Psicofarmacologiatotal 2008

Psicofarmacologia
Fernando Medeiros Paiva

medeirospaiva@gmail.com
Direcção Clínica
Casa de Saúde Santa Catarina
Vogal do Norte
PORTO
da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental
2009 Mestre em Psiquiatria da Faculdade de Medicina do Porto
Psicofarmacoterapia
Consiste no estudo dos psicofármacos sob o ponto de

vista da Psiquiatria Clínica, isto é, as suas indicações,
contra-indicações, posologia, mecanismo de acção,
associações medicamentosas e resultados obtidos
F. Medeiros Paiva, 2009

Classificação dos Psicofármacos
Neurolépticos
Antipsicóticos
Major Antipsicóticos
de 2ª geração
de 1ª geração
Tranquilizantes
Minor Ansiolíticos - Benzodiazepinas
Timeréticos IMAOs RIMAs

Antidepressivos
SSRIs, SNRIs,
Timolépticos Tricíclicos
NASSA ...
Ácido Valpróico, Carbamazepina,

Estabilizadores Antiepilépticos
Lamotrigina, Topiramato
do Humor
Lítio
1862 Barbitúricos Decanoato
1963 de Flufenazina
1868 Hidrato de Cloral
1935 Anfetaminas 1980... Clozapina
1937 ECT 1989 SSRI
LSD 1990 RIMA

1938 Albert Hofmann (1906-2008) SSRE
Delvsid - Sandoz (1947-1966)
NaSSA
1949 Sais de Lítio
SNRI
1950 Carbamatos
NaRI
Clorpromazina
1952 Neuroléptico
NDRI
SARI
Iproniazida
1954 IMAO Risperidona
Olanzapina
1957 Imipramina (TRIC)
(APA - 2ªG)
Clordiazepóxido 2000...
1958 (BZ)
Os últimos 50 anos
Era Psicofarmacológica
 Facilitar a comunicação do doente com o médico.
 Possibilitar a modificação da situação “isolacionista” das

instituições hospitalares.
 Libertar camas e conseguir uma mais rápida reinserção do

doente na família e na comunidade.

Neurolépticos
Fármaco A partir de Por Ano
Síntese Charpentier 1950

1ª Fenotiazina Anti-
Cloropromazina histamínico Laborit,
Uso clínico 1952
Delay e Denicker
1º Neur Retard
Kinross, Wright 1963
Flufenazina
1ª Síntese Janssen 1958

Butirofenona Analgésico Divry, Bobon
Haloperidol Uso clínico 1964
Collard

Neurolépticos
Síntese Charpentier
1950
1ª Fenotiazina Anti- Uso em animais Courvoisier
Cloropromazina histamínico
Laborit,
Uso clínico 1952
Delay e Denicker
• Entre Abril e Agosto de 1951, a cloropromazina é distribuída a vários médicos

para experimentar em doentes psiquiátricos. Entre eles, Henri Laborit,
anestesista e cirurgião militar francês.
• Laborit convence uma colega, Cornelia Quarti, a tomar a cloropromazina para

descrever quais os efeitos... Recomenda também o seu uso nos doentes
internados no Hospital Val-de-Grâce, em Paris.
• Na mesma altura, Jean Delay e Pierre Denicker utilizaram-na em 38 doentes

psicóticos no Hospital de Saint-Anne, em Paris.
Neurolépticos
Síntese Charpentier
1950
1ª Fenotiazina Anti- Uso em animais Courvoisier
Cloropromazina histamínico
Laborit,
Uso clínico 1952
Delay e Denicker
• 25.02.52 - 1ª comunicação sobre a utilização de cloropromazina (4560 RP);
• 21.05.52 - Comunicação de J. Delay, P. Denicker e J. M. Harl à Sociedade

Médico-Psicológica, em Paris, sobre a “utilização em terapêutica psiquiátrica de
uma fenotiazina de acção central selectiva, a cloropromazina”.
• .01.55 - o termo neuroléptico (lepsis - controlo) foi proposto por J. Delay à
Academia Nacional de Medicina.
• .10.55 - Realização do Primeiro Congresso Internacional sobre a Cloropromazi-
na, em Paris
Neurolépticos Convencionais
(Antipsicóticos de 1ª geração)
Clorpromazina Largactil Vitória

SED Levomepromazina Nozinan Vitória
Ciamemazina Tercian Vitória
Haloperidol Haldol Janssen

Flufenazina DEC Anatensol Bristol
Flupentixol Fluanxol Lundbeck

INC
Zuclopentixol Cisordinol Lundbeck
Melperona Bunil Lundbeck
Pimozide Orap Janssen

M1
H1
Neuroléptico @1 @1
Haloperidol
Convencional
Haldol
Antipsicótico
JANSSEN
de 1ª Geração
D2 D2
Adaptado de Stephan M Stahl, 2000

Antipsicóticos de 2ª geração (atípicos)
Risperdal cp 1-2-3mg
Risperidona Quicklet comp dispersíveis (0,5-1-2mg) JANSSEN
Solução oral 1ml/1mg
Zyprexa velotab
Olanzapina LILLY
Antag cp dispersíveis 5-10m
D2
Seroquel cp 25-100-200-300mg ZENECA
5HT2 Quetiapina
Alzen cp 25-100-200-300mg TECNIFAR
Ziprasidona Zeldox cap 20-40-60-80mg PFIZER
Clozapina Leponex cp 25-100mg NOVARTIS
Antag SANOFI
Amisulpride Amitrex cp 200mg
D 2 D3 SYNTHELABO
Ago parcial BRISTOL

