nos aldeídos e cetonas.
A explicação também é por causa do efeito retirador de elétrons do grupo ciano e da possibilidade de estabilização
por ressonância. Veja.
-
-
N N
N + O
O H H H
H R R
R
82

Por causa disso, nitrilas com hidrogênio alfa também podem sofrer reações de condensação e alquilação
exatamente como no caso dos nitroalcanos. Veja um exemplo de síntese laboratorial.
o
1) NaH, DMF, -10 C
N N
2)
Cl
O O
N
N
Qualquer hidrogênio que esteja em posição alfa à um grupo retirador de elétrons pode, potencialmente,
ser removido para formar um ânion naquela posição e então sofrer uma reação de condensação ou alquilação.
Esses hidrogênios são normalmente chamados de hidrogênios ativos. Na figura a seguir, os hidrogênios ativos
foram circulados. Todos eles são vizinhos à grupamentos retiradores de densidade eletrônica.
O O O O
S N
O Et R N O Et
H H H H
4. Preveja os produtos das seguintes sínteses orgânicas.
NO 2 NaOH
Br
a) O
NO 2
NaOH
O
Cl
b) O
NO 2
O NaOH
O
c)
NaOH
O
O
d) N
4.A) ANÁLISE RETROSSINTÉTICA
De acordo com o que você acabou de ler, compostos contendo grupamento nitro e nitrila podem ser
alquilados e sofrer condensação semelhante à aldólica. Outro detalhe que precisamos tem em mente é o fato de
que grupo nitro pode ser reduzido à amina primária com NaBH4 ou LiAlH4. Grupamentos nitrilas também podem ser
reduzidos. Sabendo disso, vamos propor uma análise retrossintética para o composto 2-fenilpentanamina.
O composto 2-fenilpentanamina possui uma amina primária separada por dois carbonos de um carbono
contendo um anel aromático e um grupo propil. Esse grupo propil, poderia ser inserido nessa posição por
alquilação. Uma interconversão de grupo funcional mostra que o carbono 1 poderia ser antes um nitrila. No
carbono vizinho à nitrila podemos propor a primeira desconexão retrossíntética. Iremos ver que os materiais de
partida precisariam ser um haleto de alquila
83

2
NH2 FGI 1 1
2 2
1
N N
2-fenilpentanamina SÍNTONS
Equivalente sintéticos
1
2
Cl N
Agora, vamos mostrar como seria a prova real.
2
1
2
1
1. NaBH4 2
NH2
NaOH 1
N N +
Cl 2. H3O
Na primeira parte dessa síntese, a base remove o hidrogênio do carbono vizinho ao grupo ciano, pois ele
é suficientemente ácido pra isso, e, então, esse ânion promove um ataque nucleofílico no haleto de alquila para
produzir a o produto alquilado. A última etapa é uma redução da nitrila à amina primária utilizando NaBH4.
-
- Cl Cl
O O
H H H
H - S N2
1 1
1 2 2
2
N N
N
Esse mesmo raciocínio vale pra qualquer amina primária contendo grupos alquilas diferentes no
carbono 2. Para aminas vizinhas de carbonos terciários, essas podem ser preparadas por redução do grupo nitro. A
análise retrossintética do composto 1-(4-clorofenil)-2-metilpropan-2-amina mostra que o grupo nitro pode ser
interconvertido em um grupo amina. A primeira desconexão retrossintética pode ser feita no carbono vizinho ao
grupo nitro para então chegarmos aos equivalentes sintéticos. A seguir a proposta de retrossíntese.
FGI
NH2 - N - N
Cl Cl O + O Cl O + O
1-(4-clorofenil)-2-metilpropan-2-amina SÍNTONS
Equivalente sintéticos
Cl
- N
Cl O + O
Agora, vamos analisar a prova real dessa análise retrossintética.
84

1. LiAlH4
NaOH
+
N 2. H3O NH2
- N Cl
-
O + O Cl
O + O Cl
Cl
A primeira reação segue o mesmo padrão do exemplo anterior: essa é uma substituição nucleofílica
promovida pelo ânion formando a partir do nitrocomposto.
Cl -
- Cl
O
H
H S N2
Cl -
- H2 O - N
Cl O O
- N - N
O + O O + O
A última etapa é uma redução do grupo nitro à amina primária utilizando LiAlH4.
5. Faça uma análise retrossintética para os compostos apresentados a seguir. Atenção – Repare que o gabarito irá
trazer uma proposta retrossintética, entretanto, mais de uma proposta pode ser feita para sintetizar o mesmo
composto.
NH2
a)
NH2
O
b)
NH2
c)
NH2
d)
85

5. CICLIZAÇÕES VIA CONDENSAÇÃO ALDÓLICA.
A condensação aldólica oferece também uma maneira conveniente para sintetizar moléculas com anéis
de cinco e seis membros. Isto pode ser feito pela condensação aldólica intramolecular usando compostos com duas
carbonilas, como substrato. Por exemplo, o seguinte ceto aldeído pode sofrer reação de ciclização para produzir
três produtos diferentes, com rendimentos distintos.
O produto majoritário dessa reação é aquele que dá origem ao anel de 5 membros, mantendo a
carbonila de cetona.
O
O 4
20% NaOH/H 2 O 3
O 6 4 2
5 2
1
7 5 3 1
6 7
Primeiro, vamos analisar o mecanismo dessa reação. O produto majoritário aparece quando a base
remove o hidrogênio do carbono 3 formando um ânion enolato nessa posição. Como a cadeia carbônica é livre pra
adotar várias conformações, em uma conformação específica, a carga negativa do carbono 3 pode se aproximar da
carbonila de aldeído do carbono 7. Uma vez que eles estejam espacialmente próximos, pode ocorrer uma
condensação aldólica intramolecular. Acompanhe cada etapa desse processo.
O O O
4
3
O 6 4
3
2
O 6 4
3
2
5 2
1
7 5 1 7 5 1 -
- H 2O - 6
H 7
-
OH O
O
4 O O
3 4 4
5 2
3 3
-
1 2 2
6
-
5
1
5
1 + OH
7 6 7 - O 6 7
O O H H OH
-
HO
O O
4 H 4
3
5 2 5 2
3 1 1
- H 2O
6 7 6 7
OH
86

Agora vamos analisar a reação que produz o minoritário mais formado.
1
O O
2
20% NaOH/H 2 O
O 6 4 2
7
6
3
7 5 3 1
5 4
Nesse caso, podemos perceber que a reação envolve a formação de um ânion enolato no carbono 6.
Então, esse ânion enolato promove um ataque nucleofílico interno na carbonila cetônica do carbono 2,
promovendo uma condensação aldólica. Veja:
-
1
OH
O O 2
- O -
H O 7 3
O 6
O 6 4 2 7
6
5
4
3
2
1
7 5 3 1
- H 2O 5 4
1 - 1
1
O O OH
O O 2
O -
- O 2
OH
7 3 7
2
3 H H
7
6
3 +
6 6
5 4
5 4 5 4
1
OH O
O 2
6 7 3
2 6
- 7 3
HO H - H 2O 5 4
5 4
Nos dois casos, formam-se anéis de cinco membros, então não é essa a razão que explica a diferença na
quantidade de produto formado. Entretanto, analisando com mais cuidado, podemos ver no mecanismo de
formação do produto majoritário que o ânion enolato ataca uma carbonila de aldeído (carbono 7). Já no
mecanismo de formação do minoritário mais formado, o ânion enolato ataca uma carbonila de cetona (carbono 2).
O átomo de carbono carbonílico de uma cetona é menos positivo (e, portanto, menos reativo em relação ao
nucleófilo), pois ele carrega dois grupos alquilas doadores de densidade eletrônica; ele também possui maior
impedimento estérico.
Já na formação do produto minoritário menos formado, embora no mecanismo a gente possa ver o
ataque do ânion enolato a uma carbonila de aldeído, o problema aqui é a formação de um anel de sete membros.
Entropicamente essa é uma reação desfavorecida, pois é mais difícil alinhar espacialmente o carbono 1 ao carbono
7. Cadeias carbônicas maiores podem adotar mais conformações diferentes. E quanto mais conformações
diferentes, menos chances do carbono 1 “se encontrar” espacialmente com o carbono 7.
- 4
OH O
5 3
O
6
O H O 6 4 2
- - 2 O
4 7
6 2 3
7 5 3 1 - H 2O 7 5 1 1
O
4 4 4 4
5 3 5 3 5 3 5 3
H 2O
6 6 6
7
- 2 O 7 2 O 7 1 2 O 6
O
2
1
- 1 - 7 1
O O HO H OH
Os sistemas cíclicos que se formam com mais facilidade nesse tipo de reação, são os anéis de cinco e
seis membros. Anéis maiores apresentam o problema da entropia já discutido e anéis menores são muito
tensionados (teoria das tensões de Bayer) e acabam não se formando.
87

O NaOH
1
O O O
NaOH 5
X
4
4 3 7 6 4
3 1 7 5 3 1
2
2 6 4 2
O O 1 3
2
NÃO SE FORMA
ANEL MUITO TENSIONADO É FORMADO!
2 3
O
O O NaOH 1 O NaOH 1
4
5
4
3
2
1
X 5
4
3
2
O
8
7
6
5
4
3
2
1 X O
8
7
6
5
NÃO SE FORMA NÃO SE FORMA

ANEL MUITO TENSIONADO ENTROPICAMENTE DESFAVORÁVEL
3
O
O 4 O O NaOH 1 2
NaOH 9
O
6
5
4
3
2
1 O
6
5
1
2
9
8
7
6
5
4
3
2
1
X 8
7
6 5
3
É FORMADO! NÃO SE FORMA

ENTROPICAMENTE DESFAVORÁVE
Quando compostos que possuam duas carbonilas que na teoria formariam anéis muito tensionados ou
entropicamente desfavoráveis, são colocados em meio básico, o que acaba ocorrendo é uma condensação aldólica
intermolecular entre duas moléculas como você já aprendeu antes. Veja no exemplo a seguir. Butanodial, em meio
básico, não forma um anel de três membros. O que acaba acontecendo é uma condensação aldólica intermolecular
entre duas moléculas de butanodial.
-
HO
O O O O
H
O 3
2 - H 2O O 3
2 O 3 1
- H 2O O 3
2
1
1 1 2
4 4 4 4
-
H - 4 2 1 1
OH 4
HO 3
4
3
2
O 2 1
O O
3
6. Que composto inicial você utilizaria na ciclização aldólica para preparar cada um dos compostos apresentados
abaixo?
a) b) O
c)
6. ENOLATOS DE LÍTIO
Hidrogênio alfa-carbonílicos também podem ser removidos por outras bases muito fortes. É o caso da
base DIISOPROPILAMIDA DE LÍTIO (LDA), uma base muito forte útil para preparar o que chamamos de enolatos de
lítio.
88

O O
+ - - + H
H + Li N Li + N
LDA Enolato de
Lítio
Mas, por que usaríamos essa base para formar um ânion enolato e não, simplesmente, NaOH?
6.1) FORMAÇÃO REGIOSSELETIVA DE ÂNIONS ENOLATOS
Uma cetona assimétrica como a 2-propilcicloexanona pode formar dois enolatos diferentes. Qual
enolato será formado preferencialmente dependerá da base que for utilizada e das condições empregadas. O
enolato com a ligação dupla mais altamente substituída é o enolato termodinamicamente mais estável, da mesma
forma que um alceno com ligação dupla mais substituída é o alceno mais estável. Esse enolato, chamado de
enolato termodinâmico, é formado principalmente sob condições que permitem o estabelecimento do equilíbrio.
Este será o caso em geral, se o enolato é produzido usando uma base relativamente fraca em um solvente prótico.
-
B - O O
O O B
H H H
H
ENOLATO CINÉTICO
ENOLATO TERMODINÂMICO
Por outro lado, o enolato com a ligação dupla menos substituída é normalmente formado mais
rapidamente, pois a remoção do hidrogênio necessário para formar este enolato é menos estericamente impedido.
Esse enolato, chamado de enolato cinético, é formado predominantemente quando a reação é controlada
cineticamente (ou controlada por velocidade).
Tratar o composto 2-propilcicloexanona com hidróxido de sódio (NaOH) produz o enolato
termodinâmico pois o íon OH- é pequeno e consegue acessar o carbono terciário para formar o enolato com a
ligação dupla mais substituída.
-
O O
H H H -
O O
H
H2 O
Já o enolato favorecido cineticamente pode ser formado através do uso da DIISOPROPILAMIDA DE

LÍTIO (LDA). Esta base forte, estericamente impedida, remove rapidamente o próton do carbono alfa menos
substituído, da cetona. Veja.
- - H
O O N
N
H H
H
o
THF, -78 C
89

6.2) CONDENSAÇÃO ALDÓLICA DIRIGIDA
Um dos modos mais eficazes e versáteis de provocar uma reação aldólica cruzada é o uso de um enolato
de lítio, obtido a partir de uma cetona com um componente, e um aldeído ou cetona, como outro. Um exemplo do
que é chamado de reação aldólica dirigida é mostrado a seguir.
-
O O OH
+ O
O LDA
O Li O
o
THF, -78 C
Aldol majoritário
A regiosseletividade pode ser alcançada quando as cetonas assimétricas são usadas em reações
aldólicas dirigidas pela geração do enolato cinético usando a diisopropilamida de lítio. Isso assegura a produção do
enolato no qual o próton foi removido de um carbono alfa menos substituído.
Se essa mesma condensação aldólica fosse feito do jeito clássico, com NaOH, essa cetona tem dois
carbonos enolizáveis. E o carbono mais substituído iria formar o enolato termodinâmico preferencialmente dando
origem ao produto de condensação no carbono à esquerda da carbonila cetônica. Uma pouca quantidade do
produto desejado seria obtido.
O O OH
O O
NaOH +
O
HO
Aldol majoritário Aldol minoritário
Essa reação é extremamente versátil pois permite a obtenção de diversos tipos de cetonas substituídas
com alta regiosseltividade. Acompanhe o exemplo a seguir.
- + O
Br
O O Li
LDA
o
THF, -78 C
Br
Cl
Ph Br
O
O
O
O
Ph
O
O
H2N
N
OH H
90

7. Preveja a estrutura dos produtos majoritários das seguintes sínteses orgânicas.
LDA
LDA
O
Br
a) O Cl b) O
LDA
O
N Cl
O LDA
Cl
c) d)
7. REAÇÕES DE ENAMINAS DE STORK
Os aldeídos e cetonas reagem com aminas secundárias para formar compostos chamados de enaminas.
A reação geral para a formação da enamina está esquematizada a seguir.
O + N H
N
+
H + O
+ N H O H H
+
O
H H
H H H
amina íon imínio ENAMINA

secundária não tem hidrogênio
para perder
Como a formação da enamina requer a perda de uma molécula de água, as preparações da enamina são
normalmente realizadas de tal modo que se permite que a água seja removida como um azeótropo ou mediante
agente dessecante. Essa remoção da água leva a reação reversível para ser completada.
As enaminas são bons nucleófilos e uma análise das estruturas de ressonância mostra que devemos
esperar que as enaminas tenham tanto um nitrogênio nucleofílico como um carbono nucleofílico. E por causa disso,
as enaminas podem reagir com uma série de eletrófilos.
+
+ δ
N N N
-
- δ
=
7.1) ACILAÇÃO DE ENAMINAS
Enaminas podem ser aciladas com cloretos de ácido. Uma vez que a ligação carbono-carbono é formada,
o tratamento desse produto com ácido diluído leva à hidrólise do íon imínio e a restauração da carbonila cetônica
na estrutura.
O
+ O O
N Cl N O +
H
- H2O
O mecanismo envolve o ataque do carbono nucleofílico da enamina ao cloreto de ácido, seguindo um

mecanismo de substituição acílica que você já conhece.
91

+ - +
N O N O N O
Cl -
Cl -Cl
7.2) ALQUILAÇÃO DE ENAMINAS
Da mesma forma, haletos de alquila também reagem com enaminas para formar produtos de
alquilação. Veja um exemplo a seguir.
Br + O
N N
+
H
- - H2O
-Br
7.3) ALQUILAÇÃO COM ALFA-HALOCETONAS
Compostos dicetônicos podem ser obtidos pelo tratamento de uma enamina com alfa-halocetonas. O
posterior tratamento em meio ácido leva ao composto dicarbonílico.
Br +
N O
N
+
O H
-Br
-
O - H2O O
7.4) ENAMINAS CONTROLAM ESTEREOQUÍMICA
Com cetonas assimétricas, enaminas costumam se formar preferencialmente com a dupla ligação no
carbono contendo menos grupamentos alquila. Isso ocorre porque os grupamentos alquila que a amina secundária
traz podem entrar em repulsão espacial com os grupamentos alquila da cetona, se a dupla for formada com o
carbono alfa mais substituído. Quando essa enamina é formada, o mais provável é o que o equilíbrio se desloque
para formar a enamina com menos repulsão espacial interna e o produto da reação no carbono alfa mais
substituído quase não é observado. Veja o exemplo a seguir.
Br
O N N O
H O
+ +
H Posterior H O
MAJORITÁRIO
H H
N H
N
H C
H C N H
H H N
H
+
H
C C
Mais repulsão espacial interna H
H H
92

8. Preveja as estruturas dos produtos de cada etapa dos seguintes planejamentos sintéticos.
O
O N Br
OEt
a)
H
H
+ A MeCN, H 2 O, refluxo
B
O N Br
b)
H
H
+
A MeCN, H 2 O, refluxo B
O
N
OH
KMnO 4
H2SO4
A H
H
+ B Cl
MeCN, H 2 O, refluxo
C
c)
N
N +- Cl
d)
1. DIBAL, -78 C
2. H 3 O
+
o
A
1. ClMg
2. H 3 O
+
CH 3
B
KMnO 4
H2SO4 C
H
H
+ D MeCN, H 2 O, refluxo
E
93

GABARITO
1. a)
O - OH O OH OH
OH NaBH 4
H H2O H H3O
+
ALDOL
b)
O OH
OH O -
LiAlH 4
O OH
- OH
H
H H2O H3O
+
H H2O
ALDOL ALDEÍDO
α, β - INSATURADO
c)
Br
Br O
O O O OH O
- O OH O - LiAlH 4 O O
O O OH OH Cl
H +
H H2O H3O
H H2O
O
O
O O
ALDOL ALDEÍDO
α, β - INSATURADO
2.
O O O O
O
a) b) c) d)
O
Br
e) O f) O
3.
O
O
Cl Cl
O N
H2N
H OH
O
OH O O
F.G.I.
álcool fenetílico
O F.G.I.
OH
94

NO 2
NO 2 NaOH
Br
O
4. a) O
NO 2 NO 2
NaOH O
O O
Cl
b)
O
NO 2 NO 2
O NaOH O
O
c)
NaOH O
O
O OH N
N
d)
N
NO 2
O Cl O
Cl
5. a) b)
N
O
Cl
N NO 2
c) d) Cl
O
O O
O
O
6. a) b) O c)
7. a) O
b) O
95

O
c)
d)
O O
N
O Br
H N OEt
OEt
+
H MeCN, H 2O, refluxo
8. a) O
O
O N Br
N
H
MeCN, H 2 O, refluxo
+
H
b)
O
N
KMnO 4 H Cl
N O O
OH H2SO4 O H
+ MeCN, H 2 O, refluxo
c)
d)
O N O
O OH N
N +- H Cl
o 1. ClMg CH 3 KMnO 4
1. DIBAL, -78 C
+ +
+ 2. H 3 O H2SO4 H MeCN, H 2 O, refluxo
2. H 3 O
96

Capítulo 6 - REAÇÕES DE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO - Adição de Michael e reatividade de
compostos beta-dicarbonílicos.
1. ACEPTORES DE MICHAEL
Os contribuintes de ressonância de um composto carbonílico α, β-insaturado mostram que a molécula

tem dois sítios eletrofílicos: o carbono carbonílico e o carbono β.
sítio eletrofílico
O O O
β
β
R R R R R β R
α
α α
um composto carbonílico
α, β insaturado sítio eletrofílico
Isso significa que, se um aldeído ou uma cetona tem uma ligação dupla nas posições α, β, um nucleófilo
pode ser adicionado ao carbono carbonílico ou ao carbono β.
A adição nucleofílica ao carbono carbonílico é chamada de adição direta ou adição 1,2.
Adição direta
1
O O OH
+
H3 O
R 2 R R R R R
X X
-
X
A adição nucleofílica ao carbono β é chamada de adição conjugada ou adição 1,4. Porque a adição
ocorre nas posições 1 e 4 (ou seja, no sistema conjugado). Após a adição 1,4 ocorrer, se quando o meio estiver
ácido quem sofrer a protonação (ligação com hidrogênio) for o átomo de oxigênio com carga negativa, forma-se
um enol, que se tautomeriza imediatamente para a formar cetônica, aquela que é formada quando a protonação
ocorre pelo átomo de carbono negativo.
Adição conjugada
1
- X O X O X O
X O H3 O
+
4
2 R R R R R R
R 3
R
Os nucleófilos que são bases fracas formam produtos de adição conjugada. Veja alguns exemplos de
nucleófilos desse tipo:
O O - -
H H R H Cl Br
O O
N N -
- -
H H R R C N R R O
H R
A reação global resulta na adição à ligação dupla carbono-carbono, com o nucleófilo sendo adicionado
ao carbono β da ligação dupla carbono-carbono e um próton da mistura reacional adicionado ao carbono α. Vamos
analisar um exemplo específico: a reação a seguir é uma adição conjugada ou adição 1,4:
97

O O
H CH3
+ N
CH3
H N
H
Mecanismo da reação:
H
+
O O O O O
H H
O
H H H
CH3 CH3 O CH3
N N H H N
H H
H CH3 H
N
H
Em geral, os nucleófilos que são bases fortes formam produtos de adição direta. Veja alguns exemplos
de nucleófilos desse tipo:
-
O + MgCl
H - - -
-
F -
N N C
R H H H
O R H
R H
Vamos analisar um exemplo de reação específica desse tipo. Uma adição de reagente de Grignard acaba
ocorrendo diretamente na carbonila de um sistema α,β-insaturado. Veja:
- +
O H3C MgCl OH
+
H3 O H3C
Mecanismo da reação:
O O OH
+
H3 O
H3C H3C
- +
H3C MgCl
Um exemplo de reação que passa por uma adição conjugada é a síntese do medicamento FLUOXETINA®
apresentada a seguir. Na primeira etapa, acetofenona reage com soda caústica (NaOH) e formaldeído. O resultado
dessa primeira reação é uma condensação aldólica que produz um composto carbonílico α, β- insaturado. Na
segunda etapa, esse composto carbonílico reage com metilamina para dar origem a um produto de uma adição
conjugada, conforme você já sabe. Na sequencia, a carbonila de cetona é reduzida a álcool, que por sua vez, reage
com SOCl2 e se transforma em um haleto de alquila (R-Cl). Por fim, esse haleto de alquila sofre um ataque
nucleofílico SN2 de um íon fenolato, contendo um grupamento –CF3 em posição para. Essa última etapa dá origem
ao medicamento FLUOXETINA. Veja a rota sintética completa.
98

O OH
O O O
NaBH 4 N
H H H2N CH 3 N
+
H H 3O H
NaOH
C F3
C F3
Cl
O O N
SOCl 2
N H
H
FLUOXETINA
1. Mostre qual deve ser a estrutura do produto principal de cada uma das reações esquematizadas a seguir.
O
HCl O NH3
a) b)
O O
CH3CH2CH2MgBr CH3SH
c) d)
O O
-
OH /H2O NaBr
e) O f) O
1.A) ÂNIONS DE NITROALCANOS E NITRILAS E ENAMINAS PROMOVEM ADIÇÃO CONJUGADA
Quando nitroalcanos e nitrilas são tratadas com base forte, formam-se os ânions no carbono vizinho à
essas funções orgânicas, conforme nós já estudamos. Uma vez que esses ânions podem se estabilizar por
ressonância (não há concentração de carga em um único átomo), esses nucleófilos acabam promovendo adições do
tipo 1,4. Ou seja, a adição conjugada. Enaminas também são nucleófilos que promovem adição conjugada. Isso
acontece por causa da ressonância que existe nessa função orgânica que, embora neutra, coloca carga negativa em
um átomo de carbono.
Nucleófilos com
-
N R R'
O + O N carga
N deslocalizada
por ressonância.
-
- R PROMOVEM
R R ADIÇÃO
R' CONJUGADA
Veja, a seguir, o mecanismo de como uma enamina promove adição conjugada em compostos
carbonílicos alfa,beta-insaturados. Lembre-se que o meio ácido necessário na última etapa para protonar o ânion
enolato, acaba promovendo também a hidrólise ácida do íon imínio originando uma carbonila de cetona.
99

