Objetivos

Autacoides: definio
Anti-histamnicos (AHs)
Anti-Histamnicos Histria
Sntese e Liberao
Marcos Moreira
MOA
Indicaes Clnicas
Efeitos Adversos
Perspectivas

Histria dos Anti-Histamnicos

Autacoides
1910 Descoberta da Histamina
Mediadores endgenos de curta durao 1937 Primeiro anti-histamnico (AH) sintetizado

que fazem parte da resposta inflamatria. 1942 Anti-histamnicos introduzidos para uso clnico
1943 Primeiros efeitos sobre SNC so relatados
Histamina.
1955 Efeitos antialrgicos dos AHs so descritos
Bradicinina.
1981 2 gerao de AHs introduzida
Eicosanoides (PGs, TXs, leucotrienos). 1986 Efeitos cardiotxicos dos AHs so relatados
Fator ativador de plaquetas (PAF). 1991 Receptor H2 humano clonado
5-Hidroxitriptamina. 1993 Receptor H1 humano clonado
1998 Polimorfismo do receptor H1 descrito
Modified from Simons FER. 1999 Receptor H3 humano clonado
Antihistamines, Chapter 51, in
Middleton's Allergy: Principles and 2000 Receptor H4 humano clonado
Practice, Mosby, 6th Edition, 2003
1910-11: Histamina
Henry Dale & Patrick Laidlaw
identificaram as propriedades da
histamina (histos = tecido, com
uma amina constituinte).
1937: Modelos Animais
Etienne Fourneau
sintetizou o 1 AH
(timo-etildietilamina);
Era muito fracamente
ativo e muito txico
para uso clnico.

1942: Aplicaes Clnicas Histamina

Bernard N. Halpern Amina biognica
introduz o AH na
1 encontrada em
medicina humana: tecidos.
Fenbenzamina sintetizada a partir
(Antergan).
do aminocido
Indicaes: rinite alrgica & histidina.
asma; urticria;
conservao de sangue.
Sntese da histamina
Ocorre nos mastcitos e basfilos do
sistema imune, nas clulas enterocromafim-
smile (ECL) da mucosa gstrica e em
neurnios histaminrgicos.
Aes Fisiolgicas da Histamina
resistncia vascular perifrica mediada por
receptores H1 e H2 (eritema, cefaleia!).
Dilatao das vnulas ps-capilares.
Dilatao das arterolas terminais.
Venoconstrio.

Efeito da Histamina IV na PA
Aes Fisiolgicas da Histamina
permeabilidade vascular, especialmente
ps-capilar - edema local (H1). Amplo espectro depor
Mediado aes envolvendo
receptores numerosos
H1 no endotlio
rgos e sistemas orgnicos
Contrao e separao das clulas endoteliais. Mediado
Aes sobre o msculo liso,por receptoresvascular,
o endotlio H2 as
no msculo liso vascular
terminaes nervosas aferentes, o corao, o TGI e o
SNC
Aes Fisiolgicas da Histamina Aes da Histamina no SNC
Estimulao de terminaes nervosas Atua como neurotransmissor no SNC.
aferentes (dor!). Histidina descarboxilase quanto receptores
Taquicardia, direta (H2) e reflexa. de histamina esto expressos no hipotlamo
secreo de cido gstrico (H2) e manuteno do estado de viglia.
motilidade GI (H1). supressor do apetite.
Broncoconstrio (H1).

Receptores de Histamina Receptores H1

Expressos primariamente nas clulas
endoteliais vasculares e musculares lisas.
medeiam reaes inflamatrias e alrgicas.

Golan D e cols. Princpios de farmacologia, 2009.