5HT1a e D2 Aripiprazol Abilify cp 10-15mg MEYER
At 5HT2 SQUIBB
5H
5H
5H
M1 5HT1a M1
T
T
T
@1 H1 H1
2
2
a
a
a
5HT2C
RISPERIDONA @2 5HT2C OLANZEPINA @1 CLOZAPINA @1
5HT3 5HT3
RISPERDAL ZYPREXA @2 LEPONEX @2
5HT7 Janssen Lilly 5HT6 Novartis
5HT6
D1 5HT7 D1
4
D
D
D3
D3
D2 D2 D2
5H
5H 5HT1a
5H
5HT1a
T
T
H1 @1
2
2
a
2a
QUETIAPINA @1
SEROQUEL 5HT1D ZIPRASIDONA ARIPIPRAZOL AMISULPRIDE
Zeneca @2 ZELDOX ABILIFY AMITREX
5HT2C
Pfizer Sanofi
ALZEN 5HT7 NRI Bristol Meyer Synthelabo
5HT6
Tecnifar Squibb
SRI
5HT7
D3
D3
D2 D2 D2 D2
Adaptado de Stephan Stahl, 2000 F. Medeiros Paiva, 2009

Antipsicóticos de 2ª geração (atípicos)
Fórmulas Injectáveis
Risperdal Consta
Risperidona JANSSEN
amp depot 25 - 37,5 - 50 mg
Zyprexa
Olanzapina LILLY
amp IM 10 mg
Zeldox
Ziprasidona PFIZER
amp 20mg/ml (10mg/0,5ml)

Receptores ocupados
100
90
80 Limiar SEP
70 Limiar efeito
antipsicótico
% 60
de receptores
D2 50
ocupados
40
(TEP)
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
Concentração dose/plasma (unidades arbitrárias)

Receptores ocupados
100
90
5HT2
80 ”
“protecção D2
70
?
SEP 2ª geração
% 60
(atípicos)
de receptores
50 SEP 1ª geração (5HT2/D2)
ocupados
(convencionais)
(TEP) 40
30
20
10
0
0 1 2 3 4 5
Concentração dose/plasma (unidades arbitrárias)

Diferença entre Antipsicóticos de 1ª e 2ª geração
 Baixa afinidade para os receptores D2 (ocupação transitória)
 Rápida dissociação do antipsicótico do receptor D2 (maior

equilíbrio com a dopamina endógena)

Complexo Molecular GABA- Ionóforo de Cloro
Agonistas (pentylnetrazol, Agonista total (pentobarbital) >
Ro 5-3663) <
Barbitúrico
Agonista total (etanol) >
Picrotoxina Agonista invertido (Ro 15-4513) <
Etanol
Ionóforo
de
Cloro EFEITOS INDIRECTOS
Receptor MEDIADOS PELO GABA
GABA A e B Receptor
BZ
Agonistas A - muscimol >  1, 2 e 3 Agonista total - diazepam >
Antagonista A - bicuculina < Antagonista total (flumazenil) <
Agonista B - baclofen > Agonista parcial (zopiclone; zolpidem; zaleplon) >

Diferenças entre
Barbitúricos, Etanol e Benzodiazepinas
 As BZs têm muito pouco efeito sobre

o ionóforo de cloro, na falta de GABA
Barbitúrico
 Os barbitúricos e o etanol activam
Picrotoxina directamente o ionóforo de cloro,
aumentando o tempo de abertura do
Etanol
canal mais do que a sua frequência
Ionóforo
de  As BZs actuam, através do GABA, na
Cloro frequência de abertura do canal de
Receptor cloro
GABA A e B Receptor
BZ  Assim, se explicariam as diferenças
 1, 2 e 3 entre os barbitúricos e o etanol
quanto à toxicidade e efeitos
colaterais relativamente às BZs
Derivados das BZs
Acção Intermédia 8 – 24 h Acção Prolongada > 24 h
0,25; 0,5; 1 Clobazam Castilium 10; 20

Alprazolam Xanax 0,5; 1; 2; 3 (XR)
Clonazepam Rivotril 0,5; 2
Bromazepam Lexotan 1,5; 3; 6; 12 Medipax 5; 10; 15
Clorazepato
Lorazepam Lorenin 1; 2,5; 5 Olcadil 2
Sedoxil 2
Cloxazolam
Mexazolam Cloxam 1;2
Diazepam Valium 5; 10
Halazepam Pacinone 40; 120
Loflazepato Victan 2

Acções terapêuticas das BZs
 Efeito ansiolítico
• Actuando ao nível do sistema límbico (sobre a ansiedade psíquica,
ansiedade somática, aguda e crónica)
 Efeito sedativo e indutor do sono

• Diminuindo a excitabilidade neuronal a todos os níveis do neuro-eixo
 Efeito mio-relaxante
• Acuando nas áreas supramedulares e medulares que regulam o tónus
muscular
 Efeito anticonvulsivante
• Aumentando a eficiência dos estímulos inibitórios (GABA)
 As maiores vantagens clínicas das BZ são a sua eficácia elevada,

rápido início de acção e baixa toxicidade
Efeitos colaterais das BZs
 Sonolência diurna
 Diminuição dos reflexos
 Potenciação dos efeitos do álcool (condução)
 Sonolência excessiva e ataxia nos velhos
 Perturbação de memória
 Fenómenos de dependência
Contra-indicações das BZs
 Absolutas
• Miastenia
• Insuficiência respiratória grave
• Antecedentes de hipersensibilidade às BZs
 Relativas
• Idade avançada
• Gravidez (1º e último trimestre)
• Estados de astenia (não ansiosos)
• Insuficiência hepática/renal
• Síndromes orgânicos cerebrais
• Toxicodependências
• Antecedentes de farmacodependência
Número de prescrições de Ansiolíticos
140.000 x 1000/ano 1998
120.000 6x
20 x
100.000
80.000
60.000
40.000
20.000
0
Japão EUA GB França Alemanha Itália Espanha
Murasaki, 2001 (J Clin Psychopharmacology)
Factores de risco de dependência
 Tipo de personalidade
• Dependência, passividade, fraca tolerância ao stress, impulsividade e
labilidade emocional
 Patologia prévia com outras substâncias

• Dependência ao álcool (?) e a substâncias
 Uso incorrecto das BZs
 Ausência de controlo e acompanhamento médico

Síndrome de Abstinência das BZs
 Aparece ao fim de algumas horas a alguns dias, conforme a BZ

