Antiinflamatórios

Medicamentos Prescritos
Enfermagem/Imperatriz
Analgésicos n Dipirona
Antitérmicos n Diclofenaco Potássio
Antiinflamatórios (AINES) n Diclofenaco Sódio
n Paracetamol
n AAS?????
Prof. Dr. Alexandre Penido Prof. Dr. Alexandre Penido

alexandre.penido@ufma.br 11 alexandre.penido@ufma.br 2
1 2
Farmacodinâmia dos AINEs Efeitos Adversos AINES

n Inibição das COXs n 25% de todas as iatrogenia
n Inibição da quimiotaxia, diminuição da
síntese das interleucinas e dos radicais medicamentosas
livres n Mais freqüentes idosos:sensibilidade e ou
n Diminuição da sensibilidade vascular à clearance
histamina e à bradicinina
n Efeito analgésico, antipirético, anti- n Efeito mais comum:
inflamatório e da agregação plaquetária ¨ SNC, Rim, Sangue e Tubo Digestório
n Agressão gástrica e renal (aumento da
sensibilidade à broncoconstrição)

3 4
analgésicos
Prevenção da Gastropatia por antitérmicos

antiinflamatórios não hormonais
• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba

AINES vulgaris)
• 1838: Píria isolou ác. salicílico da salicina
• 1844: Cahours isolou ác. Salicílico do óle de Gautéria
n Uso de aplicações tópicas (Wintergreen)
n Administração às refeições • 1860: Kolbe e Lautemann obtiveram por síntese
• 1897, 10 de agosto: Felix Hoffmann, químico alemão,
n Formulações Gastroresistentes e Tamponadas do laboratório do comerciante Friedrich Bayer e do
técnico em tinturaria Johann Weskott extraiu a
n Uso de profármacos fórmula do aas
• 1899: Dreser introduziu o uso clínico do aas
n Uso de misoprostol • 1900: BAYER produz 4,2 toneladas
• 1919: marca pasaa domínio público
n Inibição da secreção gástrica • 1994: consumo de 50 mil toneladas
n Inibidores seletivos de COX2 1899: registro ASPIRIN
A= acetil
spir= flor spirea
in= novos medicamentos
5 6
1
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO analgésicos
antitérmicos Estima-se que já tenha sido consumido
Fisiopatologia da resposta inflamatória e dolorosa antiinflamatórios não hormonais
1 x 10 12 tabletes de aspirina.
AAS
Estímulo lesivo celular
(físico, químico, biológico Antiinflamatório, analgésico, antipirético
Liberação e ativação de
mediadores endógenos
cininas: histamina, prostaglandinas, 5-HT
Ativação do sistema peptídeos: angiot, subst P e BK Lesão celular e liberação de
acidose tecidual
do complemento produção de íons K + e H + enzimas intracelulares
Reação inflamatória aguda

alterações morfofisiológicas
vasculares, infiltrado celular
Amstrong, 1952, 1953
Keeke e Amstrong, 1964
Guzman et al.., 1962
Lin e Guzman, 1968
Rocha e Silva, 1964 Sensibilização seletiva por substâncias
Rocha e Silva e Garcia Leme, 1972 algésicas durante a inflamação: BK, 5-HT e PGs *
Vane, 1971
Lewis e Whittle, 1977
Ferreira e Vane, 1979
Higgs et al.,1980
Di Rosa et al., 1971
Resolução Cronificação
Higgs et al., 1980
Higgs e Flower, 1981
Mobarok e Morley, 1980
*PGI 2,PGE 1, PGE 2
7 8
analgésicos
antitérmicos
FARMACOLOGIA DA DOR E DA INFLAMAÇÃO
Inflamação Sistema de termorregulação
Temperatura corporal
Fluxo sangüíneo
Receptores cutâneos Efetuadores Glândulas sudoríparas
para frio e calor Ventilação pulmonar
n Vasodilatação (PGs, etc.)
Centros Termorreguladores hipotalâmicos
n Aumento da permeabilidade capilar (LCs, etc.) (mediação e modulação: PGs, catecolaminas,
cininas, acetilcolina)
Hipotálamo anterior: calor, sudorese, VD
n Quimiotaxia(LCs, etc.) hipotálamo posterior: frio, tremor, arrepios, VC
n Febre (PGs, etc.) Pirogênios endógenos
n Dor (PGs, etc.) Leucócitos e outras células
n Agressão tecidular (etc.) Pirogênios exógenos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)

