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SERTRALINA (ZOLOFT, ASSERT, TOLREST): ISRS.

Bloqueiam seletivamente a receptação da serotonina pelos


seus efeitos inibitórios no transportador dependente de Na/K (ATPase) nos neurônios pré-sinápticos. A
sertralina também demonstra bloquear a receptação de dopamina e pode ser mais potente nesse sentido
do que a bupropiona.
As propriedades de bloqueio da recaptação dos ISRSs aumentam o tônus serotonérgico geral em pelo menos
duas etapas distintas. Inicialmente, eles contribuem para um aumento significativo da disponibilidade de
serotonina na fenda sináptica. Porém, é improvável que esse efeito tenha qualquer ação sobre a eficácia do
antidepressivo, porque os ISRSs compartilham o início de ação retardado típico de todos os antidepressivos.
Com a administração recorrente dos fármacos, ocorre a redução da sensitividade dos auto-receptores 5-
HT1A somatodendríticos e terminais, sendo que o tempo do processo desse efeito está mais estritamente
associado à resposta do antidepressivo.

Diferentemente dos ADTs, os ISRSs possuem afinidade relativamente pequena pelos rececptores
histamínicos (H1,H2), muscarinicos ou alfa-adrenérgicos. Sertralina apresenta 25% de afinidade pelos alfa-
adrenérgicos, mas essa descoberta tem pouca relevância clínica.
Os ISRSs são metabolizados pelas enzimas hepáticas, sobretudo 2D6 do citocromo P450. A sertralina
também é metabolizada via outra enzima do citocromo P450. Apenas sertralina e fluoxetina possuem
metabólitos farmacologicamente ativos. Assim, as meia-vidas funcionais da fluoxetina e da sertralina são
mais longas do que aquelas da paroxetina e da fluvoxamina. ½ vida da sertralina -> 26h. ½ vida de seus
metabolitos -> 48-72h.

Em resumo: após os ISRSs terem 1) bloqueado a bomba de recaptação de serotonina, 2) aumentado a


serotonina na área somatodendrítica, 3) dessensibilizado os auto-receptores 5HT1A, 4) desinibido o fluxo de
impulsos neuronais, e 5) aumentado a liberação de serotonina nos terminais axônicos, o passo final é 6) a
dessensibilização dos receptores serotonérgicos pós-sinápticos. Essa dessensibilização pode contribuir tanto
para a ação terapêutica dos ISRSs como para o desenvolvimento de tolerância a esses medicamentos.

Não bloqueia a receptação da NE e da DA. Bloqueia em grau mínimo receptores dopaminérgicos,


serotonérgicos, alfa e beta adrenérgicos, muscarínicos (colinérgicos) e H1. Não atua sobre a MAO.
Devido a seus efeitos serotonérgicos, causa diminuição do apetite e disfunções sexuais.
Provoca menos retardo na ejaculação do que a paroxetina.
Não produz nenhum efeito mensurável sobre o ECG, causando menos hipotensão que os tricíclicos.

Indicações: ISRSs -> tratamento da depressão maior de leve a moderada em pacientes ambulatoriais. São
eficazes na depressão atípica; combinados com antipsicóticos-padrão, no tratamento da depressão
psicótica; e na terapia de manutenção da depressão recorrente em ensaios com duração de um ano.
Também são benéficos no tratamento da depressão maior crônica com distimia.
A 2ª indicação é para o tratamento de TOC. As doses para o tratamento de TOC normalmente são mais altas
do que as da depressão e, em geral, a latência de resposta é longa.
A 3ª indicação é no tratamento dos transtornos de alimentação, sobretudo bulimia nervosa. Os ISRS também
podem melhorar o desejo por carboidratos e a alteração do humor associados à bulimia nervosa e à
obesidade. A fluoxetina e a sertralina demonstram modesto efeito no peso e na ingestão de alimentos em
obesos. Porém, em geral, com o tempo, ganha-se esse peso de novo.
Os ISRSs podem ser usados no tratamento da maioria dos outros transtornos de ansiedade, incluindo o de
pânico, a fobia social, o TAG e o TEPT.
Estudos sustentam o uso da fluoxetina e da sertralina para o tratamento do TDPM (transtorno disfórico pré-
menstrual).
Os ISRSs são eficazes no tratamento da raiva e da agressão impulsiva associadas a alguns transtornos de
personalidade e talvez de certos transtornos dolorosos, como fibromialgia, embora, nesses casos, os
bloqueadores mistos de recaptação de serotonina e noradrenalina demonstrem maior eficácia.
Pode ser usada em crianças e idosos.