(acção curta ou acção prolongada)
 Os sintomas atingem uma intensidade máxima, desaparecendo

ao fim de alguns dias – não mais de 1 a 2 semanas
 Hiposensibilidade aos receptores BZ
 Redução dos ligandos endógenos

Síndrome de Abstinência das BZs
Reactivação do Síndrome Outros sintomas não

Ansioso preexistente dependentes do Síndrome
Ansioso preexistente
• Ansiedade
• Náusea
• Tensão • Vómitos
• Mialgias
• Insónia
• Cãibras
• Inquietação • Pert. da sensibilidade
(parestesias, hipoacusia,
• Irritabilidade fotofobia)
• Reacções paranóides
• Medo
delirantes
• Vertigens • Alucinações visuais
Uso de BZs
nas P. de Abuso de Substâncias e/ou Álcool
Argumentos a favor
 Estudos que mostram o desenvolvimento de abuso de BZs em doentes com
abuso de drogas foram baseados em dados pouco consistentes (Maletzky et al,
1976)
 Tratamento da ansiedade com BZs – mesmo em doentes com abuso de
substâncias – é similar ao tratamento de outras situações clínicas crónicas
(Lader, 1988)
 Estudos sugerindo que doentes alcoólicos e/ou que abusam de substâncias
têm um maior risco de desenvolverem abuso de BZs não são conclusivos
(Ciraulo et al, 1988)
 Potencial de abuso é mínimo e as restrições causam sofrimento desnecessário
aos doentes (Berner, 1991)
 Uso prolongado de BZs diminui a morbilidade em situações crónicas
(Schatzberg, 1990)
 Outros tratamentos alternativos são algumas vezes ineficazes (Lader, 1990)
Uso de BZs
Argumentos contra
 Prescrever BZs promove o abuso de substâncias ilícitas - as BZs podem ser
adquiridas ilicitamente; grande pressão dos doentes - SU (Sellers et al, 1981)
 Tolerância e dependência fisiológica ocorre no uso de prolongado de BZs e
associado ao abuso de substâncias (Iguchi et al, 1988; Hamelin, 1989)
 O uso prolongado de BZs pode causar alterações estruturais cerebrais (Piesiur-

Strehlow et al, 1986)
 Não dar atenção aos doentes leva ao uso indiscriminado de BZs (Bendtsen et al,
1999)
 BZs só devem ser reservadas para a desintoxicação e abstinência de

alcoólicos de tipo 2 (Linoila, 1990)
Quem abusa de BZs?
 Os que abusam porque são dependentes de outras substâncias

(heroína, metadona, etc.)
 Os que continuam a tomar depois de lhes ser receitado (por

automedicação)
 O uso recreativo, associado ao álcool

Uso de BZs
 APA (1990) – “Task Force” conclui: aos alcoólicos e aos que

abusam de substâncias pode ser prescrito BZs com
monitorização rigorosa mas sem avançarem com qualquer
recomendação específica
 Não está, portanto, absolutamente contra-indicado o uso de BZ,

embora o deva ser feito com bastante cuidado
Estratégia para evitar os riscos de dependência e de
aparecimento de síndrome de abstinência
 Prescrever um tratamento durante um tempo limitado e utilizar a

dose mínima eficaz – evitar BZs de curta semi-vida, ou que atravessem
rapidamente a barreira hemato-encefálica (Long, 1998).
 Informar o doente da duração do plano terapêutico.
 Utilizar uma dose flexível, por ciclos, de modo descontínuo.

 Ter em conta a personalidade do doente e a história prévia de
abuso de outras substâncias.
 Desaconselhar a automedicação e favorecer o tratamento por
prescrição médica com consultas periódicas.
 Evitar uma suspensão brusca do tratamento. Programar uma
suspensão gradual ao longo de várias semanas.
Terapêutica do Sono
Fármacos que têm acção Sedativo-Hipnótica
(Favorecedora do Sono)
Barbitúricos
TIORIDAZINA Melleril
Neurolépticos
LEVOMEPROMAZINA Nozinan
(sedativos)
CIAMEMAZINA Tercian
AMITRIPTILINA Tryptizol
Antidepressivos Tricíclicos
MAPROTIPTILINA Ludiomil
(sedativos)
DOTIEPINA Protiadene
TRAZODONA Triticum
Antidepressivos MIANSERINA Tolvon

(antagonistas de 5HT2) MIRTAZEPINA Remeron
NEFAZODONA Nefadar
Complexo Molecular GABA- Ionóforo de Cloro
Agonistas (pentylnetrazol, Agonista total (pentobarbital) >
Ro 5-3663) <
Barbitúrico
Agonista total (etanol) >
Picrotoxina Agonista invertido (Ro 15-4513) <
Etanol
Ionóforo
de
Cloro EFEITOS INDIRECTOS
Receptor MEDIADOS PELO GABA
GABA A e B Receptor
BZ
Agonistas A - muscimol >  1, 2 e 3 Agonista total - diazepam >
Antagonista A - bicuculina < Antagonista total (flumazenil) <
Agonista B - baclofen > Agonista parcial (zopiclone; zolpidem; zaleplon) >

Derivados Benzodiazepínicos (Indutores do sono)
Acção Curta
TRIAZOLAM Halcion comp 0,25mg

BROTIZOLAM Lendormin comp 0,25mg
MIDAZOLAM Dormicum comp 0,25mg
Acção Intermédia
ESTAZOLAM Kainever comp 2mg
LOPRAZOLAM Dormonoct comp 1; 2mg
Acção Prolongada
FLURAZEPAM Morfex comp 15; 30mg

QUETAZOLAM Unakalm comp 15; 30mg

Efeito das benzodiazepinas na arquitectura do sono
Efeito “rebound”
Perfil farmacológico e terapêutico
Ausência de efeitos Indutor Especificidade

sobre a memória do Sono dos receptores
Ideal
Ausência de depressão Rápida indução
respiratória do sono
Nenhuma interacção Indução de um padrão

com o álcool de sono fisiológico
Ausência de habituação Semi-vida óptima

de tolerância Ausência de
de dependência física metabolitos activos
Ausência de insónia Rápida Ausência de

de “rebound” absorção efeitos residuais
Derivados Não Benzodiazepínicos (Indutores do sono)
Derivado da Ciclopirrolona
ZOPICLONE comp 7.5mg
Derivado da Imidazopiridina
Cymerion
ZOLPIDEM comp 10mg
Stilnox
Derivado da Pirazolopiridina
ZALEPLON Sonata comp 10mg