+
N N O O O
O
4 2 4 2
4 3 1 3 1
2
3 1
+
H
1.B) A SELETIVIDADE TAMBÉM DEPENDE DA CARBONILA
Até agora, nós focamos a atenção no nucleófilo para prever se irá acontecer uma adição direta (1,2) ou
uma adição conjugada (1,4). Entretanto, iremos descobrir neste momento que a estrutura do composto carbonílico
alfa,beta-insaturado também exerce forte influência sobre que tipo de reação irá acontecer no laboratório. Veja o
exemplo a seguir. Quando um haleto de acila alfa, beta-insaturado reage com amônia (nucleófilo que dissemos
promover adição conjugada) e, neste caso, o produto majoritário é o resultante de adição direta.
O NH2 O O
N H3
Cl Cl NH2
MINORITÁRIO MAJORITÁRIO
Embora esse resultado esteja exatamente o contrário do que nós discutimos anteriormente, a
explicação nesse caso envolve a reatividade da carbonila. Neste caso, a amônia (nucleófilo neutro) acaba atacando
diretamente a carbonila, não o sistema alfa,beta-insaturado.
H3 N
X O
Cl
N H3
O
NH2
- H Cl
A explicação está intimamente ligada à reatividade da carbonila. Uma carbonila de um haleto de acila é
muito reativa pois o cloro é um excelente grupo abandonador. Outro fator que altera a reatividade da carbonila é o
impedimento estérico. Um aldeído alfa,beta-insaturado também tende a reagir diretamente na carbonila, embora
nesse caso já comece a depender mais do nucleófilo. Já ésteres e amidas alfa,beta-insaturadas, raramente sofrem
ataque direto na carbonila pois essas carbonilas são menos positivas e menos reativas. Veja:
O O O O O
Cl H R OR N R2
2. Preveja a estrutura dos produtos principais das seguintes reações. Desenhe o mecanismo de cada uma delas.
O O
NO 2
N Cl
+ + +
H
a) b)
O O
N + N Cl + N
c) d)
100

1.C) A ADIÇÃO DE MICHAEL
Ânions enolatos são excelentes nucleófilos e podem se adicionar à compostos carbonílicos α, β-

insaturado através de um mecanismo de adição 1,4. Essas adições conjugadas são conhecidas como adições de
Michael (depois de sua descoberta em 1887, por Arthur Michael da Tufts University, e mais tarde da Harvard
University). O mecanismo geral de como essa adição ocorre está esquematizado a seguir.
O O O O
O O O 1
Base 1 1
R R2 R R2
R R a 2 R2 a 2 a 2
a
ENOLATO +
H Nova ligação carbono-carbono
Um exemplo específico dessa reação será apresentado a seguir. Veja:
O O O
O -
1 OH 1 3
2 4
+ 3
2 4 EtOH
O O
Na primeira etapa dessa reação, o íon hidróxido remove um hidrogênio alfa do composto dicarbonílico
para formar um ânion enolato estabilizado por ressonância.
-
δ O
-
δ
-
δ
O O
O
- -
O
H O + H H
H
O O
Então, o ânion enolato promove uma adição conjugada ao composto carbonílico alfa,beta-insaturado,
formando um ânion enolato, que se estabiliza por ressonância.
-
O O O
- O 1 3
1 a 2 4
a
+ 3
2 4
O O
- -
O O O O O Oδ
2 2
1 1 1
3 3 - 3
a 2 4 a
-
4
= a
δ
4
O O O
Em uma última etapa, esse ânion enolato captura um átomo de hidrogênio de, por exemplo, uma
molécula de água, restaurando o meio básico.
O O O O
2
1 3
1 3 -
a 4 a 2 4 + O
- + O
H H O H
O
101

Vamos analisar agora o exemplo de uma adição de Michael onde a cicloexanona reage com hidróxido de
sódio e (2Z)-1,3-difenilprop-2-enona. Veja o produto principal e o mecanismo dessa reação a seguir.
O
O O O O O O
NaOH
+
ENOLATO
H
Entretanto, esse produto de adição conjugada é o produto majoritário dessa reação. Em menor
quantidade, aparece um produto cuja estrutura está representada a seguir.
O Ph O
O O
O
Ph + O
NaOH
MAJORITÁRIO MINORITÁRIO
Para entender como o produto minoritário aparece, devemos lembrar que quando o ânion enolato é
formado na primeira etapa dessa reação, esse ânion possui um contribuinte de ressonância que possui carga
negativa em átomo de oxigênio. Se o ânion enolato promover um ataque nucleofílico com a carga negativa no
átomo de oxigênio, ele irá promover uma adição conjugada por esse átomo, dando origem ao produto que você vê
no mecanismo representado na sequencia.
O O O
O O O O
+
H
Entretanto, não devemos esperar grande quantidade desse produto, pois embora o contribuinte de
ressonância com carga negativa no oxigênio seja o mais estável (melhor pra acomodar carga negativa) ele não é o
mais nucleofílico. Isso porque, para atuar como um nucleófilo, o átomo precisa permitir o afastamento do seu par
de elétrons para a formação da nova ligação. O átomo de oxigênio por ser muito eletronegativo acaba “prendendo”
mais os pares de elétrons e evitando que o oxigênio atue como nucleófilo. Já o átomo de carbono não possui esse
problema por ser bem menos eletronegativo que o oxigênio.
3. Preveja os produtos majoritários das seguintes adições de Michael. Preveja sozinho, a estrutura do produto
minoritário resultante do ataque o contribuinte de ressonância com carga negativa no oxigênio do ânion enolato.
NaOH
O
O LDA
O O
a) b)
102

O NaOH
N LDA
O O
O
OEt
c) d)
1.D) OUTROS DERIVADOS CONJUGADOS E SELETIVIDADE DE ADIÇÃO
Duplas ligações também podem aparecer conjugadas com outros grupos funcionais, não apenas
carbonilas. Por exemplo, vimos no capítulo anterior que nitroalcanos podem sofrer condensação do tipo aldólica
pra dar origem a um grupo nitro vizinho a uma ligação dupla C=C. Esse grupamento funcional pode sofrer adição
conjugada da mesma maneira que um composto carbonílico alfa,beta-insaturado. Como a ligação dupla C=C está
conjugada com a dupla N=O, o oxigênio pode acomodar a carga negativa que se forma após o primeiro ataque
nucleofílico e ainda se estabilizar por ressonância. Veja o mecanismo:
-
O O O
1 1 1
N N - N -
Nu - Nu O Nu O
2 O 2 2
+
H
De maneira semelhante, nitrilas conjugadas com ligações duplas C=C também podem sofrer adição
conjugada.
-
1 N 1 N 1 N
Nu C C C
Nu 2 Nu
2 2
+
H
No exemplo específico a seguir, o éster reage com KOH para produzir um ânion no carbono alfa
carbonílico. Esse ânion ataca a acrilonitrila no carbono 1 para dar origem ao produto de adição conjugada. Repare
que a base (OH-) não promove hidrólise do éster neste caso, pois o hidrogênio alfa é suficientemente ácido pra ser
removido antes que essa reação ocorra, uma vez que o ânion enolato pode se estabilizar por ressonância com a
carbonila, com o anel aromático e com o grupo nitrila.
O O
1 N KOH t-BuOH
O Et + O Et
2 2h, 45ºC
1 2
N
N N
Quanto melhor retirador de densidade eletrônica for o grupamento funcional conectado à ligação dupla
C=C, mais fácil a adição conjugada ocorre. Vamos analisar o seguinte exemplo:
O O
1
O N -
O 1
O 2 O
N - KOH 1 N
O N -
+ N 2 t-BuOH O +
N 2
O
Nesta reação, a base (OH-) remove o hidrogênio alfa da acetona, formando um ânion enolato. Esse
ânion enolato pode atacar o carbono 1 ou o carbono 2 do segundo reagente. Quando o ânion enolato promove a
103

adição conjugada no carbono 1, temos o produto majoritário. Quando o ânion enolato ataca o carbono 2, temos o
produto minoritário.
Quando comparamos o caminho de reação de cada uma dessas possibilidades, podemos entender
porque um ataque nucleofílico é favorecido em relação ao outro. Quando o enolato ataca o carbono 1 (caminho A),
o intermediário formado acomoda carga negativa no grupo nitro (um grupo fortemente retirador de densidade
eletrônica), capaz de distribuir carga negativa em dois átomos de oxigênio, além do carbono 2. Em contrapartida,
quando o enolato ataca o carbono 2 (caminho B), o intermediário formado acomoda carga negativa no grupo nitrila
(um grupo bem menos retirador de densidade eletrônica), capaz de distribuir carga negativa entre um átomo de
nitrogênio e o carbono 1. O intermediário formado pelo caminho A é bem mais estável e deve ter uma energia livre
de ativação menor do que o intermediário formado pelo caminho B.
O A
- O - A B - O
δ δ
O O N -
C 1 2 O
2 N - 1 2 N N
1 O - O -
N N δ δ
- δ
O
B -
MELHORES GRUPOS RETIRADORES DE
O DENSIDADE ELETRÔNICA ORIENTAM A
ADIÇÃO CONJUGADA
4. Quando os dois compostos apresentados a seguir, são colocados pra reagir em meio etanólico contendo
hidróxido de sódio, seguido de tratamento com ácido, aparecerem três compostos resultantes de adição conjugada
e um produto de adição direta. Apenas um deles é o produto majoritário. Mostre o mecanismo que leva à
formação do produto majoritário e explique por que não é esperado que os outros três produtos aparecessem em
grande quantidade.
O O
?
O
N+ - 1. NaOH / HOEt
O
+ N
2. HCl / H2O
1.D) ANELAÇÃO DE ROBINSON
Se em uma adição de Michael for feita com um composto dicarbonílico e o composto carbonílico α, β-
insaturado contiver hidrogênios ativos, em meio básico, ainda ocorre uma reação de ciclização. Essa reação é
chamada de anelação de Robinson e ela ocorre através de uma condensação aldólica intramolecular. Sir Robert
Robinson ganhou o prêmio Nobel de Química em 1947 por sua pesquisa sobre compostos que ocorrem
naturalmente.
O O O O O
1
NaOH 3 1 3
2 4 2 4
NaOH 1
2
4 3
O H2 O O O
Mecanismo
O mecanismo dessa anelação está apresentado na sequencia. A base remove um hidrogênio alfa-
carbonílico da ponta da estrutura. Esse íon enolato ataca, então, uma das carbonilas cetônicas da própria estrutura.
Embora existam outros carbonos possíveis de ser formar íons enolatos, inclusive mais estáveis, a remoção de um
hidrogênio do carbono mais externo é o único que leva à formação de um sistema cíclico termodinamicamente
viável. Veja a seguir.
104

- O
O O - O O
H O
1
1
2
3 H 1
2
3
4 O 2
4
3
H H 4
O O -
O
O
O
H H
O O
1 1
2 2
3
4 3 O 4
- O H H O
HO HO H
-
O
H
Conforme mencionamos antes, a remoção do hidrogênio do carbono 2 é que leva à formação do

enolato mais estável. Como estamos utilizando OH-, esse enolato se forma no meio reacional. Entretanto, se esse
enolato atacasse uma carbonila de cetona dentro da própria estrutura, isso levaria a formação de um sistema
cíclico altamente tensionado, especialmente após a formação da ligação dupla C=C, caso essa condensação aldólica
intramolecular fosse até o fim. Portanto, não devemos esperar quantidade expressiva desse produto ao final da
reação.
- O O
O O O O
2 -
2 - 1
1 3 1 HO
X
1 3
4 4
4 O 2
3
4 2
3
H H
O O OH
O O
EXEMPLO – Formação de sistemas cíclicos complexos.
As reações aprendidas até agora podem ser utilizadas em conjunto na obtenção de moléculas com
esqueletos carbônicos complexos. Veja o esquema de síntese a seguir.
1. LDA
O
2. O
O O
NaOH H2 O
Mecanismo
A primeira etapa é uma adição de Michael de ânion enolato à composto carbonílico α, β-insaturado. Na
segunda etapa, ocorre uma anelação de Robinson. Essa anelação ocorre especialmente rápida pois a remoção do
hidrogênio ativo na estrutura leva à formação de um ânion enolato que pode se estabilizar por ressonância tanto
na carbonila como no anel aromático.
105

O
-
O O O O 1
2 3
6 6 -
5
4 2
1 5
4 2 O O 6
5
4
3 3 1 H H
H - O
O H H
H -
O
O H
H H O O
O H
1
2 3
1 2 3
3
2 1 -
HO 4
HO 6 4
6
5
4
6
5 O 5
- H
O
H
Repare que, neste caso, também existem possibilidade de outros produtos. Entretanto, esses produtos
levariam à formação de sistemas cíclicos muito tensionados e impossíveis de serem formados por esse tipo de
reação. Veja um exemplo a seguir.
O
1
2
- 3
O O O O - 4
6 6 3 HO
X
5 3 5 6
4 2 4 2
5
1 1
H - O
O H H
H
5. Preveja as estruturas dos produtos majoritários de cada uma das rotas de síntese a seguir envolvendo anelação
de Robinson. Desenhe os mecanismos dessas reações para treinar sua química orgânica.
O
NaOH NaOH
O A B
a) O
O
NaOH
O A
NaOH
B
b)
NaOH
NaOH
A B
O
O
c)
O NaOH
NaOH
A B
O O
d)
106

1.C) ANÁLISE RETROSSINTÉTICA
Uma vez que sabemos que sistemas cíclicos com uma ligação dupla conjugada com uma carbonila
podem ser sintetizados por anelação de Robinson, esse ponto pode ser um lugar para uma desconexão
retrossíntica durante um planejamento de síntese. Por exemplo, na análise retrossíntetica do 4,4a-
tetraidrofenantre-2(3H)-ona vemos uma dupla interna a um ciclo conjugada com uma carbonila. Podemos
desconectar retrossinteticamente neste ponto. Veja.
O CH3 O CH3 O CH3
Equivalente O
sintético
O O 2
O 1
4,4a-tetraidrofenantre-2(3H)-ona
O CH3 O CH3
O Equivalente O
sintético
2
O 2
1 O 1
O composto dicarbonílico necessário para essa anelação de Robinson tem as carbonilas separadas por
três carbonos. Isso significa que ele pode ser preparado por uma adição de Michael.
6. Faça uma análise retrossintética e mostre quais seriam os reagentes necessários para sintetizar cada uma das
substâncias a seguir, utilizando a anelação de Robinson.
O
O
O O
O
a) O b) c) d)
2. COMPOSTOS BETA-DICARBONÍLICOS.
Os compostos que possuem dois grupos carbonila, separados por um átomo de carbono intermediário,
são chamados de compostos β-dicarbonílicos, e estes compostos são reagentes altamente versáteis para a síntese
orgânica. Iremos explorar, nesta aula, alguns dos métodos para a preparação e utilização de compostos β-
dicarbonílicos.
O O O O O O
R R' R O R' RO O R'
Sistema Sistema Éster malônico

β-dicarbonila β-cetoéster
O mais importante para a química dos compostos β-dicarbonílicos é a acidez dos prótons localizados
entre os dois grupos β-carbonila. O pKa está na faixa de 9-11, acídico o suficiente para ser facilmente removido por
107

uma base alcóxido para formar o ânion enolato. O pKa baixo pode ser explicado porque a base conjugada formada
depois da saída do hidrogênio pode ser estabilizada por ressonância.
O O O O O O O O
R R' - HOEt R R' R R' R R'

H
ânion enolato (estabilizado por ressonância )
OEt
2.1) PREPARO DE COMPOSTOS BETA-DICARBONÍLICOS
2.1.A) A CONDENSAÇÃO DE CLAISEN. SÍNTESE DE β-CETOÉSTER.
Quando duas moléculas de éster sofrem uma reação de condensação, a reação é chamada de
condensação de Claisen, que, como a condensação de aldol, requer uma base forte. No entanto, o NaOH aquoso
não pode ser usado na condensação de Claisen, porque o éster pode ser hidrolisado por base aquosa. Portanto, as
bases mais usadas são bases não aquosas, por exemplo, etóxido de sódio (NaOEt) na presença de EtOH e metóxido
de sódio (NaOMe) na presença de MeOH. O produto da condensação de Claisen é um β-cetoéster. Como na
condensação do aldol, uma molécula do composto carbonila é convertida em um ânion enolato quando um próton
α é removido por uma base forte, por exemplo, NaOEt.
Para exemplificar, vamos analisar a condensação de Claisen que ocorre quando butanoato de etila é
tratado com etóxido de sódio em etanol. Veja a reação geral:
O O O
1. NaOEt / HOEt
4
3
2
1
OEt 4
3
2
1
2
1
OEt
2. HCl / H2O
3
4
Na primeira etapa, a base remove um hidrogênio α do éster para formar o ânion enolato. O ânion
enolato ataca o carbono do grupo carbonila de uma segunda molécula de éster e produz o enolato de β-cetoéster.
A reação termina após a adição de um ácido ao sistema, que protona o enolato e produz o β-cetoéster final. Assim,
a condensação de Claisen é uma reação de substituição nucleofílica acílica. Acompanhe o mecanismo:
O O
-
Et O H Et O H -
1
2
1
OEt 2 OEt
3 3
4 4
-
O O O O O O
- 1
1 1
3 1
OEt 2 OEt 4
3
2 2
1
OEt 4
3
2 2
1
OEt
4 2
3 3
3 Et O -
4 4
4
Et O
+
H
O O O O O O
- ácido 1 1
4
3
2
1
2
1
OEt 3 1 1
OEt 4
3
2 2 OEt
4 2 2
H 3 3
3
- 4 4
4
Et O Et O H
ENOLATO
BETA-CETOÉSTER
108

______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – SÍNTESE DO ACETOACETATO DE ETILA.
Você verá, no Campus Virtual, a síntese do acetoacetato de etila. Neste exemplo, duas moléculas de
acetato de etila condensam-se para formar o enolato de acetoacetato de etila, que, após a adição de um ácido,
produz aceto-acetato de aetila (um β-cetoéster). Veja a reação geral:
O O O
2 1. NaOEt / HOEt
1 1 HO NaCl
2
1
O 2. HCl / H2O 2 2 O
Acetato de etila Acetoacetato de etila
Na primeira etapa da reação, acetato de etila é misturado com etanol e sódio metálico. O sódio metálico
desloca o hidrogênio do grupo -OH do etanol produzindo etóxido de sódio. Como essa é uma reação muito
exotérmica, a adição de sódio metálico precisa ser feita de forma lenta e controlada. Conforme o etóxido de sódio
vai sendo formado, ele já reage com o acetato de etila, removendo um dos seus hidrogênios alfa para formar
etanol e o ânion enolato de éster.
O O
-
Et O H Et O H -
OEt OEt
Na segunda etapa, o sistema reacional é refluxado por 4 horas. Nesse período, a reação de condensação
de Claisen vai formando o enolato de beta-cetoéster, conforme o mecanismo apresentado a seguir:
-
O O O O O O
- 1
1
1
OEt 2
OEt 2
2
1
OEt 1
2
1
OEt
2 2
OEt -
Et O
O O O O
-
2 1
2
1 1
OEt 2
1
2
OEt
H
-
Et O Et O H
Por fim, a adição de ácido ao meio reacional irá protonar o enolato de beta-cetoéster para formar o
produto final, o acetoacetato de etila, que será removido do frasco de reação por destilação.
+
H
O O O O
-
1 ácido
2
1
2
OEt 1 1
OEt
2 2
______________________________________________________________________________________________
7. Preveja quais serão os produtos das seguintes reações. Desenhe os mecanismos para treinar seus conhecimentos
de química orgânica.
O Na
+
1) O
2
a) O 2) HCl / H2O
109

O +
1) Na O
2
b) O 2) HCl / H2O
O 1) Na OC2H5
+-
2
2) HCl / H2O
c) O
O +-
1) Na OC2H5
2
2) HCl / H2O
d) O
8. O éster abaixo não sofre condensação de Claisen (formação de β-cetoéster). Explique essa observação
experimental.
O
+-
1) Na OC2H5
Não reage para formar beta-cetoéster
O 2) HCl / H2O
2.1.B) CONDENSAÇÃO DE CLAISEN INTRAMOLECULAR. A CONDENSAÇÃO DE DIECKMANN.
Quando adipato de dietila é aquecido com etóxido de sódio, a acidificação subseqüente da mistura de
reação fornece o 2-oxociclopentanocarboxilato de etila.
O O O Et
4 2
5 O Et 1. NaOEt / HOEt
6 3 1
Et O 2. HCl / H2O O
O
adipato de dietila 2-oxociclopentano
carboxilato de etila
Essa reação, chamada de condensação de Dieckmann, é uma condensação de Claisen intramolecular. O

átomo de carbono alfa (α) e o grupo éster para a condensação procedem da mesma molécula. Em geral, a
condensação de Dieckmann só é útil para a preparação de anéis de cinco e seis membros.
O Et
O Et 6
5 O Et O O O Et
O H 1
6
6 4
1 O Et 4 1 O Et 5 2
O
Et O 5 3
2
- HOEt 3
2 4 3
O O
+
H
O Et
O OEt O O
1 + 1
OEt H 1 OEt
6 H3O 6 6
5 2 5 5
4 3
O 4 3
2
O - HOEt 4 3
2
O
Conforme já dissemos, os sistemas cíclicos que se formam com mais facilidade nesse tipo de reação, são
os anéis de cinco e seis membros. Anéis maiores apresentam o problema da entropia já discutido e anéis menores
são muito tensionados (teoria das tensões de Bayer) e acabam não se formando. Veja o esquema geral a seguir.
110

O O O
O 1
O O NaOEt
NaOEt 6
1
Et O Et O Et O 7 2
X
4 4 5
3
2
1
O Et
3
2
Et O 7
6 4
3
2
1
O Et 5 3
O O 4
NÃO SE FORMA É FORMADO!

ANEL MUITO TENSIONADO
2 3
O O O 4
1
O O NaOEt O NaOEt
O
X O
X
5 1 7 5
Et O 4 7 5 8
Et O 5
4
3
2
1
O Et 2
8 6 4
3
2
1
O Et 6
3 O Et
O Et
NÃO SE FORMA NÃO SE FORMA
ENTROPICAMENTE DESFAVORÁVEL
ANEL MUITO TENSIONADO
O O 2 O O
2
NaOH
O NaOEt 1
3
O O 1
X
9
6
5
4
3
2
1
O Et O Et O 8
3
5 7 5
O Et 6 4 Et O 9
8 6 4
3
2
1
O Et 7 4
6 5
O Et
NÃO SE FORMA
É FORMADO! ENTROPICAMENTE DESFAVORÁVEL
Quando compostos que possuam duas carbonilas de éster que na teoria formariam anéis muito
tensionados ou entropicamente desfavoráveis, são colocados em contato com etóxido de sódio, o que acaba
ocorrendo é uma condensação de Claisen intermolecular entre duas moléculas como você já viu antes. Veja no
exemplo a seguir. Butanoato de dietila, em meio etanólico com etóxido de sódio, não forma um anel de três
membros. O que acaba acontecendo é uma condensação de Claisen intermolecular entre duas moléculas de
butanoato de dietila.
O O O
O 2
O 3
2
1
O 2
4
3 1
OEt 4
OEt 4
3 1
OEt
-
OEt H - OEt OEt 1
OEt 3
4 OEt
O 2
OEt
O
3
4 OEt
O 1
2
Entretanto, quando o butanoato de dietila e o pentanoato de dietila são tratados com etóxido de sódio
em etanol, outros produtos cíclicos também podem ser formados, não apenas os anéis de três e quatro membros,
respectivamente. Mas, quando eles são formados, isso acontece em BAIXÍSSIMA QUANTIDADE. O produto de
condensação de Claisen intermolecular é, de longe, o produto principal. Veja quais são esses produtos minoritários
cíclicos. Repare que são anéis de cinco e seis membros, que na teoria deveriam se formar com facilidade.
O O
NaOEt
O OEt
Et O 4 4 1
3
2
1
O Et 2
3
O
Butanoato de dietila MINORITÁRIO
O O O O OEt
NaOEt 1
5
2
Et O 5
4
3 1
O Et 4 2
3
Pentanoato de dietila MINORITÁRIO
Para entender porque essas substâncias se formam em quantidade tão baixa, temos que analisar o
mecanismo de como eles são obtidos. Em contato com etóxido de sódio, o butanoato de dietila perde um
hidrogênio alfa, dando origem ao ânion enolato. Devemos lembrar-nos dos contribuintes de ressonância desse
111

ânion: em um deles, a carga negativa está no átomo de oxigênio, que poderia se comportar como um nucleófilo e
atacar a carbonila de éster dentro da mesma estrutura para dar origem à um anel de cinco membros. Veja:
-
O O
O
O O
O 3
2 3
2
1
OEt
3 1
OEt
4
1
OEt 4
4 2
- OEt
OEt H - OEt
OEt
-
O O -
O OEt
O 4 1 + OEt
3 1
4 2
OEt 3 2
OEt
Dois problemas principais impedem essa reação de acontecer em extensão apreciável. Primeiro, o
oxigênio é um nucleófilo pior do que o átomo de carbono. Em um ânion enolato é sempre mais provável que o
ataque nucleofílico ocorra pelo átomo de carbono, conforme nós já sabemos. O segundo problema é que na etapa
em que o íon etóxido se comporta como grupo abandonador, ele não tem um hidrogênio tão ácido quando em
uma sistema dicarbonílico para remover e se estabilizar, o que dificulta a sua saída.
O mecanismo da reação do pentanoato de dietila segue o mesmo padrão e esse produto não se forma
em grande quantidade pelas mesmas razões.
-
O O O O O O
2 3
Et O 5 3
2
1
O Et Et O 5
4
3 1
OEt Et O 5
4 2
1
OEt
4 -
H -
OEt
-
O O O O OEt -
5 1
+ OEt
3
Et O 5
4 2
1
OEt 4 2
9. Quais produtos cíclicos seriam obtidos das seguintes reações de condensação de Dieckmann?
O
+-
1) Na OC2H5
O
O 2) HCl / H2O
a) O
O
+-
O 1) Na OC2H5
O 2) HCl / H2O
b) O
O O +-
1) Na OC2H5
c) O O 2) HCl / H2O
O O +-
1) Na OC2H5
O O 2) HCl / H2O
d)
10. Explique porque o pentanodioato de etila não sofre condensação de Dieckmann.
112

