FACULDADE EDUCAREMT

CURSO: PÓS-GRADUAÇÃO LATO SENSU

EM:
FARMÁCIA CLÍNICA E ATENÇÃO FARMACÊUTICA

FÁRMACOS INIBIDORES SELETIVOS DA RECAPTAÇÃO

DE SEROTONINA: EMPREGO NO TRATAMENTO DO
TRANSTORNO DE ANSIEDADE GENERALIZADA (TAG)

WILLIAN BENJAMIN RASTELLI RIBEIRO

CUIABÁ-MT
2020
 WILLIAN BENJAMIN RASTELLI RIBEIRO

FÁRMACOS INIBIDORES SELETIVOS DA

RECAPTAÇÃO DE SEROTONINA: EMPREGO NO
TRATAMENTO DO TRANSTORNO DE ANSIEDADE
GENERALIZADA (TAG)

Projeto de Pesquisa - submetido à avaliação da

Coordenação do Curso de Pós-Graduação da Faculdade
EduCareMT, como exigência para aprovação do Módulo:
FUNDAMENTOS METODOLÓGICOS DA PESQUISA do Curso
de Especialização em: FARMÁCIA CLÍNICA E
ATENÇÃO FARMACÊUTICA

Orientador: Profª. Ms. Samantha Dezula.

CUIABÁ-MT
2020
 1

1. RESUMO

O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é uma patologia de caráter

psiquiátrico que se caracteriza por uma preocupação em excesso. Para diagnosticar
o Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), de acordo com o DSM-5, a duração
média do excesso de preocupação dura em torno de um semestre seguindo de ao
menos três destes sintomas: fadiga, irritação, distúrbio do sono, inquietude,
alteração na concentração e/ou tensões musculares.
O estudo dos ISRSs vem demonstrando alta eficácia farmacológica e poucos efeitos
adversos quando comparado aos antidepressivos tricíclicos, embora seu mecanismo
de ação não esteja totalmente elucidado. Este estudo apresentou as informações
quanto as características físico-químicas, farmacocinéticas, farmacodinâmicas,
toxicológicas e os efeitos colaterais e na utilização dos inibidores seletivos da
recaptação de serotonina (ISRSs).

Palavras-chave: Inibidores Seletivos da Recaptação de Serotonina; efeitos

adversos; Transtorno de Ansiedade Generalizada; efeitos colaterais;
toxicidade.
 2

1. ABSTRACT

Generalized Anxiety Disorder (GAD) is a pathology of a psychiatric character that

stands out for its excessive concern. To diagnose Generalized Anxiety Disorder
(GAD), according to DSM-5, the average duration of the excess duration around one
semester following at least three of these symptoms: fatigue, irritation, sleep
disturbance, restlessness, alteration in concentration and / or muscle tension.
The study of high efficiency demonstrating pharmacological comes an SSRI and few
adverse effects when compared to the tricyclic antidepressants, although your
mechanism of action is not fully elucidated. This study presented the information on
the physico-chemical, toxicological, pharmacokinetic, pharmacodynamic and side
effects in the use of selective inhibitors of reuptake serotonin (SSRIS).

Keywords: Selective Serotonin Reuptake Inhibitors; adverse effects;

Generalized Anxiety Disorder; Side effects; toxicity.
 3

LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

5-HT Serotonina
ATC Antidepressivos Tricíclicos
ISRSs Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina
TAG Transtorno de Ansiedade Generalizada
OMS Organização Mundial de Saúde
 4

SUMÁRIO

1. RESUMO ................................................................................................... 1
SUMÁRIO ......................................................................................................... 4
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................... 5
1.1 O Problema ............................................................................................. 7
1.2 OBJETIVOS ............................................................................................ 7
1.2.1 Objetivo Geral ................................................................................... 7
1.2.2 Objetivos Específicos ....................................................................... 7
2. Fisiopatologia e características do Transtorno de Ansiedade
Generalizada (TAG) .................................................................................................... 8
2.1 Dados Epidemiológicos ............................................................................... 8
2.2 Mecanismo fisiopatológico...........................................................................9
2.3 Sinas e Sintomas.........................................................................................9
3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOS INIBIDORES SELETIVOS
DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS) ........................................................... 9
3.1 Mecanismo de ação .................................................................................... 9
3.2 Farmacocinética ............................................................................... 12
3.3 Farmacodinâmica ............................................................................. 13
4 CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS DOS ISRS .............................. 15
4.1 Reações Adversas ................................................................................ 15
4.2 Efeitos Colaterais .................................................................................. 16
4.3 Interações Medicamentosas com os ISRSs .......................................... 18
5 CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................... 20
6 REFERÊNCIAS ........................................................................................... 21
 5

