DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

TOXICOLOGIA GERAL E FORENSE

Aula Teórico-Prática no 6
Toxicologia clínica – Síndromes Serotoninérgica

1) Quais as ações fisiológicas da serotonina (5-HT)?

É um neurotransmissor que regula humor, sono, atividade sexual, apetite, função neuroendócrina,
temperatura corporal. Também atua na hemostasia, excitação musculatura lisa, controle cardíaco,
respiratória e motor.

2) Quais são os sinais e sintomas da síndrome serotoninérgica? Quais agentes tóxicos

podem provocar essa síndrome?

Síndrome clínica resultante da estimulação excessiva de receptores serotoninérgicos centrais e

periféricos.

Clinicamente a síndrome serotoninérgica apresenta-se como uma tríade de sintomas envolvendo

disfunção autonômica, alterações neurológicas e mentais, como por exemplo: náusea, vômitos,
diarreia, sudorese, rubor, taquicardia, hipertensão, midríase, lacrimejamento, delírio, alucinação,
ataxia, hipertermia, convulsão, coma, arritmia, hipertonia. O diagnóstico é sugestivo quando há
manifestação de quatro ou mais sintomas em cada grupo descritos no quadro a seguir:
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Diagnóstico clínico da síndrome serotoninérgica

Disfunção autonômica Alterações neurológicas Alterações mentais
alteração da
Diaforese Tremores
consciência
Diarréia Vertigem Agitação
Febre Hiperrreflexia Hipomania
taquicardia sinusal Mioclonia Letargia
hiper ou hipotensão Convulsões Insônia
Taquipneia rigidez muscular Alucinações
Midríase reflexo de Babinski Hiperatividade
Rubor Opistótono
cãibras abdominais Ataxia
Sialorreia Coma
Calafrios

OBS: A disfunção autonômica dependerá de como, e se, o agente tóxico (ATC, anfetaminas, etc)
interfere nas transmissões colinérgicas e/ou adrenérgicas.

Anfetaminas: As anfetaminas aumentam a liberação de catecolaminas, elevando os níveis

intrassinápticos de noradrenalina, dopamina e serotonina. A intensa estimulação dos receptores
alfa e beta e a excitação geral do sistema nervoso central resultantes explicam os efeitos “desejados”
de aumento do estado de alerta, euforia e anorexia. Hipertensão, taquicardia, arritmias, dor
torácica, tontura, náuseas, vômitos e diarreia podem ocorrer. Os efeitos no sistema nervoso central
compreendem delirium agudo e psicose tóxica. A superdosagem também pode provocar acidente
vascular encefálico (em geral hemorrágico), convulsões, rigidez muscular e hipertermia (> 40°C);
todos esses efeitos podem precipitar rabdomiólise, que pode acarretar insuficiência renal. Os
efeitos das anfetaminas são semelhantes, variando em intensidade e duração dos efeitos
psicoativos; MDMA e produtos relacionados possuem mais propriedades de melhorar o humor,
talvez, por maior efeito na serotonina. As anfetaminas podem ser usadas por via oral como pílulas
ou cápsulas, nasalmente por aspiração ou fumada, ou por injeção.

Ecstasy: A MDMA produz estado de excitação e desinibição, acentuando as sensações físicas,

empatia e proximidade interpessoal. Os efeitos tóxicos são semelhantes àqueles de outras
anfetaminas, mas são menos comuns, talvez, porque o uso seja mais provavelmente intermitente.
Entretanto, mesmo com o uso casual, problemas significativos, como hipertermia e hiponatremia
mediada centralmente, podem ocorrer. Os efeitos do uso intermitente e ocasional são incertos.
Raramente, falência hepática fulminante pode acontecer. O uso crônico e repetitivo pode ocasionar
problemas semelhantes aos causados pelas anfetaminas, incluindo dependência. Alguns usuários
desenvolvem psicose paranoide. Declínio cognitivo também pode ocorrer com uso repetitivo e
frequente. Agitação, tensão muscular, dor de cabeça, náuseas, visão turva, boca seca, hipertermia
(com ou sem rabdomiólise), CID (consumo de fatores da coagulação que pode levar à hemorragias
– causada por necrose hepática, lesões de células endotelias e termoinativação dos fatores de
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coagulação, em virtude do uso da droga), falência renal (coágulos de fibrina, plts e miglobina
liberadas das cels musc lesadas preciptam e bloqueiam os túbulos renais), hiponatremia (síndrome
da secreção inapropriada de ADH), hemorragia cerebral, isquemia cerebral, hipertensão e
arritmias, vasoconstrição periférica que diminui a perda de calor corpóreo e dá palidez cutânea e
mucosa.