O O +-
1) Na OC2H5
Não forma um composto cíclico
2) HCl / H2O
O O
MATERIAL COMPLEMENTAR – A SÍNTESE DO ADOÇANTE ACESSULFAME DE POTÁSSIO.
O Acessulfame de potássio é um adoçante sintético 125 vezes mais doce do que o açúcar. A síntese
industrial desse adoçante começa reagindo 4-clorofenolato de sódio com cloreto de sulfurila para produzir o 4-
clorofenilsulfurocloridrato. Esse produto da primeira reação reage com amônia para formar o 4-
clorofenilsulfamato. O 4-clorofenilsulfamato reage agora com diceteno para formar o 4-clorofenil-(3-oxobutanoil)-
sulfamato. Por fim, o 4-clorofenil-(3-oxobutanoil)-sulfamato é colocado em contato com hidróxido de potássio para
formar o acessulfame de potássio e o subproduto 4-clorofenolato de potássio. Veja a rota de síntese completa.
O
Cl Cl
Cl Cl S Cl
O O NH3 O
-+ O S Cl O S NH2
Amônia
O Na Cloreto de sulfurila
O
O
4-clorofenolato de sódio 4-clorofenilsulfurocloridrato 4-clorofenilsulfamato
Cl Cl Cl
O
O O O
O O O KO H
O S + -+
O S NH2 O S N N- O OK
Diceteno O K+
O O H
4-clorofenilsulfamato 4-clorofenil-(3-oxobutanoil)-sulfamato ACESSULFAME
A etapa final dessa síntese é muito interessante do ponto de vista da química que está sendo estudada
neste capítulo, pois envolve uma ciclização com um ânion enolato. Entretanto, essa ciclização ocorre com o
oxigênio atuando como nucleófilo. Veja o mecanismo:
Cl -
Cl Cl O O
O O O O O
O O
3
O S N 4 2
O S N 4 2 O S N 4 2
3 1 - H2 O -
1 3 1
O H H O H O H
-
OH
1 1
2 2
Cl - Cl
O O O 3
KO H O 3
O Cl O 4
S 4
-+ + O S
O S N 4 2 O N O OK N- O
3 1 - O O K+
O H H
ACESSULFAME
Na etapa da ciclização, a base (hidróxido de potássio) remove o hidrogênio do carbono 3 do

intermediário 4-clorofenil-(3-oxobutanoil)-sulfamato. Se o ânion enolato usasse o par de elétrons do carbono 3
para formar um sistema cíclico com o átomo de enxofre eletrofílico, esse sistema seria um anel de 4 membros,
muito tensionado para ser formado. Entretanto, embora o oxigênio seja um nucleófilo pior do que o carbono, o
que governa essa reação é a força da ligação S-O. A ligação enxofre-oxigênio (S-O) tem energia de ligação da ordem
de 300 KJ/mol. É uma energia de ligação alta. Portanto é fácil formar essa ligação em reações no laboratório. Na
verdade, as ligações de oxigênio com enxofre (S) e fósforo (P) costumam se formar muito facilmente. Além disso,
temos um outro detalhe: o grupo abandonador neste caso é o íon 4-clorofenolato de potássio que pode se
estabilizar por ressonância, o que facilita sua saída.
113

ANÁLISE RETROSSINTÉTICA
Agora que sabemos da existência da reação de condensação de Claisen intramolecular, no planejamento

de uma substância, se na molécula existir uma carbonila cetônica separada por um carbono de uma carbonila de
éster, esse ponto pode ser feito por uma dessas reações. Veja a análise retrossintética apresentada a seguir. A
análise completa leva aos equivalentes sintéticos: metilamina e acrilato de etila.
O O O O O O O O O O
O Et O Et Et O O Et Et O O Et Et O O Et
N N N
CH3 CH3 CH3 N NH2
CH3 CH3
11. Sistema bicíclicos podem ser obtidos em laboratório utilizando diésteres através da condensação de
Dieckmann. Veja um exemplo a seguir.
O
5
a
O Et 1) NaOEt a O
4
4
5
1 O HOEt 1
3 2 + 3
b
c O Et
c
2) H3 O 2
b OEt O
Mostre o mecanismo de como essa reação ocorre. Use a numeração apresentada na figura para facilitar a
demonstração do mecanismo.
2.1.C) ACILAÇÃO UTILIZANDO ENOLATOS DE ALDEÍDOS E CETONAS
Vamos comparar o pKa do hidrogênio alfa (α) da acetona (uma cetona) e do acetato de etila (um éster).
A acetona tem um pKa da ordem de 19, já o acetato de etila tem um pKa de 25, portanto a acetona é mais ácida.
Essa acidez maior dos hidrogênios alfa de aldeídos e cetonas (quando comparado aos ésteres) se deve ao fato de
que o ânion enolato formado a partir de ésteres, possui um contribuinte extra de ressonância que ajuda a
desestabilizar o íon. O oxigênio sp3 do éster possui dois pares de elétrons livres que podem competir com a
conjugação na carbonila. Quando essa conjugação ocorre, ela coloca carga negativa em dois átomos (oxigênio e
carbono) e carga positiva (no outro oxigênio). Veja:
O
O O
CONTRIBUI PARA
DESESTABILIZAR
H
A BASE
pKa = 19 CONJUGADA
O O
O O O
Et O Et O Et O
Et O Et O
H
pKa = 25
Tendo em mente que é mais fácil formar enolatos a partir de aldeídos e cetonas, do que de ésteres,
vamos analisar outro tipo de reação: a acilação utilizando enolatos de aldeídos e cetonas. Vamos analisar o
exemplo específico: quando 4-metóxiacetofenona é tratada com 4-terc-butilbenzoato de etila, na presença de
etóxido de sódio, seguido de tratamento ácido, forma-se o composto AVOBENZONA, um importante ingrediente de
filtros solares.
114

O O O O
Na O Et
Et O +
H 3O
+
H3C O H3C O
4-metóxiacetofenona 4-terc-butilbenzoato de etila AVOBENZONA
Na primeira etapa dessa síntese, o íon etóxido remove um dos hidrogênios alfa da 4-
metóxiacetofenona. Neste caso, o 4-terc-butilbenzoato de etila não possui hidrogênios alfa, mas mesmo que
tivesse, a cetona possui hidrogênios alfa mais ácidos, como sabemos à essa altura.
O O
H O Et
- HOEt
H3C O H3C O
Na segunda etapa, o ânion enolato da cetona ataca o carbono eletrofílico do éster e segue uma reação
do tipo condensação de Claisen.
O O O O O O
Et O
- HOEt -
H
H3C O H3C O H3C O
-
OEt
A última etapa de acidificação do meio é necessária para protonar o composto dicarbonílico final, da
mesma maneira que você já viu em várias outras reações.
O O O O
ácido
-
H3C O H3C O
+
H
12. Quando 2-terc-butilcicloexanona é tratada com LDA na presença de benzoato de etila, seguido de tratamento
ácido, forma-se o composto 2-benzoil-6-terc-butilcicloexanona.
O O O O
1. LDA
Et O
+ +
2. H /H 2 O
2-terc-butilcicloexanona Benzoato de etila 2-benzoil-6- terc-butilcicloexanona
Proponha um mecanismo para como essa reação ocorre e explique a regiosseletividade observada no produto.
13. Mostre o mecanismo de como ocorre a seguinte reação. Explique cada passo.
O O
O
1. NaOEt / HOEt
2. HCl / H2O
O Et
115

Difenadiona é um fármaco anticoagulante. Vemos na estrutura dessa molécula, três carbonilas de

cetona, indicando que ela pode ser sintetizada através da metodologia que acabamos de aprender no item 2.1.C.
Carbonilas de cetonas separadas por um carbono sp3 podem ser sintetizadas por essa metodologia. A análise
retrossintética da difenadiona leva, incialmente, à dois equivalentes sintéticos: a 1,3-indandiona e o difenilacetato
de etila.
Equivalentes sintéticos
O O O
O O O
Et O
O O O
1,3-INDANDIONA DIFENILACETATO
DIFENADIONA
DE ETILA
Como a 1,3-indandiona ainda é um composto contendo duas carbonilas de cetona separadas por um
carbono sp3, nós ainda podemos continuar fazendo outra análise retrossintética dele. Essa análise leva ao
equivalente sintético 2-acetilbenzoato de etila.
Equivalente sintético
O O O
OEt
O O O
1,3-INDANDIONA 2-ACETILBENZOATO
DE ETILA
O mecanismo (simplificado) de como essa síntese ocorre, será apresentado a seguir. Na primeira etapa,
o 2-acetilbenzoato de etila deve reagir com etóxido de sódio. Esse primeiro passo irá formar um ânion enolato que,
em seguida, irá promover uma condensação intramolecular na carbonila de éster. Essa reação forma a 1,3-
indandiona.
O O O
OEt O Et OEt
- HOEt +
H H 3O
O O
O
Por fim, a 1,3-indandiona reage com etóxido de sódio para formar outro ânion enolato que irá promover
um ataque nucleofílico ao composto diafenilacetato de etila, promovendo agora uma condesação do tipo
intermolecular. O tratamento ácido final levará ao composto DIFENADIONA.
O O O
O O
O Et
H Et O
- HOEt +
H 3O
O O O
116

14. Mostre qual seria o equivalente sintético para o seguinte composto dicarbonílico cíclico. O equivalente sintético
deverá ser uma única molécula contendo uma carbonila de cetona e outra de éster.
O O
15. Preveja os intermediários das seguintes sínteses orgânicas lineares. Faça os mecanismos de cada uma dessas
reações para treinar a sua química orgânica.
a)
O O
OH
KMnO4 O O
SOCl2
H3O+ OH Cl
OH
HOEt
OH OH O O
O
NaBH4 NaOEt
Cl Cl
H3O+ HOEt
b)
OH Cl OEt
OH KMnO4 O SOCl2 O HOEt O

N OH N Cl N OEt
N OH H3O+
O O O
NaOEt
HOEt
O
NaBH4
Cl
H3O+
16. Como você explica os diferentes resultados obtidos nas seguintes sínteses orgânicas? Dê o mecanismo de como
todos esses produtos são formados.
O
O OEt O OEt O
O
LDA NaOEt / HOEt
O O EtO O EtO O
17. Quando a mesma reação do exercício anterior é feita com um reagente análogo (sem as duas metilas vizinha à
uma das duas carbonilas de éster) utilizando etóxido de sódio, dois produtos aparecem, um deles sendo
majoritário. Explique esse resultado e desenhe os mecanismos dessas reações.
117

O
O OEt O O
O
NaOEt / HOEt OEt
O
EtO O EtO O EtO
2.1.D) CONDENSAÇÕES DE CLAISEN CRUZADAS.
Condensações de Claisen cruzadas (assim como as condensações aldólicas cruzadas) são possíveis
quando um éster não possui hidrogênios α, e portanto, não conseguem formar um íon enolato e não sofrem uma
autocondensação. O benzoato de etila, por exemplo, condensa com o acetato de etila para fornecer o
benzoilacetato de etila.
O O O O
+-
1) Na OC 2 H 5
1' O 1 O 1'
2
1 O
2
2) HCl / H 2 O
Benzoilacetato de etila
~60% rend.
O mecanismo dessa reação segue o padrão que você já está acostumado. Na primeira etapa, o íon
etóxido remove um hidrogênio alfa do acetato de etila. Repare mais uma vez que dos dois ésteres, este é o único
que possui hidrogênios alfa para serem removidos por uma base forte. Na sequencia, o ânion enolato ataca o
benzoato de etila promovendo uma condensação de Claisen cruzada.
O O
-
Et O H Et O H -
1
1
OEt 2
OEt
2
-
O O O O O O
- 1'
1
1'
OEt 2
OEt 2
1
OEt 1'
2
1
OEt
OEt
-
Et O
+
H
O O O O O O
2
-
1' 1
OEt 1' 1 ácido
2
OEt 1' 1
OEt
2
H
-
Et O Et O H
18. Quais seriam as estruturas dos produtos orgânicos das seguintes condensações de Claisen cruzadas? Mostre
todos os mecanismos para treinar seus conhecimentos de química orgânica.
118

O O
+-
1) Na OC2H5
O O
2) HCl / H2O
a)
O O
+-
1) Na OC2H5
Cl O
2) HCl / H2O
b)
O O
+-
1) Na OC2H5
O O
c) 2) HCl / H2O
O O
+-
1) Na OC2H5
O O
d)
2) HCl / H2O
2.1.E) ACILAÇÃO DE ÉSTERES
Como havíamos aprendido anteriormente, os ésteres que possuem apenas um hidrogênio α, não
podem ser convertido em β-cetoésters pelo etóxido de sódio. Eles podem, contudo, ser convertido em β-
cetoésteres por reações que usam bases muito fortes. A base forte converte o éster em seu ânion enolato com
rendimentos quase quantitativos. Isso nos permite acilar o ânion enolato, tratando-o com um cloreto de acila ou
um éster. Um exemplo dessa técnica, que utiliza uma base muito poderosa do trifenilmetaneto de sódio, é
mostrada a seguir.
C(C6H5)3 O O O
H O O Cl
O
O O
- 2,2-dimetil-3-oxofenil
Cl propanoato de etila
Não sofre
autocondensação ~90%
Tendo em mente que também podemos usar a acilação de ésteres para o preparo de cetoésteres, veja a
seguinte análise retrossintética. Você deverá ser capaz de entender sozinho, neste ponto, por que essa é uma
proposta plausível para a síntese da substância apresentada.
O
O Me
Cl
O
O O O O Me O Me
O Me O Me
Et O Et O Equivalente O
O Me
O Me sintético Et O
O Me
O Me
119

19. Descubra quais são os intermediários e o produto final da síntese linear apresentada a seguir.
O O O LDA
LDA
OEt
O
Cl
OEt
NaBH4
H3O+
Cl O
______________________________________________________________________________________________
VÍDEO DE LABORATÓRIO – SÍNTESE DO ÁCIDO trans-CINÂMICO
Você irá ver, no Campus Virtual, um vídeo demonstrando uma rota de síntese do ácido trans-cinâmico.
A reação geral será apresentada a seguir para que você consiga acompanhar o vídeo com mais facilidade.
OH O O
O +-
Na O Et OEt ácido ou OH
OEt O base
Ácido trans
cinâmico
Na primeira etapa da reação, acetato de etila é misturado com etanol e sódio metálico. O sódio metálico
desloca o hidrogênio do grupo -OH do etanol produzindo etóxido de sódio. Como essa é uma reação muito
exotérmica, ela precisa ser feita sob resfriamento. Conforme o etóxido de sódio vai sendo formado, ele já reage
com o acetato de etila, removendo um dos seus hidrogênios alfa para formar etanol e o ânion enolato de éster.
O O
-
Et O H Et O H -
OEt OEt
Na segunda etapa, antes que o ânion enolato ataque a carbonila de outra molécula de éster para
produzir o produto de condensação de Claisen (acetoacetato de etila), adiciona-se benzaldeído. Como o
benzaldeído é um aldeído, a carbonila dele é muito mais reativa do que a de éster e acaba sofrendo uma reação do
tipo condensação aldólica, formando um aldol.
-
Et O H - Et O
O O O OH O
O
-
OEt OEt OEt
120

Uma vez que o meio está básico (devido à presença de íons etóxido), ocorre a desidratação do aldol
para formar o produto carbonílico alfa-beta-insaturado.
-
OH
OH O O
OEt OEt
H
- H O Et
O Et
Na última etapa, a adição de meio ácido ao sistema, neutraliza qualquer excesso de base que esteja
presente e promove a hidrólise do éster para formar o ácido trans-cinâmico e etanol.
O H O
+
OEt O
H H OH
______________________________________________________________________________________________
GABARITO
O
HO CH2CH2CH3
O
O NH2
1. a) Cl b) c) d) SCH3
HO OH O
e) O f) O Br
O O
NO 2
+ NO 2
2. a)
O O O
N Cl
+ +
H
b)
O N
+ N O
N
N
c)
121

O O
N
Cl + N
d)
O O O O
3. a) b)
OEt
O
N O
O
O O
c) d)
4. O hidrogênio mais ácido é o hidrogênio vizinho à cetona (o interno) que dá origem ao enolato termodinâmico, já
que está sendo usando o íon OH-. A adição conjugada mais favorável envolve a adição ao sistema conjugado com o
grupo nitro, o mais capaz de acomodar a carga negativa gerada no intermediário dessa reação.
O
O
O O
N+ -
O O O
N
N+ -
O
N
O
O O O
NaOH NaOH
O
O
5. a) O O
O
O O O
NaOH NaOH
O O
O O
b)
NaOH O NaOH
O
O O
O
c)
122

O
O
O NaOH
NaOH
O
O
O O
d) O
O
O O
O
6. a) O
O O
O
b)
O O
c)
O O
d)
O O
O O O
O O
O O
O
O
O
7. a) b) c) d)
8. Para entender este problema, precisamos analisar o mecanismo de como essa reação aconteceria. Em uma
primeira etapa, o íon etóxido removeria um hidrogênio do carbono α-carbonílico. Na segunda etapa ocorreria a
condensação na cabonila do éster de uma segunda molécula. O problema dessa reação é a terceira etapa. Para que
o íon etóxido seja eliminado ele tem que quase que imediatamente remover um hidrogênio que esteja entre duas
carbonilas (um hidrogênio β-dicarbonílico). Neste caso em específico, o carbono entre as duas carbonilas não tem
hidrogênios, é quaternário. Como conseqüência, mesmo que o ataque na segunda etapa ocorra, quando a
carbonila volta a ser formada, o grupo abandonador é novamente o íon enolato e não o alcóxido.
123

O
O +-
1) Na OC 2 H 5
1) O
O
O O O O
2) O
O O O
O O O
3) O O
O
O
Carbono quaternário!!!!!
O íon etóxido não pode remover nenhum protón!
O O
O O
O O O
O O O
O
O
9. a) b) c) d)
10. A estrutura do composto formado seria a seguinte:
O
O O
Além do sistema cíclico de 4 membros ser extremamente tensionado, existe um agravante. Um dos átomos de
carbono do sistema cíclico é uma carbonila. Os ângulos das ligações de um carbono sp2 deveriam ser de 120o. Neste
caso as ligações estão a 90o.
11. Na primeira etapa do mecanismo o íon etóxido remove um hidrogênio vizinho à carbonila de éster. Esse ânion
enolato formado ataca a outra carbonila de éster dentro da mesma estrutura. Ocorre então uma substituição
acílica exatamente nos mesmos moldes de todas as reações dessa classe.
-
O O O
a 1
a O Et
a
O Et
O Et 1 - 5
2
5
1
2 O 5 2 O 4
3 c O Et
4 3 b
4 3 - HOEt
c
b c
O Et b
O Et O
H
-
O Et
H O Et -
1 1 O Et
a O a O 1
a O
5 + 5 5
4
2 H3 O 4
2
b 2 H
3
b
c O Et 3 c O Et 4
3
b
c OEt
-
O O O
124

12. Na primeira etapa dessa síntese, o LDA remove o hidrogênio alfa mais acessível. Neste caso, o benzoato de etila
não possui hidrogênio alfa, mas mesmo que tivesse, a cetona possui hidrogênio alfa mais ácidos.
-
O
O
- H
H N
N o +
THF, -78 C
Na segunda etapa, o ânion enolato da cetona ataca o carbono eletrofílico do éster e segue uma reação do tipo
condensação de Claisen.
-
OEt H OEt
-
O O O O O O
H -
Et O
A última etapa de acidificação do meio é necessária para protonar o composto dicarbonílico final.
+
H
O O
O O
-
ácido
13.
-
O Et
O
O
O H O
O
- 5
- HOEt 5 1
1 4
5 4 2
2 3
4 2 3 +
3 O Et H3 O
1
14.
2
3
4
O O
Equivalente
1 1 3 5
6
5
sintético Et O 2 4 6
O O O O
15. a)
O O
OH
KMnO4 O O
SOCl2
H3O+ OH Cl
OH
HOEt
O O OH OH O O O
O
NaBH4 NaOEt O
Cl Cl
H3O+ HOEt OEt
125

b)
OH Cl OEt
OH O SOCl2 O HOEt O
KMnO4
N OH N OH N Cl N OEt
H3O+
O O O
NaOEt
HOEt
O
O OH O
O NaBH4
Cl
N OEt N OEt
N OEt H3O+
O O
O
16.
Base volumosa remove este
hidrogênio
O OEt
O OEt
O
LDA
O O
EtO O
Ciclização ocorre nesta

carbonila formando um anel
de seis membros. Ciclização ocorre nesta
carbonila formando um anel
de cinco membros.
Base não volumosa remove
este hidrogênio
O
O
O OEt
O
NaOEt / HOEt
EtO O EtO O
17. O produto majoritário é formado quando o íon etóxido remove o hidrogênio ativo indicado a seguir.
O OEt
O
EtO O
O íon enolato formado nessa posição promove uma condensação aldólica intramolecular na carbonila cetônica
dando origem à um sistema conjugado que se estabiliza por ressonância e explique porque esse produto aparece
em grande quantidade.
O O
18.a )
O O
b)
126

O O
O
c)
O O
O
d)
19.
O O
O O O LDA
LDA
OEt
OEt
O
Cl
OEt
NaBH4
H3O+
O O
O OH O
Cl O OEt
OEt
127

Capítulo 7 - REAÇÕES DE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO - Síntese utilizando compostos beta-
dicarbonílicos.
1. DESCARBOXILAÇÃO DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS
A reação onde o ácido carboxílico perde CO2 é chamada de descarboxilação. Embora a estabilidade
incomum do dióxido de carbono signifique que a descarboxilação da maioria dos ácidos seja exotérmica, na prática
nem sempre é fácil de ocorrer, já que a reação é muito lenta. Grupos especiais normalmente devem estar
presentes na molécula para que a descarboxilação seja rápida o suficiente para que seja uma síntese plausível.
Ácidos cujas moléculas possuem grupo carbonila, uma carbono distante do grupo ácido carboxílico,
chamados de β-cetoácidos, descarboxilam facilmente quando são aquecidos ou com tratamento em meio básico.
Veja, a seguir, um exemplo.
O O
O O Aquecimento
base + C1
3
4
3
2
1 OH ou tempo 4 2
O
Em meio básico, forma-se o ânion carboxilato facilmente. O carboxilato então se desprende na forma de
CO2, uma vez que se forma um ânion enolato, também estabilizado por ressonância. Na última etapa, o ânion
enolato protona para dar origem à uma cetona neutra.
-
O O O O
O
H -
R O H R O
O
O O O
C
- - +
R O R O
ENOLATO
-
O O
O O
- + H H + H
R R
Outra possibilidade ocorre quando o próprio ácido se descarboxila sem auxílio de uma base, passa por
um estado de transição com um anel de seis membros. Essa reação vai produzir diretamente um enol e evita um
intermediário aniônico. O enol então tautomeriza a uma metil-cetona.
H
O O O O
R OH R O
H H O
O O O
+ C
R O R O
H + H
O O O
-
+ B + H B
R H B R R
128

2. SÍNTESE DE MONOCETONAS COM ACETOACETATO DE ETILA
2.A) ALQUILAÇÃO
Conforme você já sabe, os prótons de metileno do acetoacetato de etila são mais acídicos do que o
próton de –OH do etanol, pois são localizados entre dois grupos de carbonila. Essa acidez significa que podemos
converter acetoacetato de etila em um ânion enolato altamente estabilizado, usando o etóxido de sódio como
base. Depois, podemos executar uma reação de alquilação, tratando o ânion enolato nucleofílico com um haleto de
alquila. Esse processo é normalmente chamado de síntese com éster acetoacético. Após a alquilação, o éster final
pode ser hidrolisado com NaOH aquoso, dando origem à um β-cetoácido. Esse β-cetoácido sofre descarboxilação
com tratamento em meio levemente básico, ácido ou aquecimento para formar uma monocetona. Veja o esquema
a seguir.
1) NaOEt
O O O
2) R-X
O Et 3) NaOH / H2O / aquecimento

R
Vamos ver a seguir um exemplo específico dessa reação.
1) NaOEt
2) Br 1 3 O
O O 2 4
O Et 3) NaOH / H2O / aquecimento

1 3
2 4
Mecanismo
A primeira etapa é uma alquilação SN2, e, portanto, melhores resultados são obtidos utilizando haletos
primários. Os haletos secundários não dão rendimento tão bons e os haletos terciários geram apenas produtos de
eliminação. Na próxima etapa o éster final pode ser hidrolisado em meio básico originando um β-cetoácido. A
acidificação, ou o uso de base, ou aquecimento provoca a descarboxilação desse β-cetoácido originando um enol
que rapidamente se tautomeriza para a forma cetônica.
O O O O O O NaOH O O
SN 2 H2O
OEt OEt -
OEt OH
- EtOH - Br Hidrólise do
-
H 1 3
éster
1 3
2 4 2 4
-
1 3
Et O Br 2 4
H H O
O O O
Aquecimento
O ou base
1 3
3
- CO2 1 3 2 4
1
2 4 2 4
MONOCETONA
ENOL
É comum que nesse tipo de reação se obtenha produtos O-alquilados. Entretanto, esses produtos são
obtidos em quantidade bem inferior ao produto principal (a monocetona). Veja:
1) NaOEt
3
O O 2) 1 3 O O 1 3
2
1
O O
Br 2 4
2 4 4
O Et O Et O Et
PRODUTOS MINORITÁRIOS
129