1 INTRODUÇÃO

O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é uma patologia de caráter

psiquiátrico que se caracteriza por uma preocupação em excesso. Para diagnosticar
o Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), de acordo com o DSM-5, a duração
média do excesso de preocupação dura em torno de um semestre seguindo de ao
menos três destes sintomas: fadiga, irritação, distúrbio do sono, inquietude,
alteração na concentração e/ou tensões musculares (APA, 2014).
Os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (ISRS), utilizados no
tratamento da depressão e controle do transtorno de ansiedade generalizada (TAG),
foram descobertos em 1987, revolucionando assim a história da classe dos
antidepressivos usualmente utilizados (antidepressivos tricíclicos). O primeiro ISRS
introduzido foi à fluoxetina, o qual continua sendo um dos ISRS mais largamente
prescritos. Porém, o citalopram, a fluvoxamina, a paroxetina, a sertralina e o
escitalopram também fazem parte dos ISRS sendo amplamente utilizados para o
controle do TAG. Embora, a eficiência dos ISRS seja semelhante à dos
antidepressivos tricíclicos (ATC) no tratamento da depressão, estes tornaram-se os
medicamentos de primeira escolha para o tratamento da depressão, ansiedade e o
transtorno de ansiedade generalizada (LAZAROU, 1998).
A paroxetina é considerada um inibidor seletivo da captura de serotonina
(ISCSs), foi lançada nos EUA em 1993 e sendo comercializada mercado
farmacêutico brasileiro em meados dos anos 90. Ela é considerada ISRS, utilizada
como um antidepressivo para tratamento inclusive de depressão reativa e grave e
depressão acompanhada por ansiedade, transtorno de ansiedade generalizada
(TAG), da doença do pânico, da fobia social, tratamento do transtorno de estresse
pós-traumático e dos sintomas e prevenção de recorrência do transtorno de
ansiedade generalizada (LAZAROU, 1998).
Os fármacos conhecidos como inibidores seletivos da recaptação de
serotonina (ISRSs) pertencem a uma classe de medicamentos utilizados para o
tratamento de uma série de patologias relacionadas à fisiologia do neurotransmissor
serotonina. Esses fármacos possuem uma ampla aplicação em outros transtornos
 6

psiquiátricos, que podem não estar relacionados psicobiologicamente com

transtornos de humor (RING, 2002).
O estudo dos ISRSs vem demonstrando alta eficácia farmacológica e poucos
efeitos adversos quando comparado aos antidepressivos tricíclicos, embora, seu
mecanismo de ação não esteja totalmente elucidado (SERRETTI, 2004).
Através das pesquisas realizadas sabe-se que inicialmente ISRSs atuam no
neurônio pré-sináptico inibindo especificamente a recaptação de serotonina, dando
assim um efeito principal que é o antidepressivo (MYCEK, 1998).
Aumentando sua biodisponibilidade na fenda sináptica estimulando um
grande número de tipos de receptores 5-HT localizados no neurônio, pós-sinápticos,
dando assim o efeito principal dos antidepressivos. A estimulação desses receptores
contribui para os efeitos adversos comuns, como efeitos gastrointestinais (náuseas,
vômitos) e sexuais (demora ou comprometimento do orgasmo) (GILMAN, 1987).
Para este, foram realizadas pesquisas em livros acadêmicos, artigos
científicos, monografias, dissertações de mestrado, teses de doutorado e banco de
dado mundial Drug Bank e base de dados (Google Acadêmico, Medline e Lilacs).
Sendo assim, este estudo visou obter informações referentes aos inibidores seletivos
da receptação da serotonina (ISRSs) quanto mecanismo de ação, farmacocinética,
farmacodinâmica e toxicologia, a fim de elucidar seu emprego na farmacoterapia no
controle do transtorno de ansiedade generalizada (TAG)
Este estudo apresentou informações quanto a eficácia dos fármacos
inibidores seletivos da receptação da serotonina no controle de pacientes
acometidos pelo transtorno de ansiedade generalizada (TAG).
Sendo assim, este estudo visou relatar a qualidade dos fármacos inibidores
seletivos da receptação da serotonina quanto a sua farmacodinâmica,
farmacocinética, seus efeitos colaterais, reações adversas, mecanismo de ação e
toxicidade.
Portanto, pode-se obter uma elucidação do esquema terapêutico da patologia,
do mecanismo fisiopatológico e da aceitação ao tratamento pelo paciente podendo
assim, direcionar com mais exatidão a conduta médica durante a prescrição e a
conduta farmacêutica na dispensação e acompanhamento farmacoterapêutico.
 7

1.1 O Problema
Como os fármacos inibidores da recaptação de serotonina agem na
farmacoterapia do transtorno de ansiedade generalizada (TAG)?