Obs: dentre os 5 ISRSs atualmente disponíveis, a paroxetina e o citalopram demonstram ser os mais potentes
bloqueadores da receptação da serotonina.
Efeitos colaterais: gastrointestinais -> náuseas, diarreia, cólicas, azias e outros sintomas de desconforto. O
intestino é rico em receptores 5-HT3, que parece ser o responsável por esse desconforto. Redução desse
desconforto pode ser feita iniciando metade da dose usual e aumentando gradativamente, orientar que
tome o medicamento durante as refeições. A mirtazapina (Remeron) é um antagonista 5-HT 3 de potência
moderada, podendo ser utilizada em combinação com os ISRSs.
Ativação do SNC -> insônia, nervosismo, agitação. Efeito dos ISRSs na transmissão serotonérgica do SNC ->
afetam vias serotonérgicas difusas e algumas dessas contribuem para a ativação do SNC. Se paciente tiver
esses sintomas, tomar pela manhã para não prejudicar o sono. Pode ser necessário prescrever um BZD no
início do tratamento para controlar agitação e sono. Em contraste, alguns pacientes podem ficar sedados
com os ISRSs (mais comum na paroxetina).
Disfunção sexual (ejaculação retardada, anorgasmia, impotência e diminuição da libido). Há relatos de várias
intervenções para tentar reverter o quadro, mas a maioria delas carece de mais estudos.
Outros efeitos, porém, mais raros: cefaleia, sintomas autonômicos (transpiração excessiva e boca seca),
tremores, ganho de peso (difícil correlacionar com o uso de ISRSs).
Boca seca, cefaleia, diarreia, dor epigástrica, fadiga, fezes amolecidas, insônia, náuseas, sonolência,
sudorese, sedação, tontura, tremores.

Interações medicamentosas: o risco de interações medicamentosas significativas é totalmente limitado com


os ISRSs. A mais grave delas ocorre com IMAOs (síndrome serotonérgica).
Os ISRSs inibem competitivamente as enzimas do citocromo P450, principalmente a 2D6, produzindo o
aumento dos níveis plasmáticos de outros agentes (aumenta risco de toxicidade). Esses agentes
metabolizados por essas enzimas são ADTs, antiarrítmicos do tipo 1-C, alguns B bloqueadores, alguns
antipsicóticos etc.
Obs: Atualmente entre os ISRSs, o citalopram e o escitalopram são os que apresentam menor potencial para
interações farmacocinéticas.
Com a venlafaxina, o citalopram compartilha um baixo risco de interações medicamentosas, fato que o
tornou popular no tratamento de geriátricos.

FLUOXETINA (PROZAC, DEPRAX, FLUXENE, DAFORIN): ISRSs. Ler mecanismo de ação acima. A ½ vida da
fluoxetina é cerca de 34 horas e de seu metabólito, a norfluoxetina, pelo menos uma semana. Com a
administração repetida dos medicamentos, as meia-vidas dos ISRSs, em especial da paroxetina e da
fluoxetina, aumentam substancialmente porque os fármacos parecem inibir seus próprios metabolismos.
Assim, a ½ vida da fluoxetina com uso continuado é de 2 a 3 semanas.
O monitoramento do nível plasmático dos ISRSs não se demonstrou clinicamente útil (variabilidade muito
grande entre indivíduos que não permite correlacionar eficácia ou toxicidade com esses níveis).

Indicações: ler acima. Nos transtornos alimentares, a fluoxetina demonstra ter um efeito positivo no ciclo
binge-purge (compulsão alimentar – purgação) em alguns bulímicos. Não tem efeito na prevenção de
recaídas em anoréxicos. Apesar de haver poucos dados sobre o assunto, a fluoxetina pode ser eficaz no
tratamento da anorexia nervosa.
Com relação ao TEPT, há evidências substanciais de que fluoxetina, paroxetina e sertralina auxiliam no alívio
de sintomas como, agitação, hiperexcitação, insônia e depressão, e podem causam impacto no abuso có-
mórbido de substâncias comuns a esse transtorno.
Estudos sustentam o uso da fluoxetina e da sertralina para o tratamento do TDPM (transtorno disfórico pré-
menstrual). Esses dois fármacos também são usados como tratamento intermediário na fase lútea do ciclo,
demonstrando eficácia.
Pode ser usada na fase depressiva do transtorno bipolar (embora efetiva, a preferência é por um ISRS com
meia vida menor – sertralina, paroxetina ou citalopram, pois, em caso de virada maníaca, é mais rápida a
retirada, ou ainda a bupropriona).

Efeitos colaterais: ler acima.