Para entender como os produtos minoritários aparecem, devemos lembrar que quando o ânion enolato
é formado na primeira etapa dessa reação, esse ânion possui contribuintes de ressonância que possuem carga
negativa em átomos de oxigênio. Se esse ânion enolato promover um ataque nucleofílico com a carga negativa em
um dos átomos de oxigênio, ele irá promover uma substituição nucleofílica por esse átomo, dando origem ao
produto que você vê no mecanismo representado na sequencia.
Br
1
3
4 2
- 3
O O O O 4 2
1
O O
OEt OEt - O Et
- Br
-
Entretanto, não devemos esperar grande quantidade desse produto, pois embora os contribuintes de
ressonância com carga negativa nos átomos de oxigênio sejam mais estáveis (melhor pra acomodar carga negativa)
ele não é o mais nucleofílico. Isso porque, para atuar como um nucleófilo, o átomo precisa permitir o afastamento
do seu par de elétrons para a formação da nova ligação. O átomo de oxigênio por ser muito eletronegativo acaba
“prendendo” mais os pares de elétrons e evitando que o oxigênio atue como nucleófilo. Já o átomo de carbono não
possui esse problema por ser bem menos eletronegativo que o oxigênio.
2.B) DIALQUILAÇÃO
O éster monoalquilacetoacético formado após a SN2 mostrada no exemplo anterior, ainda possui um
hidrogênio bastante acídico podendo, se assim desejarmos, executar uma segunda alquilação. Não
necessariamente o segundo grupo alquil precisa ser igual ao primeiro. No exemplo específico a seguir, vamos
mostrar o mecanismo da dialquilação utilizando brometo de butila.
1) NaOEt / HOEt
2) Br 1 3
2 4 O
3) NaOEt / HOEt
O O
4) Br 1 3
2 4 1 1
OEt NaOH 2 2
4 4
H2O 3 3
Hidrólise do
éster
A primeira etapa é basicamente a mesma coisa da monoalquilação. O íon etóxido remove o hidrogênio
metilênico do acetoacetato de etila para formar o ânion enolato. Esse ânion ataca o brometo de butila para forma
o éster monoalquilacetoacético, que ainda possui hidrogênio ácido. Um segundo equivalente de íon etóxido pode
ser adicionado ao meio reacional para remover esse hidrogênio restante. Uma adição de haleto subseqüente
promove a segunda substituição nucleofílica gerando o produto dialquilado. Por fim, o éster pode ser hidrolisado
para produzir o β-cetoácido, que, por aquecimento, uso de base ou ácido sofre descarboxilação para formar uma
cetona dialquilada. Veja o mecanismo apresentado a seguir.
O O 1) NaOEt / HOEt O O 1) NaOEt / HOEt O O
OEt 2) Br 1 3 OEt 2) Br 1 3 OEt

2 4 2 4 1
1
1 3 2 2
2 4 4 4
3 3
O O O O O
NaOH
OEt H2O OH Aquecimento
1 1 1 1 ou base 1 1
Hidrólise do
2 2 éster 2 2 - CO2 2 2
4 4 4 4 4 4
3 3 3 3 3 3
130

Análise retrossintética
Cetonas com carbonos ramificados vizinhos à carbonila podem ser sintetizadas por essa metodologia.
Veja o exemplo a seguir. A desconexão retrossintética pode ser feita para os dois grupos alquil conectado no
carbono alfa-carbonílico. O equivalente sintético para o Sinton negativo vizinho a uma carbonila é o éster
acetoacético (ou acetoacetato de etila). Já os outros dois reagentes são os haletos de alquila necessários para a
inserção dessas cadeias carbônicas.
O OEt
Br
O
O Cl
O O O
SÍNTONS Equivalentes sintéticos
3. SÍNTESE DE β-DICETONAS (OU β-DICARBONÍLICOS)
Os ânions obtidos dos ésteres acetoacéticos sofrem acilação quando são tratados com cloretos de acila
ou anidridos. O ânion enolato produzido na primeira etapa provoca uma substituição acílica no cloreto de acila. A
hidrólise do produto final com NaOH aquoso leva a formação de um β-cetoácido, que se descarboxila nas mesmas
condições já descritas. Veja o exemplo geral a seguir. Observe que neste caso se utiliza hidreto de sódio (NaH)
como base forte uma vez que o etóxido de sódio reage prontamente com cloretos de acila para formar ésteres.
+ -
1) Na H
NaH (em solvente aprótico)
Cl
2) O
O O
O R α
OEt 3) NaOH / H2O / aquecimento β
O R
Mecanismo
O O O NaOH O O O
O
H2O Aquecimento
OEt - OEt Hidrólise do

OH ou base
- Cl
- éster - CO2
Cl O O O
1. Faça uma análise retrossintética para preparar cada um dos compostos apresentados a seguir a partir do
acetoacetato de etila.
O
O
a)
131

O
O
N
b)
O
O
O
c)
Cl
O
d)
ANÁLISE RETROSSINTÉTICA – ARILDONE.
Arildone é um medicamento antiviral. Podemos ver em sua estrutura, uma cadeia carbônica acoplada a
um carbono entre duas carbonilas cetônicas. Esse é um bom ponto para propor uma desconexão retrossintética de
acordo com o que estamos vendo até agora. Essa desconexão gera dois equivalente sintéticos: a heptano-1,3-diona
e o 2-[(6-bromoexil)oxi)-1-cloro-4-metóxibenzeno. Mais uma desconexão no 2-[(6-bromoexil)oxi)-1-cloro-4-
metóxibenzeno e chegamos aos equivalentes: 2-cloro-5-metóxifenol e 1,6-dibromoexano, ambos disponíveis
comercialmente. Veja o esquema a seguir:
heptano-3,5-diona
O O
O O
Cl
O
Cl
Cl OH
O CH3 O Br
Br
Br
ARILDONE O CH3
O CH3
2-[(6-bromoexil)oxi]-1-cloro-4-metóxibenzeno 2-cloro-5-metóxifenol 1,6-dibromoexano
Podemos ainda continuar a análise retrossintética da heptano-1,3-diona, uma vez que se trata de uma
beta-dicetona. Essa desconexão agora irá nos levar aos seguintes equivalentes sintéticos: o 3-oxopentanoato de
etila e o cloreto de propanoila. O cloreto de propanoila pode ser obtido a partir de ácido propanoico e cloreto de
tionila.
heptano-3,5-diona cloreto de propanoila
O O O O
O O O
OEt Cl
3-oxopentanoato de etila
Vamos agora fazer a PROVA REAL da desconexão que acabamos de descrever. Na primeira etapa vamos
reagir o 1,6-dibromoexano com o 2-cloro-5-metóxifenol, em meio básico (NaOH) para produzir o 2-[(6-
bromoexil)oxi)-1-cloro-4-metóxibenzeno. Veja:
132

Cl
OH
Cl
O
OCH 3 Br
Br
Br NaOH
O CH3
Na segunda etapa devemos reagir o 3-oxopentanoato de etila com hidreto de sódio (NaH), seguido de
tratamento com o cloreto de propanoila, com posterior hidrólise básica. Essa reação irá produzia a beta-dicetona,
heptano-1,3-diona. Na próxima etapa, essa beta-dicetona reage com étoxido de sódio (NaOEt) e 2-[(6-
bromoexil)oxi)-1-cloro-4-metóxibenzeno para produzir o medicamento ARILDONE.
O O
O O O O
NaH NaOEt Cl
OEt O Cl O
O
Br
Cl
ARILDONE
NaOH, H2O
O CH 3
O CH3
2. Mostre como você sintetizaria a substância alvo a seguir a partir dos reagentes indicados.
KMnO4 / NaBH4 / H2SO4 / H2O / NaOEt / HOEt / NaOH

O O
O
OH Cl
O
Substância alvo
4. SÍNTESE DE γ-DICARBONÍLICOS
O uso de α-halocetonas em uma síntese de éster acetoacético fornece um método geral para preparar
γ-dicetonas. Veja o modelo geral a seguir.
1) NaOEt
R
2) Br O
O O
O α
OEt β
3) NaOH / H2O / aquecimento γ R
Um exemplo específico dessa síntese, utiliza como α-halocetona o composto 2-bromo-1-(naftalen-2-

il)etanona.
1) NaOEt
O
O O 2) Br
α
O
β
OEt 3) NaOH / H2O / aquecimento
γ
O mecanismo dessa reação envolve um ataque nucleofílico do tipo SN2 na α-halocetona.
133

O O O
O O O O NaOH
SN 2 H2 O Aquecimento
OEt - OEt Hidrólise do OH ou base
- Br
- éster - CO2
O O
Br
O
Apesar do composto γ-dicarbonílico ser o composto principal obtido nessa reação, ele não é o único. A
α-halocetona possui dois centros eletrofílicos: o carbono conectado ao átomo de bromo e o carbono carbonílico
(cetona). Um produto minoritário, resultante de uma condensação aldólica na carbonílica cetônica também é
obtido.
1) NaOEt O O
2)
OH
Br
O O Br
O
MINORITÁRIO
O mecanismo de como esse produto minoritário aparece, segue o padrão da reação de condesação
aldólica que você já conhece. Acompanhe o mecanismo descrito a seguir. Repare que neste caso, a descarboxilação
não ocorre pois o carbono α possui hibridização sp2.
-
B
O O O H O NaOH
O O
O O H2 O
OEt OEt Hidrólise do
OH
- OEt éster
Br Br Br
OH
O
Br
Estudos experimentais mostraram que, quando o α-halogênio é um átomo de cloro, o produto principal
é o produto de condesação aldólica, ou seja, o produto resultante do ataque nucleofílico à carbonila de cetona.
Entretanto, quando o α-halogênio é o átomo de bromo, o produto principal é o produto da substituição SN2
diretamente no carbono α-carbonílico.
O O O O
O O 1
2 NaOEt
X OEt + O Et
OEt +
2
O 1
1 2
O X
X Rendimento (%) Rendimento (%)
Cl MINORITÁRIO (15%) MAJORITÁRIO (85%)
Br MAJORITÁRIO (95%) MINORITÁRIO (5%)
134

Se o único reagente disponível no laboratório for uma α-clorocetona, é necessário proteger a carbonila
antes de se fazer a reação, caso se deseje obter um composto γ-dicarbonílico. Se a carbonila estiver disponível, a
reação irá acontecer por condensação aldólica e o composto γ-dicarbonílico não será formado. Veja o exemplo a
seguir.
O O O
O O
NaOH OH Cl OEt H 2 SO 4
Cl HO OEt
O O +
+ H / H2O
O Cl 2 O H NaOEt
O O
O
Nesse exemplo, primeiro, acetona reage com hidróxido de sódio e cloro para formar a α-cloroacetona.
Conforme vimos antes, neste caso, o ânion enolato ataca preferencialmente a carbonila de cetona e não o carbono
α-carbonílico. Para direcionar o ataque nucleofílico ao carbono α-carbonílico, devemos proteger a carbonila de
cetona. Isso pode ser feito com a formação de um cetal cíclico, utilizando etilenoglicol (HO-CH2-CH2-OH) e meio
ácido. Depois que o cetal cíclico estiver formado, agora esse carbono não é mais reativo na presença de bases e
nucleófilos, o que direciona o ataque nucleofílico ao carbono α-carbonílico. Ao final, submetemos o produto à
hidrólise ácida, que irá promover a hidrólise do éster, a descarboxilação e a hidrólise do cetal cíclico.
O mecanismo da hidrólise ácida do cetal cíclico será apresentado a seguir – CAPÍTULO 2.
O O O O
H
O
+ H
H O O H +
O O + O O O H
+ OH HO H
O O
O
+
-H
+
O OH
OH O
O + H HO H
HO
Veja, a seguir, o exemplo de uma síntese que utiliza esses princípios para direcionar o ataque
nucleofílico ao carbono α-carbonílico.
- +
NaOH H3C MgCl KMnO 4
3x
+ H 2 SO 4
O H3C Br O H 3O O
OH
OH
NaOH HO
Cl Cl
Cl 2 H
+ O O
O O
O O O
O O
OEt H 2 SO 4
OEt
Cl +
O O NaOEt H / H2O
O O O
135

4.1) SÍNTESE DE γ-CETOÁCIDOS
A síntese com éster acetoacético pode também ser realizada utilizando haloésteres além de
halocetonas. O uso de α-haloésteres fornece uma síntese conveniente dos γ-cetoácidos. Veja o exemplo a seguir.
1) NaOEt
O
O Et α
2) Br
O O O
β
γ OH
OEt 3) NaOH / H2 O / aquecimento O
Mecanismo.
O O O O O
O O NaOH
SN 2 H2O Aquecimento
OEt - OEt OH
- Br Hidrólise do ou base
- OH OH
OEt éster - CO2
OEt O O O
Br
O
4.2) γ-DICETONAS CICLIZAM EM MEIO MUITO BÁSICO
Caso o objetivo em uma síntese de γ-dicarbonílicos seja o próprio composto γ-dicetona, então cuidados
adicionais devem ser observados, pois se o composto dicarbonílico tiver um hidrogênio ativo em uma posição que
permita uma condensação aldólica intramolecular formar um ciclo de cinco ou seis membros, normalmente ela
ocorre sem maiores problemas. Veja.
1) NaOEt
O
2) Br
O O
O
Mecanismo
A primeira etapa é a formação do composto γ-dicarbonílico que você já conhece. Neste exemplo, se o
meio ainda estiver muito básico, ele irá formar um ânion enolato entre a carbonila e o anel aromático. Esse ânion
pode atacar a carbonila presente no outro lado da estrutura fechando um sistema cíclico de cinco membros e
estabilizado por ressonância. Essa é uma condensação aldólica intramolecular que você já conheceu antes neste
curso.
O O O
O O O O NaOH
SN 2 H2 O Aquecimento
OEt - OEt Hidrólise do OH ou base
- Br
- éster - CO2
O
Br
O O
O
-
OH O
O
2
O O
-
H 1 3
-
6
O
-
6
4
5 O
6 5
4
OH 5
4
6 5
- H2O 2
2
4 E1cb
O O 1
2
3
HO 3 3
1
1
136

5. SÍNTESE DE δ-DICARBONÍLICOS
A síntese com éster acetoacético e um aceptor de Michael (composto carbonílico alfa-beta-insaturado)

produz compostos δ-dicarbonílicos. Veja o modelo a seguir.
1) NaOEt
O
2) O
O O
R α
O
γ
δ R
Um exemplo específico dessa síntese é a reação de acetoacetato de etila com 1-fenilprop-2-enona para
produzir o composto δ−dicarbonílico 1-fenilexan-1,5-diona.
1) NaOEt
O
2)
O
O O
α
O
γ
δ
Mecanismo
O mecanismo envolve basicamente uma adição de Michael de ânion enolato (nesse caso utilizando
acetoacetato de etila) com compostos carbonílicos alfa, beta-insaturados.
O O O O O O NaOH O O
H2 O Aquecimento
O
OEt OEt OEt Hidrólise do OH ou base
- éster
- CO2
O
-
O O O
EtO H
5.1) δ-DICETONAS TAMBÉM CICLIZAM EM MEIO MUITO BÁSICO
Assim como compostos γ-dicarbonílico ciclizam em meio básico para formar anéis de cinco membros,
compostos δ-dicarbonílicos também podem ciclizar em meio básico para dar origem a sistemas cíclicos de seis
membros. Acompanhe o exemplo a seguir.
1) NaOEt
O
O
2)
O O
OEt
3) NaOH / H2O / aquecimento
Mecanismo
A primeira etapa é a formação do composto δ-dicarbonílico que você já viu através de uma adição
conjugada seguida da descarboxilação. Neste exemplo, se o meio ainda estiver muito básico, ele irá formar um
ânion enolato entre a carbonila e o anel aromático. Esse ânion pode atacar a carbonila presente no outro lado da
137

estrutura fechando um sistema cíclico de seis membros e estabilizado por ressonância. Essa também é uma
condensação aldólica intramolecular. Acompanhe o mecanismo completo:
O O NaOH O
O O O O H2 O
OEt Hidrólise do O
OEt OEt éster
-
- O
O
EtO H
- O O
O O 7
7
6 6 -
5
O 1
2
3 O O 5
O 2 4
OH
4 3
- H2 O 4
5 7
1
E1cb
2
6
1 3
OH
H -
-
OH
RESUMO GERAL
O
γ -DICARBONÍLICOS
α
β
γ R
R
Br
O
O Cl
O
O
R-X O O O R
α
+ Na OEt
β
R OEt
O R
CETONAS O β -DICARBONÍLICOS
O
R
α O
β
γ δ-DICARBONÍLICOS
δ R
3. Veja o resumo geral das reações estudadas até agora, neste capítulo, e preveja as estruturas dos intermediários
e dos produtos finais das sínteses orgânicas a seguir. Faça o mecanismo dessas reações para treinar sua química
orgânica.
1) NaOEt
O
2) O
O NaOH
O O H 2O
OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento
a)
138

1) NaOEt
O OH
OEt Cl
2) Br
O O
O LiAlH4 O
OH OH
OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento H3O +
b) O
c)
1) NaOEt
O O
2) Br + -
O O ClMg Cl
OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento H3O+
d)
1) NaOEt OH
O OH
OEt
2) Br
O O SOCl2
O NaBH4
OH OH Cl
O O O
1) NaOEt
O
O OH O
O O 2) Cl
NaBH4 Cl Cl
OEt H3O+
3) NaOH / H 2O / aquecimento O HO
e)
f)
1) NaOEt
O O
2)
O O O H 2N NaBH4
Br
H3O+
OEt H3O+
3) NaOH / H 2O / aquecimento
Cl
139

6. ESTEQUIOMETRIA NO CONTROLE DE PRODUTOS
6.1) PRODUÇÃO DE MONOCETONAS COM CICLO VIZINHO À CARBONILA
Uma variação interessante e muito criativa da síntese com éster acetoacético pode ser utilizada para
produzir monocetonas com ciclo vizinho à carbonila. Veja o modelo a seguir.
1) NaOEt
O
1 3
2 4 Br
O O 2) Br
1 4
OEt 3) NaOEt (1 equivalente)
4) NaOH / H2O / aquecimento 2 3
Mecanismo
Um equivalente molar do ânion enolato pode reagir com um equivalente molar de um dialoalcano. Essa
reação inicial fornece um éster haloalquilacetoacético, que, quando tratado com mais um equivalente molar de
etóxido de sódio, sofre uma alquilação interna fechando um sistema cíclico. A hidrólise do éster final e
descarboxilação levam ao produto desejado. Este método tem sido utilizado para preparar anéis de três, quatro,
cinco e seis membros.
-
Et O
O O O O O O
SN 2
H
OEt - EtOH OEt - OEt
- - Br
H 1 3
Br
2 4
- Br
Et O Br 1
2
3
4
- EtOH
O O O O O O O
NaOH
Aquecimento -
H2O
OH OEt SN 2 OEt
1 4 1 4 1 4 -
ou base Hidrólise do
- Br Br
éster 1 3 4
2 - CO2 2
3 2 3 2 3
6.2) DICETONAS COM CICLO VIZINHO ÀS CARBONILAS
De maneira análoga à síntese anterior, sistemas cíclicos vizinho a duas carbonilas também podem ser
preparados em laboratório. Veja o modelo.
1) NaOEt
1 3
2 4 Br
2) Br
O O O
O
3)
OEt 1
O O +
Na 2
4
3
OEt 4) NaOEt / Br 2
140

Mecanismo
A primeira etapa é uma alquilação de dialoalcano. Entretanto, na segunda etapa, adicionam-se mais um
equivalente de íon enolato de éster acetoacético. Esse ânion enolato promove uma substituição no átomo de
bromo ainda restante na molécula da primeira reação.
O O O O O O
SN 2
OEt OEt -
OEt
- EtOH - - Br
H 1 3
4 Br
2
- Br
1 3
Et O Br 2 4
O O O O
SN 2
OEt OEt
-
4 Br - Br 4
1 3 1 3
2 2
Et O
-
Et O
O O
O O
Na terceira etapa, adicionam-se mais um equivalente molar de íon etóxido para que um dos prótons
vizinhos às carbonilas seja removido. O subseqüente tratamento com bromo promove uma alfa-halogenação. Na
quarta etapa, um íon etóxido remove o hidrogênio restante entre as duas carbonilas da segunda unidade de éster
acetoacético e promove uma SN2 interna na estrutura fechando um sistema cíclico.
-
Et O Br Br
O O O O O O
H -
Br
OEt OEt OEt
- EtOH -
4 4 - Br 3
4
1 3 1 3 1
2 2 2
Et O Et O Et O
O O O O O O
O O O O
Br Br O O
O
OEt OEt
4
- EtOH
4 - Br
- Et O 1
1 3 1 3
2 2 OEt
2 4
Et O Et O
3
- O
H
O O O O
-
Et O
Por fim, a hidrólise do éster e descarboxilação levam ao produto final.
O O O O O
O NaOH
O O
H2O Aquecimento
Et O 1
HO 1 1
Hidrólise do OH ou base
OEt éster 2
2 4 2 4 - CO2 4
3 3 3
O O
141

4. Preveja as estruturas dos intermediários nas seguintes sínteses. Desenhe os mecanismos de todas as reações
para treinar a sua química orgânica.
1) NaOEt
O O Br
2) Br LDA NaOH
A O
B C
3) NaOH / H 2O / aquecimento O
a)
1) NaOEt
O
O O Br
2) Br H2N Cl

A NaBH4
B C
b) 3) NaOH / H 2O / aquecimento
1) NaOEt
Br
2) Br
O O
3)
OEt
O O + NaOH
OEt 4) NaOEt / Br2
Na
A B
c) 5) NaOH / H 2O / aquecimento
GABARITO
O O
O OEt O
O Cl
Cl
1.a)
O Cl
O
O O
EtO O N
N
b)
O
O O
O
O OEt
O
O
Cl
c)
O
O O Cl
Cl
Cl OEt O
O
d)
142

2.
O O O O O
KMnO4 SOCl2 HOEt NaOEt
OH OH Cl OEt OEt
HOEt
NaOEt
O
Cl
OH O O O
O O O NaBH4 NaOH OEt
+
H3O + H3O H2O
HO O O
1) NaOEt
O O
2) O
O NaOH
O O H 2O
OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento

3. a)
1) NaOEt O O
O OH
2) OEt Cl
Br
O O
O LiAlH4 O
OH OH O
b) O O
O
1) NaOEt O
O HO O
2) Br + -
O O ClMg Cl
OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento H3O+
c)
d)
1) NaOEt OH
O OH
2) OEt
Br
O O SOCl2
O NaBH4
OH OH Cl
O O O
143

1) NaOEt
O O
O OH O
2) Cl
O O O O
NaBH4 Cl Cl
OEt H3O+
e)
f)
1) NaOEt
N HN
2)
O O
O NaBH4 O
O O O H 2N
Br
H3O+
OEt H3O+
Cl
N
O
O
1) NaOEt O
O OH
O O Br
2) Br LDA NaOH O
O
OEt 3) NaOEt (1 equivalente) O
3) NaOH / H 2O / aquecimento O
4.a)
O
H
1) NaOEt N
O N O
O O Br H2N Cl
2) Br

NaBH4
b) 3) NaOH / H 2O / aquecimento
1) NaOEt
Br
2) Br
O O O
3) O
OEt O
O O Na
+
NaOH
OEt 4) NaOEt / Br2
c) 5) NaOH / H 2O / aquecimento
144

Capítulo 8 - REAÇÕES DE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO - Síntese com éster malônico e reação
multicomponente.
1. SÍNTESE DE ÁCIDOS CARBOXÍLICOS SUBSTITUÍDOS
Um complemento útil da síntese do éster acetoacético – um que permite a síntese dos ácidos
carboxílicos mono- e dissubstituídos – é chamada de síntese de éster malônico (ou malonato de dietila). O
composto inicialmente é um diéster de um ácido β-dicarboxílico, chamado de éster malônico. O éster malônico
mais utilizado é o malonato de dietila.
O O
Et O O Et
MALONATO DE DIETILA
um éster β -dicarboxílico
1.A) ÁCIDOS CARBOXÍLICOS MONOALQUÍLICOS
A síntese com éster malônico se parece com a síntese do éster acetoacético, em muitos aspectos. Na
primeira etapa do mecanismo da síntese de ácidos carboxílicos monoalquílicos, o malonato de dietila, o composto
iniciante, forma um ânion enolato relativamente estável pela reação com etóxido de sódio. Este ânion pode ser
alquilado por uma reação SN2. O éster monoalquil resultante pode então ser hidrolisado para um diácido
monoalquil carboxílico que, normalmente, descarboxila espontaneamente ou por indução de temperatura ou
ácidos e bases. Veja.
O O O O O O
SN 2
Et O O Et Et O O Et -
Et O O Et
- EtOH - - Br
H 1 3
2 4
-
1 3
Et O Br 2 4 NaOH
H2O
Hidrólise do
éster
O O
HO OH
1 3
2 4
H H
O O O O
Aquecimento
HO O HO HO
ou base
- CO2 1 3 1 3
1 3 2 4
2 4 2 4
ÁCIDO
ENOL MONOALQUILCARBOXÍLICO
1.B) ÁCIDOS CARBOXÍLICOS DIALQUÍLICOS
Após a primeira alquilação, ainda sobre um hidrogênio ativo no éster monoalquilíco. Um segundo
equivalente de etóxido de sódio pode remover este hidrogênio e então uma segunda SN2 pode inserir um segundo
grupo alquílico. A hidrólise dos ésteres e posterior descarboxilação leva ao produto ácido carboxílico dialquílico.
145