Alucinógenos: LSD, psilocibina e muitos alucinógenos desenhados são agonistas dos receptores de
serotonina. O modo de uso e os efeitos variam: O LSD é ingerido por via oral a partir de papel mata-
borrão impregnado com a droga ou como comprimidos. O início da ação geralmente se dá 30 a 60
minutos após a ingestão; o efeito pode durar 12 a 24 h. A psilocibina é ingerida por via oral; os efeitos
costumam durar 4 a 6 h. A mescalina é ingerida por via oral como gomos de peiote. O início dos
efeitos acontece quase sempre 30 a 90 minutos após a ingestão; a duração dos efeitos é cerca de 12
h. DMT, quando fumada, inicia sua ação em 2 a 5 minutos; a duração dos efeitos é de 20 a 60 minutos
(o que explica um dos seus nomes nas ruas “almoço de homem de negócio”). Alto grau de tolerância
ao LSD se desenvolve e desaparece rapidamente. Os usuários tolerantes a quaisquer dessas drogas
têm tolerância cruzada a outros drogas. A dependência psicológica varia muito; não existem
evidências de dependência física ou de síndrome de abstinência. A intoxicação resulta em alterações
na percepção incluindo sinestesias (p. ex., ver sons, escutar cores), intensificação das sensações,
aumento da empatia, despersonalização (sentir que o eu não é real), um senso distorcido da
realidade do ambiente e mudanças no humor (geralmente eufórico, algumas vezes depressivo). Os
usuários muitas vezes se referem à combinação desses efeitos como viagem. Períodos de efeitos
psicológicos intensos podem se alternar com períodos de lucidez. O LSD também pode ter vários
efeitos físicos, incluindo midríase, visão borrada, sudorese, palpitação e comprometimento da
coordenação. Diversos outros alucinógenos provocam náuseas e vômitos. Com todos, o julgamento
fica comprometido. As respostas aos alucinógenos dependem de vários fatores, incluindo
expectativas do usuário, sua capacidade de lidar com distorções perceptivas e o contexto. Com o
LSD, delírios e alucinações verdadeiras ocorrem, mas são raros, assim como ataques de ansiedade,
apreensão extrema ou estados de pânico. Psilocibina e mescalina mais provavelmente provocam
alucinações. Quando reações alucinogênicas acontecem, elas diminuem se tratadas
apropriadamente em contexto seguro. No entanto, algumas pessoas (em especial depois de utilizar
LSD) permanecem perturbadas e podem exibir estado psicótico persistente. Ainda não está claro se
o uso dessas drogas precipita ou revela potencial psicótico preexistente ou pode produzir esse
estado em pessoa anteriormente estável.

Antidepressivos IRSR, ATC, IMAO:

ATC: Tratamento da depressão, profilaxia da enxaqueca, coadjuvante no tratamento da dor

crônica, abstinência à cocaína e enurese noturna em crianças. Antidepressivos tricíclicos (ADT)
tem potente efeito sedativo. São exemplos de ADT: amitriptilina (Tryptanol, Limbitrol), amineptina
(Survector), imipramina (Tofranil), nortriptilina (Motival). São rapidamente absorvidos por via oral,
com elevada união a proteínas plasmáticas. Metabolismo hepático, eliminação renal em vários dias.
Efeitos adversos: tontura, prejuízo na função cognitiva, fraqueza, fadiga, precipitação de psicose ou
mania, tremores, apetite aumentado, ganho de peso, sudorese, cafaléia, boca seca, constipação,
retenção urinária, visão borrada, exacerbação de glaucoma. Clínica da intoxicação aguda: letargia,
coma ou convulsões, acompanhadas por prolongamento do intervalo QRS ao ECG. Excitação seguido
de coma, com depressão respiratória, hiporreflexia, hipotermia e hipotensão. Marcantes efeitos
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anticolinérgicos (excitação, delírio, alucinação, midríase, convulsões, hipertermia e hiperemia.