1.2 OBJETIVOS

1.2.1 Objetivo Geral

Descrever o transtorno de ansiedade generalizada (TAG) com fármacos
inibidores da recaptação da serotonina.

1.2.2 Objetivos Específicos

Apresentar as características fisiopatológicas do transtorno de ansiedade
generalizada (TAG).
Descrever o mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de
serotonina.
Relatar a farmacocinética e farmacodinâmica dos inibidores seletivos da
receptação de serotonina.
Descrever as características toxicológicas dos inibidores seletivos da
receptação de serotonina (ISRSs).
 8

2. Fisiopatologia e características do Transtorno de Ansiedade

Generalizada (TAG)

2.1 Dados Epidemiológicos

O Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG) é uma patologia de

caráter psiquiátrico que se caracteriza por uma preocupação em excesso. Para
diagnosticar o Transtorno de Ansiedade Generalizada (TAG), de acordo com o
DSM-5, a duração média do excesso de preocupação dura em torno de um
semestre seguindo de ao menos três destes sintomas: fadiga, irritação,
distúrbio do sono, inquietude, alteração na concentração e/ou tensões
musculares (APA, 2014).
Dentre a prática clínica observa-se que o TAG é o transtorno mental
mais comum, mesmo que antigamente era visto como um leve transtorno,
atualmente se avalia como uma patologia crônica, sendo vinculada a outras
patologias secundárias que causam danos no cotidiano tanto do paciente como
de sua vida social (REYES; FERMANN, 2017).
Quanto a prevalência, um estudo realizado no Brasil observou uma
prevalência de 4,6% em crianças e 5,8 em adolescentes (FLEITLICH-BILYK;
GOODMAN, 2004). Já um estudo realizado no Reino Unido, pode verificar
índices similares aos encontrados no estudo brasileiro e indicou uma
prevalência de 3,4% entre crianças e 5% entre adolescentes (Ford, Goodman;
Meltzer, 2003).
Já o sexo feminino pode ter o dobro ou mais chance de contrair
transtorno de ansiedade em suas variáveis, menos o transtorno obsessivo-
compulsivo. Uma pesquisa realizada em São Paulo em meados de 2002
identificou uma prevalência de transtorno de ansiedade generalizada em toda
população em geral aproximadamente 4,2% durante a vida sendo mais comum
em mulheres.
Um estudo realizado na cidade de São Paulo, mostrou a prevalência de TAG
na população geral é de 4,2% ao longo da vida, sendo mais predominante
entre as mulheres Andrade et. al (2002).
 9

2.2 Mecanismo fisiopatológico

Analisando o aspecto fisiológico, pode-se afirmar que o transtorno de

ansiedade é caracterizado por uma ativação do eixo hipotálamo-hipófise-
adrenal (HPA) no qual desencadeia sintomas neurovegetativos como
taquicardia, irritação, distúrbio do sono, inquietude, alteração na concentração
e/ou tensões musculares entre outros (GIUNTINI, 2006). Sabe-se que estas
alterações na maioria das vezes têm caráter adaptativo dependendo o sucesso
social que possa ter o paciente, importante salientar que há influência da
hereditariedade genética (BERNIK, 1999).

2.3 Sinas e Sintomas

Em todos os tipos de ansiedade de origem patológica e transtornos, há a

presença de quatro tipos de manifestações sintomáticas: manifestações de
origem cognitiva, somática, comportamental e emocional. As manifestações de
origem cognitiva são caracterizadas por algo que não ocorreu como planejado,
tensão, irritação, pode se sentir nervoso, inseguro, sentir-se mal sem causa
aparente entre demais sintomas. Já as manifestações de origem somática têm
sintomas do sistema simpático ativado mediado pela noradrenalina tais como:
taquicardia, secura na boca, falta de ar, enjoo, sintomas gastrintestinais, dor no
peito, mãos tremulas entre outros. Pode-se caracterizar as manifestações de
origem comportamental como dificuldade de dormir, inquietude, fobia excessiva
e compulsão. As manifestações de origem emocional se caracterizam por
desconforto em situações que não são comuns ter essa reação e também falta
de prazer nas atividades diárias (BERNIK, 1999).

