Roteiro de aula

1. Definição de humor
2. Classificação dos transtornos do humor
3. Etiologia dos transtornos do humor
4. Transtorno depressivo maior e transtorno bipolar
5. Teoria monoaminérgica
6. Papeis da serotonina e noradrenalina
7. Inibidores da monoamino oxidase
8. Antidepressivos tricíclicos
9. Inibidores seletivos da recaptação de serotonina
10. Inibidores da recaptação de serotonina e noradrenalina
11. Antidepressivos atípicos
12. Estabilizadores do humor (Li)
 HUMOR
 Emoção pervasiva e mantida que dá colorido às
percepções do mundo.

 Somatória de emoções e sentimentos que estão

presentes na consciência do indivíduo num
determinado momento.

 Estado de disposição básica, difusa e prolongada da

afetividade.
 TRANSTORNOS DE HUMOR

• Condições clínicas nas quais há uma perturbação

do humor, do tipo depressão ou mania.
CLASSIFICAÇÃO DOS TRANSTORNOS DE
HUMOR
 Transtornos do humor

Bipolar tipo I
mania

Bipolar tipo II
hipomania

Depressão

Distimia
 Etiologia Multifatorial
 Psicológicos
 Capacidade de lidar com estresse
 Abuso ou negligência na infância
 Ausência da figura materna
 Perdas (emprego, entes queridos, separações)
 Ambientais
 Substâncias psicoativas
 Alteração de ritmos biológicos,
 Estilo de vida errático
 Eventos adversos precoces
 Biológicos
 Sistemas biológicos:
 Sistema límbico – desequilíbrio de aminas biogênicas,
 Eixos endócrinos,
 Anormalidades de sono
 Alterações de ritmos circadianos
 Genéticos
 Herança
Transtorno depressivo
 DEPRESSÃO MAIOR
 Caracteriza-se por humor deprimido e/ou perda de
interesse em praticamente todas as atividades por
pelo menos duas semanas, acompanhado de quatro
ou mais dos seguintes sintomas:
◦ Insônia ou hipersonia
◦ Sentimentos de desvalorização ou excesso de culpa;
◦ Fadiga ou falta de energia;
◦ Redução da capacidade de pensar ou concentrar-se;
◦ Alteração significativa no apetite ou peso;
◦ Retardo ou agitação psicomotora;
◦ Pensamentos recorrentes de morte ou suicídio.
DEPRESSÃO: SUBDIAGNOSTICADA E SUBTRATADA
 Por que algumas pessoas têm
depressão?
 Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoções.
Os mensageiros principais são a serotonina,
noradrenalina e dopamina. Os níveis deles aumentam ou
diminuem, mudando nossas emoções.
 Quando os neurotransmissores encontram-se "em
equilíbrio", sentimos a emoção certa para cada ocasião.
Quando alguém está deprimido, os mensageiros químicos
não estão em equilíbrio.

11
 Teoria monoamínica da depressão
 Efeitos da imipramina, iproniazida e reserpina sobre o
humor → Bases biológicas da depressão
 Imipramina → agente antipsicótico → ação anti-
depressiva → bloqueio do transportador de serotonina →
neurotransmissores ficam na fenda sináptica por mais
tempo
 Iproniazida → agente anti-tuberculoso → ação anti-
depressiva → Inibe a MAO → Inibe a degradação de
serotonina, dopamina e noradrenalina
 Reserpina → Agente anti-hipertensivo → ação depressiva
→ Produz depleção de serotonina, dopamina e
noradrenalina
 Hipóteses biológicas para a depressão
Atenção
Motivação Estado de
Prazer alerta
HO NH2
OH Recompensa
Humor
HO NH2
Ansiedade HO
HO
Obsessivo-
compulsivo

Teoria das Monoaminas Cerebrais:

Os déficits representados por Hipótese sobre alteração de
depressões, enquanto excessos NH2
receptores
representados por manias.
HO ✓ Disfunção do nº e
✓ Noradrenalina (NA) sensibilidade dos receptores
✓ Serotonina (5-HT) N (diminuição da síntese e
H
liberação de
neurotransmissores)
• Percepção da dor • Modulação do humor
• Regulação visceral • Cognição
• Controle motor • Função endócrina

