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ANTIPSICÓTICOS

Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

ANTIPSICÓTICOS Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br
ANTIPSICÓTICOS Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br
ANTIPSICÓTICOS Carlota Rangel Yagui corangel@usp.br

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO ■ AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivos do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos

AGENTES PSICOTRÓPICOS = modificadores seletivos do SNC usados no tratamento de distúrbios psíquicos

Não são curativos, apenas aliviam sintomas

Ao contrário dos hipnóticos e sedativos – não deprimem centros vitais e não prejudicam a consciência

Neuroses, psicoses Distúrbios de humor (depressão, bipolar)

psicotrópicos

psicoses Distúrbios de humor (depressão, bipolar) p s i c o t r ó p i

antipsicóticos

ansiolíticos

INTRODUÇÃO

INTRODUÇÃO Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade

Psicoses (ex: esquizofrenia) – alucinações sensoriais

Distúrbios de ansiedade – neuroses - habilidade de compreender a realidade, porém com alterações de:

humor: ansiedade, pânico, disforia

pensamentos: obsessão, medo irracional

comportamento: rituais, compulsão, repulsão

HISTÓRICO

HISTÓRICO ■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio não auxiliam casos

Busca de meios para alterar o ânimo é antiga

■ Busca de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio não auxiliam casos psicóticos

álcool, ópio

de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio não auxiliam casos psicóticos ■ Início
de meios para alterar o ânimo é antiga álcool, ópio não auxiliam casos psicóticos ■ Início

não auxiliam casos psicóticos

Início séc. XX – psicanálise

casos psicóticos ■ Início séc. XX – psicanálise pouco acesso da população ■ Coma insulínico e

pouco acesso da população

Coma insulínico e eletrochoque – primeiros tratamentos eficazes

Confinamento em manicômios = muito frequente

HISTÓRICO

clorpromazina e reserpina (1952)

HISTÓRICO ■ clorpromazina e reserpina (1952) derivados fenotiazínicos e tioxantênicos ■ Modificações

derivados fenotiazínicos e tioxantênicos

Modificações moleculares de anti- histamínicos que produziam sedação

derivados fenotiazínicos e tioxantênicos ■ Modificações moleculares de anti- histamínicos que produziam sedação
derivados fenotiazínicos e tioxantênicos ■ Modificações moleculares de anti- histamínicos que produziam sedação

HISTÓRICO

HISTÓRICO ■ Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos petidinas - efeitos semelhantes à

Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos

Butirofenonas - estudo sistemático das REA de analgésicos petidinas - efeitos semelhantes à clorpromazina haloperidol

petidinas

- efeitos semelhantes à clorpromazina

haloperidol (1958)
haloperidol (1958)

1990 →→→→ ffáffáármacosármacosrmacosrmacos dededede 2222 aaaa gerageraçgerageraççãoçãoãoão ((at((atatíatíípicosípicospicos)picos))) –––– benzamidasbenzamidas,benzamidasbenzamidas,,, benzazepinasbenzazepinas,benzazepinasbenzazepinas,,, benzisoxazóis

ESQUIZOFRENIA

ESQUIZOFRENIA ■ Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos ■ Investigação dasCausas:

Caracterizada por ilusões, alucinação, desorganizaçao de pensamentos

Investigação dasCausas:

fatores hereditários

fatores ambientais (conplicações no parto, infecção viral, mal-nutrição, incompatibilidade de fator Rh)

Hipótese neuroanatômica (volume ventricular aumentado)

Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina ■ Esquizofrenia resulta de neurotransmissão dopaminérgica aumentada ■ Qualquer abordagem que

Esquizofrenia resulta de neurotransmissão dopaminérgica aumentada

Qualquer abordagem que neurotransmissão dopaminérgica alivia os sintomas da doença

Antipsicóticos atuam em receptores de dopamina

Novos fármacos atuam também em receptores adrenérgicos e serotoninérgicos

Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina ■ Via extrapiramidal-nigrostriatal locomoção e coordenação (Parkinson) ■ Via

Via extrapiramidal-nigrostriatal

Hipótese da dopamina ■ Via extrapiramidal-nigrostriatal locomoção e coordenação (Parkinson) ■ Via

locomoção e coordenação (Parkinson)

Via mesolímbica-mesocortical

e coordenação (Parkinson) ■ Via mesolímbica-mesocortical integração de emoções, comportamentos (Esquizofrenia)

integração de emoções, comportamentos (Esquizofrenia)

e coordenação (Parkinson) ■ Via mesolímbica-mesocortical integração de emoções, comportamentos (Esquizofrenia)

Hipótese da dopamina

Hipótese da dopamina antipsicóticosantipsicóticos
antipsicóticosantipsicóticos
antipsicóticosantipsicóticos

Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores

Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores
Distúrbios psíquicos e neurotransmisssores

Efeitos Colaterais de Antipsicóticos

Efeitos Colaterais de Antipsicóticos ■ Atividade antagonista de vários receptores no SNC: histamina H1 adrenérgico

