CENTRO DE BIOCIÊNCIAS (CB)

DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA (DFF)

DISCIPLINA: FARMACOLOGIA

Fármacos antidepressivos

Docente: Regina Souza Aires

E-mail: regina.souzaa@ufpe.br
Uso de antidepressivos
Transtorno
Transtorno Transtorno
de de
depressivo maior
pânico pânico

Alívio dos sintomas Transtorno de

vasomotores da ansiedade
menopausa generalizada (TAG)

Transtorno de
Transtorno disfórico
estresse pós-
pré-menstrual (TDPM)
traumático (TEPT)

Dor neuropática e
Transtorno obsessivo-
dor associada à
compulsivo (TOC)
fibromialgia
Incontinência
urinária por
estresse
Transtorno depressivo maior

• Caracteriza-se por:
• humor deprimido na maior parte do dia, durante
pelo menos duas semanas, ou
• perda de interesse ou prazer na maioria das
atividades ou por ambos.
• distúrbio do sono e do apetite e
• déficits na cognição e perda de energia.
• Pensamentos de culpa, inutilidade e suicidas.
Transtorno depressivo maior

• Fisiopatologia:
• Hipótese monoaminérgica (conceito mais antigo)
• propõe que a depressão se deve às deficiências das
monoaminas, como norepinefrina e serotonina, em
certos locais-chave do cérebro.
• Hipótese neurotrófica
• há uma perda do suporte neurotrófico (↓fatores
neurotróficos) → e que as terapias antidepressivas
efetivas aumentam a neurogênese e a conexão sináptica
nas áreas corticais, como o hipocampo.
• Fatores neuroendócrinos
• Desregulação do eixo HH → cortisol, hormônios
tireoideanos, hormônios sexuais (estrógeno e
testosterona)
NGF (nerve growth factor)
BDNF (brain-derived neurotrophic factor)
NT (neurotrofina)
Transtorno depressivo maior
Hipótese neurotrófica
Transtorno depressivo maior

Katzung 13ª ed
Evolução histórica dos fármacos antidepressivos

2000 – Outros
1950 – ADT (IRSD e
(Imipramina e 1980 – ISRS Antagonistas
Amtriptilina) (Fluoxetina) NMDA)

1960 – iMAO 1990 – IRSN

(Fenelzina e a (Venlafaxina e
Tranilcipromina) Duloxetina)
Fármacos antidepressivos
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRSs)
• Fluoxetina, sertralina, citalopram, escitalopram, paroxetina e fluvoxamina

Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSNs)

• Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina, levomilnaciprana e milnaciprana

Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

• Imipramina, desipramina, amitriptilina, clomipramina, doxepina, trimipramina, nortriptilina e
protriptilina
• Maprotilina e amoxapina (tetracíclicos)
Antidepressivos atípicos
• Bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona e vortioxetina

Inibidores da monoaminoxidase
• Fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
• Fluoxetina, citalopram, escitalopram,
fluvoxamina, paroxetina e sertralina.

• Ações
• Bloqueiam a recaptação de serotonina → ↑
[5-HT] na fenda sináptica.
• Precisam de 2 semanas para produzir
melhora significativa no humor, e o benefício
máximo pode demorar até 12 semanas ou
mais.
• Aproximadamente 80% dos pacientes
respondem a pelo menos um antidepressivo.
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

• Uso terapêutico Fluoxetina

• Depressão maior; Citalopram
• TAG, TEPT, TOC, transtornos de pânico, TDPM Escitalopram
• Bulimia (Fluoxetina)
Fluvoxamina
• Vantagens Paroxetina
• facilidade de seu uso, segurança em superdosagem, Sertralina
• tolerabilidade relativa, custo (todos estão disponíveis
em forma genérica)
• amplo espectro
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
• Farmacocinética
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

• Interações medicamentosas
Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
• Efeitos adversos
• Cefaleia, sudorese, ansiedade e agitação Fluoxetina
• Efeitos gastrintestinais (náuseas, êmese e diarreia) Citalopram
• Fraqueza e cansaço
• Disfunções sexuais (perda de libido, ejaculação retardada, Escitalopram
anorgasmia)
• Alterações de massa corporal Fluvoxamina
• Distúrbios do sono:
• Insônia (fluoxetina e sertralina)
Paroxetina
• Sonolência (paroxetina e fluvoxamina)
Sertralina
• Síndrome serotoninérgica: hipertermia, rigidez muscular,
sudoração, mioclonia (abalos musculares clônicos) e
alterações no estado mental e nos sinais vitais.
• Síndrome da interrupção: cefaleia, mal-estar e sintomas de
gripe, agitação e irritabilidade, nervosismo e alterações no
padrão de sono.
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)
• Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina
e levomilnaciprana.