Medula espinhal Prosencéfalo

• Vigilância
• Resposta ao estresse
• Função neuroendócrina
• Controle da dor
• Atividade do sistema nervoso simpático
 Regulação pré-sináptica da
neurotransmissão de serotonina
Proteína G → reduz cAMP → reduz PKA →
reduz fosforilação de TPH → reduz a ativ.
Dessa enzima

SERT
Regulação pré-sináptica da neurotransmissão
de dopamina e noradrenalina

NET
Receptores da Noradrenalina e serotonina
 Neurotransmissão serotoninérgica
Núcleo Efeitos
da Rafe antidepressivos

Sono
Núcleo 5HT1A
da Rafe
5HT2 Centro do
5HT3 vômito

Medula
espinhal

Área Núcleo
Função Límbica da base
sexual

Irritação
Ansiedade
Transtorno bipolar
 TRANSTORNO BIPOLAR

SINTOMAS
MANÍACOS
 Transtorno Bipolar
 Presença de mania ou hipomania:
◦ Humor eufórico, otimismo exagerado, expansividade, bem
estar
◦ Aumento da energia acentuado
◦ Aceleração do pensamento
◦ Grandiosidade
◦ Distraibilidade
◦ Insônia
◦ Aumento acentuado das atividades
◦ Aumento do discurso
◦ Ações impulsivas
 Tratamento
antidepressivo
 Evolução de tratamentos antidepressivos
Agentes de amplo espectro Agentes mais seletivos Novos agentes afetando
(ações múltiplas) (ação única) múltiplos sistemas
monoaminérgicos

1950s 1960s 1970s 1980s 1990s 2000+

Imipramina Desipramina Maprotilina Fluoxetina Escitalopram

Nefazodona
(1957) Clomipramina Amoxapina Sertralina Duloxetina
Amitriptilina Paroxetina Mirtazapina
Nortriptilina Fluvoxamina
Citalopram Venlafaxina Desvenlafaxina
Fenelzina
Isocarboxazida Bupropiona
Tranilcipramina

Andrews JM. Am J Med. 1994;97(6A):24S-32S.

Slattery DA et al. Fundam Clin Pharmacol. 2004;18(1):1-21.
Conceitos do tratamento antidepressivo
Resposta Remissão e recuperação

Remissão

recuperação
Resposta

Recidiva e recorrência
Resposta ao tratamento antidepressivo
Início de ação do tratamento
antidepressivo
 Antidepressivos - Classes
✓ Inibidores da Monoaminaoxidase (IMAO)
✓ Antidepressivos Tricíclicos (ATC)
✓ Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina (ISRS)
✓ Inibidores da recaptação de serotonina e norepinefrina
(IRSN)
✓ Inibidores da Recaptação de Noradrenalina e Dopamina
(NA/DO)
 Inibidores da enzima
monoamino oxidase (IMAO)
enzima monoamino-oxidase (MAO)

✓ Inibem a enzima monoamino oxidase (MAO), irreversíveis ou

reversíveis (recentes) das enzimas MAO-A e MAO-B, que
metaboliza neurotransmissores;

✓ Inibidores reversíveis de MAO-A  Mais eficazes;

✓ Aumentam consideravelmente a 5-HT, NA e Dopamina
cerebral = Euforia e Excitação.
 Representantes dos IMAO

Iproniazida
CH3

N HN CH3

NH

Isocarboxazida Moclobemida
NH O
N
O

NH O
N
NH
O

H3C
Cl
 Inibidores da enzima
monoamino oxidase (IMAO)
A MAO-A se caracteriza por ter
preferência pelo substrato Serotonina e
Fenelzina
normalmente é encontrada no sistema
nervoso, fígado, trato grastrointestinal e Inib. Irreversível
na placenta. não-seletiva
Ação Longa duração

A MAO-B metaboliza preferencialmente o

substrato feniletilamina e e normalmente
encontrada no sistema nervoso e nas
plaquetas.

