PSICOFARMACOLOGIA

Novos

Antidepressivos
Estabilizadores do Humor
Professor:Rogrio

Alves da Paz
Monitora:Aline Dusik

Inibidores De Dupla Ao
Sobre A Recaptao De
Serotonina E Noradrenalina
Uma classe de Antidepressivos que associa as aes
dos Inibidores seletivos da recaptao de serotonina
(ISRS) e dos Inibidores seletivos da recaptao de
noradrenalina (ISRN) a dos Inibidores de
recaptao de serotonina e noradrenalina (IRSN).

Inibidores De Dupla Ao
Sobre A Recaptao De
Serotonina E Noradrenalina
No caso da Venlafaxina, prototipo dos (IRSN), e
que esta possui as mesmas propriedades dos ADT
clssicos de inibir, simultaneamente , a recaptao
de (NA) e (5HT) alm de, em menor intensidade
dopamina (DA), porm no bloqueiam os
receptores histaminrgicos alfa 1ou colinrgicos,
assim,os IRSN no so apenas agentes de dupla
ao,so tambm seletivos quanto dupla ao.os
IRSN possuem as propriedades do ISRS e do ISRN
agrupadas na mesma molcula.

A Venlafaxina o nico IRSN comercializado

atualmente. dependendo da dose, apresenta graus
diferentes de inibio de recaptao de 5HT(mais
potente, portanto, presente com doses mais baixas)
,da NA(potencia moderada, portanto, presente com
doses maiores)e da DA (menos potente, portanto,
presente apenas com doses mais altas)contudo, no
h aes significativas sobre outros receptores.

Atualmente, a venlafaxina existe sob a forma de

liberao prolongada (venlafaxina xr), que no
apenas permite a administrao uma vez ao dia,
como reduz significativamente os efeitos colaterais,
principalmente a nausea. A maior tolerabilidade da
venlafaxina com essa nova apresentao
importante, especialmente se considerarmos a
tendncia na psiquiatria de se utilizarem doses mais
elevadas de venlafaxina xr para a obteno dos
efeitos simultneos sobre a NA e a 5HT.

Dois mecanismos antidepressivos so melhors

que um? Os antidepressivos triciclicos
originais possuem mltiplos mecanismos
farmacolgicos e so denominados drogas
sujas, porque muitos desses mecanismos so
indesejveis, j que ocasionam efeitos
colaterais . a idia ento era limpar esses
agentes, tornando-os seletivos, assim , se
iniciou-se a era dos ISRS

Na verdade, o desenvolvimento desses agentes

seletivos eliminou as propriedades farmacolgicas
que mediavam os efeitos colaterais anticolinrgicos,
anti histaminicos e antiadrenrgicos. Contudo, a
seletividade pode ocasionalmente ser menos
desejvel
do
que
mltiplos
mecanismos
farmacolgicos, como acontece nos casos dificeis e
resistentes ao tratamento com drogas que possuem
mecanismo seletivo para a serotonina.

Assim, o desenvolvimento mais recente dos

psicotrpicos tem favorecido os mltiplos
mecanismos farmacolgicos, na esperana de
que isso explore possveis sinergismos entre
dois ou mais mecanismos teraputicos
independentes. Para os antidepressivos, isso
levou ao desenvolvimento de drogas que
demostram
uma
polifarmcia
intramolecular, como os IRNS.

Levou tambm ao uso cada vez maior da associao de dois

antidepressivos no tratamento dos casos resistentes, unindo
dois mecanismos teraputicos mais sinrgicos.Portanto os
inibidores de recaptao com dupla ao no so apenas
antidepressivos eficazes, mas tambm podem apresentar
algumas vantagens teraputicas sobre os ISRS.
Teoricamente, o acrscimo do bloqueio da recaptao de NA
e, em menor extenso, de DA, ao bloqueiam da recaptao
de 5HT pode levar ao sinergismo farmacolgico entre esses
Neurotransmissores, aumentando a eficcia resultante seja
superior a soma de suas partes(em outras palavras, 1+1=10).

A base molecular desse sinergismo pode se

manifestar na expresso gnica. A estimulao
do receptor beta-adrenergico pela NA resulta em
expresso gnica, contudo na presena da
estimulao
simultnea
do
receptor
serotominrgico 2 A pela serotonina a expresso
gnica aumentada sinergicamente.

Logo, a noradrenalina e a seretonina podem

trabalhar conjuntamente para produzir a
expresso gnica crtica que no ocorre
quando apenas uma funciona. Isso poderia,
teoricamente, explicar por que o bloqueio
simultneo de recaptao da 5HT e da NA
pode causar efeitos antidepressivos sinrgicos
em alguns pacientes.

Os indcios de que pode ocorrer sinergismo

antidepressivo por meio de aes duplas envolvendo
5HT e NA que corresponde a esses eventos moleculares
tericos originaram-se de estudos em que a venlafaxina
produziu maior freqncia de remisso no transtorno
depressivo maior do que os ISRS. Taxas de remisso
mais elevadas com ADT do que com ISRS tambm
foram relatadas e sustentam o conceito de que a dupla
ao mais eficaz do que a inibio apenas da
recaptao de serotonina na remisso da depresso em
alguns pacientes.

Outro indcio de que os mecanismos duplos podem

ser mais eficazes a observao de que a
venlafaxina parece ter maior eficcia com o aumento
da dose, enquanto os outros antidepressivos parecem
fazer pouca diferena quanto utilizados em doses
maiores. Como a ao noradrenrgica (e
dopaminrgica ) da venlaflaxina maior com doses
mais altas, isso sugere maior eficcia quando o
segundo mecanismo ativado ( reforo
noradrenrgico )..

Isso tambm sugere o embasamento lgico para a

utilizao de mecanismos duplos nos pacientes
mais difceis (isto , aqueles resistentes aos ISRS
e outros antidepressivos), assim como nos que
respondem ao tratamento, porm, no remitem
totalmente Outra informao sugerindo vantagens
teraputicas para mecanismos duplos o achado
de que o IRSN venlafaxina XR eficaz na
ansiedade generalizada. Entre os antidepressivos
conhecidos, apenas a venlafaxina XR aprovada
para esse transtorno, alm da depresso.