Mecanismo de acção
 Der. não-benzodiazepínicos
 Benzodiazepinas
Receptores Encéfalo Medula Órgãos periféricos

1 
 
2
 
3
Zolpidem
Mecanismo de acção - Ómega 1 - cerebelo
Acção rápida
e sem metabolitos intermediários activos
Fraca ou nula acção miorrelaxante
Fraca ou nula acção anticonvulsivante
Não provoca efeitos de tolerância ou de dependência,

no macaco
Não potência o efeito atáxico do álcool

Zolpidem
Interacções
Fraca potenciação dos efeitos sedativos

da cloropromazina e imipramina
Ausência de efeito inibidor dos enzimas

dos antagonistas H2
A actividade anticoagulante da warfarina

não se altera.
Arquitectura do sono
Zolpidem
Reduz a latência do adormecimento
Aumenta a duração total do sono
Diminui o número de despertares
Não modifica a fase 2 nos indivíduos sãos
Aumenta significativamente a fase 2 nos insones.

Arquitectura do sono
Zolpidem
Ao contrário das BZs, que produzem uma

diminuição do sono lento, aumenta as fases 3 e 4
Não modifica a duração do sono REM
Não se observa nenhum fenómeno “rebound” com placebo nas

noites seguintes
Na manhã seguinte, o estado de vigília durante todo o dia é,

pelo menos, tão bom, senão melhor que o obtido após a
administração do placebo.
Antidepressivos
Iproniazida
Anti-tuberculostático Nate Kline 1954
IMAO
Imipramina
Anti-histamínico Kuhn 1957
ATC

Classificação dos Antidepressivos
Neurolépticos Antipsicóticos
Major Antipsicóticos de 2ª geração
de 1ª geração
Tranquilizantes
Minor Ansiolíticos - Benzodiazepinas
Timeréticos IMAO RIMA
Antidepressivos
SSRI, SNRI,
Timolépticos Tricíclicos
NASSA...
Ácido Valpróico, Carbamazepina,

Estabilizadores Antiepilépticos
Lamotrigina, Topiramato ...
do Humor
Lítio F. Medeiros Paiva, 2009
Monoaminas e Dimensões
do humor e do comportamento
Alerta Impulsividade
Ansiedade Obsessões
Vigilância
Irritabilidade Compulsões
Energia
Fobias
Humor
NORADRENALINA
NORADRENALINA Emoção SEROTONINA
Cognição Apetite
Motivação Sexo
Interesse Agressividade
“Drive”
Impulso de Acção
Prazer
DOPAMINA
Toxicidade Comportamental
Efeito exercido por cada fármaco no comportamento.
Realização de tarefas diárias de rotina,
no trabalho e na condução (risco de acidentes) e na cognição.
Bateria de Testes
CFF Critical Flicker Fusion Threshold - Estado de alerta mental - Potencial
cognitivo
CRT Choice Reaction Time - Reacção sensoriomotora a um estímulo
SCTT Simulated Car Tracking Task - Labilidade motora em resposta ao

processamento de informação de um complexo visual
RMS Root-Mean Squared - Precisão de condução

RT Reaction Time - Tempo de reacção à percepção visual
SED Subjective Sedation - Sensação individual do grau de vigília ou sedação
Hindmarch e Kerr, 1992
Média da Bateria de Testes
da Toxicidade Comportamental dos Antidepressivos
Sertralina (Zoloft; Somidal MG)
Lofepramina (Deprimil)*
Bupropion (Wellbutrin; Zyban)
Paroxetina (Seroxat)
Placebo
Fluvoxamina (Dumyrox)
Reboxetina (Edronax)
Fluoxetina (Prozac)
Venlafaxina (Efexor)
Milnacipran (Ixel)
Moclobemida (Aurorix; Zorix)
Trazodona (Triticum)
Dotiepina (Protiadene)
Mianserina (Tolvon)
Amitriptilina (Tryptizol)
Ian Hindmarch, 1998, 2000 F. Medeiros Paiva, 2009

Índice de Toxicidade Fatal dos Antidepressivos
Mortes por 1 Milhão de Prescrições
(1987-1992)
Média Toxicidade
MAPROTILINA (Ludiomil) 16.7
TRAZODONA (Triticum) 7.8
CLOMIPRAMINA (Anafranil) 7.3
Baixa Toxicidade
Alta Toxicidade
SERTRALINA (Zoloft; Somidal MG) 6.2
DOTIEPINA (Protiadene) 47.9
FLUVOXAMINA (Dumyrox) 4.8
AMITRIPTILINA (Tryptizol) 38.9
MIANSERINA (Tolvon) 4.1
IMIPRAMINA (Tofranil) 31.5
PAROXETINA (Seroxat) 2.6
LOFEPRAMINA (Deprimil) 2.4*
TRANNILCIPROMINA 27.9
FLUOXETINA (Prozac) 0.7
Henri et al, 1995

I nhibitor R eversible NA
NA
M ono MAOA I nhibitor MAOA
A mino 5HT M onoaminoxidase 5HT
O xidase A (type)
DA MAOB IMAO RIMA

Ach
 Lesão hepática (hepatocelular)  Não têm toxicidade hepática
 Tem acção anticolinérgica  Não têm acção anticolinérgica
 Incompatibilidade com vários outros  Bem tolerados com outros fármacos

fármacos (tricíclicos) e alimentos ricos (tricíclicos). Não induzem crises
hipertensivas devido à não potenciação
em tiramina (crises hipertensivas)
da tiramina
 Toxicidade comportamental elevada  Ausência de toxicidade comportamental

