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Psicofarmacologia

Aula 1:
Interação fármaco-receptor
 Objetivos
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1. Entender a organização dos receptores e

enzimas
2. Descrever a organização geral da sinapse
3. Enumerar e descrever os principais tipos de
receptores de fármacos
4. Analisar o processamento de sinais decorrente
de interações fármaco-receptor
A sinapse como sítio de ação
das drogas psicotrópicas UNIFESSPA

● Stahl – A psicofarmacologia moderna é essencialmente o

estudo da neurotransmissão química
– Para entender
● ...a ação das drogas no cérebro
● ...o impacto de doenças do sistema nervoso central
● ...as consequências comportamentais de drogas psicotrópicas
(médicas ou não)
– é preciso conhecer os princípios da neurotransmissão química

● Neurotransmissão organizada em “três dimensões” -

espaço, tempo, e função
 Espaço – Organização
microanatômica do SNC UNIFESSPA

● O SNC é classicamente
representado como uma série de
conexões sinápticas entre neurônios

● O encéfalo, pensado
microanatomicamente, é como um
complexo diagrama de conexões,
nas quais impulsos elétricos são
conduzidos para onde a conexão
ocorre (i.e., sinapse)

● Transformação FM-AM na sinapse –

não há algo como “transmissão
sináptica”

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 Espaço – Organização
química do SNC UNIFESSPA

● Mensageiros químicos provenientes de um

neurônio podem transmitir informação para o
neurônio pós-sináptico (1) ou se “esparramar”
(difundir-se) para outros locais (2). →
TRANSMISSÃO VOLUMÉTRICA

● O mensageiro químico só irá agir se tiver

afinidade pelo alvo; em (3), por exemplo, o
neurotransmissor A não age sobre o alvo c
porque não tem afinidade por ele.

● O encéfalo não é só um conjunto de conexões,

mas também uma sofisticada “sopa química”

● Relevância para a psicofarmacologia: uma

droga irá agir em qualquer lugar onde houver
receptor, não só onde esses receptores são
inervados por sinapses específicas

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Tempo – Sinais de ação rápida
vs. sinais de ação lenta UNIFESSPA

● A ação de alguns mensageiros químicos é muito rápida,

iniciando-se depois de alguns poucos milissegundos
após a ocupação do receptor pelo neurotransmissor
– Ex.: Aminoácidos – Glutamato, GABA

● Outros efeitos podem demorar de muitos milissegundos

a vários segundos
– Neuromodulação – um sinal químico de ação lenta mas
sustentada pode “dar o tom” de um neurônio, produzindo sua
ação primária e modificando a ação de um outro mensageiro
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 Função –
Eventos
sinápticos
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● Eventos pré-sinápticos –
acomplamento excitação-
secreção
– Propagação do sinal
– Transdução do sinal

● Eventos pós-sinápticos
– Recepção
– Integração sináptica
– Codificação química e elétrica
– ...

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 Alvos dos fármacos
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●
Embora mais de 100 drogas essenciais sejam utilizadas na clínica dos
transtornos mentais, existem essencialmente seis tipos de locais de ação para
essas moléculas
– Canais iônicos transmembrana (~ 1/3 dos psicotrópicos)
– Receptores transmembrana acoplados a proteínas G intracelulares (~ 1/3 dos
psicotrópicos)
– Receptores transmembrana com domínios citosólicos enzimáticos
– Receptores intracelulares, incluindo enzimas, reguladores de transcrição e proteínas
estruturais
– Enzimas extracelulares e transportadores (~ 1/3 dos psicotrópicos)
– Receptores de adesão de superfície celular

●
Esses alvos são chamados de receptores – “macromoléculas que, através de
sua ligação a determinado fármaco, medeiam [as] alterações bioquímicas e
fisiológicas [produzidas pelo fármaco]”
 UNIFESSPA

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 UNIFESSPA

Transportadores de membrana

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Transportadores de membrana
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● Proteínas grandes que se ligam ao

neurotransmissor localizado do lado de fora da
membrana, transportando-o para o lado de
dentro
– Interrupção da transmissão e/ou reciclagem
(membrana celular)
– Armazenamento, proteção contra o metabolismo
(vesículas)
 Classificação e estrutura
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● Transportadores de
membrana plasmática
– SLC1 (glutamato) – 8TM,
dependente de Na+
– SLC5 (colina) – 13TM,
dependente de Na+ e Cl-
– SLC6 (monoaminas,
GABA, glicina) – 12TM,
dependente de Na+ e Cl-
– SLC38 (glutamina) –
11TM, dependente de Na+