Apesar de estudos comprovarem que não há propensão maior para o suicídio com a fluoxetina do que com
outros antidepressivos. Porém, a fluoxetina está associada à agitação ou talvez efeitos colaterais do tipo
acatisia, e é concebível que alguns pacientes depressivos possam se tornar mais suicidas na ocorrência
desses eventos.
Em um estudo reintroduziram a fluoxetina em 3 pacientes que haviam tentado suicídio durante uma terapia
anterior com o fármaco, e os três pacientes desenvolveram acatisia grave com a reintrodução. Em dois deles,
a angustia suicida foi aliviada com propranolol. Assim, a troca para um antidepressivo menos ativador ou
uso de BZD, como clonazepam ou lorazepam, ou um B bloqueador simultaneamente com o ISRSs é oportuna
nos casos de ideação suicida.
Podem haver pequenos subgrupos com maior risco para o comportamento suicida durante o uso de
antidepressivos.
A fluoxetina não bloqueia a recaptação da NE e da DA. Aparentemente não tem afinidade pelos receptores
muscarínicos (colinérgicos), histamínicos (H1), α-1-adrenérgicos, 5HT1 e 5HT2, o que explica a menor
incidência de efeitos colaterais. Não possui ação sobre a MAO. Parece causar algum bloqueio dopaminérgico
e de dessensibilização dos receptores 5HT1 e 5HT2. Tanto a fluoxetina como a norfluoxetina exercem ações
semelhantes. Por seus efeitos serotonérgicos, causa diminuição do apetite e do sono, além de disfunções
sexuais. Não produz nenhum efeito mensurável sobre o eletrocardiograma.

Interações medicamentosas: ler acima. A fluoxetina pode estar associada ao aumento de até 8x dos níveis
plasmáticos de ADTs quando os dois fármacos são empregados concomitantemente, pela inibição da enzima
2D6. A fluoxetina também está associada ao aumento significativo dos níveis de clozapina.
A fluoxetina e a fluvoxamina são capazes de inibir a enzima 3A3/4, que degrada fármacos comuns, como os
compostos triazol (alprazolam, trazodona etc).
A fluoxetina é uma potente inibidora da CYP450 2D6 e discreta do 3A3/4, o que faz com que apresente um
perfil bastante amplo de interações. Como também é substrato para essas enzimas, acaba inibindo seu
próprio metabolismo e o de muitas drogas que utilizam essas vias de metabolização, como, por exemplo, os
antidepressivos tricíclicos e a fenitoína.

PAROXETINA (PONDERA, PAXTRAT, AROPAX, AROTIN): mais potente ISRSs.

Indicações: depressão maior, transtorno de pânico, TOC, fobia social (sertralina e paroxetina), TEPT
(sertralina e paroxetina), TAG, TDPM.
A paroxetina parece reduzir a significativa incapacidade associada a formas mais graves da fobia social.
É bom evitar a paroxetina em crianças.
½ vida curta. Pode ter sintomas de descontinuação mais presentes do que em outros ISRSs.
Pode ter efeito ansiolítico e antidepressivo mais demorado que a mirtazapina.

Os ISRSs bloqueiam seletivamente a receptação da serotonina. Isso causa aumento súbito da serotonina
predominantemente nas áreas somatodendríticas e, consequentemente, a maior disponibilidade de
serotonina para receptores 5HT e em determinadas regiões do cérebro. Essa imediata maior disponibilidade
de serotonina seria a responsável pelos efeitos colaterais. Porém, nos terminais axonicos, onde
presumivelmente a serotonina é necessária para exercer a sua ação terapêutica, ela é mais tardia.
Se o ISRSs é administrado cronicamente, o aumento sustentado da serotonina na área somatodendritica
causa uma dessensibilização dos receptores 5HT1A dessa área (downregulation). Pela dessensibilização, não
conseguem detectar as altas quantidades de serotonina ali existentes, e enviam uma mensagem para os
terminais axonicos liberarem mais serotonina na fenda sináptica, desinibindo a neurotransmissão
serotonérgica.
Essa ativação é tardia quando comparada ao aumento da serotonina nas áreas somatodendriticas dos
neurônios serotonérgicos. O atraso ocorre em função do tempo que leva para a dessensibilização dos
receptores serotonérgicos 5HT1A e para a desinibição do fluxo de impulsos neuronais nos neurônios
serotonérgicos. Esse tempo despendido pode ser o responsável pela ação terapêutica não imediata dos
ISRSs.
Embora tenha pouca afinidade por receptores muscarinicos, produz mais efeitos anticolinérgicos do que os
demais ISRSs. Possui também alguma afinidade por receptores H1, D2 e alfa adrenérgicos.
Parece aumentar a variabilidade da FC em pacientes com TP, podendo apresentar potencial benéfico de
redução da mortalidade cardíaca nesses pacientes.
Inibe os citocromos CYP450, 2D6 etc. Pode interferir no metabolismo de outras drogas que utilizem a mesma
via de degradação (tricíclicos, antipsicoticos, antiarrítmicos, B bloq).
Obs: os ISRS são extensivamente metabolizados pelas enzimas hepáticas, sobretudo pela 2D6 do citocromo
P450.