• Ações
• Ligam-se aos transportadores de serotonina
(SERT) e de norepinefrina (NET), da mesma
maneira que os ADTs.
• Diferentemente dos ADTs, os IRSNs não
exibem muita afinidade com outros
receptores.
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)

• Uso terapêutico Venlafaxina

• Depressão maior; Desvenlafaxina
• TAG Duloxetina
• Tratamento dos distúrbios da dor (neuropatias e
fibromialgia) Levomilnaciprana
• Tratamento da incontinência urinária por estresse e
sintomas vasomotores da menopausa.
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)

Venlafaxina produz inibição mínima das isoenzimas

CYP450 e é substrato da isoenzima CYP2D6.
Desvenlafaxina é o metabólito ativo desmetilado da
venlafaxina.

Efeitos adversos: náuseas, cefaleia, disfunções

sexuais, tonturas, insônia, sedação e constipação.

Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da

pressão arterial e da frequência cardíaca.
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)

Duloxetina é extensamente biotransformada no

fígado em metabólitos inativos e deve ser evitada em
pacientes com disfunção hepática.

É um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 →

pode aumentar a concentração de antipsicóticos.

Efeitos adversos:
- Náuseas, xerostomia e constipação.
- Insônia, tonturas, sonolência e sudorese
- Disfunção sexual.

Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da

pressão arterial.
Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina (IRSN)

Levomilnaciprana é um enantiômero do milnaciprana (em desuso).

Biotransformado primariamente pela CYP3A4

Efeitos adversos:
- Náuseas, xerostomia e constipação
- Disfunção erétil
- Diminuição do apetite
Levomilnaciprana

Em doses elevadas, pode ocorrer aumento da pressão arterial.

Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
• Aminas terciárias:
• Imipramina, amitriptilina, clomipramina,
doxepina e trimipramina.
• Aminas secundárias:
• Desipramina, nortriptilina e protriptilina.
• Tetracíclicos:
• Maprotilina e amoxapina.

• Mecanismo de ação
• Inibição da recaptação de neurotransmissores:
• ADTs e Amoxapina são inibidores potentes da
recaptação neuronal de NE e 5-HT.
• Maprotilina e Desipramina são inibidores
relativamente seletivos da captação de NE.
• Bloqueio de receptores:
• ADTs: bloqueiam os receptores serotoninérgicos,
α-adrenérgicos, histamínicos e muscarínicos.
• Amoxapina: bloqueia os receptores 5-HT2 e D2.
Antidepressivos
ADT
ISRS
Atípicos
IRSN
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
• Efeitos adversos
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
núcleo iminodibenzil

Imipramina
É bastante anticolinérgica
e atua como inibidor
relativamente forte da
recaptação de 5-HT e NE.

Desipramina
Atua como inibidor mais
potente e ligeiramente
mais seletivo da
recaptação de NE.
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)
• Farmacocinética
• São bem absorvidos (v.o.) e a apresentam meias-vidas longas.
• A maioria é administrada uma vez ao dia, à noite → efeitos sedativos.
• Sofrem extenso metabolismo → desmetilação, hidroxilação aromática e conjugação com
glicuronídeo.
• Apenas cerca de 5% dos ADTs são excretados em sua forma inalterada na urina.
• Os ADTs são substratos do sistema CYP2D6:
• Fluoxetina inibidor do CYP2D6 → ↑ [ ADTs ]
• Polimorfismo genético de CYP22D6 → metabolismo reduzido ou extenso dos ADTs
• Desipramina e nortriptilina → têm uma ampla janela terapêutica
Antidepressivos tricíclicos (ADTs)

• Ações • Uso terapêutico

• Melhoram o humor e o alerta mental • Depressão moderada e grave;
• Aumentam a atividade física • Transtorno de pânico
• Reduzem a preocupação mórbida de 50 • Enurese em crianças > 6 anos
a 70% dos indivíduos com depressão.
(Imipramina → desmopressina)
• O início da melhora do humor é lento (2
semanas ou mais) • Prevenção da enxaqueca e tratamento
• A resposta do paciente pode ser usada de dor crônica (p. ex., dor neuropática)
para ajustes da dosagem. → Amitriptilina
• Dependência física e psicológica
raramente foram registradas.
• Exige a retirada lenta para minimizar a
síndrome de descontinuação e os efeitos
colinérgicos de rebote.
Antidepressivos atípicos
• Bupropiona, mirtazapina, nefazodona, trazodona, vilazodona e
vortioxetina