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 Transportadores de
monoaminas UNIFESSPA

● Alta afinidade e baixa capacidade para seus substratos

específicos
– SLC6A4 – SERT ou 5-HTT (transportador de serotonina)
– SLC6A3 – NET (transportador de noradrenalina)
– SLC6A2 – DAT (transportador de dopamina)

● “Promiscuidade” do transportador – substratos falsos

(outras monoaminas, drogas) podem ser transportados
ou competir pelo substrato endógeno
– MDMA é substrato falso do SERT; D-anfetamina é substrato
falso do NET e do DAT
 Transportadores de
monoaminas UNIFESSPA

● A energia necessária para o

transporte é fornecida pelo
acoplamento do transporte de
sódio a favor de seu gradiente
com o transporte da monoamina
contra seu gradiente
– Sítios de ligação para o
neurotransmissor (ortostérico) e
para dois Na+
– Sítio(s) alostérico(s)

● O gradiente de sódio é mantido

por bombas de sódio e potássio

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 Estados do SERT
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(1)Sítios de ligação do Na+ não-ocupados – baixa

afinidade pela serotonina
(2)Sítios de ligação do Na+ ocupados – alta
afinidade pela serotonina
(3)Sítio ortostérico ocupado – transportador
saturado
(4)Sítio alostérico ocupado – baixa afinidade pela
serotonina
ISRSs e transportadores de
monoaminas UNIFESSPA
 Dados clínicos
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●
Níveis diminuídos de SERT no
cérebro de pacientes com depressão
● Polimorfismos no gene SERT
associados à depressão e
ansiedade
– 5-HTT-VNTR (repetições localizadas
no íntron 2)
– 5-HTTLPR (inserção na região
promotora)
● 5-HTTSPR (deleção na região
promotora) associado ao transtorno
bipolar e esquizofrenia (resultados
variam com grupo étnico)
● SNPs noDAT associados à doença
de Parkinson, transtorno de
Tourette, TDAH, e abuso de
substância

● Aumento na expressão do DAT em

● Mutação I425V do gene SERT
TDAH e transtorno de Tourette;
contribuiu com autismo, síndrome de
Asperger, e transtorno obsessivo-
diminuição na doença de Parkinson
compulsivo com padrão familiar
 Transportadores de
aminoácidos inibitórios UNIFESSPA

● Dependentes de sódio e cloreto

● SLC6A1 – GAT1: transporta GABA; principal

transportador no encéfalo
– Alvo da tiagabina, droga usada como anticonvulsivante

● SLC6A2/3 – GAT2-GAT3: transportam GABA e β-alanina

● SLC6A 4 – GAT4: transporta GABA e betaína

 Transportadores de
aminoácidos inibitórios UNIFESSPA

● SLC6A9 – GlyT1
– Inibição aumenta a glicina sináptica,
potencializando a função do receptor NMDA
– Antagonistas (bitopertina, PF-03463275) em ensaio
clínico para o tratamento da esquizofrenia

● SLC6A5 - GlyT2
Transportadores de glutamato
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● Dependem de sódio e prótons

●
SLC1A3 – EAAT1/GLAST: localizado em astrócitos

● SLC1A2 – EAAT2/GLT-1: localizado em astrócitos e poucos neurônios

● SLC1A1 – EAAT3: localizado em todos os neurônios

● SLC1A6 – EAAT4: localizado em neurônios

● SLC1A7 – EAAT5: localizado na retina

 Transportadores vesiculares
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● Dependentes de ΔΨ

● SLC18 (vMAT, vAChT) – 12TM

● SLC32 (VIAAT) – 10TM

● SLC17 (vGluT) – 10TM

Transportadores vesiculares
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 vMATs como alvo de drogas
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● Reserpina: inibe os vMATs, prevenindo o empacotamento nas vesículas.