O O 1) NaOEt / HOEt O O
O O 1) NaOEt / HOEt
Et O O Et 2) Br 1 3 Et O O Et
Et O O Et 2) Br 1 3 2 4 1 1
2 4
1 3 2 2
2 4 4 4
3 3
O O O O HO O
NaOH
Et O O Et H2O HO OH Aquecimento
1 1 1 1 ou base 1 1
Hidrólise do
2 2 éster 2 2 - CO2 2 2
4 4 4 4 4 4
3 3 3 3 3 3
ÁCIDO
DIALQUILCARBOXÍLICO
1. Proponha um mecanismo detalhado de como a seguinte síntese orgânica ocorre.
1) NaOEt
HO O
O O Br
2) Br
EtO OEt 3) NaOEt (1 equivalente)

2. Proponha um mecanismo detalhado de como a seguinte síntese orgânica ocorre.
1) NaOEt
Br
2) Br
O O
3)
EtO OEt
HO O
O
O O Na
+
OH
EtO OEt 4) NaOEt / Br 2
Ácidos carboxílicos com carbonos ramificados vizinho à carbonila podem ser sintetizados por essa
metodologia. Veja o exemplo a seguir. A desconexão retrossintética pode ser feita para os dois grupos alquil
conectados no carbono alfa-carbonílico. O equivalente sintético para o Sinton negativo vizinho a uma carbonila é o
éster malônico (ou malonato de dietila). Já os outros dois reagentes são os haletos de alquila necessários para a
inserção dessas cadeias carbônicas. Veja a análise retrossintética a seguir.
O O O
O
OH Cl Et O OEt
OH
Cl Cl
Cl Cl Cl
Cl Cl
SÍNTONS EQUIVALENTES SINTÉTICOS
1.C) SÍNTESE DE DERIVADOS DO ÁCIDO BARBITÚRICO - BARBITURATOS
O malonato de dietila reage com ureia para produzir um composto chamado ácido barbitúrico.
146

O
O HN NH
Et O O Et
+ H2N NH2 O O
O O
Malonato de dietila Ureia Ácido barbitúrico
Como seu nome indica, o ácido barbitúrico é um ácido moderadamente forte, até mais forte que o ácido
acético. Seu ânion é bastante estabilizado por ressonância. O mecanismo da reação que produz o ácido barbitúrico
será apresentado a seguir.
Et O Et O H NH2
H NH2
Et O O Et NH2 Et O HN O Et O HN O
O O H2N O O O O O
3-(aminocarbamoil)
3-oxopropanoato de etila
Et O O
NH2 H O
Et O HN O HN NH HN NH
- Et O H O O
O O O O
Ácido barbitúrico
Os derivados do ácido barbitúrico são os barbituratos. Os barbituratos têm sido usados na medicina
como soporíferos (induzem o sono), desde 1903. Um dos primeiros barbituratos introduzidos no uso medicinal é o
composto VERONAL. O veronal é normalmente usado como seu sal de sódio. Veja a rota de síntese dessa
substância. Repare que essa síntese usa conceitos químicos que você aprendeu neste capítulo.
O
O
Et O O Et Et O O Et NaOEt
Et O O Et H2 N NH2 HN NH
NaOEt
O O O O Cl O O O O
Cl
VERONAL
Apesar de os barbituratos serem soporíferos muito eficientes, seu uso é também perigoso. Eles viciam e
é comum o resultado da overdose ser fatal. Veja o exemplo de rota de síntese do TIOPENTAL. Veja que na última
etapa, ao invés de se utilizar ureia, utiliza-se tioureia.
S
S
Et O O Et Et O O Et Et O O Et
NaOEt NaOEt H2 N NH2 HN NH
O O O O O O O
Cl O
Cl
TIOPENTAL
1.D) SÍNTESE DE ÁCIDOS DICARBOXÍLICOS
Uma variante da síntese com éster malônico utiliza dialoalcanos para produzir ácidos dicarboxílicos. Veja
o modelo geral com as quatro etapas dessa reação:
147

1) NaOEt
O
O O 2) Br Br
n HO O
Et O O Et O O
3) OH
n
Et O OEt
+
Na
Um exemplo específico dessa síntese é a reação do malonato de dietila com o 1,4-dibromobutano.
1) NaOEt O
Br HO
O O 2) Br 1
2
3
4
4
1 3
Et O O Et 2
3) O O OH
Et O OEt O
+
Na
Na primeira etapa dessa reação, o ânion enolato promove uma SN2 em um dos carbonos eletrofílicos do
dialoalcano. Na seqüência, um segundo equivalente molar de enolato do éster malônico reage promovendo outra
SN2 no outro carbono eletrofílico do dialoalcano. A hidrólise desses ésteres leva aos ácidos carboxílicos
correspondentes que sofrem descarboxilação para produzir o ácido dicarboxílico. Veja o mecanismo dessa reação a
seguir.
O O O O O O
SN 2
- EtOH -
- - Br Br
H 1 3
4
2
-
Et O 1 3
Br
Br 2 4
-
Et O O Et
O O
S N2
-
- Br
O
O O O O
HO NaOH
HO OH Et O O Et
4 H2 O
1 3 Aquecimento 4 4
2 1 3 Hidrólise do 1 3
ou base 2 éster 2
OH
- CO2 HO OH Et O O Et
O
O O O O
3. Faça uma análise retrossintética para cada uma das substâncias apresentadas a seguir.
HO
a)
148

Cl
HO OH
b) O O
HO O
c)
O
HO
HO
O
d)
4. Preveja as estruturas dos intermediários na seguinte síntese. Desenhe os mecanismos de todas as reações para
treinar a sua química orgânica.
O O
1) NaOEt / HOEt
O O 1) NaOEt / HOEt EtO OEt
2) Br
EtO OEt 2) Br
NaOH
H 2O
Hidrólise do
éster
Cl O HO O
SOCl 2 Aquecimento
ou base
- CO2
OH
N
2) CONDENSAÇÃO DE KNOEVENAGEL - CONDENSAÇÃO DIRETA
Conforme nós já sabemos, compostos com hidrogênio ativo condensam com aldeídos e cetonas.
Conhecidas por condensação de Knoevenagel, estas condensações do tipo aldólica são catalisadas por bases fracas.
149

A chamada condensação de Knoevenagel – condensação direta é quando a reação ocorre diretamente na
carbonila de aldeído ou cetona. Veja um exemplo a seguir.
O O
O
O O Et O O Et
base
+ Et O O Et
Etanol
Cl
Cl
2.1) EXEMPLO DE APLICAÇÃO DA SÍNTESE DE CONDENSAÇÃO DIRETA DE KNOEVENAGEL
Um exemplo de aplicação dessa síntese é a reação da substância, conhecida nos laboratórios de síntese
como ácido de Meldrum, com 4-clorobenzaldeído. Essa reação produz uma substância resultante de um
mecanismo de condensação do tipo aldólica. Veja o mecanismo apresentado a seguir.
O O O O O O - O O
OH
O O O O O O E1cb O O
-
H HO
-
B O Cl Cl
Cl
2.2) ADIÇÃO DE MICHAEL COM ÉSTER MALÔNICO
Compostos com hidrogênio ativo também sofrem adições conjugadas aos compostos carbonilados α, β-
insaturados. Essas reações são conhecidas como adições de Michael, como você já sabe. Nucleófilos do tipo
enolato tendem a sofrer adição conjugada.
1) NaOEt O
O
2)
O
O O Et O O Et
OEt O
Et O O Et Etanol - 25 C
o
O Et
Mecanismo
Na primeira etapa do mecanismo, um ânion alcóxido remove um próton para formar o ânion enolato do
malonato de dietila (essa etapa não está mostrada na figura a seguir). Depois disso, esse mesmo ânion enolato
ataca o carbono beta do sistema carbonila alfa-beta-insaturado, formando um novo ânion enolato que sofre
protonação resultando no produto final. Veja o mecanismo a seguir.
O O O O O
O
O Et Et O O Et Et O O Et
Et O
- -
O O
O Et O Et
O
O Et
EtO H
5. Dê a estrutura dos produtos das seguintes sínteses orgânicas. Desenhe o mecanismo de cada uma dessas
reações.
150

O N S
Base
+ N
O
a) O O
O O Base
+
O
b) O O
O
Base
+ O
c) O
O
O O Base
+
EtO OEt
d)
CARBONO ALFA CONTENDO HIDROGÊNIO, EM MEIO BÁSICO, PROMOVE CICLIZAÇÃO
Depois que uma adição de Michael ocorre, se ainda houver hidrogênio ativo separado de uma carbonila
por cinco ou seis átomos, um sistema cíclico pode ser obtido. Veja o exemplo de síntese a seguir.
1) NaOEt
O
2)
O
O O
Et O O Et O
DIMEDONA
A primeira etapa é a adição de Michael que você já conhece. Neste exemplo, se o meio ainda estiver
muito básico, ele irá formar um ânion enolato vizinho à carbonila cetônica da estrutura. Esse ânion pode atacar a
carbonila de éster presente na estrutura fechando um sistema cíclico de seis membros. Por fim, a hidrólise do éster
seguida de descarboxilação leva ao produto final – a DIMEDONA.
O O
O O O O
Et O O Et
Et O O Et Et O O Et
- - O
O -
H OEt
O
EtO H
O O
O O O O O 6
NaOH
Et O 5 O Et
Aquecimento
ou base HO H2 O Et O 5
6 1
Hidrólise do 4 2 O
3
4
O - CO2 O éster O 3 -
2
1
151

6. Qual o produto principal, que você espera ser obtido, da seguinte síntese orgânica? Justifique sua resposta
através dos mecanismos de como a reação ocorre.
1) NaOEt
2) Cl
O
O O Cl
EtO OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento
3) A REAÇÃO DE WEISS-COOK
O éster do ácido 3-oxopentanodioico reage com compostos carbonílicos vicinais para produzir
substâncias com dois sistema cíclicos condensados. Veja o modelo geral da reação:
O
O O O O
+ 1
2 R Base forte
R
1 2
R
Et O O Et R
O
ÉSTER DO DICARBONÍLICO
ÁCIDO 3-OXOPENTANODIOICO VICINAL
O
Observe o exemplo da reação do éster do ácido 3-oxopentanodioico com o 1-fenil-3,3-dimetilbutan-1,2-

diona para formar um composto bicíclico.
O
O
O O O 2
1
Base forte 1 2
Et O O Et + O
O mecanismo de como essa reação ocorre, envolve conceitos químicos que você já aprendeu em
capítulos anteriores nesta disciplina. Na primeira etapa, ocorre uma condensação aldolica entre o éster do ácido 3-
oxopentanodioico e uma das carbonilas do composto dicarbonílico.
O O O O O O O O O
H
+
- H O O
R R
H-B
O R R OH -OH
- R
R O
Na segunda etapa, outra condensação aldólica acopla o éster do ácido 3-oxopentanodioico com a
segunda carbonila do composto dicarbonilico fechando o primeiro sistema cíclico.
O O O O H O O O O O
Et O O Et +
Et O O Et Et O O Et
- H
R
O R H-B R R
R HO -
-OH
R
152

O primeiro sistema cíclico formado possui duas ligações duplas (C=C) conjugadas com carbonilas (C=O).
Esses pontos são aceptores de Michael. Duas adições de Michal seguidas produzem o segundo sistema cíclico. Por
fim, a hidrólise das quatro unidades de ésteres produzem os ácidos carboxílicos correspondentes que, por estarem
todos em posição beta em relação à uma carbonila de cetona, acabam descarboxilando pelo mecanismo que você
já conhece. Acompanhe a parte final.
O O O -
O O O O O O
Et O O Et
+
Et O O Et Et O O Et
H
R R R R
R R
-
-
Et O O Et Et O O Et
Et O O Et
O O O O O O
O O O
O O O O O O O
Aquecimento HO OH NaOH
ou base
Et O O Et
H2 O
R R R R R R
- CO2 Hidrólise do
HO OH éster Et O O Et
O O O O O O O
Veja a seguir, dois exemplos desse tipode síntese, reportados na literatura científica.
O O O O O
Base forte
+
Et O O Et Tratamento
final
O O
O O
O O O
Base forte
Et O O Et + Tratamento
final
7. Preveja a estrutura dos produtos que serão obtidos em cada uma das sínteses de WEISS-COOK apresentadas a
seguir.
O
O O O
+ Base forte
Et O O Et
a) O
O
O O O
Base forte
Et O O Et +
O
b)
153

O O O O
Base forte
Et O O Et +
c) O
O
O O O O Base forte
+
d) final
4) INTRODUÇÃO À SÍNTESE MULTICOMPONENTE
4.1) A REAÇÃO DE MANNICH
Compostos capazes de formar um enol reagem com o formaldeído e uma amina primária ou secundária,
para produzir compostos chamados de bases de Mannich. Um exemplo é a seguinte reação da cicloexanona,
formaldeído e dietilamina.
O
O
O H 1
N N
HCl
+ H 1
H +
Mecanismo
Vários mecanismos têm sido propostos há muito tempo de como essa reação funciona. Um mecanismo
que parece funcionar tanto em meios neutros ou acídicos será discutido agora. Em uma primeira etapa, suspeita-se
que a amina secundária ataca o formaldeído dando origem a um sal de imínio. Como o formaldeído não tem
hidrogênio alfa, não é possível formar uma enamina, e a estrutura acaba se mantendo dessa forma.
H +
O
H +
1
O H H
H H O
H T.P.*
1 + -
+ 1 N Cl
1
N N
H
N Sal de imínio
A forma enol do composto com hidrogênio ativo reage com o cátion imínio para formar um composto
beta-aminocarbonílico (uma base de Mannich).
H + O
O OH O
+ 1
HCl 1
N -H N
1 N+
Alguns exemplos práticos
Essa é uma reação extremamente importante na síntese orgânica pois permite acessar uma grande
variedade de compostos com as mais diferentes atividades biológicas. Veja alguns modelos dessa síntese.
154

O O
H
O
N HCl N
+ H H +
H O
O
O N N
HCl
+ H H + O
O
Essa mesma reação pode ser feita trocando-se o formaldeído por outro composto carbonílico sem
hidrogênio alfa (um composto carbonílico não enolizável). A reação dá certo do mesmo jeito pois o sal de imínio
também será formado. Veja um modelo dessa variação da reação de Mannich utilizando benzaldeído ao invés de
formaldeído.
H O
O
N N
HCl
+ + O
O O
8. Preveja a estrutura dos produtos que serão obtidos nas seguintes reações de Mannich. Desenhe o mecanismo de
cada uma dessas reações.
OMe
MeO OMe H
O
N
HCl
+ +
O
a) O
H
O N
HCl
+ +
b) O
H
N
O HCl
O + +
O N
c) O
EXERCÍCIOS GLOBALIZANTES
9. Conforme já sabemos, ácidos carboxílicos reagem com cloreto de tionila (SOCl2) para produzir haletos de acila.
O
O S O
Cl Cl + O S O + H Cl
R OH SOCl 2
R Cl
155

De forma semelhante, alcoóis também reagem com cloreto de tionila (SOCl2) para produzir haletos de
alquila. No exemplo a seguir, propanol é convertido em cloropropano.
O
S
2
OH Cl Cl Cl + O S O + H Cl
2
3 1 3 1
SOCl 2
O mecanismo dessa reação é muito semelhante ao da reação de ácidos com SOCl2. Veja:
H
H + H
H Cl + O O
O Cl 3
2
1 S 3
2
1 O O
O S O 2
S S
2 3 1 - Cl Cl
3 1 O
Cl Cl - Cl
Cl
INSTÁVEL
O S O + H Cl
De posse dessas informações, proponha uma maneira de sintetizar o composto alvo apresentado a
seguir, partindo obrigatoriamente dos reagentes orgânicos apresentados e quaisquer reagentes inorgânicos que
sejam necessários. Explique detalhadamente cada etapa, fazendo a análise retrossintética e discutindo
possibilidades de formação de subprodutos.
O
HN NH
O O OH
HO O O
Et O O Et
O HO
Cl Cl
REAGENTES ORGÂNICOS COMPOSTO ALVO
10. Faça uma análise retrossintética detalhada do composto a seguir, de forma que a síntese possa ser feita a partir
dos reagentes orgânicos indicados. Explique seu raciocínio em cada passo. Você pode utilizar quaisquer reagentes
inorgânicos que sejam necessário, inclusive etóxido de sódio.
O O
Cl H3C N
Et O O Et
N O
H
Cl Cl Cl
11. Você precisa sintetizar o seguinte composto:
O
O
O
O
Para isso, você tem disponíveis os seguintes reagentes orgânicos (além de qualquer reagente inorgânico que seja
necessário):
156

OH H3C Br
OH H3C Cl
HO
OH O O
O Et
Mostre uma rota de síntese de como seria possível sintetizar esse composto utilizando somente os reagentes
orgânicos disponíveis.
GABARITO
1.
-
EtO
O O O O O O O O
S N2 H
-
EtO OEt EtO OEt -
EtO OEt - EtOH EtO OEt
- EtOH - - Br
H Br Br
- Br
EtO Br
S N2
-
- Br
HO O O O O O
NaOH
Aquecimento H 2O
HO OH EtO OEt
ou base Hidrólise do
- CO2 éster
157

2.
O O O O O O O O
S N2 S N2
EtO OEt EtO OEt -
EtO OEt -
EtO OEt
- EtOH - - Br - Br
H Br
- Br EtO OEt
EtO Br
- O O
EtO OEt
O O
- Br-Br
EtO
O O O O O O O O O O OEt
H Br Br O
-
EtO OEt EtO OEt EtO OEt EtO OEt - EtO OEt
- - Br
- EtOH - Br - EtOH OEt
EtO OEt EtO OEt EtO OEt EtO OEt O

-
H
O O O O O O O O
-
EtO
O O OH O OH
O O OEt O O
O NaOH
EtO H 2O HO OH Aquecimento
OEt OH
OEt Hidrólise do OH ou base
éster - CO2
O O
O Cl Cl
O O
HO
EtO OEt
3.a)
Cl
Cl
O O
HO OH EtO OEt
Cl Cl
b) O O
HO O
Cl Cl
O O
EtO OEt
c)
O
HO Cl
O O
Cl
HO
EtO OEt
O
d)
158

4.
O O
O O 1) NaOEt / HOEt
O O 1) NaOEt / HOEt EtO OEt
EtO OEt 2) Br
EtO OEt 2) Br
NaOH
H 2O
Hidrólise do
éster
Cl O HO O O O
SOCl 2 Aquecimento HO OH
ou base
- CO2
OH
N
O O
N
O N S
O N S
Base
+ N
N O
O
O
5. a) O O
O O
O O Base
+
O O O
O O
b) b
O O
Base
+ O
O
c) O
O O
O
O O Base EtO OEt
+ O
EtO OEt
d)
159

6.
1) NaOEt
Cl
2) Cl O
O
O O Cl Cl
EtO OEt 3) NaOH / H 2O / aquecimento O
O
O
O O O
+ Base forte
Et O O Et
O
7. a) O
O
O
O O O
Base forte
Et O O Et +
O
b) O
O O O O
Base forte
Et O O Et +
O
c) O
O
O
O O O O Base forte
+
final
d) O
OMe
OMe MeO OMe
MeO OMe H
O
O
N
HCl N
+ +
O O
8.a) O
H
O N O
HCl N
+ +
O
b)
160

H O
N O
O HCl
O N
+ + N
O N
O
c) O
9. Será mostrada aqui uma análise retrossintética possível. Não é a única possibilidade. Esta é a que está mais de
acordo com o que foi estudado na disciplina.
O O
F.G.I.
H2N NH2 Cl Cl
O
HN NH O O
O O Et O O Et
O O
O O Cl Cl
Et O O Et
Et O O Et
FRAGMENTO 1 FRAGMENTO 2
FRAGMENTO 1
O OH
F.G.I.
Cl OH
O O
F.G.I. F.G.I. F.G.I.
O F.G.I. OH
FRAGMENTO 2
O HO
F.G.I.
Cl HO O
F.G.I. F.G.I. O
FRAGMENTO 3
FRAGMENTO 3 O HO
F.G.I.
O HO
F.G.I.
F.G.I.
Cl OH
161

N O
NH2
H F.G.I.
Cl O HO O
FRAGMENTO 1 FRAGMENTO 2
N N
NH2 Cl H3C
F.G.I.
Cl
FRAGMENTO 1
FRAGMENTO 2 O
F.G.I.
O =
HO O O O O
O
FRAGMENTO 3
FRAGMENTO 3
O O
O O O
O
Et O O Et
HO Et O O Et O O
F.G.I.
O Et Cl Cl O Et
O OH O O Et O O Et
O
FRAGMENTO 1
HO
OH
O Cl
O Cl OH OH
F.G.I. F.G.I.
O O
O O O
O O Et
O O Et
HO F.G.I. O O O
OH O O O Cl2 O
Cl
FRAGMENTO 2
FRAGMENTO 1
3 H3C Cl
F.G.I.
H3C Cl
O OH O
O
FRAGMENTO 2
162

Capítulo 9 - REAÇÕES DE FORMAÇÃO DA LIGAÇÃO CARBONO-CARBONO - Reações de cicloadição
1) A REAÇÃO DE DIELS-ALDER: UMA REAÇÃO DE CICLOADIÇÃO 1,4 DE DIENOS.
Na reação de Diels-Alder, um dieno conjugado reage com um alceno, geralmente chamado de dienófilo.
Veja alguns exemplos de dienos.
O Me
O
Dienófilo é um reagente que tem afinidade por um dieno. Os dienófilos mais reativos geralmente têm
um grupo carbonila, mas também podem ter outros grupos retiradores de elétrons, por exemplo, grupo ciano,
nitro, haloalceno ou sulfona conjugada com uma ligação dupla carbono-carbono. Mas, mesmo um alceno sozinho
também pode ser comportar como um dienófilo. Veja abaixo alguns exemplos de dienófilos:
O
Cl O S
+ O
N N
O
O O
A reação de Diels-Alder é, na verdade, uma reação de cicloadição [4+2], na qual C-1 e C-4 do sistema
dieno conjugado são ligados aos carbonos com ligação dupla do dienófilo para formar um anel de seis membros.
Por exemplo, o buta-1,3-dieno reage com anidrido maléico para produzir anidrido tetraidroftálico ao aquecimento.
O 1 H O 1 H O
1
a 2
2 Benzeno 2
a a
O b O b O
3
3 Aquecimento 3
b 4
4 4
H O H O
O
Buta-1,3-dieno Anidrido maléico Estado de transição (E.T.) Anidrido Tetraidroftálico
Dieno conjugado Dienófilo 95%
Diferentes compostos cíclicos podem ser produzidos apenas variando as estruturas do dieno conjugado
e do dienófilo. Os compostos que contêm ligações triplas carbono-carbono podem ser utilizados como dienófilos
para produzir compostos com duas ligações duplas, de acordo com exemplo apresentado a seguir:
O OMe O O
1 1 1
a
a
Benzeno 2
O Me
2 a
2
O Me
3
3 b Aquecimento 3 b
b 4
4 4
Estado de transição (E.T.)
1. Reconheça no sistema reacional de Diels-Alder apresentado a seguir, qual molécula é o dieno, qual é o dienófilo e
desenhe a estrutura do produto (aduto) que será formado. Faça o mecanismo, apresentando o estado de transição
dessa reação.
o
T = 200 C
163

2. Dê a estrutura do produto que será obtido nas seguintes reações de Diels-Alder. Não se preocupe, por enquanto,
com a estereoquímica do produto.
O
O
O Cl CN
O
a) O b)
OH OH
HO
HO
Cl Cl
c) d) OH OH
2) ESTEREOQUÍMICA DA REAÇÃO DE DIELS-ALDER
2.1) QUANDO O DIENÓFILO CONTROLA A ESTEREOQUÍMICA
Uma das características mais valiosas da reação de Diels-Alder é que a reação é estereoespecífica, ou
seja, a estereoquímica do produto é conseqüência da esteroquímica do reagente. Com um dienófilio substituído, se
dois substituintes no dienófilo começarem com cis, eles terminarão como cis no produto; se começarem como
trans, terminarão como trans no produto, conforme mostra o esquema abaixo:
Cl Cl
+
Cl Cl
DIENÓFILO PRODUTO
Trans Trans
Cl Cl
+
Cl Cl
DIENÓFILO PRODUTO
Cis Cis
O que podemos concluir é que a estereoquímica do dienófilo é preservada no produto; isto é, dienófilos
cis e trans produzem diferentes diastereoisômeros no produto. Isso acontece porque as duas novas ligações sigmas
são formadas simultanemanete. As interação dos orbitais pi do dieno e do dienófilo ocorrem pela mesma face do
dienófilo e consequentemente, a estereoquímica dele é preservada.
Cl
H
Cl H =
Cl H Cl
H H
Cl
H Cl
Uma vez que a aproximação do dienófilo pode ser feita pela parte de cima ou pela parte de baixo, é
imporntate notar que essa reação também produz o enantiômero do produto trans. Veja o exemplo da reação do
buta-1,3-dieno com o fumarato de dimetila. A configuração trans do reagente é mantida no produto, mas
formando dois produtos.
164

O O O
O Me
MeO OMe OMe
e
O OMe OMe
O O
ENANTIÔMEROS
Quando o buta-1,3-dieno com o maleato de dimetila, a aproximação do dienófilo ao dieno também

pode ocorrer de duas maneiras, entretanto, neste caso em específico, isso leva à formação do mesmo composto.
O
O O
OMe
OMe OMe
OMe
O
=
OMe OMe
O O
MESMO COMPOSTO
Um exemplo de aplicação dessa reação em síntese está representado a seguir. Um dieno reage com
benzoquinona (dienófilo) para produzir os dois isômeros com configuração relativa cis, uma vez que o dienófilo de
partida também é cis. Quando o mesmo dieno reage com fumaronitrila (dieno trans), os produtos formados são
dois produtos com configuração relativa também trans.
O O O
1 1 H 1 H
2 a 2 2
a a
3 + 3 b 3
4
b
4
b
4 +
H H
O O
Me O O Me O Me O
BENZOQUINONA
N
a
1 H N 1 H N
2 2
a a
b
3 b 3 b
N 4
+ 4
H N H N
FUMARONITRILA
Me O Me O
2.2) QUANDO O DIENO CONTROLA A ESTEROQUÍMICA
Similarmente, a estereoquímica do dieno também leva a uma estereoquímica específica no produto.

