Universidade Federal do Rio de Janeiro

FARMACOLOGIA

ANSIOLÍTICOS

Profa. Dra. Paula Lima do Carmo

 ANSIEDADE

Resposta física (SNA) e mental (angústia, preocupação) para

situações de apreensão e ameaça.
Resposta do organismo ao estresse.
 DISTÚRBIOS DE ANSIEDADE

• Transtorno do Pânico/Agorafobia
• Fobia Específica
• Fobia Social
• Transtorno Obsessivo-Compulsivo
• Transtorno de Estresse Pós-traumático
• Transtorno de Estresse Agudo
• Transtorno de Ansiedade Generalizada
 Ataque de pânico
Transtornos de ansiedade
Sintomas psicológicos
Sintomas psicológicos e
-Desperonalização
cognitivos
-Desrealização
- Ansiedade excessiva
-Medo de perder o controle ou
- Preocupações difíceis de
ficar maluco ou morrer
controlar
- Sentir-se “ligado” ou em perigo
Sintomas físicos
-Desconforto abdominal
Sintomas físicos
-Dor ou desconforto torácico
-Inquietude
-Calafrios
-Exaustão
-Tontura ou vertigens
-Tensão muscular
-Sensação de sufocamento
-Distúrbios do sono
-Rubor
-Irritabilidade
-Palpitações
-Náuseas
Dificuldades
-Parestesias
-Sociais, ocupacionais e em outras
-Dificuldade de respirar
funções importantes
-Sudorese
- Dificuldade em lidar com situações
-Taquicardia
-Tremores
Fobia social

Temores
-Ser observado pelos outros
-Ser constrangido
-Ser humilhado

Situações temidas
-Falar em público
-Comer ou escrever na frente dos outros
-Interagir com autoridades
-Falar em público
-Falar com estranhos
-Usar banheiros públicos

Sintomas físicos
-Rubor
-Diarreia
-Sudorese
-Taquicardia
-Tremores
Estresse pós-traumático
 TRANSTORNOS ANSIOSOS

- Ansiedade associada a outros problemas psiquiátricos

Depressão
- Ansiedade associada a problemas orgânicos
Farmacológicos
Doenças crônicas ou de mal prognóstico
Hipertireoidismo
Hipoglicemia
Feocromocitoma
Prolapso da válvula mitral
Dor torácica
Alcoolismo
 BASES BIOLÓGICAS DOS
TRANSTORNOS DE ANSIEDADE

Hipóteses:
Hiperatividade do sistema adrenérgico / desregulação do sistema 5-HT
Predisposição genética
Raízes em eventos estressantes da vida

Estímulo Medo Resposta ao estresse

aversivo (equilíbrio pelo
Estressor aprendizado)

Resposta
inadequada ao
estresse

ANSIEDADE
 ANSIEDADE

(1) ameaça real, ou percebida, ativa os centros sensoriais - córtex;

(2) O córtex envia uma mensagem para a amígadala;

(3) atividade na amígdala independentemente de um sinal pré-consciente ;

(4) amígdala libera o HORMÔNIO DE LIBERAÇÃO DE CORTICOTROPINA,

que estimula o tronco encefálico para ativar o SNC, via medula espinhal ;

(5) Em resposta, glândulas adrenais produzem EPINEFRINA (“fuga “ ou “luta” );

Há também liberação de CORTICOSTERÓIDES;

(6) Estresse crônico: os glicocorticóides estimulam o LOCUS COERULEUS a

liberar NOREPINEFRINA, que se comunica com a amígdala, ativando a
produção de mais de CRH e a reativação contínua dos caminhos do stress.
 ANSIEDADE