Cooper et al., 1967
Jackson, 1967 (pirogênio endógeno)
Microorganismos Feldberg e Saxena, 1971 (PGE1=hipotálamo)
Vane, 1971 (aspirina inibe PGs)
Milton, 1982 (febre PGs abortivo)
9 10
analgésicos
antitérmicos
Fosfolipídios analgésicos
antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMTÓRIOS

Fosfolipase A2 cicloxigenases
Ácido aracdônico
lipoxigenases
Mecanismo de ação
Ácido 5-hidroxiperoxi Inibição periférica e central da

PGH2/PGG2
eicosatetraenoico
5-HEPTE
atividade da enzima ciclooxigenase e
subsequente diminuição da biosíntese e
liberação dos mediadores da inflamação, dor e
febre (prostaglandinas).
5-HETE leucotrienos TxA2 PGE2, PGF2 PGI2

11 12
2
analgésicos analgésicos
antitérmicos antitérmicos
antiinflamatórios não hormonais antiinflamatórios não hormonais
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS
Mecanismo da ação antinflamatória Mecanismo da ação analgésica
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da • Bloqueio da formação de PGs por inibição da
COX (Vane, 1971) COX (Moncada et al., 1978; Ferreira e Vane, 1979)
• inibição da liberação de histamina (Lewis e • exceção aos fenamatos que possuem ação
Whittle, 1977) antagonista sobre os receptores das PGs
• diminuição da migração PMN e monócitos (Di (Moncada et al., 1978; Collier e Sweatman, 1968)
Rosa et al., 1971; Higgs et al., 1980)

13 14
As ciclooxigenases
COX-1
Mecanismo da ação antitérmica
•enzima essencial constitutiva
• Bloqueio da formação de PGs por inibição da
COX (Milton e Wendlant, 1971/ PGE como modulador •encontrada na maioria das células e tecidos
na regulação da temperatura e ação antipirética
relacionada com interferência na liberação de PGs; •produção de PGs para manutenção de funções
Vane, 1971) fisiológicas

15 16
As ciclooxigenases As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
COX-2
• estimulação da agregação plaquetária (TXA2)
•formação induzida processo inflamatório e • inibição (PGI)
interleucinas - IL1, IL2 e TNFa
• relaxamento vascular (PGE2, PGI)
•prostaglandinas que mediam inflamação, dor e febre • contração (PGF, TXA)
• contração brônquica (PGF2, LCT, LTD, TXA)

• relaxamento (PGE)
• proteção da mucosa gástrica (PGE1, PGI)

17 18
3
As prostaglandinas As prostaglandinas
FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DAS PROSTAGLANDINAS
APLICAÇÕES TERAPÊUTICAS DAS PROSTAGLANDINAS
•manutenção do fluxo renal e regulação do metabolismo de
Na+ e K+ (PGE1, PGI2) • estimulação uterina: aborto entre 12a e 20a semana
• ductus arteriosus: recém nascidos
• indução contração uterina (PGE, PGF2a) • trato gastrintestinal: anti ulceroso
• agregação plaquetária: substituto da heparina
• produção de febre (PGE2) • impotência masculina: corpos cavernosos
• inibidores dos leucotrienos: asma
• hiperalgesia por potencialização dos mediadores da dor
• sensibilização das terminações nociceptivas periféricas
19 20
ANALGÉSICOS, ANTITÉRMICOS E ANTIINFLAMATÓRIOS

SALICILATOS SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA FARMACOCINÉTICA
n absorção VO (estômago e intestino delgado)
n distribuição: livres e ligados a proteína plasmática
¨ níveis plasmáticos em 30 min; pico em 2 horas
(albumina)
n fatores que influenciam a absorção:
n BHE, B placentária, líquido sinovial, peritoneal, saliva,
¨ composição, velocidade de desintegração e dissolução,
fezes, leite, suor
¨ alimentos, pH, tempo de esvaziamento gástrico
n constante de dissociação ( pKa= 3,5)

¨ pH 2,5 - 91% não ionizada
¨ pH 4,5 - 91 % ionizada
21 22
SALICILATOS
FARMACOCINÉTICA
SALICILATOS
n metabolização e excreção
¨ esterases mucosa GI (hidrólise)
¨ conjugação com glicina e ácido glicurônico
FARMACOCINÉTICA
n excreção renal
Aspirina ¨ influenciada pelos fatores relacionados ao pH urinário e
competição com outros ácidos orgânicos
ác. Salicílico
glicuronídeos ác. Saliciúrico