Veja a relação entre a esteroquímica do dieno e a estereoquímica dos produtos nos esquemas apresentados a
seguir.
CH3 H CH3 H3C H
H
+ =
H
CH3 H CH3 H3C H

trans, trans CIS
165

H H3C H H CH3
CH3
+ =
CH3
H H3C H H CH3
cis, cis CIS
O modelo geral que governa a estereoquímica que será obtida nessa reação está apresentado a seguir.
B A B B A
A
+ =
A
B A B B A
Observe como ocorre a aproximação do dieno e do dienófilo. Quando as novas ligações sigma se
formam, os grupamentos A (que estão internamente no dieno) acabam orientados para o mesmo lado. Da mesma
forma, os grupamentos B (que estão externamente no dieno) também acabam orientados para a mesma face do
produto cíclico.
B
A A B
A A
A B =
B
B A B
Veja o exemplo a seguir. Um dieno trans, trans reage com um alcino (um dienófilo) para produzir um
produto cíclico de configuração relativa cis, conforme já foi descrito anteriormente.
O OMe O O
O Me O Me
+ =
O Me O Me
Me O O O O
trans, trans cis
Quando o dieno tiver configuração cis, cis, o produto cíclico final terá configuração relativa cis também.
Acompanhe:
166

O O OMe O
N O Et N O Et N O Et
+ = O Et
OMe N O Et N O Et N
O OMe O O
cis, cis cis
E, ainda, quando a configuração do dieno for trans e cis, o produto terá configuração relativa trans. Aqui
é preciso lembrar que, espacialmente, o dieno pode reagir de duas maneiras e, portanto, gera enântiômeros.
CH3 CH3
CH3
+
+
CH3
CH3 CH3
trans, cis trans
CH3
+
CH3
Analise o exemplo de síntese em que um dieno de configuração cis, trans reage com um alcino (um
dienófilo) e com um composto que tem uma ligação dupla N=N cis que também se comporta como um dienófilo.
Os produtos formados possuem configuração relativa trans e formam-se misturas racêmicas.
O O
O H H
O N O N O
H
N
+ +
O
Si O O O O
O Si Si
MISTURA RACÊMICA
O
O O
N O Et H H
N O N O
N O Et
N O Et N O Et
O +
N O Et N O Et
O O O O
Si Si
MISTURA RACÊMICA
3. Forneça a estrutura do produto que será obtido em cada uma das reações de Diels-Alder a seguir, levando em
consideração se o aduto formado será cis ou trans.
167

H3C H H CH3
a) H CH3 b) H CH3
O
OH
CHO
CHO
c) d)
3) CONFORMAÇÃO E REATIVIDADE - ASPECTOS ESTRUTURAIS ESSENCIAIS DE DIENOS E DIENÓFILOS.
Na reação de Diels-Alder, o dieno conjugado pode ser cíclico ou acíclico e pode conter diferentes tipos
de substituintes. Um dieno conjugado pode existir em duas conformações diferentes, uma s-cis e um s-trans. O “s”
indica uma ligação simples; s-cis significa que as ligações duplas são cis em torno da ligação simples. A conformação
s-trans é mais estável do que a conformação s-trans. Observe o esquema a seguir.
1 1
2 2
3 3
4 4
σ-cis σ-trans
A conformação s-cis é mais instável, pois ela aproxima espacialmente dois átomos de hidrogênio
causando repulsão interna na estrutura. Isso não acontece na conformação s-trans.
H H
H C H C
C H C H
C H C
H C H
C H
H
H
Na reação de Diels-Alder, o dieno conjugado deve estar na com formação s-cis. Um dieno conjugado que
esteja permanentemente em uma conformação s-trans não pode sofrer essa reação. O aspecto s-cis também deve
estar presente em dienos cíclicos conjugados para a reação de Diels-Alder. O calor fornecido nesse tipo de reação é
o que faz o dieno adotar a conformação necessária, uma vez que ela possui um nível de energia maior.
O O
1 1 1
2
calor
2 O Me 2
O Me
3 3 3
4 4 4
Dienos que possuem ligações duplas “travadas” na conformação s-cis, reagem prontamente, à
temperatura ambiente, nas reações de Diels-Alder. Esse é o caso de dienos em estruturas cíclicas. O mesmo não
vale para dienos que possuem ligações duplas “travadas” na conformação s-trans. Nesse caso, esses dienos não
reagem sob qualquer condição. Nem mesmo aquecimento severo.
168

O
4. Explique o fato de nenhum dos seguintes compostos sofrer uma reação Diels-Alder com o anidrido maleico.
(1) (2)
4. REGIOSSELETIVIDADE NAS REAÇÕES DE DIELS-ALDER.
Veja o esquema de reações de cicloadição a seguir. Em cada uma delas, dois produtos são
potencialmente possíveis. Mas somente um deles é formado em quantidade apreciável. Veja.
N N
o
120 C, benzeno
N
H3C H3C
H3C O O
O O O
o
120 C, benzeno
O
Esses isômeros são produzidos em função da orientação espacial que um reagente tem em relação ao
outro no estado de transição. Vamos analisar a segunda reação, onde um éter (dieno) reage com a cetona
(dienófilo). Essa reação é regiosseletiva e o produto que aparece em maior quantidade é produzido quando os
reagentes se encontram na seguinte orientação espacial.
H3C H3C
O O O O
o
120 C, benzeno
O outro produto aparece quando os reagentes se encontram com orientação contrária à primeira. Veja.
169

H3C H3C
O O
o
120 C, benzeno
O O
Uma forma de entender de onde vem a regiosseletivade dessa reação é analisar os híbridos de
ressonância dos reagentes. Quando o dieno e o dienófilo forem ambos assimétricos, o isômero produzido
majoritariamente será aquele que apresentar o maior número de interações eletrostáticas favoráveis. Vamos
analisar os contribuintes de ressonâncias dos dois reagentes.
DIENO
H3C H3C H3C H3C δ+

O O+ O+ O
δ-
δ-
Contribuintes de ressonância Híbrido de ressonância
DIENÓFILO
δ-
O O O O
δ+
δ+
Contribuintes de ressonância Híbrido de ressonância
Agora que já analisamos como as cargas elétricas se distribuem por ressonância em cada um dos
reagentes, veja qual é a melhor forma para que eles interajam. Isso explica a regiosseletividade dessa reação.
H3C δ- H3C δ+
O δ+ O O
δ- δ- δ+
δ+
δ+
δ- δ+ δ-
δ-
O
Um exemplo dessa regiosseletividade é a reação entre o éter e o nitrocomposto apresentada a seguir.

Analisando os híbridos de ressonância de cada reagente, podemos concluir que o maior número de interações
eletroestáticas favoráveis ocorre quando se forma o produto em que o grupamento éter é vizinho ao grupamento
nitro no sistema cíclico final. Dizemos que esses grupamentos guardam uma relação 1,2 entre si.
170

-
δ H3C
H3C H3C O O O
O O O δ+
N δ
- N -
N - δ- +
O + O
+ O δ
+
δ
δ-
No próximo exemplo, o éter está conectado ao carbono 2 do dieno. E o dienófilo está conectado a uma
nitrila. Desenhando apenas um contribuinte de ressonância para cada estrutura, já podemos enxergar qual carbono
no dieno adquire carga negativa e qual carbono no dienófilo adquire carga positiva. Essa interação eletroestática
irá guiar a formação do produto final que guarda uma relação 1,4 dos grupamentos no sistema cíclico final.
-
N .
N N
H3C H3C - H3C

O O + O
+
Podemos estabelecer um modelo geral de previsão de produtos para esse tipo de reação, quando o
grupamento A é doador de densidade eletrônica e o grupamento B é retirador de densidade eletrônica. Nesse caso,
se A estiver conectado ao carbono 1 do dieno, o produto terá uma relação 1,2. Se o grupamente A estiver
conectado ao carbono 2 do dieno, então o produto terá uma relação 1,4. Veja.
A
A
B
B
Relação 1,2
B B
Relação 1,4
A A
O O N R
R O R O OR O N R2 O S O
R R R
R X O O R N N R
4.1) DEMANDA ELETRÔNICA INVERSA
Bons resultados da reação de Diels-Alder também podem ser obtidos se houver grupamento retirador
de densidade eletrônica no dieno. Mas nesse caso, é preciso haver um grupo doador de densidade eletrônica no
dienófilo. Dizemos, nessa situação, que a reação está sendo feita sob demanda eletrônica inversa. Analise o
exemplo apresentado a seguir e verifique que o produto majoritário deve ser aquele com relação 1,2.
CH3 CH3
O S O H O S OH
N N
O O
O exemplo de síntese apresentado na sequencia é um caso de reação de Diels-Alder sob demanda

eletrônica inversa. Repare que o dieno está conectado às carbonilas de éster e cetona, grupamentos retiradores de
171

densidade eletrônica, enquanto o dienófilo está conectado diretamente à um éter, grupamento doador de
densidade eletrônica. Isso também tem consequência direta na regiosseltividade da reação.
O O
O O
90ºC O Et
O Et
+ OEt
OEt
H
5. Preveja a estrutura dos produtos majoritários das seguintes reações.
+
N NO 2
a)
b) NO 2
O
N
+
c)
5. PRODUTOS BICÍCLICOS
No caso de um dieno conjugado cíclico, a reação de Diels-Alder produz um composto bicílico com
ligação em ponte. Um composto bicíclico ligado em ponte contém dois anéis que compartilham dois carbonos não
adjacentes. Por exemplo, o ciclopentadieno reage com etileno para produzir norborneno, um composto bicíclico
com ligação em ponte. Veja:
CICLOPENTADIENO
1 1
a a 1
2 2 2
3
3
= a
4
4 b b 3
4 b
ETENO NORBORNENO
Veja outro exemplo, utilizando agora como material de partida o cicloexadieno. Repare na diferença
entre o produto que é gerado nesta reação com o produto da reação apresentada anteriormente.
1 1
a 1
2 a 2
2
a
= 4
3 3
b 3
b b
4 4
Quando o dienófilo utilizado na reação possui configuração cis, o produto majoritário é o que chamamos
de produto ENDO. O minoritário é o produto EXO. O produto ENDO é o majoritário, pois interações orbitalares
entre o dieno e dienófilo guiam a reação para esse produto. Outra forma de analisar é o fato de haver repulsão
172

estérica entre os hidrogênios da cabeça de ponte e os grupamentos volumosos que vem do dienófilo no produto
EXO. Isso faz com que ele seja formado em menor quantidade.
2
a NO 2 2
1
H 2
1
a NO 2
a
3
4 b H + 4 b NO 2
4 3
b
NO 2 3
NO 2 H
Dienófilo cis NO 2 H
PRODUTO ENDO
H H PRODUTO EXO
1
H H O
H 2
a H
H 2
1 ON -
b a
4
+ O
H 3
N 4 b N -
O + O 3 O
-
N H
O + O H
-
Quando o dienófilo utilizado na reação possui configuração trans, neste caso nenhuma interação irá
favorer um dos produtos. Como consequência teremos a formação de mistura racêmica.
1 1 1
NO 2 2
a H 2
a NO 2
2 a
3 4 b NO 2 + 4 b H
b 3 3
4
O2 N NO 2 H
H NO 2
Dienófilo trans 50% 50%
Veja o exemplo da reação do ciclopentadieno com o (2E)-but-2-enodial. Os enantiômeros são obtidos

em 50% de rendimento cada.
O O
1
2
1 OH 2
1
a a
2 a
b
+ b H
3 4 4
b 3 3
4
H
O
O H
O
Dienófilo trans 50% 50%
Em outro exemplo, o ciclopentadieno recém destilado, reage com o anidrido maléico para produzir
anidrido de cis-norborneno-5,6-endo-dicarboxílico.
O 1
1
a
2
a H
2
3
O 4 b H
4
b 3 O
O O
O
Existem duas configurações possíveis, endo e exo, para compostos bicíclicos ligados em ponte resultante
da reação de um dieno cíclico e um dienófilo cíclico. Um substituinte em uma ponte é endo se estiver mais perto da
ponte mais longa, e é exo se estiver mais perto da ponte mais curta. A maioria dessas reações gera um produto
endo. No entanto, se a reação for reversível e controlada termodinamicamente, há formação de produto exo.
173

O 1
O
1
a
2
a H 2
1
a
2 O
O 4 b H + 4 b
3
4
b 3 O 3
H O
O O
H
O
6. Forneça e estrutura do produto que você espera obter com a reação a seguir.
7. Dê a estrutura dos produtos que serão obtidos nas reações a seguir, levando em consideração a estereoquímica
do produto.
Cl Br
a) Cl b) Cl
H
Cl SH
H
c) O d) HS Cl
CN
e) f) NC
6. ANÁLISE RETROSSINTÉTICA
Quando um sistema cíclico possuir uma ligação dupla C=C, isso indica que essa substância pode ter sido
sintetizada através da reação de Diels Alder. Dessa maneira, dois pontos de desconexão retrossintéticas podem ser
propostos em moléculas desse tipo. Acompanhe:
O O
N N
+
O O
O mesmo é válido para sistemas bicíclicos com ligação em ponte. Os pontos de desconexão
retrossintéticas podem ser propostos da mesma maneira.
O O
O NH O + NH
O O
Um detalhe importante é a configuração relativa dos átomos de carbono no sistema cíclico final. Para
isso, vamos analisar o exemplo de retrossíntese a seguir:
174

O O
H H O
N O N
+
O
Si
O
O O
Si
Repare que o grupamento amida está na cunha tracejada enquanto o éter de silício está na cunha cheia,
indicando uma configuração relativa trans. Para que o grupamento amida termine na cunha tracejada (apontando
para trás) é necessário que a dupla ligação (do dieno) conectada à amida tenha configuração trans. E para que o
grupamento éter de silício termine na cunha cheia (apontado para frente) é necessário que a dupla ligação (do
dieno) conectada ao éter de silício tenha configuração cis. Isso está de acordo com o que foi estudando
anteriormente neste capítulo.
8. Qual dieno e qual dienófilo você empregaria na síntese de cada um dos seguintes compostos?
O O
O O O
O O
a) b) O c) O
H O
O CN H
H O COOCH3
d) e) f)
7. REAÇÃO DE DIELS-ALDER INTRAMOLECULAR
Se em uma molécula orgânica houver, simultaneamente, um dieno conjugado (C=C-C=C) e um dienófilo

(C=C), essa substância poderá sofrer o que chamamos de reação de Diels-Alder intramolecular. Veja o exemplo a
seguir onde o (3E)-deca-1,3,9-trieno ao ser submetido ao aquecimento, produz o octaidronaftaleno.
Benzeno
Aquecimento
(3E)-deca-1,3,9-trieno Octaidronaftaleno
Essa reação só é possível porque, espacialmente, a cadeia carbônica do (3E)-deca-1,3,9-trieno pode

alinhar o dieno dos carbonos C1, C2, C3 e C4, com o dienófilo nos carbonos Ca e Cb. Esse alinhamento permite que
a reação de Diels-Alder ocorre fechando dois sistemas cíclicos.
6 6
5 7 5 7
4 4
8 8
2 4 6 8 a 3 3
b b
1 5 7 b 2 2 a
3 a
1 1
175

Para que essa reação ocorra, é necessário que o dieno e o dienófilo possam estar dispostos de forma
espacial adequada. Quando o dieno e o dienófilo estão separados por apenas um átomo (por exemplo, um átomo
de carbono), a reação de Diels-Alder intramolecular não pode ocorrer. Vamos analisar o exemplo do (3E)-hepta-
1,3,6-trieno. Esse composto possui apenas um átomo de carbono separando o dieno do dienófilo: o carbono 5 (C5).
Para aproximar esses grupamentos, seria necessário que o carbono 4 (C4) permitisse um ângulo maior do que 120o,
o que não é possível para um átomo de carbono com hibridização sp2. Dessa forma, a reação de Diels-Alder
intramolecular, neste caso, não ocorre.
b
5
5
a 5
4 4
4
4 3
b 3 3 b b
X
2
2 a
1 5 a 2 2 a
3
1
1 1
NÃO OCORRE!
Quando o dieno e o dienófilo estão separados por dois átomos (por exemplo, dois átomos de carbono –
C5 e C6), a reação de Diels-Alder intramolecular ainda não é possível. A explicação é a mesma. O ângulo necessário
em C4 ainda não pode ser obtido. Entretanto, quando o dieno e o dienófilo estão separados por três átomos (por
exemplo, três átomos de carbono – C5, C6 e C7), agora, espacialmente é possível alinhar as duas unidades
estruturais sem criar um ângulo impossível em C4. O ângulo é convenientemente próximo de 120o.
6
5 b 5 5
6 6
4 4
4 a
3 3 b 3
4
X
2 6 a b
2 2 a 2
1 5 b a
3
1 1 1
NÃO OCORRE!
5 7 6
5 6
5
4 4
b 7 4 7
3 a 3
2 4 6 b b 3
b
7 2 2 a
1 3 5 a 2 a
1 1
1
OCORRE!
Os mesmos fatores responsáveis por acelerar ou impedir uma reação de Diels-Alder intermolecular, são
válidos para as reações de Diels-Alder intramolecular. Por exemplo, a uma dada temperatura, o seguinte composto
sofre uma Diels-Alder intramolecular com uma velocidade relativa de 1.
a H H
N N
b
4
3 4
3 3
2 4
b
N b
a a
1
H 2 2
1
1
vrel = 1
O composto a seguir, quando submetido às mesmas condições reacionais, em contrapartida, sofre uma
Diels-Alder intramolecular com uma velocidade relativa de 10.000.
176

a H H
N N
b
4
3 4
3 3
2 4
b
N b
a a
1
H 2 2
1
1
vrel = 10 000
O que explica essa grande diferença de velocidade é que no primeiro caso, temos um dieno que estará
na maior parte do tempo na conformação s-trans. O que não é válido para a segunda reação. Nesse segundo caso,
temos um dieno “travado” na conformação s-cis, o que irá acelerar consideravelmente a reação de Diels-Alder.
7.1) ESTEREOQUÍMICA DAS REAÇÕES DE DIELS-ALDER INTRAMOLECULAR
Da mesma forma que a configuração do dieno e do dienófilo vão ditar a configuração relativa nos
produtos da Diels-Alder intermolecular, assim também o farão na Diels-Alder intramolecular. Vamos analisar o
exmplo do (2Z, 7E)-deca-2,7,9-trienoato de metila. Repare que a configuração da ligação dupla entre os carbonos
C2-C3 é cis (Z) enquanto a ligação dupla entre os carbonos C7-C8 é trans (E). Baseado no que já foi aprendido nos
tópicos anteriores, podemos prever a configuração relativa do produto com essas informações.
O H3C O O
H3C O
H H
O O CH3
H
Reapare que outro isômero com configuração relativa diferente será obtido se o material de partida for
o (2E, 7E)-deca-2,7,9-trienoato de metila.
O
H
H
H3C O 2 C H3C O
O
O CH3
H
9. Preveja a estrutura dos produtos de cada uma das reações a seguir evidenciando a estereoquímica relativa dos
produtos.
Benzeno
Benzeno
Aquecimento
a) b) Aquecimento
Benzeno Benzeno
Aquecimento Aquecimento
c) d)
Benzeno
H3C O Benzeno O O CH3
Aquecimento
Aquecimento
e) O O CH3 f) H3C O
177

GABARITO
1.
dieno dienófilo Estado de transição (E.T.)
OH
O
O HO OH
O Cl Cl HO OH
O
CN Cl
2. a) O b) c) d) OH
OH
CHO
CH3 CH3
CHO
3. a) CH3 b) CH3 c) d)
4. O primeiro composto (1) é um di-alcino, linear, impossível de adotar a conformação s-cis; já o composto 2 está
“travado” na conformação s-trans, impedindo a reação de Diels-Alder de acontecer.
NO 2 O
NO 2 N
N
5. a) b) c)
H
H
O
O
6. O
H Br Cl H H
H H ou H
H
Cl H H
7. a) Cl b) Cl Br c) O H
Cl CN
SH H
SH H
d) Cl e) f) CN
178

O O
O O O
O O
8. a) b) O c) O
O
CN
O
d) O e) f) COOCH3
H H
Benzeno
Aquecimento
9. a) H
H H
Benzeno
Aquecimento
b) H
H H
Benzeno
Aquecimento
c) H
H H
Benzeno
Aquecimento
d) H
H3C O O
H H
H3C O Benzeno
H3C O
Aquecimento
O O CH3
e) H
H3C O O
H H
Benzeno
O O CH3 H3C O
Aquecimento
H3C O
f) H
179

Capítulo 10 - SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS HETEROCÍCLICAS – UMA CLASSE DE COMPOSTOS BIOLOGICAMENTE
MUITO ATIVA - Compostos heterocíclicos e seus derivados.
Neste capítulo, iremos aprender maneiras de se sintetizar, em laboratório, os sistemas FURANO,

PIRROL, ISOXAZOL e PIRAZOL. Esses sistemas heterocíclicos estão presentes em muitas substâncias importantes.
H
O N
H
O N
N N
PIRAZOL
O sistema furano é extremamente estável e costuma ser formado rapidamente pois se trata de um
composto cíclico aromático. Veja os contribuintes de ressonância:
+ +
O O O
+ +
O O O
De forma semelhante, o sistema pirrol também é aromático e se estabiliza por ressonância:
H H H
+ +
N N N
H H H
+ +
N N N
Uma vez que esses compostos costumam ser muito estáveis e pouco reativos, é comum que a síntese de
derivados dessas substâncias seja feita já com os grupamentos substituintes acopladas nas posições desejadas,
conforme veremos nos exemplos que discutiremos a seguir.
1) SÍNTESE DE SISTEMAS PIRROL E FURANO.
1.A) SÍNTESE DE FURANO DE PAAL-KNORR.
A síntese de Paal-Knorr em química orgânica é uma reação que gera furanos e pirróis a partir de 1,4-
dicetonas. É um método sinteticamente valioso para a obtenção de furanos e pirróis substituídos, componentes
estruturais comuns de muitos produtos naturais. Foi inicialmente relatado independentemente pelos químicos
alemães Carl Paal e Ludwig Knorr em 1884 como um método para a preparação de furanos, e foi adaptado para
pirróis (tópico 1.B) e tiofenos. Embora a síntese de Paal-Knorr tenha sido amplamente utilizada, o mecanismo não
foi totalmente entendido até que foi esclarecido por V. Amarnath et al.na década de 1990.
A síntese de furano requer um catalisador ácido. Veja o esquema geral.
180

H
+
O O O
H H R O R'
R γ R' γ
O
H H
α β α β
A síntese de furano de Paal-Knorr mais simples é a conversão de succinaldeído (butanodial) em furano

através da utilização de meio ácido.
H
O +
O O
4 H H H 1 4
H 1
2
3
O
O H H 2 3
O mecanismo envolve a enolização de uma das carbonilas do sistema gama-dicarbonílico. Em uma

segunda etapa, o enol ataca a carbonila presente na mesma estrutura para formar um hemi(a)cetal. Esse
hemi(a)cetal perde a hidroxila (-OH) muito facilmente, especialmente em meio ácido. O oxigênio conectado
diretamente ao carbono que perde o grupo OH na forma de água, estabiliza o carbocátion formado por
ressonância. Na última etapa, uma base de Lewis, remove um hidrogênio do carbono vizinho ao carbocátion para
formar um sistema neutro e aromático – o furano.
H H H H
H +
+
O O O O +
O O O
H H
R R' R R' R R'
H
H H
+
O O
H H H
H + H H
O H
+ +O
O R O R' R O R' O
R R' R R'
H O
+ H H
H
O
H
H
H
O
H
O PADRÃO DE SUBTITUIÇÃO NO SISTEMA FURANO DEPENDE INTEIRAMENTE DO COMPOSTO 1,4-DICARBONÍLICO
Observe o composto 1,4-dicarbonílico a seguir. Quando ele é submetido ao tratamento em meio ácido,
forma-se um sistema furano. Esse anel furano é monossubstituído. Essa substituição é consequência direta do
padrão de substituição no reagente dicarbonílico. O carbono 1 é um carbono de cetona, conectado ao carbono 2 e
à um anel aromático com um átomo de bromo na posição orto. Os carbonos 2 e 3 são grupos –CH2- e o carbono 4 é
uma carbonila de aldeído conectada à um átomo de hidrogênio.
Br O
H Br
+
O
4 H H H O
1 3
2 4
O 1
O H H
2 3
Repare o padrão: um átomo de oxigênio se conecta simultaneamente aos carbonos 1 e 4 para formar o
sistema furano. Para furanos dissubstituídos, o material de partida deve ser uma dicetona. Veja o exemplo a seguir
onde tanto a cetona do carbono 1 quanto a cetona do carbono 4 estão conectadas à grupamentos terc-butil. A
181

consequência é que, no produto final, iremos ver um sistema furano com dois grupos terc-butil nos carbonos 1 e 4
também.
H
O +
O O
4 H H
1 3 1 4
2 O
O H H 2 3
Veja, a seguir, uma série de exemplos de sínteses retiradas de artigos científicos. Os substituintes nas
posições 1 e 4 do reagente dicarbonílico irão ditar a estrutura do furano dissubstituído obtido ao final da reação.
OCH3 H
O +
Br OCH3
O
4 H H
1 3 O
2 O
H H 1 4
O
Br 2 3
H
O +
O
Br 4 H H
1 3 Br O
2 O Br 1 4 Br
O H H
2 3
O
O
H
O O CH3 + N
O O CH3
N 4
H H
1
2
3
O
O
H H N
O 1 4
N 2 3
O Et
Et O O Et
H
O H O O +
O OO
N 4 O Et H H
Et O 1 3
N Et O O O Et
2
H
O N 1 4 N
O O O H H
O H 2 3
H O
O Et
O CH3 O CH3
H
O O + O
2
O
1 3
H H O
O 4 O 1 4
O
H H
O 2 3
O O
Para a obtenção de furanos trissubstituídos, o material de partida precisa ter substituintes também nos
carbonos 2 ou 3 do sistema dicarbonílico. A reação segue os mesmos princípios já estudados. No exemplo a seguir,
o material de partida possui grupamentos terc-butil acoplados aos carbonos 1, 3 e 4. O resultado é que no sistema
furano final, os três grupamentos terc-butil estarão conectados nos seus respectivos carbonos de origem.
182