ATIVAÇÃO DO SISTEMA NERVOSO SIMPÁTICO

• AGITAÇÃO
• TAQUICARDIA
• HIPERTENSÃO
• INSÔNIA
• HIPERGLICEMIA
HISTÓRICO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
DA ANSIEDADE
- Século XIX: brometos, paraldeído, hidrato de cloral
- Início do século XX (1903): Barbitúricos
- Década de 50: Clorpromazina e Meprobamato
- 1961: Introdução dos benzodiazepínicos (Clordiazepóxido)

sedação / intoxicação / tolerância / dependência

Barbitúricos e agentes
antigos
Coma

Anestesia
BDZs e novos
agentes sedativos-
Hipnose
hipnóticos

Sedação

Dose
OBJETIVO DO TRATAMENTO FARMACOLÓGICO
DA ANSIEDADE

COOH
COOH

H2N COOH H2N GABA

Glutamato
LIBERAÇÃO DE SEROTONINA
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA
ANSIEDADE

BENZODIAZEPÍNICOS
ANTIDEPRESSIVOS
• Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
•Antidepressivos tricíclicos
• Inibidores da monoamonoxidase (IMAO)
BUSPIRONA
-BLOQUEADOR
AGONISTA α2-ADRENÉRGICO
 BENZODIAZEPÍNICOS - MECANISMO DE AÇÃO

Receptor GABA A

pentamérico com canal central de Cl-, diferentes subunidades, diversidade de subtipos

Katsung et al., cap. 22, 2014, AMGH Editora

 BENZODIAZEPÍNICOS - MECANISMO DE AÇÃO

Flumazenil: Antagonista competitivo

Whalen et al., cap. 9, 2016, Editora Artmed
BENZODIAZEPÍNICOS - ESTRUTURA QUÍMICA

Diazepam Clordiazepóxido Flurazepam

Desmetildiazepam Oxazepam Lorazepam

Nitrazepam Triazolam Alprazolam

 BENZODIAZEPÍNICOS-
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
1. SNC

Liberação Liberação
GABA Liberação
5HT NOR
Medula Dopamina
Sistema Formação
espinhal Gânglios da
Límbico reticular
base

Ansiólise Hipnose Relaxamento Incoordenação

muscular Motora

+ Analgesia transiente (IV) , amnésia anterógrada, efeito anticonvulsivante

 BENZODIAZEPÍNICOS-
EFEITOS FARMACOLÓGICOS
1. SNC
Aumento do tempo total de sono
2. Respiração
- Doses hipnóticas: sem efeito em indivíduos normais
- Doses para medicação pré-anestésica ou endoscopia: pequena depressão
alveolar e acidose respiratória
- Apnéia durante anestesia ou quando associado a outro depressor SNC

3. Sistema cardiovascular
Efeito importante na intoxicação severa
Dose pré-anestésica:  PA e  FC

4. TGI
- Proteção parcial contra úlcera de stress
-  da secreção gástrica noturna
 BENZODIAZEPÍNICOS- Usos terapêuticos

Escolha: perfil farmacocinético x latência / duração do efeito

ANSIOLÍTICOS

Lorazepam: ansiedade grave e contínua - maior t1/2

Lorazepam: desordens de ansiedade em pacientes idosos ou com problemas

hepáticos

Alprazolam, Bromazepam e Clonazepam: ataques de pânico

Diazepam: ansiedade “situacional” ou relacionada ao stress

 BENZODIAZEPÍNICOS- Usos terapêuticos

OUTRAS APLICAÇÕES CLÍNICAS

Anticonvulsivantes: alto t1/2

“Status epilepticus” – baixa latência Ex: Diazepam
Tratamento crônico – Clonazepam, nitrazepam e
nordazepam

Hipnóticos: Insônia inicial - baixa latência, (Zaleplom,

Triazolam)
Insônia tardia - maior latência (Temazepam)

Medicação pré-anestésica: baixo t1/2 (Midazolam)

Relaxante muscular: Diazepam
Abstinência alcoólica: Clordiazepóxido
BENZODIAZEPÍNICOS- Usos terapêuticos

Goodman & Gilman, cap. 17, 2012, AMGH Editora

 BENZODIAZEPÍNICOS- Efeitos colaterais

1. Decorrentes de toxicidade aguda (efeitos antagonizados por

flumazenil IV)
2. Tolerância, dependência (PSÍQUICA E QUÍMICA) e potencial de
abuso
3. Decorrentes da administração terapêutica normal