● As monoaminas restantes serão degradadas no citosol por enzimas (MAOs)

● Depleção resultante

● Utilizada, nos anos 1950, como antipsicótico, depois da demonstração de seu

efeito ‘tranquilizante’ em modelos animais

● Uso infrequente no tratamento de transtornos mentais, porque produz efeitos

depressores do SNC e extrapiramidais

● Uso menor no tratamento da hipertensão arterial

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Receptores ligados a
proteínas G (GPCRs)

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 Estrutura e função
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● 7TM em torno de um núcleo

central que contém um sítio
de ligação para um
neurotransmissor (sítio
ortostérico)

● Presença de sítios alostéricos

● Ligados de forma não-

covalente a proteínas G
heterotriméricas
intracelulares

http://proteopedia.org/wiki/index.php/G_protein-coupled_receptor
 Proteínas G heterotriméricas
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● Ligação a nucleotídeos de guanina (GTP ou GDP)

● Constituída por subunidades α e βγ

● Regulam a produção de segundos mensageiros

– moléculas de sinalização que transmitem o sinal
fornecido pelo primeiro mensageiro (ligante
endógeno ou fármaco exógeno) a efetores
citoplasmáticos
 O ciclo do GPCR
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Cascatas de transdução de
sinal UNIFESSPA

cinase

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Principais vias de sinalização
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Proteína G Ações
Gs Ativa canais de
Ca2+, ativa AC
Gi Ativa canais de K+,
inibe AC
Go Inibe canais de
Ca2+
Gq Ativa PLC
G12/13 Outrs interações
com
transportadores de
íons

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Curso temporal das respostas
de transdução de sinal UNIFESSPA

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Enzimas
 Função enzimática
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 Inibidores de enzimas
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 Exemplo 1: iMAOs
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 Exemplo 1: iMAOs
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 Exemplo 1: iMAOs
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Exemplo 2: GSK
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 Enzimas de metabolismo
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● Não são alvos diretos dos psicofármacos, mas, como os

metabolizam, alterar sua atividade pode provocar interações e
efeitos adversos

● Além disso, alguns psicofármacos afetam a atividade dessas

enzimas, alterando sua capacidade de metabolizar outros
substratos

● Diversas substâncias podem inibir uma enzima de metabolismo

ou podem induzir essa enzima
– Inibição leva a menos metabolismo, com mais fármaco ativo circulante
– Indução leva a mais metabolismo, com menos fármaco ativo circulante
 CYP1A2
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Fumo induz 1A2,

aumentando o metabolismo
de alguns antipsicóticos
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 CYP2D6
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● Muitos psicofármacos também são

substratos da CYP 2D6 e, portanto,
podem apresentar níveis
sanguíneos elevados quando
administradas com inibidor da CYP
2D6

● P. ex.: Se um antidepressivo
tricíclico (substrato da CYP 2D6) for
administrado concomitantemente a
um agente inibidor dessa enzima
(p. ex., paroxetina, fluoxetina), isso
provocará elevação dos níveis do
antidepressivo tricíclico, que pode
ser tóxico.

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 CYP3A4
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● A combinação de um inibidor da 3A4 com

– pimozida pode resultar em níveis plasmáticos elevados de
pimozida, com consequente prolongamento de QTc e
arritmias cardíacas perigosas
– com alprazolam ou triazolam pode produzir sedação
significativa, devido aos níveis plasmáticos elevados desses
últimos agentes.
– Com certos agentes redutores do colesterol pode aumentar
o risco de lesão muscular e rabdomiólise, devido aos níveis
plasmáticos elevados dessas estatinas.

●
Como a carbamazepina é um estabilizador do humor
frequentemente associado a antipsicóticos atípicos, é
possível que a carbamazepina acrescentada ao
esquema de paciente previamente estabilizado com
essas drogas reduza os níveis desses agentes no
sangue e no cérebro, exigindo aumento de sua dose

● Se a carbamazepina for interrompida em um paciente

em uso de um desses antipsicóticos atípicos, pode ser
necessário reduzir as doses desses fármacos, pq a
autoindução da 3A4 pela carbamazepina é revertida
com o tempo