Tais aes podem ter como conseqncia teraputica

favorvel a remisso completa da depresso ansiosa,
com desaparecimento de ambas, depresso e ansiedade .
Apoio adicional ao papel da dupla ao do IRSN, com
maior eficcia na depresso e na ansiedade, advm de
evidncias de que os antidepressivos tricclicos de dupla
ao tambm parecem ser eficazes na ansiedade
generalizada. Entretanto, nunca foram comercializados
para essa indicao. A mirtazapina, outro antidepressivo
de dupla ao, tambm pode apresentar alguns afeitos
sobre a ansiedade generalizada.

H diversas formas de implementar a estratgia de

duplo mecanismo, alm de utilizar apenas doses mais
elevadas de venlafaxina XR. Uma delas utilizar
outros antidepressivos de dupla ao sobre 5HT e NA,
como a mirtazapina, possivelmente, retornando a
determinados antidepressivos tricclicos ou inibidores
da monoamina oxidase (IMAO). Outra forma seria
utilizar associaes farmacologicamente racionais de
drogas com mecanismo potencialmente sinrgicos.Um
exemplo bvio de como proporcionar dupla inibio de
recaptao serotoninrgica e noradrenrgica seria
acrescentar reboxetina a um ISRS.

DUPLA AO SEROTONINRGICA
E NORADRENRGICA POR MEIO
DE ANTAGOSMO ALFA 2
O bloqueio da bomba de recaptao de monoaminas
oxidase (MAO) no so os nicos mecanismos
capazes de aumentar a serotonina e a noradrenalina.
Outra forma de elevar os nveis de serotonina e
noradrenalina por intermdio do bloqueio dos
receptores alfa 2. Lembremos que a noradrenalina
interronpo sua prpria liberao mediante a interao
com auto-recptores alfa 2 pr-sinpticos nos
neurnios nordrenrgicos a noradrenalina tambm
interrompe a liberao de serotoninrgicos

Se for administrado um antagonista alfa 2, a

noradrenalina deixa de interromper sua
prpria
liberao
e
os
neurnios
noradrenrgicos ficam, assim, desinibidos.
Isto , o antagonista alfa 2 corta o cabo do
freio
do
neurnio
noradrenrgico,
aumentando, assim, a liberao de
noradrenalina

Portanto, os neurnios serotoninrgicos se

desinibem. De modo semelhante s suas aes
nos neurnios noradrenrgicos, os antagonistas
alfa 2 atuan nos serotoninrgicos cortando o
cabo do freio responsvel pela inibio
noradrenrgica sobre a serotonina. Ocorre,
conseqentemente, aumento da liberao de
serotonina. Da mesma forma, os antagonistas
alfa 2 no permitem que a noradrenalina
interrompa a liberao de serotonina.

Um segundo mecanismo de aumento da liberao de

serotonina, aps a administrao do antagonista alfa
2, pode ser ainda mais importante. Lembremos que
os neurnios noradrenrgicos que partem do lcus
coeruleus inervam os corpos celulares dos neurnios
serotoninrgico da rafe mesenceflica. O estmulo
noradrenrgico aumenta a liberao de serotonina
por intermdio do receptor alfa 1 ps-sinptico.

Assim, quando a noradrenalina desinibida

na via noradrenrgica que chega rafe, sua
liberao estar aumentada, estimulando os
receptores alfa 1 e provocando mais liberao
de serotonina. Isso o mesmo que pisar no
acelerador de serotonina. Portanto, os
antagonistas alfa 2 tanto cortam o cabo do
freio quanto pisam no acelerador da liberao
de serotonina.

Os antagonistas alfa 2, portanto, possuem

dupla ao, aumentando a liberao de
serotonina e noradrenalina. Embora no exista
antagonista alfa 2 seletivo para uso como
antidepressivo, uma droga com propriedades
alfa 2 proeminentes, a mirtazapina,
comercializada em todo o mundo com essa
indicao.

A mirtazapina no bloqueia qualquer

transportador de monoamina mas, ale, de suas
potentes aes antagnicas sobre os
receptores alfa 2, tambm possui essas aes
sobre os rexeptores serotoninrgicos 2A, 2C e
3 e sobre os receptores histaminrgicos 1.

Alm de sua eficcia como antidepressivo de

primeira linha, a mirtazapina pode ter a eficcia
aumentada em funo do seu duplo mecanismo de
ao principalmente em associao com outros
antidepressivos que bloqueiam a recaptao de
serotonina e/ou noradrenalina. Isso ser til no
transtorno do pnico, transtorno de ansiedade
generalizada e outros transtornos da ansiedade, mas
ainda no foi extensivamente estudada nessas
indicaes.

Dois outros antagonistas alfa 2 foram

comercializados como antidepressivos em
outros pases, exceto nos Estados Unidos: a
mianserina (em todo o resto do mundo) e o
setiptileno (no Japo). A mianserina possui
propriedade antagonistas alfa 1, que inibem
sua
capacidade
de
aumentar
a
neurotransmisso, serotoninrgica.

Assim,
essa
droga
aumenta
predominantemente
a
neurotransmisso
noradrenrgica, embora possua propriedades
associadas de antagonismo aos receptores
5HT2A, 5HT2C, 5HT3 e H1. A ioimbina
tambm antagonista alfa 2, mas suas
propriedades de antagonismo alfa 1 diminuem
igualmente suas aes pr-monoaminrgicas.

Diversos antagonistas alfa 2 seletivos, incluindo

idazoxan e flparoxan, foram testados, mas ainda no
demonstraram eficcia antidepressiva robusta, alm
de nem sempre serem bem tolerados, porque podem
provocar pnico ansiedade e eraes prolongadas am
homens.

ANTAGONISTAS DE DUPLA AO SOBRE RECEPTORES DE

SEROTONINA 2A E INIBIO DA RECAPTAO DE SEROTONINA

Diversos antidepressivos compartilham a capacidade

de bloquear os receptores serotoninrgicos 2A e a
recaptao de serotonina. De fato, alguns dos
antidepressivo tricclicos, como a amitriptilina,
nortriptilina, doxepina e, principalmente, amozapina,
possuem essa combinao de aes na sinapse
serotoninrgica. Como a potncia do bloqueio de
receptores
serotoninrgicos
2A
varia
consideravelmente entre os tricclicos, no est
evidente quo importante essa caracterstica para as
suas aes teraputicas em geral.