Arritmias cardíacas, hipotensão e possível acidose, choque cardiogênico, edema agudo
pulmão e óbito. Regra dos 3C e 1A: Coma, Crise Convulsiva, Arritmia Cardiaca, Acidose.

IRSR: sintomas anticolinérgicos e serotoninérgicos.

IMAO: Os efeitos tóxicos dos IMAOs são observados quando seus efeitos inibitórios sobre a
monoamina oxidase são agravados por interações medicamentosas, sobredosagem ou interações
medicamentosas. Com a ausência da MAO, o armazenamento e a liberação de epinefrina,
norepinefrina, dopamina, serotonina e tiramina aumentam.
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3) De quais formas esses toxicantes atuam e provocam síndrome serotoninérgica?

a) ISRS, antidepressivos tricíclicos e IRSN - Inibem recaptação de 5HT e NE.
Os antidepressivos tricíclicos, que bloqueiam a recaptação de norepinefrina, também bloqueiam a
recaptação de serotonina. Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), que atuam
de modo mais seletivo sobre os transportadores de recaptação de serotonina, também são
utilizados no tratamento da depressão. Os antidepressivos tricíclicos (ATC), como a imipramina e
a amitriptilina, inibem a recaptação de norepinefrina mediada pelo NET nas terminações pré-
sinápticas, permitindo, assim, o acúmulo de norepinefrina na fenda sináptica. Entretanto, os ATC
são promíscuos, inibindo a recaptação tanto da serotonina quanto da norepinefrina nas
terminações pré-sinápticas, além de bloquear os receptores serotoninérgicos, a-adrenérgicos,
histaminérgicos e muscarínicos em doses terapêuticas. Por conseguinte, não é surpreendente que
os ATC exibam um perfil proeminente de efeitos adversos. Os ATC também podem atuar como
antagonistas nos receptores muscarínicos (colinérgicos), histamínicos, adrenérgicos e
dopamínicos. Os efeitos anticolinérgicos são mais proeminentes e consistem em sintomas típicos
de bloqueio dos receptores muscarínicos de acetilcolina: náusea, vômitos, anorexia, boca seca,
visão turva, confusão, constipação, taquicardia e retenção urinária. Os efeitos anti-histaminérgicos
incluem sedação, ganho de peso e confusão (no idoso). Os efeitos antiadrenérgicos consistem em
hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e tonteira. Uma característica essencial da
terapia com ATC para a depressão consiste na existência de um período de latência de várias
semanas antes da observação de uma melhora dos sintomas, embora esses fármacos comecem a
inibir imediatamente a recaptação de norepinefrina e de serotonina. O mecanismo molecular
responsável pelo início tardio dos efeitos benéficos continua sendo objeto de investigação.
Paradoxalmente, os antidepressivos tricíclicos podem causar hipotensão postural (através de
bloqueio -adrenérgico) e taquicardia sinusal (através de potencialização da ação da norepinefrina
sobre os nervos simpáticos cardíacos). Os ATC, quando utilizados em altas doses ou em overdose,
podem exercer um efeito semelhante à quinidina sobre os canais iônicos cardíacos e, portanto,
induzir arritmias.
O efeito adverso mais grave observado com o uso dos ISRS é a síndrome da serotonina,
caracterizada por elevação rara, porém perigosa, da 5HT, que pode ocorrer com a administração
simultânea de um ISRS e de um inibidor da monoamina oxidase (IMAO; ver adiante). As
manifestações clínicas da síndrome da serotonina consistem em hipertermia, rigidez muscular,
mioclonus e flutuações rápidas do estado mental e dos sinais vitais.
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b) LSD - agonistas dos receptores de serotonina (5HTR)