Receptores H1
Respostas teciduais especficas incluem:
edema, broncoconstrio e sensibilizao da
terminaes nervosas aferentes primrias.
Mecanismo de
Ao
Receptores H1
Expressos em receptores histaminrgicos
pr-sinpticos no ncleo tbero-mamilar
do hipotlamo.
controle dos ritmos circadianos.
estado de viglia.
Receptores H2
Expresso nas clulas parietais da mucosa
gstrica.
medeiam secreo de cido gstrico.
histamina atua de modo sinrgico com a gastrina e
a acetilcolina regulando a secreo cida.
Receptores H3
Localizados em neurnios histaminrgicos
pr-sinpticos no SNC e clulas ECL no
estmago.
nas terminaes nervosas, receptores H3
ativados suprimem descarga neural e liberao
da histamina.
Receptores H4
Encontrados nas clulas de origem
hematopoiticas, principalmente mastcitos,
eosinfilos e basfilos.
Compartilham homologia de 40% com
receptores H3.

Urticria Manifestaes Clnicas

1. Circunscritas

2. Coalescentes

3. Halo de eritema inicial

4. Progresso para colorao

uniforme com edema central angioedema angioedema de plpebras

Kaplan, A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003
Agentes Farmacolgicos
Primeira estratgia:
Administrar anti-histamnicos, que tipicamente
so agonistas inversos ou antagonistas
competitivos seletivos de receptores.
Agentes Farmacolgicos
Terceira estratgia:
consiste em administrar um frmaco capaz de
neutralizar funcionalmente os efeitos da histamina.
adrenalina como agonista adrenrgico induz
broncodilatao (2) e vasoconstrio (1).
Agentes Farmacolgicos
Segunda estratgia:
consiste em impedir a desgranulao dos
mastcitos induzida pela ligao de um antgeno
ao complexo IgE/receptor Fc nos mastcitos.
Cromoglicato dissdico na asma.
Histamina e Anafilaxia
Condio potencialmente fatal, causada pela
desgranulao macia de mastcitos
sistmicos.
Manifestaes Clnicas Anti-Histamnicos
AH de 1 e de 2 geraes.
Podem ser denominados clssicos ou
sedantes e no-clssicos ou no-sedantes.

Efeito imediato da adrenalina

Kaplan A. Urticaria and Angioedema. Middleton's Allergy: Principles and Practice, [S.I.], 2003

AH H1 de Primeira Gerao AH H1 de Segunda Gerao

Etilenodiaminas Etanolaminas Alquilaminas Talazinonas Piperazinas Alquilaminas

Difenidramina Bronfeniramina Azelastina Cetirizina Acrivastina

Pirilamina
(mepiramina) Clemastina Dexclorferniramina Levocetirizina
Tripelenamina Carbinoxamina Clorfeniramina
Dimenidrinato
Piperidinas

Loratadina
Fenotiazinas Piperazinas Piperidinas Desloratadina
Levocabastina
Prometazina Ciclizina Ciproeptadina Ebastina
Hidroxizina Fenindamina Mizolastina
Meclizina Fexofenadina
Rupatadina
 Desenvolvimento
AH H1 de Primeira Gerao
Tendncia Geral: melhorar tolerabilidade e segurana (menor
sedao; reduzir efeitos colinrgicos)
Altamente lipoflicos.
Classe Molculas alvos para Tipo de Aperfeioamento Objetivo atravessam BHE ligando-se facilmente aos
aperfeioamento
Metablito ativo Purificao ismero
receptores H1 cerebrais causando SEDAO.
PK, menores
so rapidamente absorvidos e metabolizados
Piperidina Loratadina Desloratadina interaes exigindo 3-4 tomadas dirias.
afinidade e
Piperazina Hidroxizina Cetirizina Levocetirizina seletividade, eficcia
+ seguro, menor
Piperidina Terfenadina Fexofenadina cardiotoxicidade