Contudo, h outra classe qumica de antidepressivos

conhecidos como fenilpiperazinas, que so mais
seletivos do que os antidepressivos tricclicos e cuja
ao farmacolgica mais potente o bloqueio dos
receptores serotoninrgicos 2A. Inclui os agentes
nefazodona e trazodona. Ambos tambm bloqueiam a
recptao a recaptao de sertonina, mas o fazem de
forma menos potente do que os antidepressivos
tricclicos ou os ISRS.

Como o mecanismo farmacolgico de dupla

ao dos antagonistas serotoninrgicos 2A /
inibidores da recaptao de serotonina deriva
da associao de antagonismo poderoso dos
receptores de serotonina 2A, com bloqueio
mones potente da recaptao de serotonina,
essas drogas so classificadas separadamente
como
antagonistas
serotoninrgicos
2A/inibidores da recaptao (ASIR).

A nefazodona o membro tpico dos antidepressivos

da classe dos ASIR. um poderoso antagonista
serotoninrgico 2A, com aes secundrias de
inibio de recaptao de serotonina e de
noradrenalina. A nefazodona tambm bloqueia os
receptores alfa 1, mas as conseqncias clnicas
geralmente no so importantes, talvez porque sua
inibio da recaptao de noradrenalina reduza essa
ao in vivo.

A principal diferena entre os ASIR e outras classes

de
antidepressivos
que
os
ASIR
so
predominantemente antagonistas 5HT2A. Intensidade
menor porm importante de inibio da recaptao de
5HT tambm ocorre. Isso , o ASIR nefazodona pode
explorar o efeito oposto natural entre os receptores
5HT2A, aumentando a 5HT por meio do bloqueio de
recaptao e, simultaneamente, bloqueando suas
aes nos receptores 5HT2A.

Normalmente, a estimulo dos receptores 5HT2A

abranda os efeitos da estimulao dos receptores
5HT1A. Isso tambm pode ocorrer com a expresso
gnica decorrente da estimulao de 5HT1A que sofre
oposio da estimulao concomitante dos
receptores 5HT2A.

Por outro lado, se os receptores 5HT2A forem

bloqueados em vez de estimulados, no se verifica a
influncia inibitria normal sobre os receptores
5HT1A. Isso pode, indiretamente, potencializar os
efeitos da estimulao dos receptores 5HT1A, j que
estes no so mais abrandados pela estimulao de
5HT2A. Esse fenmeno pode ocorrer tambm em nvel
gnico.

A nefazodona pode, portanto, no ter suas aes

teraputicas mediadas meramente pelo bloqueio de
receptores 5HT2A. De fato, antagonistas 5HT2A
seletivos foram testados na depresso e no
demonstraram ser antidepressivos particularmente
eficazes. A capacidade de aumentar a 5HT mediante a
inibio da recaptao, resultando em estmulo dos
receptores 5HT1A, pode, portanto, ser parte
importante da ao da nefazodona.

Sem a estimulao de 5HT1A, o antagonismo de

5HT2A no teria o que potencializar. Esse principio
ser visto com mais detalhes na seo sobre
associaes de antidepressivos, em que os ISRS so
associados a outros antagnoistas 5HT2A, como os
antipsicticos atpicos, nos casos resistentes de
depresso.

A combinao da ao agoista indireta de 5HT1A com

o antagonismo direto de 5HT2A outro exmplo de
polifarmcia intramolecular que explora o
sinergismo que existe nesses dois mecanismos,
sugerindo,
ainda,
que
dois
mecanismos
antidepressivos podem ocasionalmente ser melhores
do que apenas um.

Quando a recaptao da 5HT inibida seletivamente

pelos ISRS, essa ao estimula virtualmente todos os
receptores de serotonina em decorrncia do aumento
dos nveis desse neurotransmissor. Embora isso
tenha sido comprovado como muito til no tratamento
da depresso e de outros transtornos, tambm tem
seus custos.

Por exemplo, discutimos como a estimulao dos

receptores 5HT2A na rafe pode diminuir a depresso,
mas tambm como a estimulao dos receptores
5HT1A e 5HT2C no sistema lmbico pode provocar
agitao ou ansiedade e tambm como a estimulao
dos receptores 5HT2A na medula espinhal pode levar
a disfuno sexual.

Assim, uma droga que associa bloquear da

recaptao de 5HT com potente antagonismos dos
receptores 5HT2A teoricamente reduz as aes
indesejveis da 5HT, que estimula esses receptores.
Nesse caso, a competio entre o bloqueio de
recaptao de 5HT e o potente antagonismo do
receptor 5HT2A resulta em antagonismo global desse
receptor.

De fato, falta nefazodona, teoricamente, o potencial

para provocar os efeitos adversos disfuno sexual,
insnia e ansiedade associada aos ISRS.
A experincia clnica sugere que a nefazodona
tambm pode ser til no transtorno do pnico, no
transtorno de estresse ps-traumtico e no transtorno
de ansiedade generalizada, porm, sem os efeitos
colaterais decorrentes da estimulao de 5HT2A pelos
ISRS.

A trazodona foi o primeiro membro dos

antidepressivos pertencentes ao grupo dos ASIR. Ela
tambm bloqueia os receptores alfa 1 e os
histamnicos. Talvez devido a suas propriedades de
bloqueio deste ltimos, extremamente sedativa. Por
essa razo, seu uso como antidepressivo tende a ser
limitado, mas bem aceita como excelente hipntico
que no causa dependncia. Entretanto, nunca foi
comercializada para essa indicao.

As doses sedativas e hipnticas geralmente so

menores que aquelas necessrias ao
antidepressiva eficaz. A trazodona utilizada
principalmente como complemento de outros
antidepressivos, porque aumenta a tolerabilidade aos
ISRS, pelo bloqueio dos efeitos colaterais decorrentes
da estimulao dos receptores 5HT2A, como insnia e
agitao.

Alm disso, tambm pode aumentar a eficcia

teraputica dos ISRS, talvez explorando o sinergismo
do bloqueio dos receptores 5HT2A somado
estimulao dos receptores 5HT1A citados
anteriormente. Um efeito raro porm problemtico da
trazodona o priapismo (erees prolongadas,
geralmente dolorosas), que tratado com injeo de
agonista alfa-adrenrgicos no pnis para reverte-lo e
evitar leses vasculares penianas.

