Psicofarmacologia

Antidepressivos

Professora: Laise Nayana Sala Elpidio

 Depressão
• Classificação: transtorno depressivo maior
• A prevalência de depressão ao longo da vida no Brasil está em
torno de 15,5%.
• Segundo a OMS, a prevalência de depressão na rede de
atenção primária de saúde é 10,4%, isoladamente ou
associada a um transtorno físico.
• Afeta 121 milhões de pessoas no mundo
 Sintomas
• Humor depressivo
Sensação de tristeza, autodesvalorização e sentimento de culpa. Acreditam
que perderam, de forma irreversível, a capacidade de sentir prazer ou
alegria.
Tudo parece vazio, o mundo é visto sem cores, sem matizes de alegria.
Muitos se mostram mais apáticos do que tristes, referindo “sentimento de
falta de sentimento”. Julgam-se um peso para os familiares e amigos,
invocam a morte como forma de alívio para si e familiares.
Fazem avaliação negativa acerca de si mesmo, do mundo e do futuro
Percebem as dificuldades como intransponíveis, tendo o desejo de por fim a
um estado penoso.
Os pensamentos suicidas variam desde o desejo de estar morto até planos
detalhados de se matar. Esses pensamentos devem ser sistematicamente
investigados.
 Sintomas
• Retardo motor, falta de energia, preguiça ou cansaço excessivo,
lentificação do pensamento, falta de concentração, queixas de falta
de memória, de vontade e de iniciativa;
• Insônia ou sonolência: A insônia geralmente é intermediária ou
terminal. A sonolência está mais associada à depressão chamada
Atípica;
• Apetite: geralmente diminuído, podendo ocorrer em algumas
formas de depressão aumento do apetite, com maior interesse por
carboidratos e doces;
• Redução do interesse sexual;
• Dores e sintomas físicos difusos como mal estar, cansaço,
queixas digestivas, dor no peito, taquicardia, sudorese.
 Causas
Hipótese monoaminérgica da depressão

deficiência de neurotransmissores monoamínicos,

como noradrenalina e serotonina

Atualmente, é sugerido que todo o sistema de neurotransmissão monoaminérgica

de todas as três monoaminas, noradrenalina, serotonina e dopamina, podem estar
disfuncional em vários circuitos cerebrais, com diferentes neurotransmissores
envolvidos, dependendo do perfil sintomatológico do paciente.
 Causas
• Hipótese suprarregulação dos receptores pós-
sinápticos

depleção de neurotransmissores provoca

suprarregulação compensatória dos receptores pós-
sinápticos dos neurotransmissores
*Faltam também evidências diretas para essa
hipótese.
 Projeções dopaminérgicas: A
neurotransmissão dopaminérgica está
associada ao movimento, ao prazer e à
recompensa, à cognição, à psicose, entre
outras. Sistema “talamodopaminérgico”, que
pode estar envolvido na vigília e no sono.

Projeções noradrenérgicas: regulam o humor, o

estado de vigília, a cognição, dor, resposta ao
estresse, função neuroendócrina, memória,
ansiedade, sistema nervoso simpático, entre outras.

CPF, córtex pré-frontal; BP, parte basal do prosencéfalo; E, estriado; NAc,

nucleus accumbens; T, tálamo; Hi, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT,
centros de neurotransmissores do tronco encefálico; ME, medula espinal; C,
cerebelo.
 Projeções serotoninérgicas: regulam o
humor, a ansiedade, o sono, podem regular a
dor, atividade motora, regulação da
temperatura, apetite, comportamento sexual,
função neuroendócrina. entre outras funções.
Hormônio da felicidade.

CPF, córtex pré-frontal; BP, parte basal do prosencéfalo; E, estriado; NAc,

nucleus accumbens; T, tálamo; Hi, hipotálamo; A, amígdala; H, hipocampo; NT,
centros de neurotransmissores do tronco encefálico; ME, medula espinal; C,
cerebelo.
Visão geral de neurotransmissores

• Síntese e liberação do
neurotransmissor

• Interação de neurotransmissor com

receptores pré ou pós-sinápticos

• Recaptação de neurotransmissor

• Degradação de neurotransmissores
Fármacos que
atuam na
depressão
Visão geral dos antidepressivos

Inibidores do armazenamento da serotonina

 Inibidores do armazenamento da serotonina

A anfetamina e substâncias relacionadas interferem na capacidade das

vesículas sinápticas de armazenar monoaminas, como a serotonina.

Por conseguinte, anfetamina, metanfetamina e

metilfenidato deslocam 5-HT, DA e NE de suas vesículas de armazenamento e
aumenta a liberação deles na fenda sináptica
 Inibidores da recaptação

• Os inibidores do transportador da recaptação de serotonina diminuem a taxa de

recaptação, resultando em aumento efetivo na concentração de 5-HT no espaço
extracelular.
• Esses fármacos aliviam os sintomas de uma variedade de transtornos
psiquiátricos comuns, incluindo depressão, ansiedade e transtorno obsessivo-
compulsivo.