• Graus variados de tonteira

• Tempo de reação aumentado
• Falta de coordenação motora
• Comprometimento das funções mental e motora
• Confusão e amnésia anterógrada
• Sonolência diurna residual (desempenho motor > cognição, ausente p/ não BZP)
• Outros: Fraqueza, dor de cabeça, vertigem, turvação visual, náuseas, vômitos,
desconforto epigástrico, diarréia, incontinência urinária, dores articulares e
torácicas

Efeitos paradoxais relacionados a dose: ansiedade, pesadelos, euforia

(REAÇÕES DE DESINIBIÇÃO OU DESCONTROLE)
 BENZODIAZEPÍNICOS- Farmacocinética

Clordiazepóxido (I) Diazepam (L) Prazepam Clorazepato (inativo)

DesmetilclorDiazepóxido (I)* Alprazolam (I)

Triazolam (C)

Demoxepam (L)* Desmetildiazepam (L)*

Alfa-hidroxi
Hidroxietil- metabólitos (C)*
Oxazepam (I)*
Flurazepam (C)
Flurazepam (C)
Conjugação Lorazepam (I)
Desalquil-
flurazepam
Eliminação renal * metabólito
ativo
 ANTIDEPRESSIVOS

ANTIDEPRESSIVOS TRICÍCLICOS

INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA (ISRS)

INIBIDORES DA MONOAMONOXIDASE (IMAO)

OBS: Inicialmente causam aumento paradoxal da ansiedade.

BENZODIAZEPÍNICOS
+ANTIDEPRESSIVOS

Whalen et al., cap. 9, 2016, Editora Artmed

 ANTIDEPRESSIVOS

Atraso no início do efeito terapêutico dos

fármacos antidepressivos

Golan et al., cap. 14, 2014,

editora Guanabara Koogan.
AZAPIRONAS - Ansiolíticos Serotoninérgicos

BUSPIRONA

O
N
N (CH2)4 N N
N
O

Buspirona 5-HT

Agonista parcial receptor 5HT1A

5-HT1A 5-HT2c 5-HT2A 5-HT3

- + + +
Efeito ansiolítico Efeito Ansiogênico
AZAPIRONAS - Ansiolíticos Serotoninérgicos

As ações pré-sinápticas estão provavelmente

mais relacionadas aos efeitos ansiolíticos e as
pós, aos efeitos colaterais.
 BUSPIRONA – Usos terapêuticos

- Distúrbio de Ansiedade Generalizada de branda a moderada intensidade

- Desintoxicação de usuários de BZP

Vantagens
- Efeito ansiolítico sem sedação
- Não interage com depressores do SNC:
uso em pacientes com história prévia de
abuso de drogas
- Efeitos colaterais raros e menos
incômodos que BZP
- Não provoca dependência física ou
psicológica
Desvantagens
- Grande latência para observação
do efeito terapêutico
- Pouco efeito sobre a ansiedade
grave
- Não possui antídoto específico em
casos de intoxicação
BUSPIRONA – Efeitos adversos

Whalen et al., cap. 9, 2016, Editora Artmed

 BUSPIRONA

-Efeitos colaterais

Náuseas
Tonteira
Cefaléia
Agitação
Ginecomastia
Galactorréia
Sintomas extrapiramidais
Taquicadia
Distúrbios GI
 NORADRENÉRGICOS
β Bloqueadores Agonistas 2
Propranolol Clonidina

Hiperatividade dos neuronios

noradrenérgicos Locus coeruleus

Receptor 1 pós-sináptico

Pupilas dilatadas

Tremor

Ansiedade Taquicardia
Sudorese
COMPARAÇÃO ENTRE OS
ANSIOLÍTICOS

(Spilius V. Argyropoulos e cols., 2002)

(Spilius V. Argyropoulos e cols., 2002)