A nefazodona est sendo avaliada sob a forma de

liberao prolongada, o que diminuir o nmero de
doses para uma vez ao dia e poder reduzir seus
colaterais. O YM992 outro antagonista do receptores
de serotonina 2A, com propriedades de inibio da
recaptao de serotonina, que est sendo testado
como antidepressivo.
Outros antagonistas 5HT2 mais seletivos foram
testados e descartados como antidepressivos
potenciais, incluindo a ritanserina e a amesergida.
Contudo, o MDL-100907 e o SR46349 so antagonistas
5HT2A seletivos, atualmente sendo avaliados na
esquizofrenia.

DROGAS ESTABILIZADORAS DO HUMOR

Ltio, o Estabilizador Clssico
Os transtornos do humor, caracterizados por elevaes e
depresses do humor acima e abaixo do normal, so
classicamente tratados com ltio, on cujo mecanismo de
ao no conhecido. Esse mecanismo pode envolver
locais do receptor, no sistema de segundos mensageiros,
talvez como inibidor da enzima denominada
monofosfatase de inositol, envolvidas no sistema do
fosfaditil inositol como modulador das protenas G, ou
mesmo como regulador da expresso gnica por meio de
modulao da protena cinase C.

O ltio no apenas trata episdios agudos de mania e

hipomania, como tambm foi o primeiro psicotrpico
comprovado como preventivo de episdios recorrentes da
doena. O ltio tambm pode ser efetivo no tratamento e
na preveno de episdios mistos. Em geral, o ltio
efetivo em apenas 40% a 50% dos pacientes. Ademais,
muitos pacientes no o toleram devido a numerosos
efeitos colaterais, incluindo sintomas gastrintestinais,
como dispepsia, nuseas, vmitos e diarria, bem como
ganho de peso, queda de cabelos, acne, tremor, sedao,
prejuzo da cognio e incoordenao motora. H tambm
efeitos adversos em longo prazo sobre a tiride e o rim. O
ltio possui uma estreita janela teraputica, demandando
monitorizao dos nveis plasmticos.

ANTICONVULSIVANTES COMO ESTABILIZADORES

DO HUMOR
Baseando-se em teorias de que a mania pode
acender (Kindle) mais episdios de mania, inferiu-se
um paralelo lgico com os transtornos convulsivos, j
que convulses podem desencadear mais
convulses. Assim, foram realizados ensaios com
diversos anticonvulsivantes, iniciando-se com a
carbamazepina. Vrios outros esto demonstrando
indcios de eficcia no tratamento da fase manaca do
transtorno bipolar. Apenas o cido valprico,
entretanto, est aprovado para uso nessa indicao.

O mecanismo de ao dos anticonvulsivantes permanece

mal caracterizado, tanto em termos dos efeitos
anticolvulsivantes
quanto
seus
efeitos
como
estabilizadores do humor e antimanacos. possvel que
atuem por meio de mltiplos mecanismos de ao. Na
membrana celular, os anticonvulsivantes parecem agir
sobre os canais inicos, incluindo os de sdio, potssio e
clcio. Mediante a interferncia nos movimentos do sdio
nos canais voltagem-dependentes, por exemplo, vrios
anticonvulsivantes resultam em bloqueio do influxo de
sdio dependente do uso. Isto , quando os canais de
sdio esto sendo usados durante a atividade neuronal,
como nas convulses, os anticonvulsivantes podem
prolongar sua inativao, proporcionando, dessa forma, a
ao anticonvulsivante.

Ainda no se sabe se esse mecanismo tambm a

causa da estabilizao do humor dessas drogas.
Quando os canais inicos so inativados, isso pode
resultar em alteraes da neurotransmisso
excitatria e inibitria. O glutamato o
neurotransmissor excitatrio universal e o cido
gamaaminobutrico (GABA), o inibitrio universal.

Os
anticonvulsivantes
parecem
modular
particularmente os efeitos do neurotransmissor
inibitrio GABA, aumentando sua sntese e liberao,
inibindo sua metabolizao, reduzindo sua recaptao
nos neurnios GABArgicos ou aumentando seus
efeitos nos receptores de GABA. Algumas dessas
aes podem ser conseqncia das aes
anticonvulsivantes nos canais inicos.

Os anticonvulsivantes tambm podem interferir na

neurotransmisso por meio do neurotransmissor
excitatrio glutamato, em particular diminuindo sua
liberao. Simplificando, a neurotransmisso inibitria
do GABA pode ser aumentada e a neurotransmisso
excitatria do glutamato pode ser reduzida pelos
anticonvulsivantes

Outras aes de algumns antivulsivantes incluem

inibio da enzima anidrase carbnica, modulao
negativa da atividade dos canais de clcio e aes
sobre os sistemas de segundos mensageiros,
incluindo inibio da fosfocinase C. Alm do segundo
mensageiro, h a possibilidade de que os sistemas de
segundos mensageiros sejam afetados de modo
anlogo hiptese sugerida para o ltio.

valprico. Embora seu mecanismo de ao exato ainda no seja

conhecido, o cido valprico (tambm valproato de sdio ou
valproato) pode inibir a funo dos canais de clcio e/ou sdio e
talvez, assim potencializar a ao inibitria do GABA, alm de
reduzir a ao excitattia do glutamato. Uma apresentao
farmacutica particular e patenteada do cido valprico,
denominada Depakote, reduz os efeito colaterais gastrintestinais.
A forma Depakote do cido valprico aprovada para a fase
aguda do transtorno bipolar. tambm freqentemente utilizada
em longo prazo, embora seus efeitos profilticos no tenham
sido to bem definidos. O cido valprico atualmente bastante
utilizado como tratamento de primeira linha nos transtornos
bipolares, bem como em associao com o ltio nos pacientes
refratrios monoterapia com este ltimo e, em especial, nos
pacientes com ciclagem rpida e episdios mistos. O uso por via
oral pode levar rapidamente estabilizao e os nveis
plasmticos devem ser monitorizados a fim de mant-lo dentro da
faixa teraputica.

O cido valprico pode ter efeitos colaterais

inaceitveis, como queda de cabelos, ganho de peso e
sedao. Certos problemas podem limitar a utilidade
do cido valprico em mulheres em idade de procriar,
incluindo o fato de que pode causar defeitos do tubo
neural no feto em desenvolvimento. Distrbios da
menstruao,
ovrios
policsticos,
hiperandrogenismo, obesidade e resistncia insulina
tambm podem estar associados ao tratamento com
cido valprico.