(15% urina) (75 % urina)
(10% salicilato free) Prof. Dr. Alexandre Penido Prof. Dr. Alexandre Penido
23 24
4
SALICILATOS SALICILATOS
FARMACODINÂMICA FARMACODINÂMICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS INDICAÇÕES CLÍNICAS
n antiinflamatório
n analgesia - dores leves a moderadas n antiagregante plaquetário
¨ cefaléia, dismenorréia, mialgias, artralgias, neuralgias,
n queratolítico
desconforto pós-operatório, pós-parto, cirurgias
odontológicas, procedimentos ortopédicos
n antitérmico (atenção síndrome de REYE)

25 26

SALICILATOS
FARMACODINÂMICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS
TOXICIDADE
SALICILATOS
CONTRA-INDICAÇÕES
FARMACODINÂMICA n pelos efeitos anticoagulantes
INDICAÇÕES CLÍNICAS ¨ terapia anticoagulante
¨ alterações na coagulação (hemofilia, hipoprotrmbinemia,
TOXICIDADE deficiência vitamina K)
¨ cirurgias
¨ TGI, mais freqüentes com tratamento prolongado e elevadas
doses n pelos efeitos sobre aparelho GI
¨ úlcera péptica
¨ intolerância gástrica (dor, desconforto epigástrico, náuseas, ¨ gastrite ou sangramento gastrintestinal
vômitos, anorexia)
¨ ulceração da mucosa com sangramento
¨ exacerbação na presença de etanol

27 28

SALICILATOS Classificação dos AINES (antes COX-2)

FARMACODINÂMICA
INDICAÇÕES CLÍNICAS ácido carboxílico dose ácido propiônico dose
TOXICIDADE aspirina 2, 4-6g/dia 2x/dia ibuprofeno 100-400mg, 4x/dia
CONTRA-INDICAÇÕES diflunisal 0,5-1,5 g,2x/dia naproxeno 250-500 mg, 2x/dia
salsalatos 1,5-3,0 g, 2x/dia fenoprofeno 300-600 mg, 4x/dia
n gravidez
trissalicilato 1,5-3 g, 2x/dia cetoprofeno 75 mg, 3x/dia
¨ fechamento prematuro do ductus arteriosus
de Mg+ flurbiprofeno 100 mg, 3x/dia
¨ gestação prolongada
oxaprozina 600 mg, 4x/dia
¨ trbalho de parto prolongado
¨ risco sangramento materno
fenamatos dose
n febre crianças etiologia infecções varicela e meclofenamatos 50+100 mg. 3x/dia
outros vírus tipo influenza ácido mefenâmico 250 mg, 4x/dia
¨ síndrome de Reye (lesão hepática severa e encefalopatia
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)

29 30
5
Classificação dos AINES (antes COX-2) Reclassificação dos AINES

ácido acético dose ácido enólico dose Inibidores seletivos Inibidores não seletivos inibidores seletivos Inibidores altamente
seletivos
indometacina 25-50 mg, 3x/dia piroxicam 20 mg, 2x/dia
da COX-1 da COX-1 da COX-2 da COX-2
tolmetina 400-800 mg, 3x/dia tenoxican 20 mg, 2x/dia
sulindaco 150-200 mg, 3x/dia fenilbutazona 100 mg, 3x/dia
diclofenaco 50-75 mg, 2x/dia aspirina aspirina (altas doses) meloxicam celecoxib
etodolaco 200-300 mg. 3 ou 4x/dia indometacina etodolaco refecoxib
piroxicam nimesulida
naftilcanonas diclofenaco salicilato
nabumetona 500 mg, 3x/dia ibuprofeno
nabumetona

31 32
Efeitos adversos dos AINES

Doses dos AINES
Pacientes que não utilizam AINES Pacientes que utilizam AINES
N (%) (n=226) (n=334) FÁRMACOS ESPECIALIDADE FARMACÊUTICA BRASIL DOSES
dor abdominal 33 (14,6) 96 (27,9) meloxicam Meloxil ® 7,5 A 15 mg/dia

pcts avaliados com 14 (42) 47 (49) nimesulida Nimeflan ® 200 mg/dia
sintomas GI celecoxib Celebra® 200 a 400 mg/dia
lesão GI
refecoxib 25 a 50 mg/dia
úlcera 01 (7,1) 14 (29,8)
gastrite/duodenite 00 (0) 02 (4,3)
total 01 (7,1) 16 (34) Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002)
risco relativo
úlcera 4,2 (p=0,16)
nenhuma agressão 4,2 (p=0,16)
33 34
DERIVADOS PIRAZOLÔNICOS
DIPIRONA
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
¨ efeitos GI: náusea, vômitos, desconforto epigástrico, diarréia, retenção sódio, fenômenos n Retirada do Mercado ( nos países abaixo a
hemorrágicos, agranulocitose, púrpura, trombocitopenia, hemolítica e anemia aplástica
CONTRA-INDICAÇÕES
dipirona está proibida sua comercialização
¨ GI, insuficiências hepática e renal, discrasias sanguíneas, hipertensão arterial devido a seus efeitos adveros)
¨ Austrália, Alemanha, Malásia, Suécia
SUBSTÂNCIAS
fenilbutazona Butazolidina® ¨ Bangladesh, Grécia, Nova Zelândia, USA
oxifenilbutazona Tandrex ® ¨ Reino Unido, Canadá, Irlanda, Noruega
dipirona Novalgina ®
¨ Dinamarca, Israel, Filipinas, Venezuela
apazona
feprazona Zepelan ® ¨ Egito, Itália, Arábia Saudita, Paquistão,
¨ Fiji, Japão, Singapura e outros......