Quatro classes de inibidores da recaptação estão em uso:

❖antidepressivos tricíclicos (ATC) não seletivos
❖ inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
❖ inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN) e os
❖ inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (ISRN).
 Antidepressivos tricíclicos (ATC)

• Incluem amitriptilina, desipramina, nortriptilina e

clomipramina
• Os ATC inibem a recaptação de 5-HT e NE do
espaço extracelular por meio do bloqueio dos
transportadores de recaptação da 5-HT e da NE,
respectivamente, no neurônio pré-sináptico
• Esses agentes não afetam a recaptação de DA
• Como o maior tempo de permanência do
neurotransmissor no espaço extracelular leva à
ativação aumentada dos receptores, os inibidores
da recaptação produzem elevação das respostas
pós-sinápticas.
 Antidepressivos tricíclicos (ATC)

• Podem atuar como antagonistas em receptores muscarínicos, adrenérgicos e

dopamínicos
• O bloqueio de receptor muscarínico leva a náuseas, vômitos, boca seca, visão
turva, confusão, constipação intestinal, taquicardia e retenção urinária
• O bloqueio de receptor adrenérgico leva a tonturas e taquicardia reflexa
• Disfunção sexual ocorre em uma minoria de pacientes, e a incidência é menor
do que a associada com o ISCS.
• Índice terapêutico estreito, p.ex 5-6 vezes da dose máxima diária de imipramina
pode ser letal.
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)
➢Fluoxetina, citalopram, fluvoxamina, paroxetina, sertralina e escitalopram.
➢Fármacos antidepressivos que inibem especificamente a captação da serotonina
levando ao aumento da concentração do neurotransmissor na fenda sináptica,
produzindo maior ativação dos receptores de 5-HT e intensificação das respostas
pós-sinápticas.
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

• A eficácia dos ISRS semelhante as dos ATC no tratamento da depressão

• Indicado para depressão, transtorno obsessivo-compulsivo, de pânico, de
ansiedade generalizada, de estresse pós-traumático, de ansiedade social, além
de transtorno disfórico pré-menstrual e bulimia nervosa (apenas a fluoxetina está
aprovada).
• A superdosagem de ISRS produz efeitos relativamente benignos em
comparação com a letalidade potencial das superdosagens de ATC.
 Inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS)

• Como os ISRS são mais seletivos que os ATC em doses clinicamente efetivas,
eles apresentam bem menos efeitos adversos e em geral, mais bem tolerados
que os ATC
• Podem provocar certo grau de disfunção sexual.
• Outro efeito adverso comum é o desconforto GI; a sertralina mais
frequentemente é relacionada com diarreia, enquanto a paroxetina está
associada a constipação intestinal.
 Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN)

• Existe uma população significativa de pacientes que só responde parcialmente

aos ISRS
• Os inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN), demonstrou ser
particularmente útil nesse grupo de pacientes.
• Venlafaxina, desvenlafaxina, duloxetina e milnaciprana
 Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN)
• A venlafaxina bloqueia o transportador de recaptação de 5-HT e o transportador de
recaptação de NE por um mecanismo que depende de sua concentração.
• Em baixas concentrações, o fármaco apresenta um potente bloqueio
serotininérgico e possui efeito leve a moderado na inibição noradrenérgica, ao
passo que, em concentrações elevadas, também aumenta os níveis extracelulares
de NE

Os efeitos adversos mais comuns da

venlafaxina são náuseas, cefaleia,
disfunções sexuais, tonturas, insônia,
sedação e constipação.

Em doses elevadas, pode ocorrer

aumento da pressão arterial e da
frequência cardíaca.
 Inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (IRSN)

• A duloxetina potente inibidor da captação de serotonina e norepinefrina em todas

as dosagens.
• Efeitos adversos GI são comuns, incluindo náuseas, xerostomia e constipação.
Insônia, tonturas, sonolência, sudoração e disfunção sexual também são
observadas.
• Pode aumentar a pressão arterial e a frequência cardíaca.

• Ela é um inibidor moderado da isoenzima CYP2D6 e pode

aumentar a concentração de fármacos biotransformados
por essa via, como os antipsicóticos.
 Inibidores seletivos da recaptação de norepinefrina (ISRN)

• A atomoxetina é um inibidor seletivo da recaptação de NE, usado no tratamento

do TDAH.
• Acredita-se que esse fármaco melhore os sintomas do TDAH ao bloquear a
recaptação de NE, aumentando, assim, os níveis de NE no córtex pré-frontal.