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Canais iônicos
 Canais iônicos
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● Regulam a passagem de íons e outras moléculas hidrofílicas através da

membrana plasmática
– Permeabilidade seletiva: canais de sódio, canais de cálcio, canais de cloreto, canais
de íons divalentes, &c

● Em neurônios, são responsáveis principalmente pela excitabilidade celular e

pela exocitose

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 Estados dos canais iônicos
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● Alguns canais parecem

assumir apenas dois
estados, aberto
(permeável) e fechado
(impermeável)

● Outros canais podem

tornar-se refratários ou
inativados; nesse estado,
a permeabilidade do canal
não pode ser alterada por
certo período de tempo
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Estados dos canais iônicos
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 Estrutura e função
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● Constituídos por várias fitas longas de aminoácidos

reunidos na forma de subunidades (α-hélices) em
torno de um poro

● Essas subunidades costumam apresentar múltiplos

sítios de ligação para diferentes substâncias
– Sítios de ligação para íons, em alguns casos
– Sítios de ligação para um neurotransmissor
– Sítios de ligação para um co-transmissor (alostérico)
– Sítios de ligação alostéricos para outros moduladores
 Receptores ionotrópicos
pentaméricos UNIFESSPA

● Montados a partir de cinco

subunidades proteicas,
cada qual com quatro
regiões transmembrânicas

● Apresentam subtipos de
acordo com a composição
de subunidades; esses
subtipos diferem em
termos de afinidade por
fármacos, por exemplo

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Ligantes endógenos de alguns
receptores pentaméricos UNIFESSPA

Neurotransmissor Receptor
Acetilcolina Receptores nicotínicos
GABA Receptores GABAA e GABAρ

Glicina Receptores de glicina sensíveis à

estricnina (também modulador alostérico
do receptor NMDA)

Serotonina Receptores 5-HT3

Exemplo: Receptor GABAA
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 Exemplos de subtipos de
receptores pentaméricos UNIFESSPA

Neurotransmissor Subtipo Classe farmacológica Ação terapêutica

ACh Receptores nicotínicos Agonistas parciais dos Abandono do tabagismo
α4β2 receptores nicotínicos
(vareniclina)
GABA Receptores Benzodiazepínicos Ansiolítica
benzodiazepínicos
centrais (entre
subunidades α e γ)
Sítios moduladores Barbitúricos Melhora da insônia
alostéricos positivos não- “Fármacos Z”/Hipnoticos Abuso
benzodiazepínicos Etanol
Glutamato Sítios de canais de Mg2+ Antagonistas do NMDA Redução na velocidade
para NMDA (memantina) de progressão da DA
Sítios de canais abertos PCP, cetamina Alucinógenos
para NMDA dissociativos
Serotonina 5-HT3 Antagonistas 5-HT3
(Mirtazapina)
Antieméticos
 Receptores ionotrópicos
tetraméricos UNIFESSPA

● Os receptores do glutamato
usualmente são
tetraméricos: apresentam
quatro subunidades que
apresentam 3 regiões TM e
uma quarta alça reentrante

● Estrutura-padrão dos
subtipos ácido α-amino-3-
hidroxi-5-metil-4-isoxazol-
propiônico (AMPA) e N-
metil-D-aspartato (NMDA)
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 Modulação alostérica
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● Além dos ligantes endógenos e fármacos que

agem em sítios ortostéricos, outras moléculas
podem se ligar ao complexo recepto/canal
iônico e locais diferentes

● Ligantes agindo nesses sítios são

moduladores, e não neurotransmissores,
porque têm pouca ou nenhuma atividade
própria na ausência do neurotransmissor
 UNIFESSPA

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 UNIFESSPA

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Na sinapse...
UNIFESSPA
 Para a próxima aula
● Você precisa ter
aprendido
– O que é um receptor, no
sentido farmacológico
– Quais são os principais
alvos dos fármacos
● Quais são os principais
alvos dos psicofármacos
– Como esses elementos
se organizam na sinapse
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● A bibliografia será:
– GOLAN, cap. 2 (pp. 21-26)
– STAHL, cap. 2 (só
“receptores ligados às
proteínas G como alvos de
psicofármacos”)
– STAHL, cap. 3 (“espectro
agonista”, “diferentes
estados dos canais iônicos
controlados por ligantes”,
“modulação alostérica”)