Os alcalóides do esporão do centeio são agonistas do receptor de serotonina (5HTR) de ocorrência
natural. Várias dúzias de alcalóides do esporão do centeio estruturalmente semelhantes são
elaboradas pelo fungo do centeio, Claviceps purpurea. Muitos alcalóides do esporão do centeio de
ocorrência natural produzem vasoconstrição intensa em decorrência de sua ação como agonistas
dos 5HTR no músculo liso vascular. Essa ação era responsável pelo ergotismo—descrito na Idade
Média como “Fogo de Santo Antônio”—, em que os indivíduos que consumiam cereais infectados
pelo fungo apresentavam vasoconstrição periférica grave, resultando em necrose e gangrena. Nos
tempos mais modernos, diversos alcalóides do esporão do centeio passaram a ser utilizados
clinicamente. A dietilamida do ácido lisérgico (LSD), um alcalóide do esporão do centeio
semisintético, tem sido de interesse para psiquiatras (e outros profissionais), devido às alucinações
e disfunção sensorial que provoca em doses pequenas, de apenas 50 ug, em seres humanos. Os
agonistas seletivos para subtipos do 5HTR tornaram-se um alvo terapêutico de interesse crescente
nessa última década. Esses agentes são utilizados primariamente no tratamento da ansiedade e
da enxaqueca. A buspirona é um ansiolítico não-benzodiazepínico que não se liga aos receptores
de GABA mas que atua como agonista seletivo do 5HT1AR. Não é sedativo e apresenta
propriedades ansiolíticas moderadas. Embora freqüentemente não seja tão efetivo clinicamente
quanto um benzodiazepínico, trata-se de um fármaco interessante, visto que não produz adicção
e carece de potencial de abuso. Acredita-se que a enxaqueca seja precipitada por vasodilatação
cerebral, com ativação subseqüente das fibras pequenas para a dor. Foi constatado que uma classe
de agonistas seletivos da serotonina (agonistas 5HT1) é particularmente efetiva no tratamento da
enxaqueca, presumivelmente devido a seus potentes efeitos vasoconstritores. A sumatriptana é o
protótipo do agonista do 5HT1DR desse grupo, coletivamente conhecido como triptanas e que
também inclui a rizatriptana, a almotriptana, a frovatriptana, a eletriptana e a zolmitriptana. As
triptanas, bem como o alcalóide do esporão do centeio menos seletivo, a ergotamina, atuam sobre
o 5HT1R na vasculatura, alterando o fluxo sangüíneo intracraniano. Esses agentes são de grande
utilidade para as crises agudas de enxaqueca quando tomados no início do episódio, mais do que
como profilaxia. Devem ser administrados no início de uma enxaqueca (idealmente por ocasião da
aura) para bloquear efetivamente a ativação dos receptores de dor. Acredita-se que as triptanas
ativam tanto o 5HT1DR quanto o 5HT1BR. No SNC, ambos os subtipos de receptores são
encontrados nas terminações pré-sinápticas de uma variedade de neurônios na vasculatura. Existe
um número relativamente pequeno de agonistas do 5HT2R utilizados clinicamente. A trazodona é
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um pró-fármaco que é convertido em metaclorofenilpiperazina (mCPP), um agonista 5HT2A/2CR

seletivo utilizado no tratamento da depressão e da insônia. A trazodona é utilizada principalmente
como sonífero, visto que as doses mais altas necessárias para produzir efeitos antidepressivos são
habitualmente muito sedantes. O derivado do esporão do centeio, a metisergida, é um agonista
parcial do 5HT2R, mas também possui efeitos adrenérgicos e muscarínicos; não é mais disponível
nos Estados Unidos. A serotonina e os receptores de serotonina são abundantes no trato
gastrintestinal. A serotonina é um mediador crítico da motilidade gastrintestinal, mediada, em
grande parte, pelo 5HT4R. A cisaprida, um agonista do 5HT4R e que também aumenta a liberação
de acetilcolina do plexo mioentérico, induz motilidade gástrica. Todavia, a cisaprida foi retirada do
mercado nos Estados Unidos, devido a preocupações quanto à sua segurança, em virtude da
ocorrência de prolongamento QT e arritmias cardíacas.