 Toxic. fatal elevada (sobredosagem)  Toxicidade fatal baixa (sobredosagem)
I nhibitor R eversible
NA NA
M mono MAOA I nhibitor MAOA
A amino 5HT
M onoaminoxidase 5HT
O xidase A (type)
DA MAOB IMAO RIMA
Ach
Brofaromina *
Fenelzina (NARDIL)*
Moclobemida (AURORIX – 150mg
Isocarboxazida (MARPLAN)*
ZORIX – 300mg)
Tranilcipromina (PARMATE)*
Toloxatone (HUMORYL)*
I nhibitor R eversible
NA NA
M mono MAOA I nhibitor MAOA
A amino 5HT
M onoaminoxidase 5HT
NRI
O xidase A (type)
DA MAOB IMAO RIMA
Ach
SRI
Fenelzina (NARDIL)*
Isocarboxazida (MARPLAN)* Pirlindol (IMPLEMENTOR - 50mg)
Tranilcipromina (PARMATE)*

T ri @ 1 DRI
S erotonin
C yclic Ach TCA
S elective
SRI SRI
A ntidepressants R euptake SSRI
H1 NRI
I nhibitor
 Alfa1 Hipotensão ortostática, Taqui-  Sem efeitos alfa-adrenérgicos, anti-
cardia reflexa, vertigens histamínicos ou anticolinérgicos
 Ach Obstipação, boca seca, visão  Activação de 5HT e 5HT

2 3
turva, taquicardia, retenção urinária,
confusão e perturbações da memória,
 Náuseas, vómitos, diarreia, anorexia,
disfunção sexual
cefaleias, agitação, nervosismo, disfun-
 H1 Sedação, tonturas, ganho de peso ção sexual
Importante toxicidade comportamental Ausência de toxicidade comportamental
Toxicidade fatal elevada (sobredosagem) Toxicidade fatal baixa (sobredosagem)

T ri S erotonin
C yclic S elective
A ntidepressants R euptake
@1 DRI
I nhibitor
Ach TCA SRI SSRI SRI
H1 NRI
Amitriptilina (TRYPTIZOL)
Clomipramina (ANAFRANIL) Fluvoxamina (DUMYROX - 50 e 100mg)
Dotiepina (PROTIADENE) Fluoxetina (PROZAC - 20mg)
Doxepina (QUITAXON)
Paroxetina (SEROXAT - 20mg)
Imipramina (TOFRANIL)
Lofepramina (DEPRIMIL) Sertraline (ZOLOFT; SOMIDAL MG - 50-100mg)
Maprotilina (LUDIOMIL)* Escitalopram (CIPRALEX – 10 e 20mg)
Quinupramina (KINUPRIL)
Citalopram*
Trimipramina (SURMONTIL)
S serotonin S erotonin
S elective SRI
S elective SRE
R euptake SSRI R euptake SSRE
I nhibitor E nhancer
 Sem efeitos alfa-adrenérgicos, anti-  Sem efeitos alfa-adrenérgicos,
histamínicos ou anticolinérgicos anti-histamínicos ou anticolinérgicos
 Activação de 5HT 2 e 5HT 3  Aumento da recaptação de 5HT
 Náuseas, vómitos, diarreia, anorexia,  Acção regularizadora da instabilidade

cefaleias, agitação, nervosismo, disfun- serotoninérgica. Aumento de tensão e
ção sexual irritabilidade. Insónia e pesadelos
Ausência de toxicidade comportamental Ausência de toxicidade comportamental
Toxidade fatal baixa (sobredosagem) Toxicidade fatal baixa (sobredosagem)

S serotonin S erotonin
S elective S elective
R euptake R euptake
I nhibitor E nhancer
SSRI SRI SSRE SRE
Fluvoxamina (DUMYROX - 50 e 100mg)

Fluoxetina (PROZAC - 29mg)
Paroxetina (SEROXAT - 20mg) Tianeptina (STABLON - 12,5mg)
Sertraline (ZOLOFT; SOMIDAL MG – 50 e 100mg)
Escitalopram (CIPRALEX – 10 e 20mg)
Citalopram *

T etra (?) @
N or
C yclic
1
A drenaline
Ach TCA NRI R euptake NARI NRI
A ntidepressants H I nhibitor
1
 Alfa1 Hipotensão ortostática, Taqui-

 Sem efeitos alfa-adrenérgicos, anti-
cardia reflexa, vertigens
histamínicos ou anticolinérgicos
 Ach Obstipação, boca seca, visão
turva, taquicardia, retenção urinária,  Boca seca, cefaleias, náuseas,
confusão e pert. da memória (velhos), transpiração, obstipação, hipotensão,
disf. sexual insónia
 H1 Sedação, tonturas, ganho de peso  Taquicardia e tremores

T etra (?) N or
C yclic A drenaline
@1
I nhibitor
Ach TCA NRI NARI NRI
H1
Maprotilina (LUDIOMIL - 10, 25, 50, 75mg) Reboxetina (EDRONAX - 4mg)

AD S erotonin NRI
1a
1a
5HT
5HT
ATÍPICO TRAZO SRI A ntagonist (5HT ) ZODONE
2
NEFA SRI
@1 DONE
5HT
R euptake @ 1 5HT
H1
2
I nhibitor 2
 Efeitos alfa-adrenérgicos  Raros efeitos alfa-adrenérgicos

 Efeitos anti-histamínicos  Ausência de efeitos anti-histamínicos
 Ausência de efeitos anticolinérgicos  Ausência de efeitos anticolinérgicos
 Bloqueio de 5HT 2 (benefício no sono,  Bloqueio de 5HT 2 (benefício no sono,
na função sexual e no apetite) na função sexual e no apetite)
 Bloqueio da rec. de 5HT  Bloqueio da rec. de 5HT e NA
Toxicidade comportamental moderada Ausência de toxicidade comportamental
Toxicidade fatal baixa (sobredosagem) Toxicidade fatal baixa (sobredosagem)

AD S erotonin
ATÍPICO A ntagonist (5HT )
2
R euptake
1a
1a
5HT
5HT
NRI
@1 TRAZO SRI
I nhibitor @1 NEFA SRI
DONE ZODONE
H1
5HT2 5HT2
Trazodone (TRITICUM - 100mg; Nefazodone (NEFADAR)