Isocarboxazida
Moclobemida Inib. Irreversível
Inib. reversível seletiva MAO-A não-seletiva
3a geração (IMAO-A), Ação curta Ação Longa duração
 Quanto a seletividade dos IMAO
Não Seletivos: Inibe a MAO-A e a MAO-B
Seletivos: Inibe a MAO-A ou a MAO-B

EXEMPLOS SELETIVIDADE Modo de ação

Fenelzina Não seletivo Irreversível
Tranilcipromina Não seletivo Irreversível
Isocarboxazida Não seletivo Irreversível
Pargilina Não seletivo Irreversível
Moclobemida Seletivo para a MAO-A reversível
Clorgilina Seletivo para a MAO-A Irreversível
Seleginina Seletivo para a MAO-B reversível
Efeito antidepressivo e efeitos colaterais principais estão
associados com a inibição da MAO-A. Inibidor da MAO-B usado na
doença de Parkinson juntamente com Levodopa
Mecanismo de ação
dos IMAO
 Reações adversas dos IMAO
• Tremores, excitação, insônia e hiperidrose;
• Agitação e comportamento hipomaníaco;
• Alucinações, confusão e convulsões (raras ocasiões);
• Neuropatia periférica (compostos hidrazínicos);
• Ganho de peso (associado com apetite aumentado);
• Lesão hepática (IMAO do tipo hidrazina)
• Tontura, vertigem, cefaléia, inibição da ejaculação, fraqueza,
fadiga, boca seca, visão turva, retenção urinária, rashes
cutâneos e constipação (menos graves).
 Lista de cuidados para
pacientes tomando IMAO
✓A tiramina é uma amina pressora, composto nitrogenado da
tirosina está presente em vários alimentos, provoca aumento
súbito da pressão arterial;

✓É metabolizada pela enzima MAO;

✓Se alguém que está tomando um IMAO e come algum alimento

rico em TIRAMINA pode ter uma crise hipertensiva;

Fonte: Moreno, R. A. Psicofarmacologia de antidepressivos. Rev Bras Psiquiatr. 1999.

Reação do queijo

VMAT Tiramina

Metabólitos
NA

MAO

NA

Captação 1

Tiramina
NA

RECEPTOR PÓS-SINAPTICO

Adaptado de Rang et al, 2004

 Interações medicamentosas
e alimentares
• ATC
• ISRSs (síndrome da serotonina) - interação perigosa ou até
mesmo fatal
• Precursores de aminas biogênicas (levodopa)
• Agentes depressores centrais (anestésicos gerais, sedativos, anti-
histamínicos, álcool e analgésicos potentes)
• Agentes anticolinérgicos (tratamento parkinsonismo)
• Aminas simpaticomiméticas de ação indireta (efedrina,
anfetamina e tiramina)
 Reação da serotonina

Hipertermia Rigidez muscular

 5HT → Administração
concomitante de fármacos
que aumentem a serotonina
(Antidepressivos + Triptanos
Colapso cardiovascular
(enxaqueca) ou IMAO + ISRS)
 Antidepressivos tricíclicos (ADT)

✓ Inibem a recaptação da 5-HT e NE da fenda sináptica

através do bloqueio dos transportadores da recaptação de
5-HT e NE

✓ Potencializam a transmissão realizada pela 5-HT e NE;

✓ Indicações: depressões graves e resistentes;

Imipramina Desipramina Amitriptilina

N
N

CH3 CH3
N N
CH3
CH3 NH CH3

Nortriptilina Clomipramina

N Cl

CH3
N
CH3
NH CH3
Quanto a seletividade dos ADT
Não Seletivos: Inibe a recaptação de NA e 5-HT
Seletivos: Inibe a recaptação de NA

EXEMPLOS SELETIVIDADE
Imipramina Não seletivo
Desipramina Seletivo p/ a NA
Amitriptilina Não seletivo
Nortriptilina Seletivo p/ a NA (levemente)
Clomipramina Não seletivo
 Antidepressivos tricíclicos
Efeitos indesejáveis
Antagonismo
histamínico H1
• Ganho de peso
Efeitos desejáveis
• Sonolência

Inibição da recaptação
Antagonismo de serotonina
adrenérgico α1
ADT
• Tontura
• Hipotensão
• Sonolência

Antagonismo Inibição da recaptação

colinérgico M1 de Noradrenalina
• Constipação
• Visão turva
• Boca seca
• Sonolência
Mecanismo de ação
dos ADT
Seletividade dos antidepressivos sobre
os sistemas de recaptação de
monoaminas
 Inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRS)
✓ Uso em depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC),
ansiedade, distúrbios alimentares, fobia social, síndrome do
pânico, ejaculação precoce