H
O + O
O
4 H H 1 4
1 3
2 O
H H 2 3
O
É importante reparar que quando os três substituintes são diferentes entre si, apenas um isômero de
posição é possível de ser formando. No exemplo apresentado a seguir, vemos um composto dicarbonílico com um
anel tiofeno conectado ao carbono 1, um grupo terc-butil conectado ao carbono 3 e um anel piridínico conectado
ao carbono 4. Esse padrão de conexão vai se manter no sistema furano obtido ao final da reação.
Obrigatoriamente, o grupo terc-butil estará no carbono vizinho ao carbono conectado ao anel piridínico. O carbono
conectado ao anel tiofeno, obrigatoriamente será vizinho ao carbono conectado à um átomo de hidrogênio.
Desenhar uma estrutura de um sistema furano onde o anel tiofeno está no carbono vizinho ao carbono conectado
ao grupo terc-butil é um erro pois esse produto não será formando nessa reação.
N
N H S
O O
+
O
S 4 H H 1 4
1 3
2
O 2 3
O H H
CORRETO
N
S
O
X 1
2 3
4
ERRADO
Seguindo essa lógica, um furano tetrassubstituído precisa de um reagente dicarbonílico que tenha
substituintes em todos os quatro átomos de carbono do sistema.
1. Preveja as estruturas dos produtos que serão formados nas seguintes sínteses orgânicas. Desenhe o mecanismo
de cada uma dessas reações.
O +
H3O
H2SO 4
a) O
O
O
+
O H3O
H2SO 4
b)
O H3O
+
O
H2SO 4
c)
183

Cl
+
H3O
O
H2SO 4
O
d) Cl
O
O O +
H3O
H2SO 4
O
e)
O +
N H3O
H2SO 4
O N
N N
f) Cl
1.B) SÍNTESE DE PIRROL DE PAAL-KNORR.
Na síntese de pirrol participa uma amina primária ou amônia (NH3):
R'' R''
O O N
H H R N R'
R γ R' γ
H
α β +
O α β
H H
A síntese de pirrol mais simples parte de succinaldeído, acetato de amônio (NH4OAc), utilizando
catalisador ácido.
H
+ -
H N H O Ac H
O
H N
4 H 1 4
H 1
2
3
H
2 3
O +
O
H H
O mecanismo para a síntese do pirrol foi investigado em 1991. O trabalho sugere que a carbonila
protonada é atacado pela amina para formar uma enamina. A enamina ataca a outra carbonila para formar um
derivado 2,5-di-hidroxi-tetra-hidropirrol que sofre desidratação para dar o pirrol substituído correspondente.
184

R'' ''R ''R
+
O O NH2 N O N H O
R R' R R' R R'
H
+
O
H H H
H H
+
O H
O
H
H
H
R'' + H H
O H H O H ''R
''R + +
N N O
R R' R N R' R R'
O
H H
R''
R''
+
R N R' H
R N R'
O H
H +
O
H H H
Dependendo da amina que for utilizada como material de partida nessa síntese, teremos um pirrol
substituído no nitrogênio do sistema cíclico final. Caso se utilize acetato de amônio (fonte de NH3), na síntese
partindo do succinaldeído, o produto é o pirrol não substituído. Utilizar metilamina irá resultar no 1-metil-pirrol.
Utilizar terc-butil amina irá produzir o 1-terc-butil-pirrol. E, no último exemplo, utilizar anilina irá produzir o 1-fenil-
pirrol. Acompanhe a figura a seguir, que mostra o resultado de todas essas varições na síntese.
Com relação aos substituintes nos carbonos 1, 2, 3 e 4 do sistema pirrol, eles irão depender
exclusivamente do material de partida dicarbonílico. A lógica será a mesma que você aprendeu na síntese de
furano. É possível obter pirrol mono, di, tri, tetra e penta substituídos seguindo o raciocínio apresentado até agora.
Veja, a seguir, alguns exemplos de sínteses retiradas de artigos científicos.
OCH3
O H Br OCH3
+
4 H O H
1 3 + - H H
2
+ H N H O Ac N
O O 1 4
H H H
Br
2 3
185

O
O
H
O O CH3 + N
H O
H O CH3
N 4 + - H H
1
2
3 + H N H O Ac N
O
H H H N
O 1 4
N 2 3
OCH3
O H Br OCH3
+
4 O
1 3 H H
2 + N
O O 1 4
Br NH2 H H
2 3
N
N H S
O + N
O
S 4 H H 1 4
1 3
2 +
O
O NH2 H H
2 3
O
O H
O +
O
H H N
2 4
1 3 1 4
+ O
NH2 H H O
O O 2 3
N N
2. Preveja as estruturas dos produtos que serão formados nas seguintes sínteses orgânicas. Desenhe o mecanismo
de cada uma dessas reações.
Cl
Cl
O O
O H2N
pH = 5,0
a) O
HO O
O H2N
O OH
O pH = 5,0
b)
186

3. Preveja as estruturas dos intermediários na seguinte síntese. Desenhe os mecanismos de todas as reações para
treinar a sua química orgânica.
1) NaOEt
Br
2) Br
O O
3)
O O OEt
+ H2N
Na
OEt
4) NaOEt / Br2
A B
4. Faça uma análise retrossintética completa para o composto a seguir de forma que a síntese possa ser iniciada
com acetoacetato de etila.
1.C) SÍNTESE DE FEIST-BÉNARY
A síntese de Feist-Benary é uma reação orgânica entre α-halo-cetonas e compostos β-dicarbonila para
formar furanos substituídos. Esta reação de condensação é catalisada por ácido e/ou base. A primeira etapa na
síntese do anel é relacionada à condensação de Knoevenagel. Na segunda etapa o enolato substitui um halogeno
alquila em uma substituição nucleofílica.
O O
R O a R 1 b
b OEt ácido
a OEt
1 + c c
2 2
d
Cl O O d
ALFA-HALO BETA-DI
CARBONÍLICO CARBONÍLICO FURANO
Uma proposta de mecanismo de como essa reação ocorre está detalhada a seguir.
R O
O Cl O R OH O
Cl
OEt OEt O Et
H
O H HO O B
+
O
H H
O O R
H O
R R
OEt
+
O OEt Cl
H H SN 2 O Et
H O+ - Cl
-
O H O
O
H
A seguir, dois exemplos de sínteses reportadas na literatura utilizando essa metodologia.

187

O O
O b 1 c b
c a ácido a
1 + d 2 d
2 e e
Cl O O
O H3C O
H3C O a
1
b a
1 b f ácido f
2
+ c e 2
e
d d
Cl O O c
Na figura a seguir, vários exemplos de como variando a estrutura do composto dicarbonílico que irá
reagir com o cloroacetaldeído, varia-se a estrutura do pirano obtido.
REGIOSSELETIVIDADE NA SÍNTESE DE FEIST-BÉNARY
Veja o exemplo de síntese de Feist-Benary apresentado a seguir. No primeiro caso, a reação é feita
utilizando ácido 3-cloro-2-oxobutanoico e cicloexano-1,3-diona. O produto formado é um sistema furano onde a
função ácido carboxílico está conectada ao carbono da parte de baixo do sistema cíclico (furano). Entretanto, ao se
utilizar ácido 3-bromo-2-oxobutanoico e cicloexano-1,3-diona o produto é um sistema furano onde a função ácido
carboxílico está conectada ao carbono vizinho ao oxigênio do anel aromático (furano).
O d
c e
O O d 4 b
c e 3 f
+ a
HO 1 3 4 b f
H 2
2 + a
HO
1
O
O Cl O
O
O O d O O d
c e + c e
HO H b
1 3 4 b f 1 2 f
2 + a
HO 3 a
O Br 4
O
O
Isso mostra que quando o reagente é uma α-cloro-cetona, o primeiro ataque nucleofílico ocorre na
carbonila de cetona e consequentemente o segundo ataque nucleofílico é no carbono halogenado.
188

HO d O O
4 4 d d
Cl c e c e c e
3 b f b f 4 3 b f
a a a
2
O Cl 3
2
1
O 2
1 O 1 HO O
O
OH HO O O
Quando o reagente é uma α-bromo-cetona, o primeiro ataque nucleofílico ocorre diretamente no
carbono halogenado, promovendo primeiro uma SN2. Isso se deve ao fato do átomo de bromo ser um grupo
abandonador tão bom que isso diminui muito a energia de ativação necessária pra esta reação. Como
consequência, a segunda reação é o fechamento do sistema furano seguindo a lógica da reação de Paal-Knorr.
O
HO d O c
d
e O O d
c e c e
b f
b f HO 1 2 a 1 2 b f
a
O a
3 HO 3
HO 1 O 4 O 4
O
2 4 O
3
O Br
5. Preveja a estrutura dos produtos das seguintes sínteses de Feist-Benary. Faça o mecanismo de cada uma delas.
O
O O Base
Cl
O + OEt
a) O
O
O Base
Cl +
b) O
O
O O Base
Br
O + OEt
c) O
O
O Base
Br +
d) O
1.D) SÍNTESE DE HANTZCH PARA PRODUÇÃO DE PIRROL
A síntese de Hantzch, feita por Arthur Rudolf Hantzsch, é a reação química de β-cetoésteres com amônia
(ou aminas primárias) e α-halo-cetonas para dar pirróis substituídos. Os pirróis são encontrados em uma variedade
de produtos naturais com atividade biológica, portanto a síntese de pirróis substituídos tem importantes aplicações
na química medicinal.
O
O H H
N R 1 b
R O a R''
a OEt
b OEt c
1 + c H
2
d
2
O d N
Cl +
O
H H R''
ALFA-HALO BETA-DI
CARBONÍLICO CARBONÍLICO PIRROL
189

O mecanismo começa com a amina atacando o carbono β dos β-cetoésteres e, eventualmente, formando
uma enamina. A enamina ataca então o carbono carbonílico da α-halocetona. Isto é seguido pela perda de H2O,
dando uma imina. Este intermediário sofre um ataque nucleofílico intramolecular, formando um anel de 5
membros. Finalmente, um hidrogênio é eliminado e as ligações pi são rearranjadas no anel, produzindo o produto
final.
R O
O O O R OH O
Cl
OEt Cl
OEt OEt O Et
H
H H H
O N H N N B
N
+
R' O R' R'
R' H H
O
O H R O
+
O
R
R H H OEt Cl
OEt SN 2 OEt
H N+ -
N H -Cl
N
O R'
R' H R'
Na figura a seguir, vários exemplos de como variando a estrutura do composto dicarbonílico que irá
reagir com o cloroacetaldeído e acetato de amônio (NH4OAc), varia-se a estrutura do pirrol obtido.
Os substituintes dos átomos de carbono do pirrol, serão consequência direta da estrutura dos reagentes
β-dicarbonílico e α-halo-cetona, enquanto o substituinte do nitrogênio no pirrol será consequência da estrutura da
amina primária (ou NH3 - NH4OAc) utilizada. Veja alguns exemplos de sínteses retiradas de artigos científicos.
190

O O
O N
Cl
c a O Et +
2 c
1
+ b
2
b O
NH2 1
a
O Et
O O N d
c e
Cl c
d
e
b
1 2 b
a
f OCH3
4 3 1 O Et + a
f OCH3 + Et O 3
2
NH2 4
O
O O O
6. Preveja a estrutura dos produtos dos seguintes planejamentos de síntese de pirrol de Hantzch. Desenhe os
mecanismos de cada uma dessas reações.
NH2
Cl O O
+ +
OEt
a) O
NH2
O
Cl
+ +
b) O O
NH2
Cl O O
OEt + +
OEt
c) O O
2) SÍNTESE DE PIRAZOL E ISOXAZOL
2.A) SÍNTESE DE KNORR (PIRAZOL)
A síntese de Knorr é utilizada na química orgânica para converter derivados de hidrazina e compostos
1,3-dicarbonílicos em pirazóis utilizando um ácido como catalisador. Na figura a seguir, R e R’ podem ser H, alquil,
aril e heteroaril.
H
O O N N
H2N NH2
R β R' R β R'
α α
BETA-DI
CARBONÍLICO PIRAZOL
O mecanismo começa com a formação de uma imina, catalisada por ácido, onde neste caso é o derivado
da hidrazina que promove o ataque nucleofílico em uma das duas carbonilas. Dependendo de onde ocorrer esse
ataque primeiro, teremos dois produtos diferentes. O outro nitrogênio do derivado da hidrazina então ataca a
outra carbonila que também está protonada pelo ácido e forma o segundo grupo imínio. Esse composto “diimina”
é desprotonado para regenerar o catalisador ácido. Abaixo temos uma proposta de mecanismo (com hidrazina).
191

H2N NH2
H H
H2N H
N O N N OH + N N
O O H
O
H
R R' R R' R R'
R R'
H
H
O
H
2.B) REGIOSSELETIVIDADE NA SÍNTESE DE KNORR (PIRAZOL)
Ao se utilizar um derivado da hidrazina (fenilhidrazina, por exemplo), dois regioisômeros podem ser
obtidos nessa reação. Veja o exemplo abaixo.
1 2
''R 2 1 R''
O O 1 N N N N
''R 2 NH2
R a c + N + a c
b
R' R a c
R' R b
R'
b
H
O produto majoritário será função da carbonila mais reativa. O grupo amino terminal do derivado de
hidrazina normalmente ataca primeiro a carbonila mais reativa e/ou a menos impedida estéricamente. Isso acaba
levando à formação do produto majoritário. Veja os exemplos a seguir. No segundo caso, o grupo amino terminal
da molécula de fenilhidrazina ataca primeiro a carbonila vizinha ao grupo CF3.
2 1 1 2
O O 1
N N N N
+
2 NH2 a c + a c
H a c N b
b b
H
1 2
O O 2 1
1 N N N N
a c + 2 NH2 +
F3C N a c
b
F3C a c F3C b
b
H
7. Preveja as estruturas dos produtos majoritários e minoritários para cada um dos esquemas de síntese de Knorr a
seguir. Desenhe os mecanismos envolvidos em cada reação.
O O
NH NH2
O
NH NH2
a) O CCl 3 b)
192

2.C) SÍNTESE DE CLAISEN (ISOXAZOL)
A síntese de Claisen para a produção de isoxazol consiste na reação de ciclização de β-dicarbonílicos

com hidroxilamina. Na figura a seguir, R e R’ podem ser H, alquil, aril e heteroaril.
O O O N
HO NH2
R β R' R β R'
α α
BETA-DI
CARBONÍLICO ISOXAZOL
O mecanismo dessa reação consiste em uma formação de imina, inicialmente, pelo nitrogênio da
hidroxilamina. Na sequencia o grupamento OH da hidroxilamina forma um hemiacetal com a carbonila β. A
eliminação da hidroxila do hemiacetal e a tautomerização do produto leva à formação do sistema isoxazol. Veja o
mecanismo apresentado a seguir.
H2N OH
H
HO N O OH + N O
O O N O O
H H
R R' R R'
R R' R R'
H
H
O
H
2.D) REGIOSSELETIVIDADE NA SÍNTESE DE CLAISEN (ISOXAZOL)
Dependendo de como a hidroxilamina reage com o composto dicarbonílico, regioisômeros serão

formandos.
O O O N N O
NH2 + a c
a c + HO R a c
R' R R'
R b
R' b b
Mais uma vez, a regiosseletividade depende da carbonila mais reativa e/ou menos impedida
estericamente. O nitrogênio da hidroxilamina formará a imina inicialmente com a carbonila mais reativa, deixando
o grupo –OH para reagir com a carbonila restante. Veja os exemplos a seguir. No primeiro exemplo, entre uma
carbonila de aldeído e uma de cetona, sabemos que a carbonílica de aldeído é mais reativa, portanto, o nitrogênio
da hidroxilamina forma preferencialmente uma imina nesta posição. Como conseqüência, o oxigênio acaba
atacando, por fim, a carbonila cetônica para formar o produto majoritário. No segundo caso, embora sejam duas
carbonilas de cetona, a carbonila mais reativa é aquela ligada ao grupo –CF3.
O O O N N O
a c + HO NH2 a + a
H b
c c
b b
O O
O N N O
a c +
F3C + a c
b
HO NH2 F3C a c F3C b
b
193

8. Complete a estrutura do intermediário na síntese a seguir e a estrutura do produto majoritário final.
1) NaOEt
O
O OH
2) Cl
O O
HO-NH2
OEt
9. Faça uma análise retrossintética completa para o composto orgânico a seguir de forma que ela possa ser iniciada
com acetoacetato de etila e etanal.
Cl
N
O
GABARITO
O +
H3O O
H2SO 4
1. a) O
O
O O
+ O
O H3O
H2SO 4
b)
O H3O
+
O
H2SO 4 O
c)
Cl
O
+
H3O
O
H2SO 4 Cl
O
d) Cl Cl
194

O O
+
O O H3O O O
H2SO 4
O
e)
N Cl
N
O +
N H3O N O N
N
H2SO 4
N N
O
N N
f) Cl
Cl O
Cl O Cl
O O
O H2N N
Cl
pH = 5,0
O
2. a)
HO O HO
HO
O H2N O
OH N
O
O pH = 5,0
O
b)
1) NaOEt
Br
2) Br
O O O
3) O
O O OEt N
+ H2N
Na
OEt
4) NaOEt / Br2
3. 5) NaOH / H 2O / aquecimento
195

O O O
OEt O O
O
OEt Br
O
O
4. O
O
O
O O
O O Base
Cl OEt
O + OEt O
5.a) O
O
O
O Base
Cl +
O
O
b)
O
O
O O Base
Br O OEt
O + OEt O O
O
c)
O
O
O Base
Br +
O
d) O
O
OEt
NH2
Cl O O N
+ +
OEt
O
6. a)
NH2
O
Cl N
+ +
O O
b)
196

O O
NH2 OEt
Cl O O EtO
OEt + +
OEt N
O O
c)
O
N N N N
NH NH2
CCl 3 CCl 3
O CCl 3
7. a) MINORITÁRIO MAJORITÁRIO
O O
N N N
NH NH2
N
b) MINORITÁRIO MAJORITÁRIO
1) NaOEt
O
O
2) Cl
O O
HO-NH2
OEt
3) NaOH / H 2O / aquecimento O O N
8.
9.
Cl
N
O
O O O
O O Cl
OEt Cl
OEt O
Cl Cl
O O
Cl FGI OH FGI
Cl O Cl 2
Cl Cl O
O O
O 2 Cl CH3
O
197

Capítulo 11 - SÍNTESE DE SUBSTÂNCIAS HETEROCÍCLICAS – UMA CLASSE DE COMPOSTOS BIOLOGICAMENTE
MUITO ATIVA - Compostos heterocíclicos e seus derivados – PARTE 2
1. SÍNTESE DE HANTZSCH DE DIIDROPIRIDINAS
Diidropiridina é um composto orgânico cuja molécula é derivada da piridina, e é a estrutura base de

várias outras subclasses de moléculas com altíssimo interesse comercial e farmacológico. Elas são particularmente
bem conhecidas em farmacologia como bloqueadores de canais de cálcio, muito utilizadas no tratamento de
hipertensão arterial. Além disso, diversos derivados dessas classes têm apresentado outras atividades biológicas
importantes como atividades antibiótica e antitumoral. Na figura a seguir vemos o núcleo central diidropiridina e
alguns dos derivados que podem ser obtidos em função da estrutura que aparece em volta desse sistema cíclico.
A síntese de diidropiridina de Hantzsch é uma reação orgânica multicomponente entre um aldeído tal
como formaldeído, e 2 equivalentes de um β-cetoéster, tal como acetoacetato de etila, e um dador de nitrogênio
tal como acetato de amônio (amônia) – também podem ser utilizadas aminas primárias. O produto inicial da
reação é uma diidropiridina que pode ser oxidada em uma etapa subsequente a uma piridina. A força motriz para
esta segunda etapa de reação é a aromatização. Esta reação foi relatada em 1881 por Arthur Rudolf Hantzsch. A
diidropiridina obtida nessa reação pode ser facilmente oxidada à piridina com o uso de agentes oxidantes.
O O R O
R a a
b
a
OEt H H Et O b
1
b O Et
2 c + 1 + N c c
O
O d
R'
d N d
R'
BETA-DI ALDEÍDO AMINA DIIDROPIRIDINA
CARBONÍLICO
O grupamento que irá aparecer no carbono sp3 do anel diidropiridina é consequência direta do aldeído
que for utilizado na reação. Veja, no esquema a seguir, a estrutura das diidropiridinas que serão obtidas através da
198

reação entre 2 equivalentes de acetoacetado de etila, 1 equivalente de acetato de amônio e 1 equivalente de
diferentes aldeídos.
Foi demonstrado que a reação prossegue em água como solvente e com aromatização direta por cloreto
férrico, dióxido de manganês ou permanganato de potássio em uma síntese de um único recipiente. O mecanismo
dessa reação deve envolver inicialmente a formação de um aceptor de Michael através de uma condensação
aldólica entre o β-cetoéster e o aldeído. Essa reação deve ser promovida pela amônia, base presente no meio.
Em seguida, uma outra molécula de β-cetoéster deve promover uma adição de Michal no intermediário
alfa, beta-insaturado resultante da primeira reação. Na próxima etapa, uma das carbonilas cetônicas (mais reativas
que as de ésteres) deve sofrer uma reação de formação de imina com a amônia (ou derivado de amônia). Uma
isomerização transforma a imina em uma enamina que promove um adição de Michael no composto formado na
primeira etapa da reação.
Após a finalização da adição de Michael, o nitrogênio promove um ataque nucleofílico na carbonila
regenerada que, após a eliminação da hidroxila, forma a diidropiridina.
R O R O
O O H R
O E1cb Et O O Et
Et O Et O OH
O
O Aldol O - H H O O
Adição de
Michael
O R O O R O H H O R O
N
R'
O HN O N O O
R'
R'
B
O R O O H R O O R O
N -
O - H B
N
H H N
HO
R' R' R'
199

1.A) VARIAÇÕES - HEXAIDROQUINOLINAS
As hexaidroquinolinas são derivados de diidropiridinas. Elas são obtidas quando, ao invés de se utilizar
dois equivalentes de acetoacetato de etila, se utiliza 1 equivalente dele e outro equivalente de um derivado da
cicloexan-1,3-diona, por exemplo a dimedona. Veja um exemplo a seguir.
O O R O
O
R H H
N O Et
+ + + O Et
O R'
O N
O
R'
O mecanismo da reação segue exatamente o mesmo padrão que você já viu anteriormente.
R
O O H R O R O
O E1cb
OH O Et
O
O Aldol O - H H O O
Adição de
Michael
O R O O R O H H O R O
N
O Et O Et O Et
R'
O HN O N O O
R'
R'
B
O R O O H R O O R O
O Et O Et O Et
N -
O - H B
N
H H N
HO
R' R' R'
A seguir, veremos dois exemplos de substâncias que são preparadas em laboratório utilizando essa
metodologia de síntese. No primeiro exemplo, reagem em uma proporção 1:1:1:1 – dimedona, 4-
hidróxibenzaldeído, acetoacetato de etila e acetato de amônio para formar uma HEXAIDROQUINOLINA. No
segundo exemplo, reagem em uma proporção 2:1:1 – dimedona, 4,4-dimetilpentanal e anilina para formar uma
ACREDINEDIONA.
OH
OH
O O O O
H
OEt + - O Et
+ + + H N H O Ac
O
O O H N
H
HEXAIDROQUINOLINA
200