Piperidina Astemizole Nenhuma melhoria possvel

Nem mesmo concebido como AH; descoberto em

pesquisas de antagonistas de canais de clcio

AH H1 de Segunda Gerao AH H1 de Segunda Gerao

Alta afinidade e seletividade pelo H1R. Loratadina (Claritin).
aps administrao oral nas doses habituais, Cetirizina (Zyrtec).
ao se inicia em 1-2 horas.
Desloratadina (Desalex).
efeito mantido por 24h (dose nica diria).
Levocetirizina (Zyxem; Zina).
Fexofenadina (Allegra).
Ebastina (Ebastel)
Rupatadina (Rupafin).
Efeitos Anti-Inflamatrios
Expresso e/ou liberao de citocinas,
quimiocinas, molculas de adeso e
mediadores inflamatrios.
Efeitos Antialrgicos
Relacionados sua atividade em
mastcitos e basfilos.
inibe liberao de mediadores pr-formados,
como a histamina, triptase, leucotrienos ...
Usos Clnicos
Distrbios alrgicos para aliviar sintomas
de RA, conjuntivite, urticria e prurido.
Bloqueiam fortemente a aumento da
permeabilidade capilar necessria para
formao de edemas e ppulas
Usos Clnicos
Os anti-H1, so ineficazes como medicao
nica na asma, na anafilaxia ou angioedema
grave com edema de laringe.
Usos Clnicos
Os anti-histamnicos H1 podem ser usados
no tratamento de cinetose, vertigem, nusea
e vmitos associados quimioterapia,
parkinsonismo e insnia.
Usos Clnicos
Pizotifeno: frmaco baseado em
benzocicloepteno.
efeito inibitrio polivalente sobre aminas
biognicas, como histamina e 5-HT.
profilaxia da enxaqueca.
Usos Clnicos
Ao inibir sinais histaminrgicos para o
centro do vmito, mostram-se teis
como agentes antiemticos.
hidroxizina, dimenidrinato, difenidramina,
meclizina e prometazina.
Efeitos Adversos
Toxicidade do SNC.
Toxicidade cardaca.
Efeitos anticolinrgicos.
No h estudos de segurana de longo prazo
dos AH H1 de primeira gerao a despeito de
seu uso por mais de 60 anos.
Efeitos Adversos no SNC
Risco de toxicidade: baixa massa corporal;
disfuno heptica ou renal graves e uso
concomitante de drogas, como lcool, que
comprometem a ao do SNC.
Efeitos Adversos no SNC
Efeitos sedativos.
Anti-H1 de primeira gerao antagonizam
efeitos neurotransmissores da histamina sobre
receptores H1 no SNC (hipotlamo) e na
periferia.
Efeitos Adversos no SNC
Devido aos efeitos sedativos limitados, anti-
H1 de segunda gerao so preferidos para
uso prolongado.
Loratadina, desloratadina e fexofenadina so os
nicos aprovados para uso por pilotos de
aeronaves.
Efeitos Adversos Anticolinrgicos
Praticamente todos AH H1 de 1 gerao se
ligam tambm a receptores muscarnicos.
taquicardia, dilatao da pupila, xeroftalmia,
xerostomia e reteno e hesitao urinria.
AH H1 de 2 gerao parecem isentos.
Antagonistas dos Receptores H2
Antagonistas competitivos e reversveis da
ligao da histamina aos receptores H2 nas
clulas parietais gstricas.
reduzem secreo de cido gstrico.

Estimulao & Secreo da Clula Parietal

Antagonistas dos Receptores H2 Glndula Gstrica

Histamina
Gas
trina
ina
ol Anti-H2
Indicaes clnicas: doena do refluxo t ilc
Ace
gstrico (pirose) e a doena ulcerosa pptica.
a
disponveis para venda livre no tratamento pin
ro
sintomtico da pirose. at

Illustrations from LifeART, MediClip, Williams & Wilkins, a Waverly Company.

Antagonistas dos Receptores H2
Cimetidina e a ranitidina so antagonistas H2
mais comumente utilizados.
famotidina e nizatidina: mais recentes.
Perspectivas
Clonagem do gene para a codificao do
receptor H1 aprimorou o conhecimento
sobre as interaes do ligante com o
receptor em nvel molecular.
desenvolvimento de novos AH H1 com maior
potncia, segurana e seletividade.
Antagonistas dos Receptores H2
EA significativo da cimetidina envolve inibio
do sistema citocromo P450.
elevaes indesejveis dos nveis plasmticos de
certos frmacos: anticoagulantes orais, fenitona,
carbamazepina, quinidina, nifedipina, teofilina e
ADTs.
Perspectivas
Antagonistas H3 tm potencial para
aumentar estado de viglia e melhorar
ateno e aprendizagem.
At a prxima semana!
marcosaurelio.moreira@ufjf.edu.br