Em suma: após os ISRSs terem 1) bloqueado a bomba de receptação da serotonina, 2) aumentado a


serotonina na área somatodendritica, 3) dessensibilizado os auto-receptores 5HT1A, 4) desinibido o fluxo de
impulsos neuronais, 5) aumentado a liberação de serotonina para os terminais axonicos, o passo final é 6)
dessensibilizaçao dos receptores serotonérgicos pós-sinápticos. Essa dessensibilização pode contribuir tanto
para a ação terapêutica dos ISRSs como para o desenvolvimento de tolerância e efeitos colaterais desses
medicamentos.

Paroxetina + risperidona = combinação bem tolerada.

Efeitos colaterais: sedação, boca seca, ganho de peso (mais associada que a fluoxetina), cefaleia, astenia,
disfunção sexual, fadiga, insônia, náuseas etc.

Não interfere nos testes de laboratório em geral. Parece ter potencial teratogênico.

Interações medicamentosas: Em uso conjunto de lítio agravam os efeitos neurolépticos e tremores.


Em uso conjunto de Bupropiona tem-se baixa interação, aumenta a resposta antidepressiva.
Em uso conjunto de Cimetidina aumenta a concentração da paroxetina.
Em uso conjunto de Fenobarbital e fenitoína reduz a concentração da paroxetina.
Paroxetina aumenta o efeito anticoagulante do warfarin.

Com a administração repetida dos medicamentos, as ½ vidas de todos os ISRSs, em especial da paroxetina e
da fluoxetina, aumentam substancialmente, porque os fármacos parecem inibir os seus próprios
metabolismos.

CITALOPRAM (ALYCITAM, DENIL, CELEXA): é o mais seletivo dos ISRSs, embora a paroxetina seja a mais
potente. Dentre os 5 ISRSs disponíveis atualmente, paroxetina e citalopram são os mais potentes
bloqueadores da receptação da serotonina.
Devido a sua ½ vida média, risco de sintomas de descontinuação diminuídos. Fluoxetina também pela sua ½
vida longa. Não parece ter potencial teratogênico.
Citalopram e escitalopram tornaram-se populares como tratamento de 1ª linha na depressão geriátrica.

Indicações: DM, TP, TOC, fobia social.


CI: Tratamento concomitante com IMAO (inibidores da monoaminoxidase) e pimozida – Esperar 2 semanas
antes de entrar com um, se uso prévio do outro; uso concomitante com linelozida; pacientes que
apresentam prolongamento do intervalo QT.
Mecanismo de ação: ler acima.

Interações medicamentosas: por sua ação discreta sobre o citocromo P450 (2D6), mostra pouco potencial
de interação com outros fármacos. Com a venlafaxina, o citalopram compartilha um baixo risco de interações
medicamentosas, fato que o tornou popular no tratamento de geriátricos.
Efeitos colaterais: devido a seus efeitos serotonérgicos, causa diminuição do apetite, náuseas, vômitos e
disfunções sexuais. Apresenta poucos efeitos anticolinérgicos. Não é cardiotóxico.
Anorgasmia, boca seca, cefaleia, constipação, diarreia, diminuição da libido, fissuras por doces, ejaculação
retardada, sonolência, sudorese, tremores finos etc.

Obs: ADTs e IMAOs tendem a ser menos tolerados pelos idosos, constituindo agentes de 2ª linha para essa
população.

ESCITALOPRAM (LEXAPRO): ISRSs.


Dentre os ISRSs, o citalopram, escitalopram e sertralina demonstram estar entre os de melhor tolerabilidade
e de menor probabilidade de apresentar sérias interações farmacocinéticas.
Da mesma forma, a venlafaxina e a mirtazapina apresentam baixo risco de interações nos idosos.
½ vida: 27 a 32h.

Atualmente, entre os ISRSs, o citalopram e o escitalopram são os que apresentam o menor potencial para
interações farmacocinéticas. Evitar com IMAOs.

Farmacodinâmica: em relação à seletividade, ele não é apenas um potente inibidor da receptação de 5HT,
mas também é um composto com seletividade pelo transportador de 5HT. Demonstra pouca ou nenhuma
afinidade por mais de 150 receptores (incluindo D1, D2, 5HT1A, 5HT2A, H1, muscarinicos etc).

Efeitos colaterais: diarreia, insônia, náuseas, retardo na ejaculação, sonolência e tontura.

Obs: livro -> todos os ISRSs e a venlafaxina são eficazes para os transtornos de ansiedade.