Comp AC – 150mg)

AD @2
N oradrenergic @2
TETRA
@1
MIAN
a nd MIRTA 5HT1a
SERINA S pcefic H ZAPINA
CICLICO
1
5HT
H1 5HT S erotoninergic 5HT
A ntidepressant
2
2
3
 Efeitos alfa-adrenérgicos  Ausência de efeitos alfa adrenérgicos
 Efeitos anti-histamínicos  Efeitos anti-histamínicos

 Ausência de efeitos anticolinérgicos  Ausência de efeitos anticolinérgicos
Bloqueio dos recep. pré-sinápticos  Bloqueio dos r. pré-sinápticos alfa 2

alfa2, > a libertação de NA na sinapse nos neurónios NA e nos 5HT, > a
libertação de NA e 5HT na sinapse
 Bloqueio de 5HT2 (benefício no sono e  Bloqueio dos rec. pós-sinápticos 5HT2
na função sexual) e 5HT3 e activação dos 5HT1a
Toxicidade comportamental moderada Toxicidade comportamental moderada
Toxicidade fatal baixa (sobredosagem) Toxicidade fatal baixa (sobredosagem)
AD N oradrenergic
TETRACÍCLICO a nd
@2
S pcefic
@1 @2
MIAN S erotoninergic
SERINA H1 MIRTA 5HT1a
H1 5HT A ntidepressant ZAPINA
5HT
2 5HT 2
Mianserina (TOLVON - 30mg) Mirtazapina (REMERON – soltab

15, 30 e 45mg )

T ri @ DRI N oradrenaline DRI
D dopamine
1
C yclic Ach TCA SRI

R euptake NDRI
A ntidepressants H 1 NRI I nhibitor NRI
 Alfa1 Hipotensão ortostática, Taqui-  Sem efeitos alfa-adrenérgicos, anti-

histamínicos ou anticolinérgicos
 Activação psicomotora. Tremores,
 Ach Obstipação, boca seca, visão taquicardia, cefaleias. Tendência a
turva, taquicardia, retenção urinária, baixar o limiar convulsivo
confusão e perturbações da memória,  Não actua na ansiedade. Exacerbação
disfunção sexual de sintomas de OCD
 Corrector de disfunções sexuais e
 H1 Sedação, tonturas, ganho de peso facilita a retirada do tabaco
T ri N oradrenaline
C yclic D dopamine
@1 DRI I nhibitor DRI
Ach TCA SRI NDRI

H1 NRI
NRI
Bupropion
(WELBUTRIN; ZYBAN - 150mg)

T ri @1 S erotonin
C yclic TCA
SRI
N oradrenaline SRI
Ach
R euptake SNRI
A ntidepressants H 1
NRI
I nhibitor
NRI
 Sem efeitos alfa-adrenérgicos, anti-

 Alfa1 Hipotensão ortostática, Taqui- histamínicos ou anticolinérgicos
 Tremores, taquicardia. Náusea,
vómitos, diarreia, anorexia. Cefaleias,
 Ach Obstipação, boca seca, visão agitação, nervosismo. Disfunção
turva, taquicardia, retenção urinária,
sexual
confusão e pert. da memória (velhos),
disf. sexual  Acção mais rápida em doses altas
comp. acção retardada (Venlafaxina)
 H1 Sedação, tonturas, ganho de peso  Acção não dependente da dose
(Milnacipran e Duloxetina)
T ri S erotonin
C yclic N oradrenaline
@1
SRI I nhibitor SRI
Ach TCA
SNRI
H1 NRI NRI
Venlafaxine (EFEXOR - 37,5, 75 e 150 XR)

Clomipramina (ANAFRANIL - 10; 25; 75mg) Milnacipram (IXEL - 50mg)
Duloxetina (CYMBALTA – 60mg)

Es
ci
t
C alop
ita
l o ram
S e pr a
10000 1000
rtr m
Pa al i
r o na Selectividade 5-HT
Fl xe
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100
ox a
Fl
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C
10
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100
N in
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Ratio de selectividade
D tri p
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l
Lo ipr a ina
1000
fe m
p r ina
M am
ap in
r
de inibidores da recaptação (in vitro)
R ot a
10000
eb ili n
ox a
et
Selectividade NA
in
a
Fenelzina Moclobemida
NARDIL IMAOs RIMAs AURORIX, ZORIX
Isocarboxazida Pirlindol
Tranilcipromina IMPLEMENTOR
Especificidade de mecanismos de acção
antidepressiva e sua comprovação teórica
Anos Anos 80
e
50 a 80
seguintes
NA DA 5HT NA 5HT
Potenciação por via da inibição Potenciação por via da inibição

não selectiva (MAO A e B) selectiva (MAO-A)
e irreversível do catabolismo e reversível do catabolismo

Anos TCAs
50 a 80
Mecanismos não responsáveis Mecanismos responsáveis

pela acção antidepressiva pela acção antidepressiva
NA 5HT DA 5HT
Estabilização
Ach H1 Alfa 1 directa da clomipramina antag 5HT2
membrana lofepramina trazodone
quinupramina
maprotilina
Efeitos colaterais indesejáveis nomifensina
e tóxicos antag alfa 2

Toxicidade fatal (hiperdosagem) mianserina

Antidepressivos serotoninérgicos – 5HT
Anos 80
e
seguintes
seguintes 5HT
SSRI
FLUVOXAMINA (Dumyrox) 50-100mg (150-300)
bloqueador FLUOXETINA (Prozac) 20mg (20-40-60)
da recaptação PAROXETINA (Seroxat) 20mg (20-40-60)
SERTRALINA (Zoloft) 50-100mg (100-150)
ESCITALOPRAN (Cipralex) 10-20mg (10-20-30)
CITALOPRAM*
facilitador SSRE
da recaptação TIANEPTINA (Stablon) 12,5mg (3xd; 3x2d)

Antidepressivos noradrenérgicos - NA
Anos 80
e
seguintes
seguintes
NA
bloqueador
NARI
da recaptação
REBOXETINA (Edronax) 4mg (4-8)