3 CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DOS INIBIDORES SELETIVOS

DA RECAPTAÇÃO DA SEROTONINA (ISRS)

3.1 Mecanismo de ação

Os antidepressivos inibidores seletivos da recaptação de serotonina

(ISRSs) tais como o citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e sertralina
surgiram a partir da necessidade de obter medicamentos com efeito terapêutico
 10

com menos efeitos adversos e melhor segurança do que os ADTs. Eles são o
grupo de fármacos antidepressivos mais comumente prescritos e apresentam
seletividade em relação à captura da 5-HT sobre a da norepinefrina, tem
menos chances de causar efeitos adversos colinérgicos que os ADTs e
apresentam uma redução no risco de superdosagem (RANG E DALE, 2011).

Figura 2: Mecanismo de ação dos inibidores seletivos da recaptação de

serotonina.

FONTE: KATZUNG, 2005.

De acordo com a figura 2 os ISRSs agem inibindo com potência e

seletividade a recaptação de serotonina, promovendo um aumento da potência
de neurotransmissão serotonérgica. É relativa a potência da inibição de
recaptação da serotonina, e também o quanto são seletivos a noradrenalina e
dopamina. Dentre os ISRSs a Sertralina e paroxetina são os que apresentaram
maior potência de inibição da recaptação.
Existem respostas mais favoráveis a pacientes a um ISCS que outro.
Ocasionalmente irá refletir outras propriedades farmacológicas de cada
fármaco individual já que nenhum é desprovido de ações próprias. Nessa
 11

classe pode-se ver que a fluoxetina apresenta atividade antagonista S-HTK,

ação que compartilha com outros antidepressivos não ISCS (RANG e DALE,
2007).
Sabendo-se que a resposta à clomipramina é devido à sua potente
inibição na recaptação de serotonina, os antidepressivos ISRS começaram a
ser investigados para ser incluídos ao tratamento do TAG. Hoje em dia, há
vários estudos que envolvem numerosos pacientes relatando a eficácia da
fluoxetina, da fluvoxamina, da sertralina e da paroxetina. Outros estudos abertos
onde se utiliza o citalopram demonstraram também que há uma possível
eficácia no TAG (MORGAN, 2003).
Uma correlação entre monoaminas cerebrais, serotonina e noradrenalina
e os transtornos psíquicos foi proposta há mais de quatro décadas. Nesse
período, vários grupos observaram que o uso contínuo do anti-hipertensivo
reserpina, sabendo-se que bloqueia a captura de monoaminas, ocasionando
uma depleção das mesmas nas vesículas citoplasmáticas, estava
eventualmente associado a quadros depressivos, frequentemente com
pensamentos suicidas (GILMAN, 1987).
Outras substâncias com mecanismos de ação similares haviam sido
isolados e depois comercializados. Estavam estabelecidos então dois grupos
importantes que integravam a primeira geração de antidepressivos, sendo eles
os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs), com ação farmacológica parecida
à da iproniazida, e os antidepressivos tricíclicos, apresentando propriedades
similares à da imipramina. Com a intenção de aderir à eficácia dos
antidepressivos que são os de primeira geração a um aspecto melhor de
eficácia e segurança, muito empenho resultou no lançamento do primeiro
inibidor seletivo de recaptura da serotonina (ISRS), a fluoxetina, na década de
80.
Até o momento, a descoberta de todos os fármacos com ação
psicotrópica havia sido descobertos ao acaso, não tendo qualquer real
interesse no seu desenvolvimento.
Os antidepressivos ISRSs foram idealizados e produzidos de acordo
com os relatos clínicos e estudos que da fisiopatologia da depressão, sendo
assim foi um marco para a farmacoterapia da psiquiatria (CARLSSON, 1999).
 12

Neste novo momento, os objetivos eram em torno de produzir medicamentos

com maior eficácia, segurando e com menores efeitos adversos (PRESKORN,
1993).