c) Inibidores de monoaminoxidases (IMAO) - inibem o metabolismo das

catecolaminas
Inibem a degradação das monoaminas no citoplasma dos neurônios. Dessa forma, são estocados
e concentrados nas vesículas (entram nas vesículas através de transporte VMAT) e podem ser
exocitados em maior quantidade.

d) Anfetaminas - Aumenta a liberação de catecolaminas (inibição da recaptação

de catecolaminas, inibição de VMAT e inibição da MAO).
Bloqueio/reversão dos transportadores de recaptura NET, DAT e SERT, impedindo a recaptação
dos NT. No transporte reverso, o transportador envia a anfetamina para o interior da célula e em
troca coloca o NT para a fora, na fenda sináptica. Também bloqueiam transportadores vesiculares
VMAT e inibem de enzimas MAO que degradam os NT. Como consequência, há um grande acúmulo
de serotonina e outras catecolaminas no citoplasma, o que favorece a liberação dos mesmos na
fenda sináptica.

e) MDMA (ecstasy) - inibe recaptação de serotonina e se liga à receptores 5HTR2.

Liga-se ao transportador de recaptura SERT com maior afinidade e pode fazer com que o
transportador de recaptura atue de forma reversa ou que seja bloqueado. Além disso, é ligante de
receptores 5-HT.

f) Triptofano – aumento da produção de 5-HT

Todas as aminas biogênicas são sintetizadas a partir de precursores de aminoácidos. Com base
nesses precursores, as aminas biogênicas podem ser divididas em três categorias. As catecolaminas
(dopamina, norepinefrina e epinefrina) são derivadas da tirosina. A indolamina serotonina é
sintetizada a partir do triptofano. A histamina é formada a partir da histidina.
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4) Pesquise quais sinais e sintomas de uma intoxicação por anfetamina e seus

derivados. Reparem que alguns destes sintomas ocorrem em decorrência de
disfunção autonômica e outros por alterações neurológicas e mentais. Podemos
atribuir todos esses efeitos à estimulação serotoninérgica?
Não. As anfetaminas são drogas simpatomiméticas indiretas, ou seja, aumentam a concentração de
NE disponível nas fendas sinápticas noradrenérgicas periféricas (SNA simpático). A disfunção
autonômica é causada por aumento da transmissão adrenérgica e reflete nos seguintes sintomas:
hipertensão, inibição da motilidade intestinal, broncodilatação, vasoconstricção periférica, aumenta
da frequência cardíaca e da contratilidade do miocárdio. Alguns dos efeitos mentais e neurológicos
são decorrentes do aumento da transmissão dopaminérgica, adrenérgica e serotoninérgica a nível
de SNC (sensação de prazer e euforia, estimulação locomotora, anorexia, alucinações,
comportamento paranoico e agressivo etc).

5) Pesquise exemplos de interações medicamentosas que podem levar a síndrome

serotonérgica.
Exemplo clássico: uso concomitante de IMAO e de inibidores seletivos da recaptação de serotonina
(ISRS) está contra-indicado, visto que pode precipitar a síndrome da serotonina, caracterizada por
inquietação, tremores, convulsões e, possivelmente, coma e morte.

6) A que se deve toxicidade sistêmica da tiramina?