Atividade antagonista de vários receptores no SNC:

histamina H1 adrenérgico αααα1/αααα2

no SNC: histamina H1 adrenérgico αααα 1/ αααα 2 colinérgico M1 dopaminérgico D2 antagonismo na via

colinérgico M1

H1 adrenérgico αααα 1/ αααα 2 colinérgico M1 dopaminérgico D2 antagonismo na via

dopaminérgico D2

αααα 1/ αααα 2 colinérgico M1 dopaminérgico D2 antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal

antagonismo na via extrapiramidal-nigrostriatal

sedação,hipotensão, disfunção sexual

efeitos anticolinérgicos: estímulo cardíaco, dilatação da pupila, diminui secreções/salivação, inibe peristaltismo

sintomas parkinsonianos (bradicinesia, tremor, rigidez muscular)

SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES

SIMILARIDADES ESTRUTURAIS ENTRE OS NEUROTRANSMISSORES HO NH 2 HO HO HO OH H N ADRENALINA (EPINEFRINA)

HO

NH 2

HO

HO

HO

OH
OH

H

N

HO HO OH H N

ADRENALINA

(EPINEFRINA)

DOPAMINA

HO HO HO OH H N ADRENALINA (EPINEFRINA) DOPAMINA OH HO NH 2 HO NORADRENALINA (NOREPINEFRINA)
OH HO NH 2 HO NORADRENALINA
OH
HO
NH 2
HO
NORADRENALINA

(NOREPINEFRINA)

HO

NH 2 N
NH 2
N

H

SEROTONINA

Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas

Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas
Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas
Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas
Terapia da Esquizofrenia e Psicoses Relacionadas

FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS

FENOTIAZÍNICOS E TIOXANTÊNICOS ■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 Relações Estrutura-Atividade

Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2

Relações Estrutura-Atividade

Átomo eletronegativo de cloro no anel αααα confere assimetria à molécula

Presença de 3 átomos de C na cadeia lateral (prometazina →→→→ 2222 CCCC →→→→ antihistamantihistamíantihistamantihistamíínicoíniconico)nico)))

■ Isomeria cis = mais ativo ■ Dupla ligação = mais
■ Isomeria cis = mais ativo ■ Dupla ligação = mais

Isomeria cis = mais ativo

Dupla ligação = mais ativo

■ Isomeria cis = mais ativo ■ Dupla ligação = mais ativo

REA

Clorpromazina (CPZ) dopamina
Clorpromazina
(CPZ)
dopamina
REA Clorpromazina (CPZ) dopamina superposição CPZ “trans” superposta com dopamina
superposição
superposição
REA Clorpromazina (CPZ) dopamina superposição CPZ “trans” superposta com dopamina

CPZ “trans” superposta com dopamina

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

FÁRMACOS ESPECÍFICOS clorpromazina ■ 1 o fármaco da classse (1950) ■ ansiolítico, sedativo ■ efeitos
clorpromazina
clorpromazina

1 o fármaco da classse (1950)

ansiolítico, sedativo

efeitos antiemético, hipotensivo, anticolinérgicos e antidopaminérgicos

tioridazina

menos potente que a CPZ

menos efeitos extrpiramidais, menos sedação

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

FÁRMACOS ESPECÍFICOS trifluoperazina ■ 20 vezes mais potente que CPZ flufenazina ■ 50-70 vezes mais potente

trifluoperazina

FÁRMACOS ESPECÍFICOS trifluoperazina ■ 20 vezes mais potente que CPZ flufenazina ■ 50-70 vezes mais potente

20 vezes mais potente que CPZ

flufenazina

■ 20 vezes mais potente que CPZ flufenazina ■ 50-70 vezes mais potente que CPZ perfenazina

50-70 vezes mais potente que CPZ

perfenazina
perfenazina

15 vezes mais potente que CPZ

FÁRMACOS ESPECÍFICOS

FÁRMACOS ESPECÍFICOS clorproxiteno ■ 2/3 potência da CPZ tiotixeno ■ Pouco utilizado atualmente
clorproxiteno
clorproxiteno

2/3 potência da CPZ

tiotixeno

Pouco utilizado atualmente

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)

Fármacos IM de ação prolongada (1-3 semanas)

BUTIROFENONAS

BUTIROFENONAS ■ Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT 2 Relações

Antagonistas de receptores dopaminérgicos tipo-D2 e serotoninérgicos 5HT 2

Relações Estrutura-Atividade

cadeia lateral propila

X= F ou OCH 3

Substituinte em p- outro anel

↑↑↑↑ potênciapotênciapotênciapotência

outro anel ↑↑↑↑ potênciapotênciapotênciapotência O X N R ■ CarboxilaCarboxilaCarboxilaCarboxila
O
O
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O

O
O
O
O

X

N

R

CarboxilaCarboxilaCarboxilaCarboxila importanteimportanteimportanteimportante paraparaparapara potênciapotênciapotênciapotência