• Mecanismo de ação
• Bupropiona → inibidor fraco da recaptação de NE e 5-HT
• Mirtazapina → antagonista nos receptores α2 e 5-HT2
• Nefazodona → antagonista 5-HT2
• Trazodona → antagonista 5-HT2
• Vilazodona → inibidor da recaptação de 5-HT e agonista parcial em 5-HT1A.
• Vortioxetina → antagonista serotoninérgico
Antidepressivos atípicos
Moduladores dos receptores 5-HT2

Trazodona: Nefazodona:
O principal metabólito, a m-clorfenilpiperazina (m- Principais metabólitos: hidroxinefazodona e m-cpp →
cpp) → é um potente antagonista dos receptores 5- são inibidores dos receptores 5-HT2.
HT2. Extremamente hepatotóxico.

Uso terapêutico:
- Transtorno depressivo maior (com ou sem sintomas de ansiedade);
- Dores neuropáticas (por exemplo ligadas à diabetes)
- É mais usada como hipnótico (off-label) → por ser altamente sedativa e não estar
associada à tolerância ou dependência.
Antidepressivos atípicos
Antagonista dos receptores da serotonina

Vortioxetina:
atua como antagonista dos receptores 5-HT3, 5-HT7 e 5-HT1D, como
agonista parcial do receptor 5-HT1B e como agonista do receptor 5-HT1A.
Uso terapêutico:
- Transtorno depressivo maior
- Pode melhorar alguns aspectos da cognição em pacientes deprimidos.
Antidepressivos atípicos
Antidepressivo unicíclico

Bupropiona:
Atua como inibidor fraco da recaptação de dopamina e norepinefina.
É biotransformada pela CYP2B6: ↓ risco de interações entre fármacos, porém
também pode inibir a CYP2D6: ↑ a exposição a substratos dessa isoenzima.

Efeitos adversos: podem incluir boca seca, sudorese, nervosismo, tremores e um

aumento dose-dependente do risco de convulsões. A incidência de disfunções
sexuais é baixa.

Uso terapêutico:
- Transtorno depressivo maior;
- Tabagismo (atenua os sintomas de abstinência da nicotina)

Contraindicação:
- pacientes sob risco de convulsões
- pacientes com transtornos de alimentação (bulimia)
Antidepressivos atípicos
Antidepressivo tetracíclicos

Mirtazapina:
Atua como antagonista nos receptores α2 e 5-HT2.
É acentuadamente sedativa (atividade anti-
histamínica), o que pode ser uma vantagem em
pacientes deprimidos com dificuldade para dormir.
Vilazodona:
Atua como inibidor da recaptação de serotonina e
agonista parcial em 5-HT1A.
Efeitos adversos similares ao dos ISRS, incluindo o
risco da síndrome de descontinuação.

Frequentemente, ocorre aumento do apetite e da

massa corporal.
Inibidores da monoamina oxidase (iMAO)
• Não seletivos e irreversíveis: Iproniazida,
isocarboxazida, tranilcipromina e fenelzina
• Seletivo e irreversível: Clorgilina (iMAO-A)
• Seletivos e reversíveis: Moclobemida,
toloxatona, befloxatona
• Seletivo e irreversível : Selegilina* (iMAO-
B)