VENLAFAXINA (EFEXOR XR): inibidor de receptação da serotonina e noradrenalina (IRSNs).


Tratamento da depressão, TAG, fobia social. Vem crescendo em popularidade como um fármaco com
eficácia e mecanismo de ação similares àqueles dos ADTs, sem o ônus da segurança ou dos efeitos colaterais
destes. Possui pouca afinidade por outros receptores neurotransmissores, como os muscarinicos ou
histamínicos.
 A meia vida curta da venlafaxina pode predispor ao aumento do risco dos sintomas de abstinência.
Realizar retirada gradual: reduzir a dosagem do mesmo jeito que aumenta.
Ações farmacológicas: De forma distinta dos ISRSs, os efeitos potentes do bloqueio da serotonina da
venlafaxina são complementados pelos efeitos leves a moderados da receptação da noradrenalina.
Ela se liga mais fracamente a proteína do que outros antidepressivos, isso pode diminuir a probabilidade de
deslocamento de fármacos ligados firmemente, como warfarina e fenitoina.
Ela compartilha com citalopram e escitalopram um potencial muito baixo de interações farmacocinéticas,
porque ela não é inibidor potente de quaisquer das enzimas hepáticas do citocromo P450.
A venlafaxina inibe a recaptação de serotonina e, em menor grau, a de noradrenalina (2 a 3 vezes menos),
efeito que é alcançado em doses mais elevadas. Por esse motivo, é chamada de inibidora dupla da
recaptação da NE e 5HT (SNRI – serotonergic-norepinephrine inhibitor). Inibe também a recaptação de
dopamina, porém em menor grau ainda. Aumenta a quantidade de serotonina, dopamina e norepinefrina
no sistema nervoso. Atividade antidepressiva parece relacionar-se com a potencialização da atividade
neurotransmissora no SNC.
O que a diferencia de outras drogas que também possuem essas propriedades é o fato de não bloquear
receptores muscarínicos (colinérgicos), histaminérgicos e α-adrenérgicos (como os tricíclicos). Dependendo
da dose, a venlafaxina possui diferentes graus de inibição da receptação de 5HT (mais potente e presente
em baixas doses), da recaptação de NE (potência moderada e presente em altas doses) e da DA (menos
potente e presente em altas doses).

Indicações: pacientes ambulatoriais com depressão maior e hospitalizados com melancolia. TAG (melhora
já observável em 2 semanas). Fobia social. Transtorno do pânico. Sintomas vasomotores?
Demonstra alguma eficácia no TEPT, incluindo aquele que não respondeu a ISRSs.
Aprovação no FDA: TAG e depressão maior (grave).
Uma metanalise recente indicou que ela pode ser mais efetiva do que a fluoxetina, mas não do que outros
ISRSs.
Uma vez que o mecanismo de ação dos IRSNs é similar ao dos ADTs, aqueles também são eficazes no
tratamento de algumas síndromes dolorosas, como fibromialgia.
Os IRSNs estão sendo estudados para outros transtornos, como TDAH.
Pode ser indicada no transtorno do pânico.

Efeitos colaterais: IRSNs compartilham muitos dos efeitos colaterais do ISRSs, por exemplo, os efeitos do
TGI. A adaptação a esses efeitos colaterais ocorre com 2-3 semanas de terapia. Como os IRSNs também são
potencialmente serotoninérgicos, provavelmente causam efeitos sexuais.
Um efeito que difere dos ISRSs é a hipertensão surgida durante o tratamento (efeito noradrenergico).
Normalmente o aumento na PA é modesto, porém, é importante monitorar a PA, especialmente nos dois
primeiros meses de tratamento com doses mais altas, sobretudo com a venlafaxina de liberação rápida.
Redução da dose é um grande auxílio, se isso não for possível, adicionar alfa ou betabloqueador.
Pode também provocar sincope. Se isso ocorrer, trocar por outra classe.
Overdose: são raras. Predomina desconforto TGI. Overdoses mais substanciais resultam em convulsões e
síndrome serotonérgica.
Mais comuns: anorexia, astenia, boca seca, cefaléia, constipação intestinal, fraqueza, hipertensão,
inquietude, insônia, náuseas, nervosismo, sonolência, sudorese, tonturas.

Interações medicamentosas: IRSNs podem precipitar síndrome serotonérgica quando usados com IMAOs,
por isso não se usa essa combinação. Realizar uma semana de intervalo entre venlafaxina e IMAOs.
Não é inibidor potente de enzimas hepáticas.
Ela pode elevar os níveis sanguíneos de haloperidol.

