ANTI-

HISTAMÍNICOS
 Química Farmacêutica

1. HISTAMINA: aspectos gerais

• Amina biogênica
• Distribuição ampla na natureza
• Encontrada em quase todos os tecidos
• Síntese e estoque: Mastócitos e Basófilos
• Distribuição:
Pele, pulmões, TGI
ECL e neurônios histaminérgicos
SNC e tecidos de crescimento rápido
• Armazenamento: grânulos c/ heparina e proteases

O
N N
OH
HN NH2 HN NH2
-CO2
histidina histidina descaboxiilase histamina
 Química Farmacêutica

1. HISTAMINA: Metabolismo
 Química Farmacêutica

2. HISTAMINA: farmacodinâmica
H1 H1 H1

 Peristaltismo  Contração Vasodilatação

H1 H1 H2 H3

Prurido, Inflamação Pressão e FC  Secreção HCl Neurotransmissão

 Química Farmacêutica

2. HISTAMINA: Receptores
 Química Farmacêutica

3. HISTAMINA: estratégias terapêuticas

• Inibidores da liberação de histamina (ex: cromoglicato dissódico, lodozamida)
• Neutralização dos seus efeitos (ex: epinefrina)
• Antagonismo de receptores de histamina
Receptores H1: Reações alérgicas e inflamatórias
Receptores H2: Distúrbios gástricos
 Química Farmacêutica

4. HISTAMINA: limitações terapêuticas

• Susceptibilidade de resposta
• Interações medicamentosas: macrolídeos, antifúngicos, etc
• Efeitos adversos (antagonismo de receptores H1/H2)
 Química Farmacêutica

cadeia etilamínica (pKa 9,4)

5. HISTAMINA: aspectos moleculares
N
• Formas tautoméricas em solução:  (80%),  (20%) 2 1
5
• Em pH fisiológico: monocatiônica (96%. ef. agonista)
HN NH2
biscatiônica (3%) 3 4
neutra (1%) anel imidazólico (pKa 5,8)
• Confôrmeros: trans (H1 e H2) e gauche (H3)

 
N NH
1 1

3 3
HN NH2 N NH2
 

H
N+ N
1
3
+
HN NH2 HN NH3
 Química Farmacêutica
N

6. CLASSES DE FÁRMACOS HN NH2

A) Agonistas da Histamina
R1

R2

cloridrato de betazol cloridrato de betaistina R1 R2

(agente diagnóstico) (doença de Meniere) CH3 H N-metilhistamina
CH3 CH3 N,N-dimetilhistamina
(estimulante gástrico p/ cães)

B, C) Inibidores da biossíntese ou da liberação de Histamina

brocresina quelina cromolina sódica

(inibidor da descarboxilase) (Anmi visnaga) (antiasmático)
 Química Farmacêutica

D) ANTI-HISTAMÍNICOS H1: Reações alérgicas e inflamatórias

• Estrutura geral

Ar R1 Amina 3ª (ionização)
X espaçador N CH3
N S Ar R2 (CH2)4-6
(CH2)2-3
Ramif/Linear/Cíclico CH2Ar
Subst. -p: Potência
Sat./insatu

X= N: etilenodiamina, C: propilamina, CO: etanolaminas, CN: piperazina

tripelenamina feniramina difenidramina ciclizina

 Química Farmacêutica

Ar R1
D.1) Etilenodiaminas (X=N)
X espaçador N
• Primeira série de anti-histamínicos Ar R2
• Usos: distúrbios alérgicos, antieméticos, adjuvante à anestesia geral.
• Efeitos colaterais: muita sedação e muito sono
• Potentes e tóxicos: em desuso

fembenzamina tripelenamina pirilamina

(1º anti-histamínico)

doxilamina antazolina tenaldina

 Química Farmacêutica

Ar R1
D.2) Etanolaminas (X=CO)
X espaçador N
• Segunda série de anti-histamínicos Ar R2
• Usos: casos de náuseas, insônia, reações anafiláticas
• Efeitos colaterais: ef. anticolinergicos (taquicardia, boca seca, etc) e sedação

Lsolub. pot.

difenidramina bromodifenidramina carbinoxamina

solub. pot.

doxilamina clemastina difenilpiralina

 Química Farmacêutica

Ar R1
D.3) Propilaminas (X=C)
X espaçador N
• Maior duração de ação Ar R2
• Menos potentes e menos tóxicos
• Menos efeitos colaterais: sedação e sono
• Gde utilização até descoberta dos AH de 2ª geração

feniramina clorfeniramina bromfeniramina

Isômeros E/Z

triprolidina dimetindeno fenindamina

 Química Farmacêutica

Ar R1
D.4) Piperazínicos
X espaçador N
• Mais lipofílicos, > travessia pela BHE Ar R2
• Anel piperazínico: antivertiginoso
• Usos: náuseas e vômitos

tempo ação
pot.

ciclizina clorciclizina buclizina

Cl

meclizine oxatomida
 Química Farmacêutica

D.5) Diversos 2ª geração

+hidrossol., BHE, Ef ad.
• Maior seletividade H1
• Pouco ef. sedativo
ef. AH

azaciclanol terfenadina fexofenadina

(antipsicótico) (ef. adv. antiarrítmico) (metabólito ativo, s/ efeitos antiarrítmico)

loratadina desloratadina
(metabólito ativo,
s/ efeitos
antiarrítmico)
 Química Farmacêutica

E) ANTI-HISTAMÍNICOS H2: Secreção ácida estomacal

• Usos: anti-úlcera, anti-gastrite, esofagite de refluxo
• Estrutura geral: mais hidrossólúvel, menor travessia pela BHE

Anel heteroaromático
Cadeia flexível
Substituído Grupo Polar
Básico
Metiltioetil ou
imidazólico Aromático Análogos da uréia

R
NH NH
HN X
CH3 N
(seletividade H2)
Y
N ou O NCN nitrila
NO2 nitro
NSO2NH2 aminosulfonil Pot
biosósteros: furânico e tiazólico
 Química Farmacêutica

cimetidina
Menos potente (nitrila)
Heteroaromático (imidazol)

ranitidina
Pouco mais potente (nitro)
Bioisóstero (furano)
Melhor tautômero trans (H2)

nizatidina
Mesma potência ranitidina
Bioisóstero (tiazol, patente)

famotidina
Mais potente da série (aminosulfonil)
G. diamino-metilenoamino (Pot)
QUESTÃO ENADE

(Enade-2002) A introdução de anti-

histamínicos H2 (anti-H2), na década de
70, do século XX, foi um marco na
terapêutica de úlceras gástricas e
fundamentou-se no modo de interação da
histamina com o receptor H2, por meio de
pesquisa multidisciplinar e multinacional.
Alguns anti-H2, como a cimetidina, o
primeiro fármaco dessa classe
terapêutica, conservam o núcleo
imidazólico da histamina. Outros sofreram
diferentes modificações, incluindo as do
núcleo, conforme mostra a figura.
QUESTÃO ENADE

Analisando-se as alterações efetuadas nos núcleos, o processo de

modificação molecular utilizado é:
a) rearranjo de núcleo.
b) bioisosterismo.
c) ciclização da cadeia lateral.
d) homologia.
e) vinilogia.
QUESTÃO ENADE - RESPOSTA

b) bioisosterismo.

• Bioisósteros são substituintes ou grupos que possuem similaridades

químicas ou físico-químicas e que apresentam propriedades biológicas
similares.