Carbamazepina. O anticonvulsivante carbamazepina

na verdade foi o primeiro a coprovar sua eficcia na
fase manaca do transtorno bipolar, mas no foi
aprovado para essa utilizao por instituies
reguladoras como a Food and Drug Administration
(FDA). Seu mecanismo de ao pode ser o de
aumento da funo do GABA, talvez em parre devido a
aes sobre os canais de sdio e/ou potssio. Uma
vez que sua eficcia est menos documentada e seus
efeitos colaterais podem incluir sedao e alteraes
hematolgicas, no to bem aceita como medicao
de primeira linha no tratamento dos transtornos do
humor, como o ltio ou o cido valprico.

Lamotrigina. A lamotrigina aprovada como

anticonvulsivante, porm, no como estabilizador do
humor. Acredita-se que iniba os canais de sdio e a
liberao de glutamato. Numerosos relatos sugerem
que a lamotrigina no s capaz de estabilizar
episdios manacos bipolares e mistos, como tambm
pode ser til nos episdios depressivos dessa
doena. Esto sendo realizados ensaios adicionais
quando segurana e eficcia da lamotrigina nos
transtornos do humor.

Gabapentina. Este composto foi sintetizado como anlogo do

GABA, mas verificou-se que no modula diretamente o
receptor do GABA. Tambm pode interagir com o transportador
do GABA e aumentar os nveis deste neurotransmissor.
Diminui tambm os nveis de glutamato. aprovado como
anticonvulsivante e inicialmente sua eficcia foi observada em
relao melhora do humor e da qualidade de vida em
pacientes com transtornos convulsivos. Numerosos estudos
sugerem eficcia na fase manaca do transtorno bipolar e esto
sendo realizadas avaliaes clnicas adicionais quando
eficcia como estabilizador do humor. Um anlogo da
gabapentina, denominado pregabalina, tambm est sendo
submetido avaliao clnica como anticonvulsivante e
estabilizador do humor.

Topiramato. Este outro composto aprovado como

anticonvulsivante e sendo clinicamente como
estabilizador do humor. Seu mecanismo de ao
parece anvolver o aumento da funo do GABA e
reduo da funo do glutamato por meio da
interferncia com os canais de clcio e de sdio. Alm
disso, um inibidor fraco da anidrase carbnica. As
aes estabilizadoras do humor do topiramato podem
ocorrer com doses menores do que as necessrias
para suas aes anticonvulsivantes. Esse composto
tambm possui o interessante efeito colateral perda
de peso em alguns pacientes, efeito que o torna nico
entre os estabilizadores do humor, que geralmente
provocam aumento do peso.

Benzodiazepnicos. Os benzodiazepnicosPossuem
aes anticonvulsivanes, principalmente o diazepam
venoso e o clonezepam oral. So tambm sedativos
Essas duas aes conduziram ao uso de
benzodiazepnicos no tratamento dos transtornos do
humor, principalmente como uso complementar na
agitao e no comportamento psictico durante a fase
de mania aguda. Os benzodiazepnicos tambm so
amplamente utilizados na ansiedade e nos distrbios
do sono.

Antipsicticos. Os neurolpticos clssicos, como o haloperidol

e a fenotiazina, h muito desempenham papel importante no
tratamento da agitao e da psicose manacas. Mais
recentemente, os antipsicticos atpicos (risperidona,
olanzapina e quetiapina) comearam a substituir os
neurolpticos mais antigos e assumir papel complementar no
tratamento dos transtornos do humor. Os antipsicticos
atpicos tambm podem melhorar o humor na esquizofrenia.
Atualmente, esto sendo utilizados mais amplamente no
tratamento da fase manaca do transtorno bipolar. Estudos
clnicos tambm esto sendo realizados para determinar o
papel desses agentes no tratamento em longo prazo do
transtorno bipolar, incluindo uso como primeira linha,
manuteno e uso associado aos estabilizadores do humor no
tratamento de casos resistentes, principalmente misto e de
ciclagem rpida.

ASSOCIAES DE DROGAS NOS PACIENTE RESISTENTES

AO TRATAMENTO POLIFARMCIA RACIONAL
At o momento, abordamos muitos membros individuais da
farmcia da depresso. Portanto, mais de duas dzias de
drogas diferentes, atuando por intermdio de oito mecanismos
distintos, so teis no tratamento dos casos tpicos de
depresso. Contudo, os psicofarmacologista esto sendo cada
vez mais solicitados a proporcionar tratamento aos pacientes
que no respondem ao tratamento inicial com um ou outro
entre os antidepressivos disponveis na farmcia da
depresso. A seo seguinte uma discusso algo complexa
de como diferentes drogas so associadas para tratar a
depresso e os transtornos bipolares, e pode no interessar ao
iniciante.

Assim, alguns leitores que desejarem evitar essa

seo, podem passar para a seo sobre
eletroconvulsoterapia.
A estratgia mais freqente no tratamento dos
pacientes que no respondem a diversas
monoterapias com diferentes antidepressivos
potencializar o tratamento com um segundo agente.
Esses casos resistentes (tambm denominados
refratrios) foram classicamente abordados de acordo
com um algoritmo, em primeiro lugar tentando
agentes nicos de diferentes classes farmacolgicas
e, ento, reforando-os com uma segunda droga,
formando diversas associaes medicamentosas
possveis.

Os tre agentes potencializadores mais estudados so

o ltio, o hormnio tiroidiano e a buspirona. Outras
estratgias de reforo citadas aqui so comumente
empregadas na prtica, mas seu uso freqentemente
baseia-se mais na intuio e em casos isolados do
que em estudos cientficos.

LTIO E OUTROS ESTABILIZADORES DO HUMOR COMO

AGENTES POTENCIALIZADORES

O ltio o potencilaizador clssico na depresso unipolar

resistenteao tratamento de primeira linha com antidepressivos.
O ltio capaz de potencializar as apes antidepressivas por
maio de atuao sinrgica sobre os sistemas de segundos
mensageiros.
Estudos
iniciais
indicam
que
os
anticonvulsivantes estabilizadores do humor tambm so
capazes de potencializar respostas insuficientes ao tratamento
com antidepressivos para a depresso bipolar; contudo, nesse
transtorno, os estabilizadores do humor so o tratamento de
primeira linha e os antidepressivos so administrados para
potencializar resposta insuficiente aos primeiros, e no o
contrrio.