35 36
6
DERIVADOS PARAMINOFENOL
PARACETAMOL
FARMACOCINÉTICA
¨ menor grau ligação proteína Plasmática n Inibição da COX-3
¨ metabólito intermediário tóxico
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
n Boa absorção oral
¨ não altera tempo sangramento
n Fraca ligação às proteínas plasmáticas
¨ menor potência antiinflamatória
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES n Biotransformadono fígado
¨ doses terapêuticas, baixa incidência
CONTRA-INDICAÇÕES n Toxicidade hepática dependente da dose
¨ hipersensibilidade aos Salicilatos, insuficiências hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
n Anemia hemolítica e meta-
Fenacetina Descon®, Cibalena, ®, Dorilax ® hemoglobinemia(deficiência de glicose-6-
Acetaminofen ou Paracetamol Tylenol®, Dôrico® fosfato)

37 38
DERIVADOS ÁCIDO FENILACÉTICO DERIVADOS DO INDOL
EFEITOS FARMACOLÓGICOS EFEITOS FARMACOLÓGICOS

¨ inibição COX superior indometacina e propiônicos ¨ inibição COX superior indometacina e propiônicos
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES ¨ GI (+ sérios): dor epigástrica, anorexia, dispepsia, náuseas, vômitos, úlcera péptica,
¨ GI (20%): sangramentos, ulcerações ou perfuração parede sangramento GI
¨ hepatotoxicidade (15%): aumento transaminases ¨ SNC: cefaléia (25 a 50%), vertigens, tonturas, confusão mental, alucinações, distúrbios
psiquiátricos (depressão e psicoses)
¨ neutropenia, trombocitopenia, anemia aplástica
SUBSTÂNCIAS ¨ erupções cutâneas, prurido, urticária, crises agudas de asma, edema angioneurótico
Diclofenaco Tandrilax®, Arten ®, Voltaren ®, Cataflan ® CONTRA-INDICAÇÃO
¨ doenças GI, psiquiátricas, epilepsia, parkinson
¨ insuficiência hepática e renal
SUBSTÂNCIAS
Indometacina Indocid®
Sulindaco Clinoril®
Prof. Dr. Alexandre Penido Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) Prof. Dr. Alexandre Penido
39 40

DERIVADOS ÁCIDO PROPIÔNICO DERIVADOS DO OXICAN
EFEITOS FARMACOLÓGICOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

¨ inibição COX, inibição sistema das cininas e histamina e interferência com produção SRS ¨ GI (16%), cefaléia, zumbidos, edema, prurido, erupções cutâneas, aumento transaminases,
anemias, traombocitopenia, leucopenia, eosinifilia
¨ GI (5 a 10%) :
CONTRA-INDICAÇÃO
¨ trombocitopenia, agranulocitose, erupções cutâneas, cefaléia, tonturas ¨ doença GI, alteração na coagulação
¨ prolongamento tempo sangramento
CONTRA-INDICAÇÃO SUBSTÂNCIAS
¨ hipersensibilidade cruzada, doença GI Piroxicam Feldene®
¨ insuficiência hepática e renal Tenoxicam Tilatil®, Tenoxen ®
SUBSTÂNCIAS Meloxicam
Ibuprofeno Artril®, Motrim®
Naproxeno Naprosyn®
Fenoprofeno Algipron®
Cetoprofeno Profenid®
flurbiprofeno
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) Prof. Dr. Alexandre Penido Prof. Dr. Alexandre Penido
41 42
7
FENAMATOS DERIVADOS DO ÁCIDO PIRROLACÉTICO
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES

¨ GI: dispepsia, desconforto gástrico ¨ GI: dispepsia, desconforto gástrico
¨ anemia hemolítica ¨ SNC: cefaléia, nervosismo, ansiedade, insônia, distúrbios visuais
¨ hipersensibilidade
CONTRA-INDICAÇÃO
¨ doença GI, alteração na função renal SUBSTÂNCIAS
Etodolaco ®
SUBSTÂNCIAS Tolmetin ®
ácido mefenâmico Ponstan® Zomepiraco ®
Ácido flufenâmico Mobilisin ® assoc.
Ácido etofenâmico Bayro-gel ®
Ácido meclofenâmico
Ácido tolfenâmico

43 44

DERIVADOS DA BUTANONA
DERIVADOS DO ÁCIDO CARBÂMICO

¨ menor incidência de efeitos GI do que aspirina e outras drogas
¨ inibidor PGs fraco
¨ erupções cutâneas, cefaléia, tontura, zumbidos e prurido
¨ mecanismo central analgésico noradrenérgico
¨ analgésico somente
SUBSTÂNCIAS
Nabumetona Reliflex ®
Proquazona ® SUBSTÂNCIAS
Flurpirtina Katadolon ®

45 46
DERIVADOS DA FENOXIMETANOSSULFANILIDA Efeitos colaterais específicos
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
¨ inibidor PGs fraco
¨ mecanismo central analgésico noradrenérgico
¨ analgésico somente Salicilatos úlcera péptica, sangue oculto nas fezes,
EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES aas alterações visuais e auditivas, distúrbios
do equilíbrio ácido-básico
SUBSTÂNCIAS
Nimesulida Scaflan®, Antiflogil®, Neosulida®, Sintalgin®
Pirazolônicos úlcera péptica, leucemia, leucopenia,
Fonte: Farmacologia ( Penildon Silva, 2002) fenilbutazona agranulocitose e anemia aplástica
oxifenilbutazona

47 48
8
Efeitos colaterais específicos
Efeitos colaterais específicos
Ác. Propiônico efeitos GI, cutâneos e sonolência, edema e

Oxicans reações GI, edema, sonolência, dor de cabeça, ibuprofeno aumento da uréia
meloxicam alterações dermatológicas
cetoprofeno
piroxicam
naproxeno
tenoxicam
flurbiporfeno
Fenamatos
Indolacéticos dor de cabeça, vertigem, confusão, distúrbios
ác. Mefenâmico náuseas, vômitos, dor abdominal, úlcera péptica indometacina psíquicos (depressão grave, psicose,
e diarréia, anemia hemolítica sulindaco alucinações e suicídio), oculares e
gastrointestinais

49 50
Efeitos colaterais específicos Efeitos colaterais específicos
FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES FÁRMACOS EFEITOS COLATERAIS MAIS FREQUENTES
Ác. Acético efeitos GI, elevação de transaminases,
diclofenaco agranulocitose Alcanonas efeitos GI, cefaléia, tontura e prurido
cetorolaco nabumetona
tolmetina
Etodolaco efeitos GI
Aminofenóis reações em pele, neutropenia, trombocitopenia,
hepatotoxicidade (doses acima de 10 a 15 g)
Sulfonalídico efeitos GI, pele e SNC

nimesulida

51 52
ANTIINFLAMATÓRIOS: PERSPECTIVAS PARA O FUTURO
PRINCIPAIS EFEITOS ADVERSOS DOS

n INIBIDORES DA FOSFODIESTERASE
ANTIINFLAMATÓRIOS
ROLIPRAN - patologias com alterações de linfócitos T ou
cininas (TNFa), choque séptico, encefalomielite, esclerose
n diarréia e hemorragia gastrointestinal
múltipla
n dispepsia e úlcera péptica
n MECANISMO DE AÇÃO:
n disfunção e falências renal ( necrose papilar aguda, nefrite ¨ Inibição liberação mediadores inflamatórios
intersticial crônica, diminuição do fluxo sangüíneo renal e do ritmo
de filtração glomerular e da retenção de sal e água) ¨ supressão migração de leucócitos
¨ inibição expressão células de adesão
n inibição da agregação plaquetária e aumento do tempo de
¨ indução produção IL-10 (atividade inibitória)
sangramento
¨ estimulação síntese e liberação esteróides e catecolaminas
n alteração dos testes de função renal e icterícia
¨ indução de apoptose
n interação com outras drogas

53 54

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Farmacodinâmia dos AINEs Efeitos Adversos AINES

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Prevenção da Gastropatia por antitérmicos

• infusão plantas da casca do salgueiro (Salix alba

Reação inflamatória aguda

Inflamação Sistema de termorregulação

n Febre (PGs, etc.) Pirogênios endógenos

n Dor (PGs, etc.) Leucócitos e outras células

n Agressão tecidular (etc.) Pirogênios exógenos Milton e Wendlant, 1971 (PGE1=febre)