Relações da neurogênese hipocampal com o

estresse, a depressão e os antidepressivos

Apresentado por: Hugo Salomão Furtado Grangeiro Mirô

Complementação Especializada em Neurologia da Cognição e do Comportamento
 Neurogênese Hipocampal, Estresse, Depressão e Antidepressivos

Apresentação
● Neurogênese
● Neurogênese e Estresse
● Neurogênese e Depressão
● Neurogênese e Antidepressivos
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● Neurogênese
● Neurogênese e Estresse
● Neurogênese e Depressão
● Neurogênese e Antidepressivos
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Neurogênese
Geração de novos neurônios
● Zona subgranular do giro denteado
● Seguirão longo processo de maturação
● Por ser anatomopatológica possui limitações de
estudo em humanos
 Neurogênese Hipocampal e Antidepressivos

Introdução
● Neurogênese
– Geração de novos neurônios
– Zona subgranular do giro denteado
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Neurogênese
Hipocampo não é só memória
● Parte do sistema límbico
– Circuitos de emoções e resposta ao estresse além de funções
cognitivas
● Regiões posteriores
– Memória, aprendizado, navegação espacial
● Regiões anteriores
– Regulação de humor e ansiedade
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● Neurogênese
● Neurogênese e Estresse
● Neurogênese e Depressão
● Antidepressivos e Neurogênese
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Neurogênese e Estresse
● Bem definido em roedores
● Em humanos há mais limitações, mas algumas
relações já são bem definidas:
– Redução de volume hipocampal e da densidade sináptica
● Anatomopatológico postmortem e exames de imagem
– Relacionada a episódios de estresse e transtorno
depressivo maior
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Neurogênese e Estresse
● Causas de redução da neurogênese
– Liberação excessiva de hormônios do estresse
● Ensaio com animais e Glicocorticoides
● Reduz proliferação, maturação e sobrevivência
– O Hipocampo faz feedback negativo no eixo
Hipotalâmico-hipofisário-adrenal (HHA)
● A redução do volume pode representar prejuízo
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Neurogênese e Estresse
● Perda da homeostase pelo estresse crônico
> Degeneração hipocampal
● Perda do feedback negativo no eixo HHA
● Desregulação nos hormônios do estresse
> Contribui para desenvolvimento da depressão?
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● Neurogênese
● Neurogênese e Estresse
● Neurogênese e Depressão
● Neurogênese e Antidepressivos
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Neurogênese e Depressão
● Em modelos animais
– Roedores expostos tanto a situações estressantes
como a hormônios do estresse desenvolvem
depressão e redução de volume hipocampal
– Ratos de Wistar Kyoto, linhagem mais susceptível
a depressão, tem menor nível de neurogênese
hipocampal
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Neurogênese e Depressão
● Em modelos animais
– Redução ou aumento da neurogênese por si não
são suficientes para determinar depressão ou
ansiedade
– Mas quando associados a eventos estressantes
tiveram resultado positivo
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Neurogênese e Depressão
● Em humanos
– Estudos postmortem
e de imagem
mostram reduções
em indivíduos
depressivos e
ansiosos
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Neurogênese e Depressão
● Causas de depressão: Modelo Vulnerabilidade - Estresse
– Vulnerabilidade
● Perfil genético
● Eventos negativos no desenvolvimento
– Estresse
● Modulado por características ambientais
● Suporte social
● Personalidade
● Conflito intrapsíquico
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Estresse Agudo
Lobo pré-frontal:
Atenção! Foco!
Pense numa solução!

Com fome Atenção Top Down

Excitação sensitiva

Estímulo glutamatérgico na
ponte:

→ Noradrenalina

→ 5HT dispara no NR

+ Pico de cortisol
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Estresse Agudo
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Estresse Crônico
Lobo pré-frontal:
Atenção! Foco!
Pense numa solução!

Com fome Atenção Top Down

Excitação sensitiva

Estímulo glutamatérgico na
ponte:

→ Noradrenalina

→ 5HT dispara no NR

+ Cortisol elevado
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Estresse Crônico
Down regulation dos receptores 5HT
Heteroreceptores 5HT1a, principalmente em mPFC
Autorreceptores 5HT1a NR

Depleção Serotoninérgica + Aumento do Cortisol

Prejuízo na neurogênese hipocampal

Desregulação do eixo hipotalâmico-hipofisário-adrenal

Piora resposta comportamental ao estresse

(desinteresse/agressividade)