Antidepressivos serotoninérgicos – 5HT e noradrenérgicos – NA
Anos 80 e/ou dopaminérgicos – DA
e
seguintes
NA antag. de alfa2 NaSSA

5HT2 e 5HT3 MIRTAZAPINA (Remeron) 15-30mg (15-60)
5HT
5HT bloq. recap. SARI

de 5HT (e Na) NEFAZODONA*
NA antag. de 5HT2 (?)TRAZODONA (Triticum) 100;150mgAC (100-450)
NA
bloqueador NDRI
DA da recaptação BUPROPION (Zyban) 150mg (300-450)
NA SNRIs
bloqueador VENLAFAXINA (Efexor XR) 37,5; 75; 150mg (75-325)
5HT da recaptação MILNACIPRAM (Ixel) 50mg (100-200)
DULOXETINA (Cymbalta) 60mg (60-120)

Situação depressiva
Hipersensibilidade
Neurotransmissor “up regulation”
Hipoactividade
Mecanismo de Acção dos Antidepressivos

(duas a três semanas)
Neurotransmissor
Hiposensibilização
Hiperactividade “down regulation”

Depressão Major
BDNF
Glicocorticoides
Citoquinas
Atrofia do Hipocampo
RMf do hipocampo de um
indivíduo não deprimido
e de um deprimido
Maletic et al. Neurobiology of Depression: An Integrated View Of Key Findings.

Int J Clin Pract 2007; 61(12):2030-2040
http://www.medscape.com/viewarticle/567400
Antidepressivos
Paradoxos
• Sendo os perfis bioquímicos e farmacológicos dos

antidepressivos tão diferentes entre si,
• Porque não se distinguem relativamente à sua

eficácia terapêutica?
• Porque não actuam de modo distinto sobre os vários

sintomas da depressão?

Antidepressivos
Paradoxos
• Porque que é que diferentes sub-populações de

doentes com depressão não reagem de forma diversa
aos vários tipos de antidepressivos?
• Porque que é que os ensaios clínicos mostram, de

forma sistemática, que apenas cerca de 70% dos
doentes com depressão respondem ao tratamento
antidepressivo?

Bioquímica da depressão
Outros mecanismos
• Outros sistemas, para além do serotoninér-gico,

noradrenérgico e/ou dopaminérgico, os mais bem
estudados no que se refere à depressão,
começam a ser investigados.
• Mas também se considera o envolvimento de

outros elementos intracelulares para além do
neuro-receptor (Kuipers et al, 2005).

Novas Terapêuticas
• Segundos Mensageiros
• Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Supra-renal
• NMDA
• Sistema Psico-Neuro-Endócrino-Imunológico
• Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Tiróideo
• Neuropeptídeos e outros

Mecanismo de Acção dos Antidepressivos
CITOPLASMA
2º MENSAGEIRO
AMPc, GMPc, Ca++, PI, fosfodiesterase
CITOPLASMA
3º MENSAGEIRO
fosforilação das proteínas (G)
e sistemas de transporte
NÚCLEO
4º MENSAGEIRO
sistemas de transporte dos genes (mARN).

Antidepressivos
Segundos mensageiros
• Não esquecer que o lítio actua em três dos “segundos

mensageiros”:
– Inibindo o Fosfato de Inositol, a Adenilciclase e as G-proteí-nas
• A investigação para a descoberta de novos antidepres-sivos

que actuem mais rapidamente, certamente, deverá ser
orientada no estudo destes “segundos mensageiros” e no
modo de actuar sobre eles:
– Via Adenosine 3’, 5’MonoPhosphate cíclico: ATP→ AMPc → 5 AMP
(Adenilciclase e Proteina G); GMPc
– Ca++
– Phosfato de Inositol, fosfodiesterase, etc.

Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Supra-renal
(HHS)
• Anormalidades no funcionamento do Eixo HHS em
doentes depressivos:
– Aumento, nas 24 horas, do cortisol livre
urinário
– Elevados níveis de cortisol sérico
(associado à resistência mediada pelos
glicocorticóides)
– Teste de não-supressão da dexametasona
positivo
– Hiperplasia da hipófise e da glândula
supra-renal
– Diminuição de libertação de ACTH em
resposta ao teste de CRF

Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Supra-renal
(HHS)
• Anormalidades no funcionamento do Eixo HHS em doentes
depressivos:
– Quer a hipercortisolemia quer o teste de não
supressão da dexametasona normalizam com a
recuperação clínica da depressão, sugerindo que se
trata mais de um marcador de estado do que de
traço da depressão
– Esta estabilização do HHS é visto como um potencial
método de tratamento da depressão.
– O conhecimento destes factos contribui para a
investigação de novos fármacos antidepressivos que
actuem em vários locais do Eixo HHS:
• Antagonistas de glicocorticóides
• Inibidores de síntese de ACTH
• Antagonistas de CRF e AVP (Arginine-VasoPressine)

Novas Terapêuticas - HHS
CRF1 AD e Ansiolítico
Antagonistas
dos receptores CRF CRF2A Promissores no
CRF2B tratamento das PCA
Metyrapone
Inibidor da Depressão
Aminoglutethamide
síntese do cortisol psicótica
Cetoconazol
Depressão Psicótica
Antagonistas
dos receptores Mifepristone
dos glucocorticoides Utilizado na ginecologia
e obstetrícia (potente
antagonista da progesterona)
Antagonistas da
em início Depressão
Vasopressina (AVP)
Hindmarch 2001; Nemeroff 2002
Novas Terapêuticas
NMDA (N-Metil-D-Aspartato)
• Antagonistas de NMDA exibem, em animais de experimentação, um modelo de

actividade que é preditivo da acção dos antidepressivos no homem (Sckolnick, 1992).
• Os ADs de qualquer tipo produzem a longo e não a curto prazo, alterações no
receptor NMDA (ao fim de uma a duas semanas).
• Assim, põe-se a hipótese de que as modificações do receptor NMDA sejam um
pré-requesito para a acção do antidepressivo (Paul et al, 1993).
• A NA tem a capacidade de modular a neurotransmissão glutamatérgica (NMDA)
(Harkin et al, 2000).
• Antagonistas de NMDA continuam a ser investigados no tratamento da depressão:
• Delucemine (Mueller et al, 1999)
• Ketamine (Zarate et al, 2006)