NNNN terciterciáterciterciáárioárioriorio

BUTIROFENONAS

haloperidol
haloperidol
haloperidol decanoato
haloperidol
decanoato
BUTIROFENONAS haloperidol haloperidol decanoato Surgiram como alternativa aos fenotiazínicos 50 vezes mais potente que

Surgiram como alternativa aos fenotiazínicos

50 vezes mais potente que CPZ

Terapia de manutenção

Injeção a cada 4-6 semanas

BUTIROFENONAS

spiperona
spiperona

droperidol

BUTIROFENONAS spiperona droperidol Mais potente que o haloperidol Efeito de curta duração Uso em anestesia e

Mais potente que o haloperidol

Efeito de curta duração

Uso em anestesia e pós- operatório: sedativo, antiemético

BUTIROFENONAS →→→→ DIFENILBUTILDIFENILBUTILDIFENILBUTILDIFENILBUTIL PIPERIDINASPIPERIDINASPIPERIDINASPIPERIDINAS

Modificação do haloperidol

Maior tempo de ação

Modificação do haloperidol ↓ ■ Maior tempo de ação F N O N N F fluorfenilmetano
Modificação do haloperidol ↓ ■ Maior tempo de ação F N O N N F fluorfenilmetano

F

N O N N F
N O
N
N
F
do haloperidol ↓ ■ Maior tempo de ação F N O N N F fluorfenilmetano F

fluorfenilmetano

F

N N N O
N
N
N
O
tempo de ação F N O N N F fluorfenilmetano F N N N O F
tempo de ação F N O N N F fluorfenilmetano F N N N O F

F

OH

F

N F F 3 C
N
F F 3 C

Cl

pimozida

Uso na Síndrome de Tourete

fluspirileno

penfluridol

ANTIPSICÓTICOS

ATÍPICOS

ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS

BENZAZEPINAS

Baixo risco de efeitos extrapiramidais

clozapina
clozapina

Efeito colateral grave

agranulocitose fatal (raro)

loxapina
loxapina

olanzapina

extrapiramidais clozapina ■ Efeito colateral grave ■ agranulocitose fatal (raro) loxapina olanzapina quetiapina

quetiapina

OUTROS FÁRMACOS

OUTROS FÁRMACOS zotepina ■ Causa ganho de peso mais acentuado que os outros fármacos ■ Não
zotepina
zotepina

Causa ganho de peso mais acentuado que os outros fármacos

Não aprovado pelo FDA

amisulprida
amisulprida

Antagonista seletivo D2

Não aprovado pelo FDA

BENZISOXAZÓIS

BENZISOXAZÓIS ■ Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonista D2) e benzotiazol piperazinas (antagonista

Planejamento racional a partir de benzamidas (antagonista D2) e benzotiazol piperazinas (antagonista 5-HT2)

Efeito serotoninérgico desinibe neurotransmissão dopaminérgica no striatum e córtex e mantém blequeamento no sistema límbico →→→→ aliviaaliviaaliviaalivia sintomassintomassintomassintomas extrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidaisextrapiramidais

risperidona
risperidona
risperidona paliperidona Em desenvolvimento pela Janssen Fórmula de

paliperidona

Em desenvolvimento pela Janssen Fórmula de liberação controlada

OUTROS FÁRMACOS

molindona
molindona

Menos potente que haloperidol mas não causa efeitos extrapiramidais

ziprazidona

mas não causa efeitos extrapiramidais ziprazidona ■ Aprovado em 2001 - Pfizer ■ Alta afinidade por

Aprovado em 2001 - Pfizer

Alta afinidade por receptores D2, 5-HT2 e αααα

Inibição da recaptura de serotonina e norepinefrina

Mínimo ganho de peso

OUTROS FÁRMACOS

aripiprazol
aripiprazol
OUTROS FÁRMACOS aripiprazol ■ Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs ■ Agonista parcial em receptores

Aprovado em 2002 - Bristol Myers Squibbs

Agonista parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos

Não causa efeitos extrapiramidais

parcial em receptores D2 pós- e pré-sinapticos ■ Não causa efeitos extrapiramidais ■ “Nova geração”

“Nova geração”

ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE

ANTIPSICÓTICOS - PARA TER EM MENTE ■ Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtorno obssessivo-compulsivo

Esquizofrenia, transtorno bipolar, ansiedade, transtorno obssessivo-compulsivo

Não são curativos

Atuam em receptores de neurotransmissores: dopaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos, histamínicos

Fenotiazínicos – clorpromazina

Butirofenonfas – haloperidol

– clorpromazina ■ Butirofenonfas – haloperidol ■ Antipsicóticos atípicos: benzazepinas,

Antipsicóticos atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc.

Efeitos colaterais extrapiramidais

atípicos: benzazepinas, benzisoxazóis, etc. Efeitos colaterais extrapiramidais Ganho de peso, hiperlipidemia

Ganho de peso, hiperlipidemia