O efeito adverso mais tóxico do uso dos IMAO consiste na toxicidade sistêmica da tiramina. Como a
MAO gastrintestinal e hepática metaboliza a tiramina, o consumo de alimentos que contêm tiramina,
como carnes processadas, queijos envelhecidos e vinho tinto, pode levar a níveis circulantes
excessivos de tiramina. A tiramina é um simpaticomimético indireto, que tem a capacidade de
estimular a liberação de grandes quantidades de catecolaminas armazenadas através de reversão
dos transportadores da recaptação. Essa liberação descontrolada de catecolaminas pode induzir
uma crise hipertensiva, caracterizada por cefaléia, taquicardia, náusea, arritmias cardíacas e
acidente vascular cerebral. Os IMAO mais antigos não são mais considerados como terapia de
primeira linha para a depressão, devido ao potencial de toxicidade sistêmica da tiramina; podem ser
prescritos apenas para pacientes capazes de comprometer-se a seguir uma dieta desprovida de
tiramina.
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7) No atendimento ao intoxicado pode ser realizado algum tipo de teste que comprove
o tipo de intoxicação?
O diagnóstico do uso de drogas costuma ser feito clinicamente, embora, quando a história do uso
da droga e o diagnóstico não forem claros, são realizados testes da triagem de drogas de rotina na
urina. Testes de rastreio na urina por imunoensaio (imunocromatografia) podem produzir resultados
falso-positivos e falso-negativos.

8) Descreva os métodos colorimétricos para identificação das anfetaminas e LSD. Em

que situações são utilizados?
Pesquise sobre os métodos colorimétricos para identificação das anfetaminas e LSD (cap 14, 15 e 18
Toxicologia Forense teoria e prática).

9) Descreva os métodos analíticos utilizados para identificação e quantificação das

anfetaminas, derivados e LSD. Quais amostras são normalmente utilizadas?
ver cap 8, 11 e 17 do Livro de Toxicologia Forense (sigaa). Ver capítulo 36, Toxicologia Analítica. Cap
24 do livro de Toxicologia Forense (sigaa).

10) Sobre a intoxicação por Ecstasy, é incorreto afirmar que:

a) Causa uma síndrome adrenérgica.
b) Sua principal via de excreção é a renal.
c) Quando usado junto com o álcool, forma-se o cocaetileno.
d) Ocorre poliabuso: álcool, THC, LSD, sildenafil, etc.
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11) Descreva os tratamentos indicados para essas intoxicações.

- Suspensão imediata do agente causal

- Descontaminação gastrintestinal
Quando uma quantidade significativa de anfetaminas foi recentemente consumida por via oral (p.
ex., < 1 ou 2 horas), pode-se administrar carvão ativado para limitar a absorção, ainda que esta
intervenção não tenha demonstrado reduzir a morbidade ou a mortalidade. A acidificação da urina
aumenta a excreção de anfetaminas, mas não reduz a toxicidade e pode piorar a precipitação de
mioglobina nos túbulos renais e, portanto, não é recomendada.

- Suporte respiratório e hemodinâmico

- Monitorização cardíaca
- Bloqueadores inespecíficos dos receptores 5-HT
*Ciproheptadina; Clorpromazina

- Convulsão ou rigidez muscular: Diazepam

Benzodiazepínicos são o tratamento inicial preferencial para excitação do sistema nervoso central,
convulsões, taquicardia e hipertensão. Pode-se utilizar lorazepam 2 a 3 mg IV a cada 5 minutos
titulado até alcançar o efeito. Doses altas ou infusão contínua podem ser necessárias. Propofol, com
ventilação mecânica, pode ser necessário para a agitação grave. Cetamina 4 mg/kg IM ou 2 mg/kg
IV pode ajudar na agitação grave.
As fenotiazinas diminuem o limiar convulsivo e seus efeitos anticolinérgicos podem interferir no
resfriamento; assim, não são preferidas para sedação.

- Hipertermia: medidas físicas

A hipertermia pode ser fatal e deve ser manejada agressivamente com sedação mais resfriamento
por evaporação, pacotes de gelo e manutenção do volume intravascular e do fluxo de urina com
soro fisiológico normal IV.

- HA e Taquicardia: Nitroprussiato, Esmolol

Hipertensão que não responda bem aos benzodiazepínicos é tratada com nitratos (ocasionalmente
nitroprussiato) ou outros anti-hipertensivos conforme necessário, dependendo da gravidade da
hipertensão. Betabloqueadores (p. ex., metoprolol 2 a 5 mg IV) podem ser utilizados para arritmias
ventriculares graves ou taquicardia.