Na retirada abrupta, é muito comum ocorrer síndrome de retirada caracterizada por tonturas, náuseas,
vômitos, fotossensibilidade, alterações sensoriais, sonolência, fadiga, inquietude e insônia, mais acentuada
nos 3 primeiros dias.
BUPROPIONA (BUP, ZETRON, ZYBAN, WELLBUTRIN): antidepressivo combinado noradrenérgico e
dopaminérgico.
Antidepressivo uniciclico.
Sua liberação ficou latente até se provar que: O aumento do risco de convulsão está associado a dosagem e
tende a ocorrer em populações especificas.

Seu modo bioquímico de ação não está completamente compreendido.


As propriedades de bloqueio da receptação da dopamina da bup são menores do que as da sertralina.
Os efeitos dopaminérgicos parecem ser importantes porque os níveis plasmáticos do ácido homavanilico, o
metabólito primário da dopamina, diminuem nos pacientes responsivos a bup, mas não naqueles que não
respondem a ela.
Os efeitos noradrenergicos da bup tornaram-se evidentes: o fármaco reduz a excreção dos metabólitos da
noradrenalina por 24h.

Indicações: eficaz em muitos tipos de depressão, desde leves até graves. O fármaco parece seguro para
pacientes cardíacos depressivos.
É relatada como não indutor de ciclagem rápida nos pacientes com TAB. Para o tratamento da depressão
bipolar, é um agente de 1ª linha aceitável para adição aos estabilizadores do humor.
A 2ª indicação do FDA é a cessação do tabagismo. Parece reduzir significativamente o uso da nicotina.
A mais recente indicação para a bup é no tratamento do transtorno afetivo sazonal (TAS). Estudos sugerem
iniciar o tratamento quando o paciente está bem; parece prevenir recaída e o tempo de início dos sintomas
do novo episódio depressivo.
Outro uso bastante comum é no TDAH em adultos e crianças. Nos adolescentes que apresentam problemas
co-mórbido de abuso de substâncias, a bup pode ser o tratamento de 1ª linha.
Dois importantes empregos da bup: auxiliar no tratamento com ISRSs para intensificar o efeito do
antidepressivo e como agente para contrabalançar os efeitos colaterais sexuais dos ISRSs. Na intensificação
do efeito, é menos complicada de usar do que o lítio e os suplementos tireoidianos. É neutralizador da
disfunção sexual induzida pelos ISRSs.
De todos os antidepressivos, a bup é a única que, provavelmente, não tem eficácia no tratamento dos
transtornos de ansiedade.
Parece ser eficaz nos pacientes que ganham peso durante o uso de outros agentes.

É provável que o metabolismo da bup dependa de uma série de enzimas hepáticas; entretanto, as interações
com ISRSs são menos problemáticas do que pensava-se.

Efeitos colaterais: perfil favorável, em parte por causa da sua baixa afinidade pelos receptores muscarínicos,
alfa-adrenergicos e histamínicos.
Insonia, boca seca e tremores. A insônia pode ser bem controlada mudando a dose noturna para o final da
tarde.
Não induz hipotensão ortostática e nem estimula o apetite.
O risco de convulsões está associado com a dose e a fórmula, de liberação rápida ou sustentada, do paciente.
O uso concomitante de álcool, estimulantes, cocaína aumenta o risco de convulsões.

Obs: assim como na abordagem terapêutica da depressão, os benefícios da bup de liberação sustentada não
são imediatos e levam várias semanas ou + para tornarem-se evidentes.
O fármaco está sendo estudado para a redução do apetite.

Overdose: relativamente segura. Pode haver convulsões e estado de mal epiléptico.


Interações medicamentosas: as formas graves são raras. Ela é metabolizada pela enzima 2B6 do citocromo
P450, responsável pela metabolização de poucos fármacos. Por isso, potenciais interações farmacocinéticas
com outros antidepressivos ou medicamentos em geral são improváveis.
Qualquer agente que reduza o limiar convulsivo, deve ser usado criteriosamente. Medicamentos como
clozapina, teofilina e clomipramina devem ser empregados com cuidado ou evitados com bup. Da mesma
forma que é prudente evitar o uso de bup nos pacientes dependentes de álcool ou BZD, já que a
descontinuação súbita dessas substâncias, com uso de bup, pode aumentar o risco de convulsão.
IMAO + Bup é contraindicado.
Bup é boa para quem relata ganho de peso e disfunção sexual com outras medicações!

MIRTAZAPINA (REMERON): Antidepressivo específico noradrenérgico e seronérgico.