3.2 Farmacocinética

Os sistemas enzimáticos envolvidos na biotransformação dos fármacos

estão localizados principalmente no fígado, embora qualquer tecido examinado
tenha alguma atividade metabólica. Após a administração não parenteral de um
fármaco, uma parte significativa da dose pode ser metabolicamente inativada
no epitélio intestinal ou no fígado, antes de alcançar a circulação sistêmica.
Esse metabolismo de primeira passagem limita de modo importante a
disponibilidade oral de fármacos altamente metabolizados (GILMAN, 1987).
As reações de fase I introduzem ou expõem um grupo funcional no
fármaco, geralmente levando à perda da atividade farmacológica, embora haja
exemplos de manutenção ou aumento da atividade. Estes são os pró-fármacos,
compostos farmacologicamente inativos, projetados para maximizar a
quantidade da espécie ativa que alcança o local de ação. Os pró-fármacos
inativos são rapidamente convertidos em metabólitos biologicamente ativos por
enzimas desta rota metabólica, frequentemente pela hidrólise de uma ligação
éster ou amida (GILMAN, 1987).
Os ISRSs apresentam boa absorção, correspondendo uma meia-vida
entre 18-24 horas, demostram alta ligação proteica (fluvoxamina e citalopram
em menor grau). Inibição da recaptação de serotonina e inibição de isoenzimas
do citocromo P 450 são atividade clinica exclusiva apresentada por metabolito
da fluoxetina, que contém a maior meia-vida entre 24-96h, podemos observar
também o atraso do efeito terapêutico que se inicia entre 2 a 4 semanas, o qual
é comumente também em outros antidepressivos.
A paroxetina é metabolizada no fígado antes de serem distribuídos nos
tecidos, tendo alta solubilidade nos lipídios, ligando-se fortemente às proteínas
plasmáticas, sendo rapidamente metabolizada, sua meia-vida de excreção é
geralmente próximo a um dia, sendo ela pela urina e fezes. O equilíbrio dos
níveis sistêmicos é atingido em 7 a 14 dias após o início do tratamento e sua
 13

eficácia é mantida por pelo menos um ano. Não foi relatada interferência na
absorção com o uso concomitante com alimentos, antiácidos à base de
hidróxido de alumínio, jejum, dietas ricas ou pobres em calorias (MORGAN,
2003).
Não se utiliza a paroxetina e a fluoxetina em combinação com os ADTs
devido ao seu risco de aumentar a toxicidades, pois, inibem metabolismo
hepático pelo CYP2D6 (RANG; DALE, 2011).

3.3 Farmacodinâmica

A farmacodinâmica trata das interações do medicamento com suas

proteínas-alvo, tendo como base o mecanismo de ação relacionado com cada
fármaco dentro do organismo (Rede Nacional de
Farmacogenética/Farmacogenômica, 2015).
No entanto, a principal limitação da correlação gene resposta, que inclui
a real compreensão da farmacodinâmica, provém de poucos estudos
realizados na área, sendo um dos principais obstáculos a serem superados
atualmente. Esse número menor de investigações se deve ao fato de haver
uma dificuldade muito maior de avaliação in vivo de parâmetros
farmacodinâmicos comparados com parâmetros farmacocinéticos (SUAREZ,
2004).
Os ISRSs são decorrência de indagação para encontrar fármacos tão
efetivo quanto os Antidepressivos Tricíclicos, contudo limitando os efeitos de
segurança e tolerabilidade. Os fármacos em questão inibem de forma seletiva e
potente a recaptação de serotonina, tornando-se a neurotransmissão
serotonérgica mais potente. Os ISRSs detêm diferentes estruturas químicas,
porém, partilham um único mecanismo de ação, e essa diferença estrutural
lhes configuram características farmacocinéticas e farmacodinâmicas distintas.
Há diferenças quanto à potência de cada um e assim como a sua seletividade.
Na classe identificou-se que a sertralina e a paroxetina possuem maior poder
inibitório na recaptação da serotonina. Uma das características que diferem o
aspecto farmacológico da sertralina em relação aos outros ISRSs é sua
potência contingente de inibir a recaptação de dopamina (KATZUNG, 2014)
 14

A compatibilidade pelos receptores se distingue demasiadamente.