ATC: Tratamento complexo. Lavagem gástrica, seguida de carvão ativado em uso repetido e catártico
salino. Não induzir êmese pelo risco de convulsões. Tratamento sintomático e suportivo.
Alcalinização, anticonvulsivantes (Fenitoína). Observação mínima de 6 horas em todos os pacientes.
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A.C.R, 21 anos, com antecedente de depressão e ansiedade, chega ao PS com queixa

de febre e sudorese. Você pega a ficha e a chama. Durante a anamnese, ela nega tosse,
disúria, dor abdominal, manchas na pele ou viagem recente. Relata que faz tratamento
com antidepressivo e hoje seu psiquiatra adicionou uma nova medicação. A paciente
mostra-se agitada e inquieta. PA 150/95, STO2 100%. Dextro de 112 mg/dl. Teste para
gravidez negativa (urina).
a) Então, qual a apresentação clínica desta síndrome?
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SÍNTESE, ARMAZENAMENTO E LIBERAÇÃO DAS CATECOLAMINAS

As catecolaminas são sintetizadas pela oxidação do aminoácido tirosina. Essa
síntese ocorre basicamente nas terminações nervosas simpáticas, mas também é
observada em certo grau nos corpos celulares neuronais. A síntese de epinefrina
predomina nas células da medula supra-renal, enquanto os neurônios adrenérgicos
produzem, em sua maior parte, norepinefrina (Fig. 9.1). A tirosina, o precursor da
síntese de catecolaminas, é transportada para dentro dos neurônios através de um
transportador de aminoácidos aromáticos, que utiliza o gradiente de Na+ através
da membrana neuronal para concentrar a tirosina, a fenilalanina, o triptofano e a
histidina. A primeira etapa na síntese das catecolaminas, a oxidação da tirosina a
diidroxifenilalanina (DOPA) pela enzima tirosina hidroxilase (TH), constitui a etapa
que limita a velocidade do processo. A DOPA é convertida em dopamina por uma
descarboxilase genérica de aminoácidos aromáticos. A seguir, a dopamina é
hidroxilada na posição 9 (ou posição ) pela dopamina a-hidroxilase, produzindo
norepinefrina. Nos tecidos que produzem epinefrina, a norepinefrina é então
metilada em seu grupo amino pela feniletanolamina-N-metiltransferase (PNMT). A
localização subcelular dessas várias etapas de síntese está ligada ao
armazenamento posterior do neurotransmissor. A conversão da tirosina em
dopamina ocorre no citoplasma do neurônio. A seguir, a dopamina é transportada
em vesículas sinápticas por um antiportador de prótons helicoidal que atravessa 12
vezes a membrana, denominado transportador de monoaminas vesicular (VMAT).
A dopamina no interior da vesícula é convertida em norepinefrina pela dopamina a-
hidroxilase. Existem três transportadores vesiculares distintos que diferem quanto
à especificidade de substrato e localização. O VMAT1 e o VMAT2 (também
conhecido como Captação 2 [Fig. 9.2]) transportam a serotonina (5HT), a histamina
e todas as catecolaminas, porém diferem na sua expressão: o VMAT1 é expresso na
periferia (glândulas supra-renais, gânglios simpáticos), enquanto o VMAT2 é
expresso primariamente no sistema nervoso central (SNC). O transportador de
acetilcolina vesicular (VAChT) é expresso nos neurônios colinérgicos, incluindo os
nervos motores (ver Cap. 8). Esses antiportadores utilizam o gradiente de prótons
gerado por uma H+-ATPase na membrana vesicular para concentrar a dopamina no
interior da vesícula. As concentrações de norepinefrina no interior da vesícula
podem atingir 100 mM. Para estabilizar a pressão osmótica decorrente do elevado
gradiente de concentração para a norepinefrina através da membrana vesicular,
acredita-se que a norepinefrina se condensa com ATP. Conseqüentemente, ocorre
liberação concomitante de ATP e de norepinefrina com a exocitose da vesícula. Nas
células da medula supra-renal, a norepinefrina é transportada ou difunde-se das
vesículas para o citoplasma, onde a PNMT a converte em epinefrina. A seguir, a
epinefrina é novamente transportada em vesículas para armazenamento até sua
liberação posterior por exocitose. A natureza não-seletiva do VMAT1 e do VMAT2
possui conseqüências farmacológicas importantes, conforme discutido adiante. A
liberação de catecolaminas é iniciada por sinais que se originam em um conjunto
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de áreas de processamento no SNC, particularmente no sistema límbico. Esses