HORMNIO TIROIDIANO COMO AGENTE

POTENCIALIZADOR
Como a doena tiroidiana est freqentemente associados
depresso, principalmente em mulheres, h muito verificouse que o tratamento das alteraes tiroidianas tambm pode
reverter a depresso. Isso particularmente verdadeiro no
tratamento do hipotiroidismo com reposio do hormnio
tiroidiano. Observou-se que a administrao suplementar de
hormnio tiroidiano aos pacientes deprimidos que no
respondem a antidepressivos, porm, que no tm
hipotiroidismo franco, pode reforar a resposta do
antidepressivo. O hormnio tiroidiano tambm
freqentemente administrado aos pacientes bipolares
resistentes aos estabilizadores do humor, principalmente
aqueles com ciclagem rpida.

BUSPIRONA, O AGENTE POTENCIALIZADOR

SEROTONRGIVO 1A
O agonista parcial do receptor de serotonina 1A, buspiron, com
utilzao no tratamento de ansiedade generalizada, tambm
popularmente utilizado como potencializador na depresso
resistente ao tratamento, principalmente na Amrica do Norte.
Se a serotonina estiver muito baixa ou depletada nos
neurnios serotoninrgicos, durante a depresso, no pode ser
liberada em grande quantidade para que o ISRS bloqueie sua
recaptao. Assim, haveria, teoricamente, dessensibilizao
inadequada dos auto-receptores 5HT1A somatodendrticos. Ao
contrrio dos ISRS, cujas aes dependem da liberao
endgena de serotonina, a buspirona no depende dos nveis
desse neurotransmissor porque tem aes diretas sobre os
receptores 5HT1A.

Assim, a buspirona pode ser capaz de dar o passo

inicial no processo de dessensibilizao de forma
direta. Inicialmente, a buspirona tambm lentifica os
impulsos neuronais, o que pode ajudar o neurnio a
refazer seu estoque de serotoniina.
Portanto, a buspirona sinrgica aos ISRS. Levandose em consoderao que a buspirona um agonista
parcial e, com isso, bloqueia parcialmente os autoreceoptores 5HT1A, pode at atuar mais rapidamente
que o ISRS. O bloqueio desses imediatamente,
enquando sua estimulao causa desinibio taria
devido
ao
tempo
necessrio
para
sua
dessensibilizao.

PINDOLOL, OUTRO AGENTE POTENCIALIZADOR

SEROTONINRGICO 1A
A idia de bloquear auto-receptors somatodendrtico 5HT1A
tambm aproveitada com o pindolol, bloqueador betaadrenrgico que atua igualmente como antagonista muito
parcial dos receptores 5HT1A. Estudos pr-clnicos sugerem
que o pindolol pode desisnibir imediatamente os neurnios
serotoninrgicos, levantando a hiptese de ser um
antidepressivo com incio de ao rpida ou um
potencializador. Alguns estudos clnicos sugerem que a
potencializao com pindolol pode acelerar o incio de ao
dos ISRS ou pode aumentar a resposta insuficiente aos ISRS.
Entretanto, nem todos os pequisadores concordam. Apesar
disso, os antagonistas 5HT1A esto sendo desenvolvidos
como possveis antidepressivos de incio de ao rpido.

ASSOCIAO DE INIBIDOR DA MONOAMINA OXIDASE E

ANTIDEPRESSIVOS TRICCLICOS

Uma estratgia antiga de potencializao pouco

prestigiada nos ltimos anos associar, muito
cuidadosamente, um ADT e um IMAO. Devido a seus
perigos portenciais (p.ex. sbitos episdios
hipertensivos, hipotenso ortosttica, interaes
medicamentosas e alimentares, obesidade), assim
como a ampla variedade de outras combinaes
antidepressivas atualmente disponveis, essa
associao raramente necessria ou justificada

ESTRGENO E HORMNIOS DA REPRODUO COMO

POTENCIALIZADORES DOS ANTIDEPRESSIVOS
Outra associao teraputica envolvendo hormnio a reposio de
estrgeno, em acrcimo ao antidepressivo epecialmente ISRS, em
mulheres na peri ou ps-menopausa, refratrias ao tratamento
antidepressivo prescrito em monoterapia. Infelizmente, h poucos
estudos clnicos controlados, se que existe algum, que
proporcionem orientao sobre como associar estrgeno
comantidepressivos. Numerosos relatos de casos demonstram que
algumas mulheres que no responderam a antidepressivos o fazem
com estrgenos , e outras mulheres respondem a esse hormnio
acrescido ao antidepressivo, quando no responderam a este ltimo
isoladamente. Como o estrgeno , por si s, um ativador direto da
transcrio, pode ser capaz de atuar sinergicamente com a
transcrio ativada pelo ISRS no genoma, produzindo resultado
molecular superior quele do antidepressivo isolado.

Outras abordagens com hormnios da reproduo

consistem em evitar o uso clnico de
estrgeno/progestnicos, descartar progestnico ou
acrecentar testosterona ou didroepiandrosterona
(DHEA). Tais abordagens ainda no foram foram
comprovadas e sugerem a realizao de estudos
controlados que demonstrem sua utilidade como
estratgia de potencializao dos antidepressivos,
tanto nas mulheres quanto nos homens.

ASSOCIAES COM HIPNTICOS E ANSIOLTICOS

A insnia uma condio co-mrbida comum na depresso e,
frequentemente, agravada pelo antidepressivos, particularmente
os ISR. Quando a insnia persiste de avaliao adequada e das
tentativas para reduzi-la por intermdio de outra abordagens, com
freqncia necessrio utilizar um hipntico-sedativo
concomitantemente, sobretudo um no-benzodiazepnico de ao
curta com incio de ao rpido, como zaleplon ou zolpidem. s
vezes, um benzodiazepnico hipntico-sedativo, como triazolam
ou temazepam, pode ser necessrio. Se a ansiedade persistir
durante o dia e no puder ser tratada de outra forma, pode ser
necessrio acrescentar um benzodiazepnico ansioltico, como
alprazolam ou clonazepam ou clonazepam. O uso de hiponticosedativos e ansiolticos deve ser, sempre que possvel, de curta
durao.