O O O
H H
N
2 + +
O
O N
ACREDINEDIONA
1. Preveja a estrutura dos produtos que serão obtidos nas seguintes reações. Desenhe o mecanismo de cada uma
delas para treinar a sua química orgânica.
Cl
O O H H
N
2 + 1 + 1
O Et O
a)
O
O O H
+ -
2 + 1 H + 1 H N H O Ac
O Et H
b)
O
O O
H
N OEt + + -
+ + H N H OAc
O N H
O O
c)
O N
O
N
2 + 1 + 1
N
O N NH2
d) N
1.B) O SISTEMA 1,4-DIIDROPIRIDINA PODE SER OXIDADO PARA OBTENÇÃO DE PIRIDINAS
O sistema diidropiridina pode ser facilmente oxidado à piridina. Essa reação pode ocorrer com o tempo,
caso a substância fica exposta ao contato com o oxigênio do ar ou ela pode ser feita em laboratório com um agente
oxidante como KMnO4 ou HNO3. Veja a seguir, dois exemplos.
O O
O O O O
ar / O 2
Et O O Et Et O O Et
agente oxidante
N N
H
PIRIDINA
201

O CH3 O O CH3 O
O Et ar / O 2 O Et
N agente oxidante N
H
PIRIDINA
Essa reação é especialmente fácil se o sistema diidropiridina não tiver um substituinte conectado ao
nitrogênio do sistema cíclico. Essa oxidação pode ser explicada pela facilidade com que se forma um radical
orgânico no carbono sp3 do sistema cíclico diidropiridina. Veja o mecanismo completo.
O O O O O H
O H O
H C O 2 Et
O
C 2 Et C O 2 Et O O
Et O Et O Et O
N [ O] N N
H H H
O H
O
O O H O OH
O O H R C O 2 Et
C O 2 Et C O 2 Et Et O
Et O Et O
- R N
N N
H
H H
O O O
OH
C O 2 Et C O 2 Et C O 2 Et
Et O Et O Et O
- H2O + - H-B
N N N
H H B
2. Quais dos produtos das sínteses do EXERCÍCIO 1 podem sofrer oxidação mais facilmente para formar piridina
através de reações de oxidação?
2) SÍNTESE DE BIGINELLI (DIIDROPIRIMIDINONAS)
A síntese de Biginelli é uma reação multicomponente que produz uma 3,4-diidropirimidin-2(1H)-ona a

partir de acetato de etila, um aldeído aromático e ureia (ou tioureia). Foi desenvolvida pelo químico italiano Pietro
Biginelli.
O R
O
R NH2 Et O NH
Et O
+ O +
H2N O N O
O
H
BETA-DI ALDEÍDO UREIA
CARBONÍLICO DIIDROPIRIDINONA
Essa reação pode ser catalisada por ácido de Lewis de maneira geral, como sais de cobre ,trifluoracetato
e trifluoreto de boro. Os produtos dessa reação, as 3,4-diidropirimidin-2(1H)-onas, são amplamente utilizados na
indústria farmacêutica como agentes hipertensivos e bloqueadores de canais de cálcio. O mecanismo de como essa
reação ocorre envolve inicialmente uma condensação aldólica entre o acetoacetato de etila e o aldeído aromático.
Após o produção da condensação aldólica ser formado, ele sofre uma adição de Michael (adição conjugada)
202

promovida pela uréia. Na etapa final, o outro nitrogênio da uréia se adiciona à carbonila cetônica, com perda do
oxigênio carbonílico, para formar o produto final.
R O R
O O H R
O E1cb Et O NH2
Et O Et O OH
O
O Aldol O - H H O H2N O
O R O R
Et O NH Et O NH
N O O H2N O
HO H
O
- H H
O H R O R
Et O NH Et O NH
N O N O
H H
3. Preveja qual a estrutura do produto principal de cada uma das sínteses a seguir. Escreva o mecanismo dessas
reações.
Cl O
O O O
N
+ + H N NH2
O Et 2
a) Cl
O O
N O
+ + H N NH2
2
O N
b)
O
O O S
O
+ +
H2N NH2
c)
O O S
O
O Et + + H2N NH2
N
Cl
d) Br
203

3) SÍNTESE DE MADELUNG DE INDOL
A síntese de indol de Madelung é uma ciclização intramolecular de orto-alquilanilinas N-acetiladas. Essa

reação requer o uso de bases fortes e temperaturas muito altas. Veja o esquema geral.
R'
R'
O Base
R R
N R'' 200-400ºC N R''
R''' R'''
Veja a seguir dois exemplos dessa síntese. Nos dois casos, utiliza-se etóxido de sódio como base e
temperaturas da ordem de 300oC.
O - +
Et O Na
N CH3 300ºC N CH3
H H
- +
O Et O Na
N 300ºC N
H H
O mecanismo dessa reação envolve a formação de um carbânion no grupo alquil do anel aromático.
Esse carbânion promove um ataque nucleofílico na carbonila de amida para formar um aminoálcool. Esse
intermediário perde o grupo –OH facilmente, embora ele não seja um bom grupo abandonador, devido à formação
do sistema indol aromático muito estável.
-
'R H OEt R'
O - O
R R
N R'' H OEt N R''
R''' R'''
CARBÂNION
R' H
R' R'
- O -
R R OH
O H OEt N
N R'' N R''
R'' R'''
R''' R'''
AMINOÁLCOOL
H R'
-
R' -
R OEt R OH
OH N R''
N H OEt
R''
R''' R'''
INDOL
204

Experimentos em laboratório mostraram que conforme se aumenta a força da base utilizada nessa
reação, temperaturas menores são exigidas para que o sistema indol seja formado. Isso indica que a grande
barreira de ativação dessa reação é a formação do carbânion no grupo alquil conectado ao anel aromático. Veja a
tabela a seguir.
BASE TEMPERATURA
O
+-
N Na N H2 200ºC
H +
Li
-
N
-20ºC
BASE
TEMPERATURA
- + t.a.
O K
Li 20ºC
N
H 15ºC
Li
Quando existem dois grupos alquilas em posição orto em relação à amida conectada ao anel aromático,
experimentos também mostraram que o sistema cíclico nitrogenado que dá origem ao indol, se forma pelo
grupamento alquilico menos subsituído: carbono primário > carbono secundário > carbono terciário > carbono
neopentílico. Isso implica em formação de regioisômero majoritário. A explicação pra isso é que quanto mais
substituído, mais instável o carbânion é e mais impedimento estéricamente para a reação em que esse mesmo
ânion ataca o carbono carbonílico da amida.
O - +
Et O Na
N N
300ºC
H H
~97%
- +
O Et O Na
300ºC
N N
H H
~3%
A rota de síntese a seguir é utilizada para obter a TRIPTAMINA. Repare que uma das etapas dessa
síntese envolve a reação de Madelung. As outras etapas são reações que você já conheceu ao longo deste curso.
N
N N NH2
O
- +
1. O K - +
N Cl O K 1. Li Al H4
O
H
H3C 2. Cl t.a. N 2.
+ N
NH2 N O
H H
NH2 H H
H
205

4. Quais produtos serão obtidos de cada uma das reações a seguir? Se houver possibilidade de formação de mais
de um produto, você deverá mostrar todos eles, indicando qual deve ser esperado em maior quantidade e em
menor quantidade.
O LDA
N
a) H
Cl
N N
LDA
N O
H
b)
O
O LDA
N
O N
H
N
c)
O
LDA
N
d) H
4) SÍNTESE DE DOBNER – ALCALOIDES QUINOLÍNICOS
A síntese de Dobner é um acoplamento entre anilina, aldeído e ácido pirúvico para fornecer uma
quinolina com uma função ácido carboxílico no carbono 1. Veja o esquema geral apresentado a seguir.
ANILINA ALDEÍDO ÁCIDO 2-OXO

PROPANOICO
QUINOLINA
O mecanismo dessa reação envolve primeiro a formação de uma imina em meio ácido a partir da
condensação entre a anilina e o aldeído. Na sequência, o carbono α do ácido pirúvico promove uma adição à imina
formando uma nova ligação carbono-carbono. Após isso, o nitrogênio que conjuga com o anel aromático promove
uma substituição eletrofílica aromática na carbonila cetônica ainda não reagida ácido pirúvico. A eliminação da
hidroxila com posterior oxidação radicalar (ar atomosférico) resulta na formação da quinolina com uma função
ácido carboxílico no carbono 1.
206

OH
H + O
O OH
OH
O
R' O
R
R
R + N
N H R'
NH2 H R'
O OH O
B O HO OH
OH
H
O OH
R
R N
R +
N H R'
N H R' - BH
H R'
O O OH O OH
HO OH
H B ar
R R R
- BH O2 N
N N
H R' H R' R'
Mais uma vez, o que explica a facilidade com que esse sistema cíclico oxida para formar a quinolina é a
estabilidade do radical orgânico formado quando o oxigênio (ou qualquer outro agente oxidante) reage com a
estrutura. Veja o mecanismo completo dessa oxidação.
O OH O OH O OH
OH
O O H R O
R H R
O O
N N N
R' R' R'
H H H
H
O OH O OH O O OH
OH
R O R O H R R OH
N N - R N
R' R' R'
H H H
O OH O OH
R OH R
N - H-B N
R' R'
H
B
207

Veja na figura a seguir, a consequência da variação do aldeído utilizado nessa síntese, quando se
mantém constante a utilização de anilina e ácido pirúvico.
5. Preveja a estrutura dos produtos das seguintes sínteses de Dobner. Escreva o mecanismo de cada reação.
O Cl
O
H Cl
+ + OH
NH2 N
a) O
O
NO 2
O H Cl
+ + O
H2N OH
b)
NH2
O
O OH H Cl
+ +
O
c) O
5) SÍNTESE DE PICTET-SPENGLER (ALCALOIDES ISOQUINOLINICOS)
A reação de Pictet-Spengler é uma síntese orgânica utilizada para converter derivados de β-

ariletanaminas e aldeídos ou cetonas em tetraidroisoquinolinas utilizando ácidos fortes como catalisadores. Veja o
modelo apresentado a seguir. Essa reação funciona melhor quando R é doador de densidade eletrônica e R’ é
retirador de densidade eletrônica.
O H R
NH2 + N
O H
H H
R + R' O
H H
R'
R = Doador de densidade eletrônica
R' = Retirador de densidade eletrônica
208

O mecanismo começa com a protonação oxigênio carbonílico do aldeído (ou cetona) que é atacado pelo
par de elétrons livres do nitrogênio da amina. Após a transferência de próton e a eliminação de uma molécula de
água, forma-se o intermediário imina, que então sobre uma ciclização promovida pelo anel benzênico, com
conseqüente perda da aromaticidade. Uma desprotonação final restaura a aromaticidade e resulta na
tetraidroisoquinolina. Essa última reação é uma substituição eletrofílica aromática.
H +
O
O
O N
N+ H+ + O
O NH2 -
R O- O N
R
+
O O
O R R
R N
+ N H
NH H
H
B - BH
N N
N O + O O + O
O + O
Embora existam dois carbonos em posição orto que, na teoria, possam sofrer a reação de substituição
eletrofílica aromática para fechar o sistema cíclico contendo o nitrogênio, ele acaba sendo formado
majoritariamente de forma que o grupo metóxi fique em posição para em relação ao carbono que vem da
carbonila do aldeído. Veja o esquema.
-
H3C O O
O N+
H N O H
H
H3C O NH2 +
O N
H H +
+
O H3C O
H H
N
O + O N
- O O
+
-
FORMADO NÃO FORMADO
A explicação para esse comportamente é que para fechar um sistema cíclico onde o grupo metóxi fique
em posição orto em relação ao carbono que vem da carbonila do aldeído, o anel aromático do aldeído precisa se
aproximar espacialmente do grupo metóxi, o que causa repulsão eletroestática. Além disso, na restauração da
aromaticidade do sistema, o hidrogênio que vai ser removido nessa etapa se encontra em uma região espacial
muito congestionada e de difícil acesso.
- - -
O O O
N+ N+ N+
O H+ O H O H
N N N
+ H
H3C O H3C O H3C O
209

5.1) VARIAÇÃO DA SÍNTESE DE PICTET-SPENGLER (TETRAIDROCARBOLINAS)
Uma variação da síntese de Pictet-Spengler produz tetraidrocarbolinas em uma reação que tem o
mecanismo muito semelhante ao que produz as tetraisoquinolinas. Veja o esquema geral.
R 'R R'' R
NH2 NH
N H N
H +
O H 'R R''
H H
TETRAIDROCARBOLINA
Veja na figura a seguir, algumas reações em que a triptamina reage com diferentes compostos
carbonílicos (aldeídos e cetonas). A estrutura do aldeído ou da cetona vai ditar a estrutura da tetraidrocarbolina
obtida ao final da síntese.
O mecanismo de como a tetraidrocarbolina é obtida se assemelha muito ao mecanismo de como as

tetraisoquinolinas são obtidas. O mecanismo começa com a protonação do oxigênio carbonílico do aldeído (ou
cetona) que é atacado pelo par de elétrons livres do nitrogênio da amina primária e alifática da triptamina. Após a
transferência de próton e a eliminação de uma molécula de água, forma-se o intermediário imina, que então sobre
uma ciclização promovida pelo anel pirrol, com conseqüente perda da aromaticidade. Uma desprotonação final
restaura a aromaticidade e resulta na tetraidrocarbolina. Essa última reação é uma substituição eletrofílica
aromática.
O H
+
+
O N
+ H H H N H
NH2
N O H
H H
H
+ N N
N N H
N H +N H
H H H
H
5.2) ISOQUINOLINAS E CARBOLINAS A PARTIR DE TETRAIDROISOQUINOLINAS E TETRAIDROCARBOLINAS
Quando uma tetraisoquinolina ou uma tetraidrocarbolina é sintetizada, a oxidação dessas substâncias

levam à aromatização do novo sistema cíclico contendo o átomo de nitrogênio, que produz agora as classes de
substâncias chamadas de isoquinolina e carbolinas. Veja o modelo.
210

O H3C O
H3C O
H N
H3C O N
H agente
NH2
H oxidante
+
O
H H
ISOQUINOLINA
H NH N
N N
H agente H
NH2
N oxidante
H
H +
O
H H
CARBOLINA
Mais uma vez, o que explica a facilidade com que esses sistemas cíclicos se oxidam para formar a
isoquinolina e a carbolina é a estabilidade do radical orgânico formando quando o oxigênio (ou qualquer outro
agente oxidante) reage com a estrutura. Veja o mecanismo completo da oxidação que leva à formação da
isoquinolina.
H
O O O
H H O H
H3C O
H3C O O O H3C O O O H3C O
N
N N N H
H H H
Ph
Ph Ph Ph
O OH
OH
H3C O H H3C O
H3C O
H3C O
N [ O] N
H N H
N H
Ph H HO Ph
Ph
Ph
OH
H3C O H B H3C O
N - 2 H-B N
H B
HO Ph Ph
6. Preveja as estruturas dos produtos de cada uma das sínteses esquematizadas a seguir. Mostre também a
estrutura que será formada se esses produtos forem submetidos à reação de oxidação.
NH2
O Cl H
+
O
H H
+ O
H H
a)
211

NH2 O
H
O +
O
H H
+ O
O H H
b) OH
O 2N O H
+
O
+ H H H
NH2
N O
H H H
c) Br
H
O O +
O
H H
+
N NH2 O
N H H
d) H F
7. Na reação da triptamina com benzaldeído em meio ácido, o produto principal é uma tetraidrocarbolina.
Entretanto, um subproduto dessa reação tem a estrutura complexa apresentada a seguir. Proponha um mecanismo
detalhado para como esse subproduto deve ser formado.
c d
c e
b d O H
+
O b
+ H e H H
a NH2 a N
N O N
H H H
H
SUBPRODUTO
8. Proponha um mecanismo detalhado para a oxidação do sistema tetraidrocarbolina à carbolina.
6) SÍNTESE DE PECHMANN (CUMARINAS)
A síntese de Pechmann é utilizada na produção de cumarinas, a partir de derivados fenólicos e

acetoacetato de etila. A condensação é feita em condições ácidas (ácido sulfúrico, por exemplo) ou utilizando um
ácido de Lewis (AlCl3, por exemplo). Foi feita pela primeira vez pelo químico alemão Hans Von Pechmann. Veja o
modelo geral a seguir.
OH O O
O O Al Cl 3 a
R
R + a
b
c
Et O b d c
FENÓIS BETA-DICARBONÍLICO CUMARINA d
O mecanismo envolve uma inicial transesterificação seguida de um ataque orto no anel aromático em
um mecanismo de adição de Michael. A etapa final envolve uma desidratação como em uma condesação aldólica.
3+
H Al
O O
O O O O R
R R
Et O O O
O
+ O O
O O O O
O O - BH
R R R
R O
- BH H - H H
H OH B
OH
O B
212

Veja a seguir, exemplos de reações de cumarinas que são formadas quando fenol e floroglucinol reagem
com diferentes compostos β-cetoésteres.
O O
O O
O O OH Et O O O
Et O
Al Cl 3 Al Cl 3
FENOL
O O
O O N HO O O
Et O
HO O O HO OH
Et O N
Al Cl 3 Al Cl 3 OH
OH N
OH
N
FLOROGLUCINOL
9. Preveja a estrutura dos compostos que serão obtidos nas seguintes sínteses de Pechmann.
CH3
OH O O ácido de
+
Et O Lewis
a)
O O
ácido de
+ Et O
OH Lewis
b)
O O
ácido de
HO
+ Et O
Cl Cl Lewis
c)
OH
O O CH3
ácido de
+ Et O
Lewis
N
d)
CH3 OH
O O
H3C ácido de
+ Et O Lewis
H3C
e) H3C
213

GABARITO
Cl
Cl O O
Et O O Et
O O H H
N
2 + 1 + 1 N
O Et O
1. a)
O O O
O O H
+ -
2 + 1 H + 1 H N H O Ac Et O O Et
O Et H
N
H
b)
N
O N
O O O O
H
N OEt + + - O Et
+ + H N H OAc
O N H N
O O O H
c)
N
O N N
O
N
+ 1 + 1 O O
2 N
O N NH2
N N
d) N
2. Os produtos obtidos nas letras b e c irão sofrer oxidação mais facilmente pois tratam-se de diidropirinas com
hidrogênio conectado diretamente ao nitrogênio do sistema cíclico, o que acelera esse tipo de reação (oxidação).
Cl
N
Cl O
O O O O Cl
N
+ + H N NH2
O Et 2 Et O NH
Cl N O
3. a) H
214

O O N
N O N
O
+ + H N NH2
2
O N NH
N O
b) H
O
O O
O O S
O
+ + NH
H2N NH2
N S
c) H
O O Et O NH
S
O
+ N S
O Et + H2N NH2
N H
N Cl
Cl
Br
d) Br
O LDA
N N
H
4. a) H
Cl
N N Cl N
LDA
N
N
N O
H H
b)
N
N O
O O
O
O LDA
N + N
N O N N
O N
H H H
N N
N N
c) MAJORITÁRIO MINORITÁRIO
215

O
LDA +
N N
N
H H
H
d) MINORITÁRIO MAJORITÁRIO
O OH
O Cl
O Cl
H Cl
+ + OH
N
NH2 N
O N
5. a)
O OH
O O 2N
NO 2
O H Cl
+ + O N
H2N
OH
b)
O OH
NH2 O
O
O OH H Cl
+ +
N
O
c) O
NH2
O Cl H
+
O N [O] N
H H H
+ O Cl Cl
H H
6. a)
NH2 O O O
H
O +
O N [O] N
H H O H O
+ O
O H H
OH
b) OH OH
O 2N O 2N
O 2N O H N
N
+
+
O N H [O] N
H H H H H
NH2
N O
H H H
c) Br Br Br
216

H
O O +
O
+ H H [O] N N
N NH2 N N N
N O N H
F
H H
H H
H
F F
O O
d) OH
7.
O H
+ +
O N
+ H
H H N H
NH2
N O H
H H
H
N H
c d c d
c e
b d
+ b e b
a N a N
N e H + N a
H +N -H
H H
8.
H
O O O
H H O H
O O O O
N N
N N N H
N H N H N H
H H Ph
H Ph H Ph Ph
O OH
OH
H
N [ O] N
N H N N H
N N H
H N H H HO Ph
Ph H Ph
H Ph
OH
H B
N N
N H B N
H HO Ph H Ph
CH3
CH3
O O
OH O O ácido de
+
Et O Lewis
9. a)
217

O O O O
ácido de
+ Et O
OH Lewis
b)
Cl Cl
O O
ácido de O O
HO
+ Et O
Cl Cl Lewis
c)
OH
O O CH3 N O O
ácido de
+ Et O
Lewis
N
CH3
d)
CH3
H3C CH3
CH3 OH O O
O O
H3C ácido de
Et O H3C
+ Lewis
H3C
H3C
e)
218

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. BARBOSA, Luiz Cláudio de Almeida. Introdução à química orgânica. 2. ed. São Paulo, SP: Pearson Prentice Hall,
2011. 311 p. ISBN 9788576058779.
2. SOLOMONS, T. W. Graham; FRYHLE, Craig B. Química orgânica: volumes 1 e 2. 10. ed. Rio de Janeiro, RJ: LTC,
c2012. ISBN 9788521620334.
3. ALLINGER, Norman L. et al. Química orgânica. 2. ed. Rio de Janeiro, RJ: Guanabara Koogan, 1978. 961 p.
4. CLAYDEN, Jonathan et al. Organic Chemistry. IE - Oxford, 2000.
5. CAREY, Francis A.; SUNDBERG, Richard J. Advanced organic chemistry: parts A and B: structure and mechanisms.
5th ed. Charlottesville, VA: Springer-Verlag, 2007. 1199 p. ISBN 9780387683461.
6. BETTELHEIM, Frederick A. et al., Introdução à química orgânica. 9. Ed. São Paulo, SP. Cengage Learning, 2012.
7. SARKER, Satyajit. D. et al. Química para estudantes de farmácia. Rio de Janeiro, RJ. Guanabara Koogan, 2011.
8. WINTER, Arthur. Química Orgânica I para leigos. Rio de Janeiro, RJ. Starlin Alta Con. Com. Ltda. 2011
9. FELTRE, Ricardo. Química. Vols. 1, 2 e 3. São Paulo, SP. Moderna, 2005.
10. USBERCO, João et al. Química volume único. 5. ed. São Paulo, SP. Saraiva, 2005.
11. SARDELLA, Antonio. Química - Série Novo Ensino Médio - Volume Único. São Paulo, SP. Ática. 2002.
219

GQI 179 - Apostila Completa ATUALIZACAO 2022 1

Enviado por

Dados do documento

Direitos autorais

Formatos disponíveis

Compartilhar este documento

Compartilhar ou incorporar documento

Opções de compartilhamento

Você considera este documento útil?

Este conteúdo é inapropriado?

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

GQI 179 - Apostila Completa ATUALIZACAO 2022 1

Enviado por

Direitos autorais:

Formatos disponíveis

Departamento de Química

Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

4. CLAYDEN, Jonathan et al. Organic Chemistry. IE - Oxford, 2000.

9. FELTRE, Ricardo. Química. Vols. 1, 2 e 3. São Paulo, SP. Moderna, 2005.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

1. SUBSTITUIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA

R Cl R S-R' R O R' R O-R' R NH2 R R'

Mais reativo Menos reativo

Cl S-R' O R' O-R' NH2 R'

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Exemplo específico – A reação de cloreto de benzoíla com hidróxido de sódio.

Inicialmente ocorre um ataque nucleofílico ao carbono acílico (adição), com a formação de um

1.A) CLORETOS DE ACILA

Na figura a seguir, está apresentado o mecanismo de como um ácido carboxílico é convertido em um

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Esse intermediário se decompõe (eliminação) posteriormente, expulsando o íon cloreto e levando à

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Os químicos orgânicos normalmente representam o mecanismo de adição-eliminação à carbonila

PREPARO DE ÉSTERES A PARTIR DE CLORETOS DE ACILA.

PREPARO DE AMIDAS A PARTIR DE CLORETOS DE ACILA.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Um exemplo de aplicação direta desse tipo de síntese é a produção industrial de um derivado do

VÍDEO DE LABORATÓRIO – CONHECENDO REAGENTES: CLORETO DE TIONILA (SOCl2)

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

1.B) SÍNTESE DE CARBAMATOS.

Outro exemplo é a síntese do medicamento ETINAMATO, um sedativo hipnótico. Um alcino-álcool reage

1.C) REAÇÕES COM ANIDRIDOS – PRODUÇÃO DE AMIDAS E ÉSTERES.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Ácido carboxílico Amina Sal de amônio

Sal de amônio AMIDA

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

1.D) ESTERIFICAÇÃO DE FISHER

O tratamento de um ácido carboxílico com um álcool na presença de um catalisador ácido, de forma

R OH HO R' R O R' HOH

Ácido carboxílico Álcool UM ÉSTER Água

Ácido acético Etanol Acetato de etila Água

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

A esterificação catalisada por ácido é reversível e, no equilíbrio, as quantidades remanescentes de

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

VÍDEO DE LABORATÓRIO – ESTERIFICAÇÃO DE FISHER – SÍNTESE DO ACETATO DE BUTILA.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

A primeira etapa da reação é a protonação do ácido acético.

Na segunda etapa, forma-se o éster protonado.

ÉSTERES CÍCLICOS - LACTONAS.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Veja abaixo alguns exemplos de outras lactonas.

Veja a seguir alguns exemplos de reações de transesterificações feitas em laboratório.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

1.F) HIDRÓLISE DE ANIDRIDOS, ÉSTERES E AMIDAS.

Anidrido benzóico Ácido benzóico Ácido benzóico

O mecanismo de como ocorre essa hidrólise está apresentado a seguir.

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

Veja outro exemplo, da hidrólise ácida da p-nitroacetamida.

Amida Ácido carboxílico Amina

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

1. ADIÇÃO NUCLEOFÍLICA ACÍLICA

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

GQI 179 – Introdução à Síntese Orgânica. Prof. Sérgio Scherrer Thomasi

R' H R' R' H R'