neurônios do SNC projetam axônios que fazem sinapse em neurônios pré-
ganglionares simpáticos nas colunas intermédio-laterais da medula espinal. Os
axônios pré-ganglionares projetam-se para os gânglios simpáticos, onde liberam
acetilcolina. Esse neurotransmissor inicia potenciais pós-sinápticos excitatórios nos
neurônios pósganglionares, ativando os receptores nicotínicos de acetilcolina (ACh)
(canais seletivos de cátions, que despolarizam a membrana neuronal). Os
bloqueadores ganglionares, como o hexametônio e a mecamilamina, bloqueiam o
receptor nicotínico de ACh ganglionar, sem exercer efeitos significativos sobre os
receptores de ACh do músculo esquelético (ver Cap. 8). Os axônios pós-ganglionares
simpáticos formam varicosidades ou sinapses en passant nos órgãos-alvo ou sobre
eles. A chegada de um potencial de ação nessas terminações abre os canais de Ca2+
regulados por voltagem, e o conseqüente influxo de Ca2+ deflagra o processo de
exocitose das vesículas sinápticas contendo catecolaminas. A norepinefrina sofre
rápida difusão da varicosidade pré-sináptica e regula localmente as respostas
teciduais (por exemplo, tônus do músculo liso) através da ativação dos receptores
adrenérgicos pós-sinápticos (com a notável exceção de que a ACh é o transmissor
utilizado nas terminações nervosas simpáticas das glândulas sudoríparas).
Recentemente, foi constatado que os receptores adrenérgicos também se localizam
em terminações nervosas pré-sinápticas, e isso pode constituir um mecanismo
auto-regulador para modular a extensão da liberação de neurotransmissor.

RECAPTAÇÃO E METABOLISMO DAS CATECOLAMINAS

Quando uma molécula de catecolamina exerce seu efeito em um receptor pós-
sináptico, a resposta é levada a seu término por um de três mecanismos: (1)
recaptação de catecolaminas no neurônio pré-sináptico; (2) metabolismo das
catecolaminas a um metabólito inativo; e (3) difusão das catecolaminas a partir da
fenda sináptica. Os dois primeiros mecanismos exigem proteínas de transporte
específicas ou enzimas e, por conseguinte, constituem alvos para intervenção
farmacológica. A recaptação de catecolaminas no citoplasma neuronal é mediada
por um transportador seletivo de catecolaminas (por exemplo, transportador de
norepinefrina ou NET), também conhecido como Captação 1 (Fig. 9.2). Este
simportador utiliza o gradiente de Na+ de direção interna para concentrar as
catecolaminas no citoplasma das terminações nervosas simpáticas, limitando,
assim, a resposta pós-sináptica e permitindo aos neurônios reciclar o transmissor
para liberação subseqüente. No interior da terminação nervosa, as catecolaminas
podem ser ainda mais concentradas em vesículas sinápticas através do VMAT, o
mesmo transportador utilizado para o transporte da dopamina na vesícula para a
síntese de catecolaminas. Por conseguinte, o reservatório de catecolaminas
disponível para liberação provém de duas fontes: as moléculas que são sintetizadas
de novo e as moléculas que são recicladas através de recaptação neuronal. O
metabolismo das catecolaminas envolve as duas enzimas: a MAO e a catecol-O-
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metiltransferase (COMT) (Fig. 9.3). A MAO é uma enzima mitocondrial que é

expressa na maioria dos neurônios. Ocorre em duas isoformas: a MAO-A e a MAOB.
As duas isoformas possuem algum grau de especificidade de ligante: a MAO-A
degrada preferencialmente a serotonina, a norepinefrina e a dopamina, enquanto
a MAO-B degrada a dopamina mais rapidamente do que a serotonina e a
norepinefrina. A COMT é uma enzima citosólica expressa primariamente no fígado.
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