• Mecanismo de ação
• Inibição da MAO
• Obs: não só no cérebro, mas também no fígado
e no intestino, onde catalisam desaminações
oxidativas de fármacos e substâncias
potencialmente tóxicas, como a tiramina, que é
encontrada em certos alimentos. Por isso, os
IMAOs mostram elevada incidência de
interações com fármacos e com alimentos.
Inibidores da monoamina oxidase (iMAO)
• Uso terapêutico
• São indicados para pacientes
deprimidos que não respondem ou
são alérgicos aos ADTs ou que
apresentam forte ansiedade.
• Uso na depressão atípica
• São considerados os fármacos de
última (↑ interação com fármacos e
alimentos)
• Farmacocinética
• São bem absorvidos por
administração oral.
• Troca de antidepressivos → deve
haver um intervalo mínimo de 2
semanas após o fim do tratamento
com iMAO e o início de outro
antidepressivo de qualquer outra
classe → regeneração da enzima
• Os iMAOs são biotransformados no
fígado e excretados rapidamente na
urina.
Inibidores da monoamina oxidase (iMAO)
• Efeitos colaterais
• “Reação do queijo”: ↑ tiramina → ↑ a
liberação de catecolaminas armazenadas nos
terminais nervosos → resultando em crise
hipertensiva com sinais e sintomas como
cefaleia occipital, rigidez no pescoço,
taquicardia, náuseas, hipertensão, arritmias
cardíacas, convulsões e possivelmente
colapso.
• Sonolência, hipotensão ortostática, visão turva, xerostomia e constipação
• Ganho de peso excessivo
• Risco de síndrome de serotonina → o uso de iMAO com outros
antidepressivos é contraindicado.
Planejamento do tratamento antidepressivo em fases

Fase aguda
• Dois e três primeiros meses
• Objetivo: - Resposta: diminuição dos sintomas depressivos ou,
- Remissão: retorno do nível de funcionamento pré-mórbido

Fase de continuação
• Quarto e sexto meses seguintes
• Objetivo de manter a melhoria obtida, evitando as recaídas dentro de um mesmo episódio
depressivo.
- Recuperação: paciente que permanece com a melhora inicial
Fase de manutenção
• Objetivo de evitar que novos episódios ocorram (recorrência), sendo recomendada naqueles
pacientes com probabilidade de recorrência (com episódios prévios, história familiar de transtornos
de humor, comorbidades, início tardio e episódios de difícil controle)
Abordagem terapêutica medicamentosa para mulheres com depressão puerperal

Ínício do tratamento deve ser o mais cedo possível, pois a demora

aumenta o tempo do quadro depressivo pós-parto

Os níveis dos antidepressivos corretos são desprezíveis tanto no leite

da mãe quanto no sangue do recém-nascido

Para puérpera lactante, recomenda-se o uso de nortriptilina,

sertralina e paroxetina

Fluoxetina, citalopram, fluvoxamina e venlafaxina NÃO devem ser

utilizados na puérpera lactante, pela inexistência de estudos que
asseguram seu emprego
Se a mulher não fará amamentação, poderá utilizar qualquer
antidepressivo
Escolha de antidepressivos durante a gravidez

• Riscos para o Feto: Alguns antidepressivos podem apresentar riscos potenciais para o feto,
principalmente quando usados no primeiro trimestre da gravidez. Por exemplo, o uso de
paroxetina pode estar associado a um pequeno aumento no risco de malformações congênitas.

• Tratamento sob Supervisão Médica: Em casos de depressão grave ou recorrente, pode ser
necessário manter o tratamento durante a gravidez. No entanto, isso deve ser feito sob a
supervisão rigorosa de um médico especializado em saúde materna.

• Seleção de Antidepressivos: Os médicos geralmente preferem prescrever antidepressivos que

têm um perfil de segurança mais favorável durante a gravidez. Os ISRS, como a sertralina, são
frequentemente considerados opções mais seguras.

• Monitoramento Pós-Nascimento: Bebês nascidos de mães que usaram antidepressivos podem

precisar ser monitorados para possíveis sintomas de abstinência ou outros efeitos colaterais. Isso
deve ser discutido e planejado com antecedência.
Escolha de antidepressivos para idosos

• Sensibilidade a efeitos colaterais: Idosos geralmente são mais sensíveis

aos efeitos colaterais dos antidepressivos, como tontura, sonolência e
quedas. Portanto, as doses iniciais podem ser mais baixas e aumentadas
gradualmente.

• Interações medicamentosas: Idosos frequentemente tomam múltiplos

medicamentos, o que aumenta o risco de interações medicamentosas. Os
médicos devem revisar cuidadosamente todas as medicações em uso e
escolher antidepressivos com menor potencial de interações.

• Monitoramento: Idosos devem ser monitorados de perto durante o

tratamento, especialmente no início, para avaliar a eficácia e verificar a
presença de efeitos colaterais.
Escolha de antidepressivos em situações especiais

• Crianças e adolescentes: A prescrição de antidepressivos para crianças e adolescentes requer

atenção especial devido aos riscos de aumento da ideação suicida em alguns casos. Portanto, a
decisão de usar antidepressivos nessa faixa etária deve ser cuidadosamente avaliada por um
profissional de saúde mental.