Foi aprovada no FDA para tratamento da depressão, mas parece ser eficaz em outros transtornos.
Pode ser utilizada para o tratamento de outros transtornos, como do pânico, com ou sem depressão
concomitante; além de ter baixa interação farmacocinética com outros antidepressivos, potencializando o
efeito destes. Pode ser eficaz na maioria dos transtornos de ansiedade responsivos aos ISRSs ou à
venlafaxina.
Tem maior propensão para sedação e ganho de peso, e é geralmente usada depois de ISRSs.
Apesar de apresentar estrutura química tetracíclica, não está relacionada aos antidepressivos tricíclicos
(ADTs). Seu mecanismo de ação é totalmente singular entre os antidepressivos disponíveis. Bloqueador do
receptor alfa-2 adrenergico, age aumentando a liberação de adrenalina.
 A mirtazapina é um antidepressivo tetracíclico que difere dos demais por agir aumentando
diretamente a quantidade de serotonina e noradrenalina entre os neurônios
 Recomenda-se descontinuar o tratamento gradativamente para evitar sintomas de abstinência.
 Se não houver resposta dentro de 2-4 semanas, após aumentar dose, descontinuar tratamento.
Aumento de dose: 15mg a cada 2 semanas.

Ações farmacológicas: Antagonista dos receptores centrais pré-sinápticos a2-adrenérgicos; Bloqueio dos
receptores serotoninérgicos 5-HT 2 e 5-HT 3 pós sinápticos; Antagonista dos receptores histamínicos H1.
Seus efeitos causam um aumento de noradrenalina e serotonina.
Administrada por via oral, rapidamente absorvida; Meia vida: aproximadamente 30 horas;
Pico de concentração: 2 horas após ingestão; Estado de equilíbrio: após 6 dias.
Baixa interação farmacocinética com outros medicamentos.
Como bloqueador do receptor alfa-2 adrenergico, ela age aumentando a liberação da noradrenalina. O
aumento do tônus noradrenergico resulta em rápida elevação dos níveis sinápticos de serotonina.
Ela também bloqueia os receptores 5HT2 e 5HT3. Ela não é um receptor especifico da recaptação de
qualquer neurotransmissor monoamina. Entretanto, parece ser um potente antagonista dos receptores H1
– uma característica que confere alguns dos efeitos colaterais mais problemáticos do medicamento.
Ela não possui efeitos anticolinérgicos significativos e não bloqueia de forma considerável os receptores alfa-
2 adrenergicos pós-sinapticos. Assim, de modo geral, não leva à hipotensão postural.

Indicações: depressão maior, depressão breve, depressão atípica e depressão sazonal. Tratamento de
manutenção de pacientes deprimidos, para evitar recaídas.
Foi relatada como sendo comparável em eficácia à fluoxetina, paroxetina e ao citalopram, sendo um pouco
melhor do que eles. Comparada com os ISRSs, pode produzir efeitos depressivos e ansiolíticos mais rápido
(2ª semana).
A mirtazapina, com sua maior propensão para sedação e ganho de peso, é geralmente usada depois de
ISRSs.
Pode ser eficaz na maioria dos transtornos de ansiedade responsivos aos ISRSs ou à venlafaxina.
Outro uso é para potencializar os efeitos dos antidepressivos. Como tem baixo risco para interações
farmacocinéticas, tem facilidade de combinação com muitos antidepressivos (ISRSs).
Foi relatada como auxiliar na reversão dos efeitos colaterais sexuais induzidos por ISRSs, mas um outro
estudo negou isso. Além disso, foi relatado como benéfico na melhora dos sintomas negativos na
esquizofrenia e na melhora dos sintomas extrapiramidais induzidos por antipsicótico.
 Alto efeito sedativo: pacientes deprimidos com insônia grave e de longa duração.
 Aumento do apetite: indivíduos com manifestações melancólicas.
 Geralmente é utilizada em pacientes idosos com as características descritas.
 Pacientes com efeitos colaterais provocados por agentes quimioterápicos.

Efeitos colaterais: boca seca, sedação, sonolência e ganho de peso. A sonolência é mais evidente em doses
mais baixas do que altas, porque os efeitos anti-histaminicos predominam em relação aos efeitos
noradrenergicos ou serotoninérgicos nas dosagens <15mg/dia. Por isso, em oposição a sedação, uma
dosagem inicial de 30mg/dia em geral é melhor e normalmente não é mais mal tolerada do que a dosagem
de 7,5mg/dia. Devido à sedação, pessoas que estão iniciando seu uso (efeito sedativo diminui após 1ª
semana) devem ter cuidado ao dirigir veículos, operar máquinas perigosas, levantar durante a noite.
O ganho de peso e aumento de apetite é bem evidente. Deve-se controlar o apetite e fazer exercícios físicos.
Nos idosos, o ganho de peso é raro.
Cerca de 15% dos pacientes apresentam aumento significativo no colesterol e 6% nos triglicerídeos. Assim,
é importante obter níveis de triglicerídeos e colesterol de jejum na fase de tratamento basal e
periodicamente. Caso haja aumento dos níveis, trocar mirtazapina, a não ser que seus efeitos benéficos
sejam substanciais.
Junto com a bupropriona e a nefazodona, é um dos poucos antidepressivos que tem efeitos colaterais
sexuais limitados. A troca de ISRSs para mirtazapina aparenta resolver a disfunção sexual. Já a associação de
ambos tem sua eficácia questionada, conforme já dito aqui.
A hipotensão ortostática ou a hipertensão são ocasionalmente observadas. Cerca de 70% dos pacientes
vivenciam tonturas significativas e, algumas delas podem ser oriundas de alteração postural. Deve-se
monitorizar a PA nos tratados com mirtazapina, principalmente idosos.
Pode elevar a transaminase hepática em cerca de 2% dos pacientes.
Overdose -> sedação.