❖ A atomoxetina tem várias vantagens sobre as

anfetaminas, incluindo menor potencial de uso
abusivo/dependência e meia-vida plasmática mais
longa que possibilita sua administração em dose
única diária.

❖ A atomoxetina aumenta os níveis periféricos e

centrais de NE e eleva, portanto, a frequência
cardíaca e a pressão arterial.
 Antidepressivos atípicos

• Vários fármacos que interagem com múltiplos alvos e estão indicados para o
tratamento da depressão
• Esses agentes incluem bupropiona, mirtazapina, nefazodona e trazodona.
• Considerados em conjunto apenas pelo fato de não se enquadrarem
convenientemente em outras categorias
• São mais recentes que os ATC e atuam por vários mecanismos diferentes
 Antidepressivos atípicos
Bupropiona

• Inibidor da captação de dopamina e norepinefina fraco, aliviando os sintomas de

depressão
• Atenua a abstinência da nicotina em pacientes que tentam parar de fumar
• Os efeitos adversos podem incluir boca seca, sudoração, nervosismo, tremores
e um aumento dose-dependente do risco de convulsões.
• A incidência de disfunções sexuais é baixa.
 Antidepressivos atípicos

Vortioxetina

Ação sugerido para tratar a depressão

Ação combinada de inibição da captação de serotonina,

agonismo 5-HT1A e antagonismo 5-HT3 e 5-HT7

Os efeitos adversos comuns incluem

náuseas, êmese e constipação, que podem ser esperados
devido a seus mecanismos serotoninérgicos.

Menor efeito negativo se comparado a ISRS

 Inibidores da Monoaminoxidase

• A monoaminoxidase (MAO) é uma enzima mitocondrial encontrada em nervos e

outros tecidos, como fígado e intestino.
• A principal via de degradação da serotonina e NE é mediada pela MAO
• Os IMAO exercem efeitos significativos sobre a neurotransmissão
serotoninérgica.
• Os quatro IMAOs disponíveis atualmente para o tratamento da depressão
incluem fenelzina, tranilcipromina, isocarboxazida e selegilina
• O uso de IMAOs é limitado devido às complicadas restrições de dieta exigidas
durante a utilização desses fármacos.
os IMAO aumentam a 5-HT e a NE disponíveis no citoplasma dos neurônios pré-sinápticos

Esses fármacos inibem a MAO não só no cérebro, mas também no fígado e no

intestino
Mecanismo postulado para o atraso no início do efeito terapêutico dos fármacos antidepressivos

Os neurotransmissores são liberados

em níveis patologicamente baixos e
exercem níveis de retroalimentação
autoinibitória

Efeito com nível baixo de atividade

dos receptores pós-sinápticos
 O uso a curto prazo de medicamento antidepressivo
resulta em liberação aumentada de neurotransmissor
e/ou aumento da duração da ação do
neurotransmissor na fenda sináptica.

Ambos os efeitos produzem aumento da estimulação

dos autorreceptores inibitórios, com inibição
aumentada da síntese de neurotransmissores e da
exocitose.

O corpo pensa assim: “Se tem muita serotonina na

fenda, por que eu vou mandar os neurônios
serotoninérgicos produzirem muita? Vou mandar é
diminuir”

O efeito final é a redução do efeito

ATC = antidepressivo tricíclico; inicial do medicamento, e a atividade dos receptores
ISRS = inibidor seletivo da recaptação de serotonina;
IRSN = inibidor da recaptação de serotonina-norepinefrina. pós-sinápticos permanece em níveis de pré-
tratamento.
 O uso crônico de medicamento
antidepressivo resulta em
dessensibilização ou down-regulation dos
autorreceptores pré-sinápticos.

Por conseguinte, a inibição da síntese de

neurotransmissor e da exocitose é
reduzida.

Como efeito final, tem-se o aumento da

atividade dos receptores pós-sinápticos,
levando a uma resposta terapêutica.

Alteração compensatória: Posteriormente,

há a dessensibilização ou down-regulation
de receptor pós-sinápticos
 Sugestão de leitura
• Terapia Cognitivo-Comportamental para depressão: um
caso clínico
• Jéssica Camargo; Ilana Andretta
• Contextos Clínicos, vol. 6, n. 1, janeiro-junho 2013
• Disponível em: http://pepsic.bvsalud.org/scielo.php?pid=S1983-
34822013000100004&script=sci_arttext
 Questões

• Por quê os antidepressivos demoram a fazer efeito e por quê é

necessário fazer ajuste de dose?

• Diferencie os tipos de antidepressivos e dê exemplos de

fármacos em cada classe.
 Referências

• Karen Whalen. Farmacologia Ilustrada

• Golan. Princípios da farmacologia
• Goodman. As bases Farmacológicas da terapêutica de
Goodman e Gilman