ASSOCIAES PARA TRANSTORNOS BIPOLARES

A associao de dois ou mais psicotrpicos a regra,
em vez da exceo, no tratamento do transtorno
bipolar. Os tratamentos de primeira escolha so o ltio
e o cido valprico. Quando os pacientes no
estabilizam na fase manaca aguda com um desses
tratamentos, o agente prefervel de segunda escolha
um antipsictico atpico. Os antipsicticos atpicos
esto se tornando tratamentos de primeira linha na
fase manaca do transtorno bipolar.

Se a monoterapia com ltio, cidos valprico ou

antipsicticos atpicos no for eficaz na fase aguda,
estes podem ser usados concomitantemente. Se isso
ainda no for eficaz, um benzodiazepnico ou um
antipsictico convencional (isto , um neurolptico)
pode ser acrescentado monoterapia de primeira ou
segunda linha, principalmente nos pacientes mais
graves. Ou seja, benzodiazepnicos sedativos podem
ser utilizados para menores graus de agitao, mas
antipsicticos neurolpticos podem ser necessrios
para os pacientes mais graves e descontrolados. Os
neurolpticos devem ficar restritos faze aguda e ser
administrados cautelosamente.

Para o tratamento de manuteno, o insucesso dos

estabilizadores de humor de primeira linha ou dos
antipsicticos de segunda linha em controlar os
sintomas adequadamente pode levar a tentativas com
monoterapia por meio de outros anticonvulsivantes
como carbamazepina, lamotrigina, gabapentina e
topiramato (monoterapia de terceira linha).
Em
primeiro
lugar,
os
anticonvulsivantes,
particularmente o cido valprico, a\gora so
considerados excelentes opes de primeira escolha,
juntamente com o ltio, embora este seja o nico
agente aprovado para tal utilizao.

Em segundo lugar, antipsicticos atpicos so claramente

escolhas de segunda linha no tratamento de manuteno do
transtorno bipolar, quando um ou mais estabilizadores
isolados ou associados no forem indicados. Alm disso, os
antipsicticos atpicos tambm esto se tornando primeira
escolha para o tratamento de manuteno do transtorno
bipolar, medida que evoluem os dados sobre segurana e
eficcia, a partir de estudos controlados.
Em terceiro lugar, os antidepressivos no so benignos nessa
condio. Embora muitos pacientes bipolares tenham sido
classicamente mantidos com ltio e um antidepressivo,
atualmente se reconhece que os antidepressivos
freqentemente descompensam os bipolares, ocasionando no
apenas mania franca ou hipomania, mas tambm quadros
misto e ciclagem rpida, muito mais difceis de serem
reconhecidos e tratados.

A tendncia atual utilizar antidepressivos de forma

parcimoniosa e, quando necessrio, apenas na presena de
robusta estabilizao do humor com estabilizadores,
antipsicticos ou ambos. De fato, tanto os estabilizadores
quanto os antipsicticos atpicos podem ser teis na fase
depressiva da doena bipolar, diminuindo, ou talvez
eliminando, a necessidade de antidepressivos, considerados
potencialmente desestabilizadores nos pacientes bipolares.
Assim, os antidepressivos atualmente esto relegados
terceira escolha no transtorno bipolar, depois do ltio ou dos
anticonvulsivantes que possuem atividade estabilizadora do
humor, e dos antipsicticos atpicos. Essa uma estratgia
que evita os antidepressivos no tratamento do transtorno
bipolar.

Associaes medicamentosas no tratamento de

manuteno do transtorno bipolar podem incluir dois
ou mais estabilizadores do humor; um estabilizador e
um antipsictico atpico; um estabilizador e/ou
antipsictico atpico com um benzodiazepnico; um
estabilizador com hormnio tiroidiano e, mesmo, um
estabilizador e/ou antipsictico atpico com um
antidepressivo.

ABORDAGEM RACIONAL DA ASSOCIAO DE

ANTIDEPRESSIVOS COM OUTROS ANTIDEPRESSIVOS
No momento atual em que predomina o managed care, o
psicofarmacologista ou psiquatra pode ter que lidar quase
exclusivamente com pacientes resistentes aos tratamentos
convencionais, j que os casos menos difceis so tratados em
atendimento primrio de baixo custo. Assim, os casos difceis
so encaminhados seletivamente. O tratamento de pacientes
resistentes s estratgias bem documentadas com o uso de
outras estratgias no to bem comprovadas, porm racionais
do ponto de vista farmacolgico e molecular, no tarefa para
iniciantes. Nem tampouco para aqueles que desejam
trabalhar de acordo com as diretrizes aprovadas por agncias
reguladoras governamentais e com base em numerosos
ensaios clnicos controlados.

A base lgica para a utilizao da associao de dois

antidepressivos envolve diversos fatores. Em primeiro lugar,
determinadas associaes de antidepressivos podem explorar
propriedades farmacolgicas e moleculares teoricamente
sinrgicas, com o propsito de potencializar a
neurotransmisso monoamnrgica. Em segundo lugar, as
evidncias de segurana e eficcia de algumas associaes de
antidepressivos provm de relatos de casos e de uso clnico
no-controlado. Finalmente, a idia de utilizar mltiplos
mecanismos farmacolgicos simultaneamente para os casos
mais difceis j uma abordagem teraputica reconhecida em
outras reas da medicina, como no tratamento de infeces
bacterianas ou pelo HIV, do cncer e da hipertenso
resistentes.

Diagnstico de resistncia ao tratamento. Muitos pacientes tm

dificuldades com antidepressivos e, aps tentativas com vrias
drogas, fcil concluir que so resitentes ao tratamento. Antes
de concluir que o paciente no esta respondendo aos
antidepressivos e, portanto, portanto verdadeiramente
resistente, necessrio rever cuidadosamente a histria do
tratamento para excluir intolerncia medicao que pode
simular resistncia (p.ex. tentativas com muitos medicamentos,
porem, poucas tentativas com doses plenas, durante 4 a 8
semanas). A soluo para a intolerncia pode estar na
potencializao com um antidepressivo que cancele os efeitos
colaterias do outro que no tolerado.

Outra situao a ser excluda na definio de resistncia ao

tratamento da depresso o erro diagnstico, considerando
como portador de depresso unipolar resistente o paciente na
verdade portador de transtorno bipolar.Ou seja, o paciente
aparentemente unipolar com agitao induzida por medicao
pode, na verdade, ser um bipolar com ciclagem rpida induzida
por antidepressivo ou ser portador de mania mista de um
transtorno bipolar no identificado. Essa situao ser
frequntemente exarcebada com a associao de dois
antidepressivos. A soluo para esse problema pode, de fato,
ser a interrupo dos antidepressivos e a otimizao do
tratamento com estabilizadores do humor e antipsicticos
atpicos antes de usar qualquer antidepressivo.