Porém, o poder de inibir a sintetase óxido-nítrica pela paroxetina, também
observado em outros inibidores seletivos da recaptação da serotonina,
ocasionalmente gerará aspectos farmacodinâmicos bem expressivos. Pode-se
observar que a fluoxetina detém um metabólito com ação mais duradoura e é
mais ativo no seu aspecto farmacológico (KATZUNG, 2014).
A capacidade da inibição de recaptação da serotonina é alterável,
igualmente a seletividade por noradrenalina e dopamina. Paroxetina e
sertralina são os mais efetivos inibidores de recaptação. A capacidade alusiva
da sertralina em vedar a recaptação de dopamina a distingui dos efeitos dos
medicamentos dos outros ISRSs. A compatibilidade por neuroreceptores, por
exemplo, sigmal, muscarínicos e 5-HT2c, também diferencia muito. Mesmo
que, pode ter efeitos farmacodinâmicos significativos a inibição da sintetase
óxido-nítrica pela paroxetina e outros ISRSs (MORENO, 1992).
Estudos in vitro constataram que a paroxetina é um inibidor mais potente
da captação da serotonina que a fluoxetina, a fluvoxamina e a sertralina, e
apresenta uma ação fraca sobre a recaptação da noradrenalina, possui pouca
afinidade pelos receptores α-adrenérgicos, histaminérgico tipo 1,
serotoninérgicos 5-HT2 e dopaminérgicos, o que resulta em uma tendência
reduzida para causar efeitos colaterais no sistema nervoso autônomo e central
(MORENO, 1992).
Mesmo que, a inibição da sintetase óxido-nítrica pela paroxetina e
provavelmente por outros ISRSs, pode ter efeitos farmacodinâmicos
significativos. Os ISRSs também possuem delineamentos farmacocinéticos
distintos, tal como meia vida, farmacocinética linear versus não linear, efeito da
idade na sua depuração e no seu potencial de inibir isoenzimas
metabolizadoras de fármacos do citocromo P450 (CYP). Estas desigualdades
farmacológicas e farmacocinéticas amparam as discrepâncias clínicas cada
vez mais importantes dos ISRSs (MORENO, 1992).
 15

4 CARACTERÍSTICAS TOXICOLÓGICAS DOS ISRS

4.1 Reações Adversas

Pelo fato da classe dos ISRSs apresentar uma função de ação seletiva,
demonstram um perfil mais tolerável e menos graves, porém não estão livres
de reações adversas indesejáveis. Como reações no trato gastrointestinais;
agitação, ansiedade, insônia, ciclos de mania; cefaleia, vertigem, fadiga,
tremores, efeitos extrapiramidais; xerostomia, sudorese; perda ou ganho de
peso; disfunções sexuais; reações dermatológicas, distúrbios do sono, dentre
outros.
Dentre as reações adversas a paroxetina e a fluvoxamina apresentam
característica mais sedativa do que estimulante e assim, pode ser usado
também para pacientes que tem problemas para dormir, em caso de pacientes
que apresentam sonolência excessiva, cansaço durante o dia, tem um ganho
positivo com outros inibidores seletivos da receptação de serotonina tais como,
a fluoxetina e a sertralina (CLARK et al., 2013).
Disfunções sexuais podem aparecer, mas não há muita queixa pelos
pacientes tais como, perda da libido, retardo da ejaculação, e anorgasmia.
Essas queixas são notadas pelo diagnóstico clínico, porém não tem muita
incidência devido não ser uma das reações adversas. Para diminuir essas
reações causadas pelos ISRSs a conduta mais ideal seria a troca do
antidepressivo por um que causa menos reações adversas, tais como,
bupropiona ou a mirtazapina. Uma das alternativas também é diminuir a
dosagem, em caso de homens que apresentem depressão e também disfunção
erétil, pode-se incluir na farmacoterapia fármacos como, sildenafila, tadafila ou
vardenafila.
O uso em crianças e adolescentes deve ser realizado com cautela, pois
podem gerar pensamentos suicidas, tendo uma proporção de uma criança a
cada 50 na terapia com ISRS, sendo assim o monitoramento deve ser rigoroso
com pacientes pediátricos pois, pode ocorrer agravamento da depressão ou
surgimento de tendências suicidas quando há ajustes para aumentar ou
diminuir as doses do fármaco (CLARK et al., 2013).
Geralmente a dosagem excessiva dos ISRSs não causam arritmias
comparado aos antidepressivos tricíclicos, porém acaba ocasionando
 16

convulsões devido a diminuição do limiar convulsivo, a síndrome de serotonina

pode ser desencadeada por todos os ISRSs causando hipertermia, rigidez
muscular, sudorese, mioclonia (abalos musculares ciônicos), alterações
mentais, quando usado concomitantemente com IMAO ou outro fármaco que
tem ação agonista serotoninérgica, portanto, deve-se estabelecer as regras de
eliminação periódica de cada classe farmacológica antes de se iniciar o uso de
outra (KATZUNG, 2014).
A maioria desses efeitos são resultados do aumento da estimulação dos
receptores serotoninérgicos pós-sinápticos, devido ao aumento da serotonina
(5-HT). Isso pode ser tanto estimulação errada do tipo de receptor 5-HT,
quanto à estimulação do mesmo receptor que fornece o benefício terapêutico,
porém na região cerebral incorreta (RANG; DALE, 2011).