✓ Vantagem em relação aos ATC →apresenta dose tóxica alta

(mais seguros), menos efeitos colaterais, maior seletividade;

✓ Efeitos clínicos só começam a ser relevantes a partir de 2 ou 4

semanas (alterações no número e na sensibilidade desses
receptores)
 Fluoxetina Fluvoxamina
O
N NH2
F
F CH3
O
F
F
CH3
F
O NH F

Sertralina
CH3
Paroxetina Citalopram H
HN

O N
O

O F
O
HN
H

H3C
N

F CH3
Cl

Cl
Mecanismo de ação
dos ISRS
Efeito antidepressivo do ISRS
5HT1A
 Aumento da ansiedade dos ISRS

Hipocampo e
Área límbica
5HT2
Despertar noturno e sonolência diurna
dos ISRS

Centro do sono
5HT2
 Agitação e ação motora dos ISRS

Gânglios da base
5HT2
Disfunção sexual (retardo do orgasmo e
ejaculação) dos ISRS

Medula espinhal
5HT2
Perda de apetite náuseas e vômitos dos
ISRS

Centro do vômito
5HT3
 Os ISRS são todos iguais?
ISRS Paroxetina
Mecanismo comum ISRS • Ação anticolinérgica e
aumenta NA (Sedativo)

Mecanismo particular CYP 3A4 IRN

de cada ISRS
ISRS
CYP 2D6
Ach-m
Paroxetina
• Inibição NOS e CYP
2D6 (Efeitos nas IOS
disfunções sexuais) 5HT2C
IRD

Sertralina Fluoxetina
• Aumento da DA: Energia, • Estimula a liberação de NA e DA
motivação, concentração
Diferenças entre os ISRS
Diferenças entre os ISRS
 Inibidores da recaptação de
serotonina-norepinefrina (IRSN)
 Usado em pacientes que não respondem aos
ISRS, quando existem afecções médicas ou
transtornos psiquiátricos co-mórbidos
 Representantes: Venlafaxina e duloxetina
◦ Em baixas doses inibe a recaptação de serotonina e
em doses elevadas de norepinefrina
 Dois mecanismos antidepressivos são
melhores que um só?

Múltiplos mecanismos
Múltiplos mecanismos = terapêuticos = Eficácia
Efeitos colaterais ISRS melhorada

ADT Mecanismos seletivos IRSN

específicos = Perda de
efeitos colaterais, perda
de eficácia?

Drogas sujas
Pacientes refratários
 Inibidores da recaptação de
serotonina-norepinefrina (IRSN)
 Usos: Dor neuropática
 Eficácia e tolerabilidade melhor que os ISRS
 Pouca afinidade pelos receptores H1,
muscarínicos e α-adrenérgicos

duloxetina
Venlafaxina (Cymbalta®)
 Reações adversas dos IRSN – Ações
adrenérgicas
Receptores noradrenérgicos
β1 e β2 no cerebelo e SNS –
na amígdala e córtex límbico
Ativação motora e tremor
- Agitação

IRSN
Diminuição do tônus
Parasimpático – boca
seca, constipação e
retenção urinária Centros cardiovasculares do
tronco cerebral – Alteração
da PA
β1 no coração –
Alteração da
frequência cardíaca
 Inibidores atípicos
▪ Inibidor discreto da recaptação de Dopamina e Noradrenalina
(NE e DO)

Bupropiona
(Zyban®, Wellbutrin®)

✓Usada principalmente na depressão associada à ansiedade;

✓Formulação de liberação lenta usada para tratar a dependência à
nicotina;
✓Menores efeitos adversos sexuais
✓Induz menos mudança para mania
Mianserina Bupropiona
H3C O
N
CH3

N CH3
HN

CH3
Cl H3C

Trazodona
Nefazodona
Mirtazapina (ação + rápida)
 Inibidores atípicos - Ações
Efeitos indesejáveis
Antagonismo histamínico H1
• Ganho de peso
• Sonolência
Efeitos desejáveis
Antagonismo 5HT3
• Náuseas e distúrbios
Antagonismo 5HT1D gastrointestinais
•  Produção de
serotonina Atípicos