PRNCPIOS DA ASSOCIAO DE ANTIDEPRESSIVOS

O primeiro princpio da associao de antidepressivos a
combinao de mecanismos, e no apenas de medicamentos.
Isto , importante que os mecanismos sejam associados; os
medicamentos so apenas as mulas que carregam
mecanismos em seus lombos. Algumas drogas possuem um
mecanismo de ao principal e outras, mecanismos
mltiplos.assim, a associao de duas drogas pode, de fato,
estar associando trs ou mais mecanismos. Alm disso, h
muitas mulas medicamentosas diferentes que carregam os
mesmos mecanismos, permitindo que mltiplas abordagens
atinjam qualquer mistura de mecanismos por meio da
utilizao de diversas associaes de drogas.

O segundo princpio da associao de antidepressivos

promover m matemtica. Isto ,a mistura bem-sucedida de
mecanismos farmacolgicos leva ao sinergismo das aes
teraputicas antidepressivas (onde 1 + 1 = 10). Alm disso, o
conhecimento dos mecanismos dos efeitos colaterais dos
antidepressivos pode levar a outras misturas bem-sucedidas
de mecanismos farmacolgicos, em que perfis de efeitos
colaterais opostos promovem tolerabilidade ( em outras
palavras, onde 1 + 1 = 0). As misturas mais inteligentes de
antidepressivos podem proporcionar ambas as formas de m
matemtica ao mesmo tempo, isto , potencializao sinrgica
da eficcia juntamente com aumento da tolerabilidade obtida
mediante a eliminao dos efeitos colaterais mtuos.

O terceiro princpio da associao de antidepressivos

explorar sinergismos teoricamente importantes dos
sistemas
monoaminrgicos
de
serotonina,
noradrenalina e dopamina. Especificamente, duas
aes farmacologicamente independentes em
qualquer dos sistemas monoaminrgicos podem ser
sinrgicas. Exemplos so a associao de bloqueio da
recaptao de serotomia ou noradrenalina com
bloqueio alfa 2, ou bloqueio de recaptao de 5HT
com antagonismo serotoninergico 2A.

Outro sinergismo teoricamente importante a ser

explorado no tratamento da depresso resistente
aquele entre a serotonina e a noradrenalina. Assim, a
potencializao da neurotransmisso em ambos os
sistemas monoaminrgicos com uma nica droga ou
com associao de drogas tambm pode aumentar a
eficcia teraputica na depresso resistente.

Sinergismo dentro do sistema serotoninrgico. A

potencializao da neurotransmio serotoninrgica
mostrou-se til no apenas na depresso resistente
ao tratamento, pem, na resistncia ao tratamento
dentro de toda a famlia do espectro da serotonina,
como o transtorno obsessivo-compulsivo, o
transtorno de pnico, a fobia social, o transtorno de
estresse ps-traumatico e a bulimia.

Um importante exemplo de sinergismo farmacolgico dentro

do sistema serotoninrgico a estratgia de antagonismo de
5HT2A.
Exemplo de estratgia serotoninrgica com bloqueio de
receptor 2A talvez mais freqentemente utilizado a
associaode um ISRS com a trazodona. H muito tempo, os
mdicos reconheceram que a tradozona melhora a agitao e a
insnia freqentemente associadas aos ISRS, permitido que
sejam
administradas
doses
elevadas
destes
e,
conseqentemente, aumentando sua eficcia, no apenas na
depresso, porm, no transtorno obcessivo-compulsivo e
outros transtornos ansiosos. Assim, ambos os tipos de
pssima matemtica esto em jogo nesse caso

Talvez o exemplo mais bem documentado da

estratgia com antagonistas serotoninergicos 2A seja
o uso dos antipsicticos atpicos para aumentar a
eficcia dos ISRS na depresso no-psictica
refratria.

Noradrenalina e sinergismo. O reforo da neurotransmisso

noradrengica pode ser til, no apenas na depresso em geral
, as nos respondedore parciais, principalmente naquele com
fadiga, apatia e lentificao congnitiva. Assim, inibidores
seletivos da recaptao de noradrenalina, como reboxetina, ou
inibidores no-seletivos da recaptao de noradrenalina, como
a desipramina, podem ser associados ao antideprissivo
noradrenrgico/ dopamenrgico bupropiona. A bupropiona ou
um inibidor da recaptao de noradrenalina tambm pode ser
associado a um estimulante liberador de dopamina (como
anfetamina, metifenidato, dietilpropiona ou fentermina) ou a um
agonista dopaminrgico direto, como o pramipexole. Isso pode
ser especialmente til nos pacientes como depresso
melanclica, ou naqueles que demandam um antidepressivo
juntamente com um estabilizador do humor na depresso
bipolar.

Estratgica herica: Potencializaro da serotonina e

da noradrenalina. Nos pacientes naid refratrios, pode
ser necessria a utilizao de estratgias de
associaes sertoninrgicas e adrenrgicas.
Essas associaes farmacolgicas especificas fazem
a mesma coisa variando de grau: reforam de modo
nico ou duplo a serotonina, a noradrenalina e/ou
dopamina.

Os efeitos resultantes dessas associaes ausncia

de reforo da neurotransmisso monoaminrgicas
correspondente simplesmente da neurotransmisso
monoaminrgica,dupla pontencializao. Uma das
associaes teoricamente mais podedrosas a da
venlafoxina inibio da recaptao e bloqueio alfa 2
para obteno de dupla desinibio, bem como aes
sobre 5HT e NA para potencializar os receptores 5HT
e 5HT1A, alem do bloqueio dos receptores 5HT2A.

A questo utilizar associaes medicamentos

seguras e racionais que explorem sinergismos
farmacolgicos e moleculares esperados, ao mesmo
tempo em que se promove mtua tolerabilidade. Cada
uma das associaes na figura 7-44 usada
clinicamente e tem ajudado alguns pacientes, mas no
outros. Infelizmente, h pouca documentao
cientifica da utilizao emprica de tais associaes
racionais, mas esto sendo efetuados muitos estudos,
que sevem esclarecer quais as melhores opes para
os casos mais difceis, em que os benefcios dessa
abordagem ultrapassam os riscos.