4.2 Efeitos Colaterais

Os efeitos colaterais dos ISRSs demostram uma ação mais aceitável,
devido sua ação seletiva. Para minimizar os efeitos colaterais, que muitas
vezes podem fazer com que o paciente interrompa o uso do fármaco, os
médicos normalmente iniciam o uso dos ISRS com doses mais baixas,
elevando lentamente, até a dose desejada. Os efeitos colaterais mais
proeminentes foram gastrintestinais, tais como náuseas, êmese, abdominalgia,
desarranjo intestinal, também se notou efeitos colaterais psiquiátricos como
agitação, ansiedade, insônia, ciclagem de mania, nervosismo, distúrbios no
sono, fadiga e os efeitos neurológicos foram observado tremor, efeitos
extrapiramidais, perca ou aumento de peso, alterações sexuais e
dermatológicas (MORENO, 1999).
Sua ação seletiva demonstra perfil mais aceitável de efeitos colaterais,
havendo assim diferenças entre os principais efeitos colaterais dos distintos
ISRSs. Por via de regra, os efeitos colaterais mais frequentemente relatados
são: gastrintestinais (enjoos, êmese, dor na região epigástrica, desarranjo
intestinal), psiquiátricos (efeitos extrapiramidais, tremores, agitação).
Gastrintestinais: os efeitos anticolinérgicos da paroxetina podem levar a maior
incidência de constipação intestinal em detrimento de desarranjos intestinais;
por outro lado, algumas pesquisas manifestam-se maior incidência de
desarranjos intestinais com a sertralina em relação à fluoxetina, e citalopram.
 17

Reações dermatológicas: mais frequentes com a fluoxetina. Frequentemente

aparecem na forma de urticária, que pode estar acompanhada por febre,
artralgia e eosinofilia (MORENO, 1999).
Transtornos mentais: efeitos colaterais da fluoxetina estão ligados mais
com ansiedade, insônia, agitação, nervosismo e ciclagem para manias.
Contudo, podem apresentar os demais ISRSs as mesmas funções com
elevadas doses. Variação de peso: a sertralina está relacionada diretamente
com a diminuição da perda de peso no princípio do tratamento; a fluoxetina
aparenta ser mais eficiente na inibição do apetite, com superior perda de peso
no início do tratamento; a paroxetina, em contra partida, foi relacionada a
ganho de peso, o que também foi declarado com o citalopram (MORENO,
1999).
Distúrbio sexual: a usabilidade dos inibidores de receptação de
serotonina (ISRSs) foi relacionado especialmente a retardo ejaculatório em
homens e anorgasmia em mulheres; esses efeitos colaterais estão mais
ligados a paroxetina, o que conseguiria explicar sua mínima atividade
dopaminérgica e sua potente inibição da receptação de serotonina. Síndrome
serotonérgica: Ação efetiva dos ISRSs, que tem a conduta de efeitos colaterais
reduzida, pode, em contrapartida, expandir os problemas que outras
substâncias serotoninérgicas afetam na transmissão, dando assim o nome de
síndrome serotonérgica (MORENO, 1999).
Com a queda nos níveis plasmáticos dos ISRSs surgem os sintomas, o
que leva um desuso da paroxetina e fluvoxamina do processo da retirada de
fluoxetina. Contudo, seus efeitos anticolinérgicos e farmacocinéticos explicam a
maior ocorrência desses sintomas (MORENO, 1999).
A utilização lactação e gestação devem ter uma atenção especial: não
ocorreram casos de teratogenecidade em seres humanos. Relatou-se que no
último trimestre de gestação devido a utilização de ISRSs ocorreu incidências
de partos extemporâneo. Sintomas de abstinência em recém-nascidos, efeitos
extrapiramidais e tremores puderam ser avaliados (fluoxetina e norfluoxetina
estão relacionadas a níveis plasmáticos). O citalopram e a fluoxetina são
partilhados para o leite materno em níveis terapêuticos e não é indicado a
utilização em lactantes. 17% é a taxa de fluoxetina que o lactente pode
 18

receber; com paroxetina, fluvoxamina e sertralina encontrando concentrações

mínimas da dose materna. Todavia, deve-se ter em mente a relação risco e
benefício de seu uso (MORENO, 1999).
Usabilidade nas hepatopatias: a redução na transformação de uma
substância dentro de um organismo vivo dos ISRSs em pacientes com
insuficiência hepática pode provocar na imprescindibilidade de usar doses mais
baixas. Pacientes com cirrose hepática alcoólica demonstram depuração
reduzida de fluoxetina, sertralina e fluvoxamina (SERRETTI, 2004).