• Pacientes com comorbidades: Pacientes com condições médicas subjacentes, como doenças
cardíacas, hepáticas ou renais, podem precisar de ajustes na escolha e na dose dos
antidepressivos, uma vez que essas condições podem afetar o metabolismo dos medicamentos.

• História de resposta a antidepressivos: A história de como um paciente respondeu a

antidepressivos no passado também pode influenciar a escolha e a dose do medicamento.

• Monitoramento regular: Independentemente da situação, todos os pacientes que estão tomando

antidepressivos devem ser acompanhados regularmente por um profissional de saúde para
avaliar a eficácia do tratamento, monitorar os efeitos colaterais e fazer ajustes conforme
necessário.
Impacto da comorbidade com transtornos de ansiedade no tratamento
medicamentoso de pacientes com depressão maior

É mais difícil a obtenção de remissão do quadro depressivo quando há

comorbidade com transtornos de ansiedade. Mesmo quando o transtorno de
ansiedade é leve, a resposta ao tratamento medicamentoso não é tão eficiente,
com maior latência de resposta e menor atenuação do quadro clínico.

Recomenda-se como primeira escolha o uso de antidepressivos inibidores da

recaptura de serotonina no tratamento de quadros de depressão unipolar e
transtornos de ansiedade comórbidos. A exceção é a comorbidade de transtorno
de ansiedade generalizada, na qual a venlaflaxina se mostrou superior.
TRANSTORNO DE PÂNICO

• Sertralina (50 a 100 mg/dia)

• Imipramina (100 a 200 mg/dia)

• A sertralina foi mais bem tolerada e teve

menos interrupções do tratamento devido a
efeitos colaterais, em estudo duplo-cego de 26
semanas.
TRANSTORNO DE ANSIEDADE SOCIAL (FOBIA SOCIAL)

• Citalopram (dose média de 37,6

mg/dia) mostrou-se eficaz em
estudo aberto de 12 semanas
• Desfecho foi resposta e não
remissão.
TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (TAG)

• Venlafaxina (75 a 225 mg/dia)

• Fluoxetina (20 a 60 mg/dia)
TRANSTORNO OBSESSIVO-COMPULSIVO

• Sertralina (até 200 mg/dia) +

• Clomipramina (até 50 mg/dia) → um
ADT serotoninérgico
• Desipramina (até 300 mg/dia) → um
ADT noradrenérgico

• Outros ISRS; fluoxetina, paroxetina,

citalopram, escitalopram e fluvoxamina.
• O humor pode ser modulado:

• Eutimia: é o humor considerado normal, de acordo com o que se

espera. O paciente nessa situação tem o humor eutímico.
• Hipotimia: é o humor modulado para baixo, triste ou deprimido. O
paciente encontra-se hipotímico.
• Hipertimia: é o humor modulado para cima, patologicamente alegre,
efusivo e eufórico. O paciente mostra-se hipertímico.
Transtornos de humor
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM5)

Mania (humor irritável ou

anormalmente elevado ou
expansível) Hipomania (humor elevado,
expansível ou irritável, menos
grave e de duração mais breve
que a mania)

Humor deprimido ou perda de interesse

acompanhado de alteração de peso, sono e/ou velocidade
psicomotora, sentimento de culpa e inutilidade, fadiga e capacidade
diminuída para pensar ou concentrar-se.
Transtornos de humor
Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais (DSM5)
Tratamento farmacológico
Estabilizadores de humor
O ácido valproico esta sendo cada vez mais usado
Lítio:
como primeira escolha na mania aguda.
É eficaz no tratamento de 60 a 80% dos pacientes que
A carbamazepina e a lamotrigina também são
exibem mania e hipomania.
usadas na mania aguda e para profilaxia na fase
depressiva.

Farmacocinética do lítio
Tratamento farmacológico
Estabilizadores de humor

Lítio:
Efeitos adversos:
- cefaleia, xerostomia, polidipsia, poliúria, polifagia
- distúrbios GI (o lítio deve ser administrado com
alimento)
- tremor fino nas mãos, tonturas, fadiga, reações
dérmicas e sedação.
dificuldade ou mesmo incapacidade de
se manter a coordenação motora

• Toxicidade → ataxia, fala enrolada, tremores

grosseiros, confusão e convulsões.

• A função tiroidiana pode diminuir e deve ser

monitorada.
• O lítio é eliminado pelos rins, e a administração em
pacientes com insuficiência renal requer cautela.