Aumenta vulnerabilidade ao estresse

= Sintomas Depressivos
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● Neurogênese
● Neurogênese e Estresse
● Neurogênese e Depressão
● Neurogênese e Antidepressivos
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Neurogênese e Antidepressivos
● Antidepressivos provocam neurogênese
– Justifica efeito retardado (semanas)
● Tempo para que ocorra neurogênese/maturação
● Algum efeito rápido pode ser visto por melhora de função
sináptica
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Neurogênese e Antidepressivos
● Antidepressivos provocam neurogênese
– Modulam fosforilação do receptor de glicocorticoide (GR) via
sinalização pela proteína quinase A
– Modificam a expressão de outras quinases que modular o
GR
– A presença de corticoide e destas quinases são
fundamentais para o efeito dos anti-depressivos
*Além de modular redes frontais e seu feedback no tronco
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Neurogênese e Antidepressivos
● Antidepressivos provocam neurogênese
– Melhor plasticidade por estímulo dos receptores 5HT1 e
5HT4, abundantes no giro denteado
● Efeito sobre o 5HT1 dos neurônios maduros do denteado
melhora sintomas depressivos
– Quando se bloqueia efeito na neurogênese hipocampal
os antidepressivos parecem não surtir efeito em
modelos animais
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Neurogênese e Antidepressivos
● Outras intervenções também
– Atividade física e cuidados ambientais (via 5HT)
– Duais/Tricíclicos
– Quetamina (regulador glutamatérgico)
– Neuroestimulação: ECT/TMS/DBS
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Neurogênese e Antidepressivos
● Outras relações da neurogênese com a
melhora da depressão
– “Neurônios novos” no hipocampo
● Otimiza capacidade de diferenciar experiências
● Mais rica rede
● Principalmente de cadeia inibitória GABA
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Conclusões
● Neurogênese hipocampal se relaciona com sintomas de humor e
resposta ao estresse
● O transtorno depressivo não é homogêneo, nem pode ser resumido
a uma disfunção de neurogênese hipocampal
●
Mais estudos podem facilitar o entendimento se os antidepressivos
funcionam melhor em pacientes com redução da neurogênese
hipocampal
●
*Mais estudos, principalmente de longo prazo, são necessários para
definir benefício na patologia Alzheimer
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Bibliografia adicional
● Slide 6 (figura) - Hanson, N., Owens, M. & Nemeroff, C. Depression, Antidepressants, and Neurogenesis: A Critical Reappraisal.
Neuropsychopharmacol 36, 2589–2602 (2011). https://doi.org/10.1038/npp.2011.220
●
Slide 7(figura) - Hammad, Adnan & Westacott, Laura & Zaben, Malik. . The role of the complement system in traumatic brain injury: A review.
Journal of Neuroinflammation. 15. (2018). 10.1186/s12974-018-1066-z.
● Slide 11 - Holmes, S. E., Scheinost, D., Finnema, S. J., Naganawa, M., Davis, M. T., DellaGioia, N., Esterlis, I. (2019). Lower synaptic density
is associated with depression severity and network alterations. Nature Communications, 10(1). doi:10.1038/s41467-019-09562-7
● Slide 13 - Fitzsimons, C. P., Herbert, J., Schouten, M., Meijer, O. C., Lucassen, P. J., & Lightman, S. (2016). Circadian and ultradian
glucocorticoid rhythmicity: Implications for the effects of glucocorticoids on neural stem cells and adult hippocampal neurogenesis. Frontiers
in Neuroendocrinology, 41, 44–58. doi:10.1016/j.yfrne.2016.05.00
●
Slide 18 - Treadway, M. T., Waskom, M. L., Dillon, D. G., Holmes, A. J., Park, M. T. M., Chakravarty, M. M., … Pizzagalli, D. A. (2015). Illness
Progression, Recent Stress, and Morphometry of Hippocampal Subfields and Medial Prefrontal Cortex in Major Depression. Biological
Psychiatry, 77(3), 285–294.
●
Slide 35 - Moreno-Jiménez, E.P., Flor-García, M., Terreros-Roncal, J. et al. Adult hippocampal neurogenesis is abundant in neurologically
healthy subjects and drops sharply in patients with Alzheimer’s disease. Nat Med 25, 554–560 (2019). https://doi.org/10.1038/s41591-019-
0375-9
● Slide 36 - Xie, Y., Liu, PP., Lian, YJ. et al. The effect of selective serotonin reuptake inhibitors on cognitive function in patients with
Alzheimer’s disease and vascular dementia: focusing on fluoxetine with long follow-up periods. Sig Transduct Target Ther 4, 30 (2019).
https://doi.org/10.1038/s41392-019-0064-7