4.3 Interações Medicamentosas com os ISRSs

Sabe-se que todos os ISRS inibem o CYP2D6, e dentre eles a
paroxetina, fluoxetina e fluvoxamina são os que mais apresentam esta ação,
sendo assim, esta característica aumenta o potencial de interações
medicamentosas pois, promovem a inibição da oxidação de outras drogas
porque promovem inibição de oxidação de outros fármacos no sistema
enzimático do fígado. Mesmo não tendo possível interação visível com o álcool,
seu uso concomitante deve ser evitado (MORENO, 1999).
Sabe-se que a fluvoxamina tem o poder de inibir as enzimas
citocrômicas CYP (1A2, 2C19, 3A4). Sendo assim, caso administrado
conjuntamente com varfarina e clozapina, alprazolam, aminas terciárias,
teofilina, propranolol, diazepam, cafeína, pode ocasionar elevação dos níveis
séricos destes. Já a fluoxetina tem o poder de inibição das enzimas CYP 2D6 e
2C19, podendo ocasionar uma elevação das concentrações séricas de ADT e
neurolépticos (MORENO, 1999).
O uso conjunto entre fluoxetina e terdefenadina não deve ser
administrado, pois o metabolito norfluoxetina causa a inibição da isoenzima
CYP 3A4, ocasionando um aumento das concentrações plasmáticas de
terdefenadina, tornando-se um composto cardiotóxico. O citalopram,
escitalopram e sertralina, mesmo sendo inibidores da CYP 2D6, parece não
promoverem interações farmacocinéticas com relevância clínica e são
classificados como os mais seguros em pacientes que utilizam vários
medicamentos (CLARK et al., 2013).
Da mesma maneira que a representação do caminho que o
medicamento faz no organismo, as habilidades para reações medicamentosas
 19

divergem entre toda a classe dos ISRSs. O mecanismo principal das reações
medicamentosas dos ISRSs relaciona a inibição de diferentes isoenzimas do
citocromo P450: CYP2D6, CYP3A3/4, CYP1A2, CYP2C9/10 e CYP2C195.
Nova geração de antidepressivos abordam um perfil minimizado de
efeitos adversos e reações medicamentosas, instituindo opções terapêuticas
de episódios depressivos. Entre a nova geração de antidepressivos, exposto a
seguir, estão inseridos: venlafaxina, nefazodona, trazodona, reboxetina,
bupropion e mirtazapina (RANG; DALE, 2014).
 20

5 CONSIDERAÇÕES FINAIS

A inovação dos estudos em psicofarmacologia de antidepressivos vem

oferecendo aos pacientes com o transtorno de ansiedade generalizada (TAG)
fármacos com perfis farmacocinéticos, farmacodinâmicos, tolerância e
interações com outras drogas bastante distintas entre si. Conquanto, os
mecanismos de ação propostos para cada um deles permanecem vinculados
às teorias monoaminérgicas, de aumento da oferta de neurotransmissores na
fenda sináptica, e da subsensibilização de receptores pós-sinápticos.
O grupo dos Inibidores Seletivos de Recaptação de Serotonina (ISRSs)
comparado aos grupos de antidepressivos clássicos, Antidepressivos
Tricíclicos (ATCs) e Inibidores da Monoaminoxidase (IMAOs), verificou-se um
empenho no sentido de aperfeiçoar cada vez mais a ação em sítios receptores
determinantes da eficácia clínica, evitando aqueles responsáveis pelas reações
adversas e efeitos colaterais.
Do amplo espectro de ação dos antidepressivos clássicos como os
ATCs e os IMAOs, passou-se aos Inibidores Seletivos de Recaptação de
serotonina (ISRSs), sendo este grupo melhor tolerado, apresentando uma
melhor segurança na superdosagem e de ação praticamente restrita à inibição
da recaptação da serotonina.
Apesar dos estudos existentes igualarem sua eficácia aos
Antidepressivos Tricíclicos (ATC), permanece critérios mais difíceis no
emprego em crianças devido o surgimento de pensamentos suicidas e também
em adultos homens causando impotência.
 21

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