Antagonismo 5HT2
Antagonismo α2
•  ansiedade, agitação,
•  produção de NE
distúrbios do sono e
disfunção sexual
Seletividade dos antidepressivos nos
sistemas neuronais
 Escolha do Antidepressivo
1. Resposta ou tolerância aos ADs em uso
anterior;
2. Gravidade dos sintomas;
3. Presença de doenças ou problemas físicos;
 Doenças ou Problemas Físicos
 Cardiopatias
◦ Excluem os ATC;
 Disfunções sexuais
◦ Excluem ISRS;
◦ Favorecem trazodona;nefazodona, mirtazapina,
bupropiona;
 Epilepsia
◦ Excluem maprotilina,clomipramina,bupropiona;
 Obesos
◦ Excluem ATC, mirtazapina
 Escolha do Antidepressivo
4. Idade
◦ Idosos:
 evitar AD com efeitos anticolinérgicos;
 Atividade interferência com CYP450
 Sertralina, citalopram, reboxetina e nortriptilina são
drogas de escolhas
◦ Infância:
 Sertralina, fluoxetina são seguras
 Escolha do Antidepressivo
5. Sintomas associados ao quadro depressivo
◦ Ansiedade e insônia – amitriptilina, mirtazapina;

6. Gravidez
7. Aleitamento
 Escolha do Antidepressivo
8. Co-morbidades psiquiátricas:
◦ Transtorno do Pânico – clomipramina, imipramina,
paroxetina, sertralina;
◦ Transtorno Obsessivo Conpulsivo – ISRS;
◦ Transtorno de Ansiedade Generalizada – venlafaxina,
paroxetina, sertralina, imipramina;
 Escolha do Antidepressivo

9. Uso concomitante de outras drogas

10. Preço
 Tratamento
Do transtorno bipolar
 Estabilizadores do humor
SAIS DE LÍTIO - íon orgânico administrado por via oral na
forma de carbonato de lítio (mais usado) ou cloreto de lítio
(irritação gástrica)
Provável mecanismo de ação:
• Interferência na formação de IP3
• Interferência na formação de cAMP
Controla a fase de mania, bem como a depressão
Profilaxia do transtorno bipolar
Meia vida plasmática longa
Janela terapêutica pequena
 Efeitos colaterais
 Acne
 Aumento do apetite e ganho de peso;
 Edema;
 Gosto metálico;
 Polidipsia e poliúria;
 Tremores finos.
 Efeitos colaterais
 Alteração do ECG;
 Diabetes insipidus;
 Fadiga e fraqueza muscular;
 Glomerulopatia;
 Hipotireoidismo;
 Contra-indicação
 Insuficiência renal grave;
 Bradicardia sinusal;
 Arritmias ventriculares graves;
 ICC;
 Gravidez (categoria D) e amamentação
 Precauções
 Exames clínicos e laboratoriais antes de
iniciar o tratamento:
◦ Dosagem de creatinina, uréia, eletrólitos, T4 livre,
◦ TSH, hemograma, teste de gravidez;
◦ ECG
 Precauções
 Retirada gradual
◦ 25% da dose em uso por mês;

 Uso de AINES ou diuréticos podem aumentar

os níveis de Li;

 Utilizar métodos contraceptivos (mulheres);

 Aumentar os cuidados com a higiene bucal;

 Precauções
 Dosagem sanguínea do lítio:
◦ Ajuste da dosagem,
◦ Deve ser realizado frequentemente,
◦ A coleta do sangue deve ser realizada 12h após a
última tomada do medicamento.
 Perspectivas futuras
As estratégias atuais de tratamento com antidepressivos são
imperfeitas. Muitos pacientes tem sintomas residuais
significativos após a farmacoterapia.
 Perspectivas futuras
Combinação da inibição da
Inibidores tripos da recaptação de 5HT e bloqueio de
recaptação. receptores pós-sinápticos.

SERT SERT
DAT
NET  5HT

 DA, 5HT e NE 5HT2 e

5HT3
 Perspectivas futuras
• Antagonistas de peptídeos no SNC
•  Corticotropina e neurocinina 1
• Moduladores de sinalização de nucleotídeos cíclicos
• Modulação de receptores σ1 e σ2
• Agonistas de receptores de Melatonina
• Antagonistas de receptores de glutamato
• Modulação de sinalização endocanabinóides
• Uso de produtos de ocorrência natural: S-adenosilmetionina,
N-acetilcisteína e ácidos graxos ômega 3