Novas Terapêuticas
Sistema Psico-Neuro-Endócrino-
Imunológico
• Há uma relação entre os Receptores Glicocorticóides, o Factor de
Libertação da Corticotrofina (CRF), as Interleucinas (particularmente
a 2 e a 6), a Prostaglandina E2 (PGE2) e as aminas biogénicas
neurotransmissoras.
• Há evidência de que os níveis plasmáticos de PGE2 estão elevados em
doentes com depressão e que a libertação pré-sináptica das aminas
biogénicas é reduzida pela PGE2.
• O tratamento a longo prazo com antidepressivos provoca uma redução
dos níveis cerebrais das Interleucinas e da Prostaglandina E2 (Song &
Leonard, 1995).
• A manipulação de citocinas poderá ser um campo de investigação
futuro para fármacos antidepressivos (Muller et al, 1998; Leonard,
2005).

Novas Terapêuticas
Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Tiróideo
• O Eixo Hipotálamo-Hipófiso-Tiróideo e a depressão

estão também relacionados
• Anormalidades do seu funcionamento nem sempre
têm tradução directa nos valores de hormonas
circulantes
• Algumas depressões melhoram quando se associa ao
AD, a T3 (tri-iodo-tironina) e/ou a T4 (depressões
resistentes - estratégias de potenciação)

Novas Terapêuticas
Neuropeptideos e Outros
• Substância P
– Antagonistas da Substância P (MK-869) mostram, para além de efeitos
analgésicos, efeitos antidepressivos (ensaio duplamente cego controlado em
doentes com depressão moderada a severa (Kramer et al, 1998)
• Factores neurotróficos
– Estando vários factores neurotróficos envolvidos no stress e na indução
de efeitos antidepressivos (o mais conhecido é o BDNF – Brain-Derived
Neurotrophic Factor), compreende-se o potencial alvo de investigação
para a descoberta de novos fármacos
• Ácidos gordos não saturados

• Bloqueadores dos canais de cálcio
• NO (óxido nítrico)
Psicofarmacologia
Fernando Medeiros Paiva

medeirospaiva@gmail.com
Vogal do Norte
PORTO da Sociedade Portuguesa de Psiquiatria e Saúde Mental
2009 Mestre em Psiquiatria da Faculdade de Medicina do Porto

Psicofarmacologiatotal 2008

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Psicofarmacologiatotal 2008

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Psicofarmacologia

Fernando Medeiros Paiva

Consiste no estudo dos psicofármacos sob o ponto de

F. Medeiros Paiva, 2009

Timeréticos IMAOs RIMAs

Ácido Valpróico, Carbamazepina,

1937 ECT 1989 SSRI

LSD 1990 RIMA

 Facilitar a comunicação do doente com o médico.

 Possibilitar a modificação da situação “isolacionista” das

 Libertar camas e conseguir uma mais rápida reinserção do

F. Medeiros Paiva, 2009

Fármaco A partir de Por Ano

Síntese Charpentier 1950

1ª Síntese Janssen 1958

F. Medeiros Paiva, 2009

• Entre Abril e Agosto de 1951, a cloropromazina é distribuída a vários médicos

• Laborit convence uma colega, Cornelia Quarti, a tomar a cloropromazina para

• Na mesma altura, Jean Delay e Pierre Denicker utilizaram-na em 38 doentes

• 25.02.52 - 1ª comunicação sobre a utilização de cloropromazina (4560 RP);

• 21.05.52 - Comunicação de J. Delay, P. Denicker e J. M. Harl à Sociedade

Clorpromazina Largactil Vitória

Haloperidol Haldol Janssen

Flupentixol Fluanxol Lundbeck

Melperona Bunil Lundbeck

Pimozide Orap Janssen

F. Medeiros Paiva, 2009

Adaptado de Stephan M Stahl, 2000

F. Medeiros Paiva, 2009

Clozapina Leponex cp 25-100mg NOVARTIS

Ago parcial BRISTOL

Adaptado de Stephan Stahl, 2000 F. Medeiros Paiva, 2009

F. Medeiros Paiva, 2009

F. Medeiros Paiva, 2009

F. Medeiros Paiva, 2009

 Baixa afinidade para os receptores D2 (ocupação transitória)

 Rápida dissociação do antipsicótico do receptor D2 (maior

F. Medeiros Paiva, 2009

Agonista B - baclofen > Agonista parcial (zopiclone; zolpidem; zaleplon) >

F. Medeiros Paiva, 2009

 As BZs têm muito pouco efeito sobre

Acção Intermédia 8 – 24 h Acção Prolongada > 24 h

0,25; 0,5; 1 Clobazam Castilium 10; 20

Halazepam Pacinone 40; 120

F. Medeiros Paiva, 2009

 Efeito sedativo e indutor do sono

 As maiores vantagens clínicas das BZ são a sua eficácia elevada,

 Patologia prévia com outras substâncias

 Uso incorrecto das BZs

 Ausência de controlo e acompanhamento médico

 Aparece ao fim de algumas horas a alguns dias, conforme a BZ

 Os sintomas atingem uma intensidade máxima, desaparecendo

 Hiposensibilidade aos receptores BZ

 Redução dos ligandos endógenos

Reactivação do Síndrome Outros sintomas não

 O uso prolongado de BZs pode causar alterações estruturais cerebrais (Piesiur-

 BZs só devem ser reservadas para a desintoxicação e abstinência de

 Os que abusam porque são dependentes de outras substâncias

 Os que continuam a tomar depois de lhes ser receitado (por

 O uso recreativo, associado ao álcool

 APA (1990) – “Task Force” conclui: aos alcoólicos e aos que

 Não está, portanto, absolutamente contra-indicado o uso de BZ,

 Prescrever um tratamento durante um tempo limitado e utilizar a