Interações medicamentosas: baixo risco de ocorrer. A mais comum é o sinergismo com outros depressores
do SNC. O uso com benzodiazepínicos, álcool ou barbitúricos aumenta o risco de sonolência e sedação
significativas. Junto com IMAO pode gerar crises de hipertensão (parar tratamento 14 dias antes).
A mirtazapina (Remeron) é um antagonista 5-HT 3 de potência moderada, podendo ser utilizada em
combinação com os ISRSs.
Ela é metabolizada pelas enzimas 2D6, 3A3/4 e 1A2 do citocromo P450, mas não é indutor nem inibidor
dessas enzimas hepáticas. Por isso, pode ser administrada seguramente com outros psicotrópicos.

LORAZEPAM (LORAX): benzodiazepínico (BZD).


Estes fármacos presumivelmente exercem seus efeitos através da ligação com receptores estereoespecíficos
em vários locais no sistema nervoso central. Seu mecanismo de ação exato é desconhecido.
Atuam em sítios receptores específicos encontrados em várias regiões do cérebro. Esses sítios estão
acoplados aos receptores do ácido y-aminobutírico (GABA). Parece que esse complexo receptor medeia as
ações ansiolíticas, sedativas e anticonvulsivantes dos BZD. A localização dos receptores específicos pode
estar relacionada às relativas propriedades anticonvulsivante, ansiolítica ou sedativa dos diversos BZDs.
Até o momento, os medicamentos que se ligam especificamente aos receptores BZDs, como o zolpidem, não
aparentam ser especialmente singulares como se esperava. A ideia seria que ao se ligar mais especificamente
a certos receptores, agiriam como agonistas parciais para produzir tranquilidade sem sedação. Esses
agonistas parciais ou medicamentos de ligação mais específica poderiam reduzir o risco de tolerância, a
dependência e os efeitos de abstinência.
Alguns BZD também podem ter efeitos no fator de liberação de corticotropina (CRF), um peptídeo que inicia
a resposta ao estresse no eixo hipotálamo-hipofise-adrenal (HHA), e também afetar o sistema
catecolaminérgico central. Por isso, alguns BZD apresentam efeitos neuroquímicos muito complicados.
Ainda não se sabe todos os sítios receptores em que os BZD atuam.

O lorazepam é um BZD que possui efeito sedativo potente, efeito que tende a diminuir, na maioria dos
pacientes, com o uso contínuo. O ácido γ-amino-butírico (GABA) é o principal neurotransmissor inibitório do
SNC. O lorazepam potencializa o efeito inibitório desse neurotransmissor, modulando a atividade dos
receptores GABA A por meio da sua ligação com seu sítio específico (receptores BZD). Essa ligação altera a
conformação desses receptores, aumentando a afinidade do GABA com seus próprios receptores e a
frequência da abertura dos canais de cloro, cuja entrada no neurônio é regulada por esse neurotransmissor,
provocando hiperpolarização da célula. O resultado dessa hiperpolarização é um aumento da ação
gabaérgica inibitória do SNC.

Indicações: 1.Controle dos distúrbios de ansiedade ou para alívio, a curto prazo, dos sintomas da ansiedade
ou da ansiedade associada com sintomas depressivos. A ansiedade ou tensão associadas ao estresse da vida
cotidiana não requer, usualmente, tratamento com um ansiolítico. 2.Tratamento do componente ansiedade
em estados cirúrgico (pré-anestésico). 3. Coadjuvante no tratamento agudo de episódios maníacos.

Subclasses: os BZD ansiolíticos são divididos em 3 subclasses com base na estrutura:


 2-ceto (clordiazepóxido, clonazepam, clorazepato, diazepam, halazepam, prazepam e o hipnótico
flurazepam). Oxidados no fígado, ½ vida longas.
 3-hidroxi (lorazepam, oxazepam e o hipnótico temazepam). Metabolizados via conjugação direta
com um radical glucuronida. Não formam metabólitos ativos, ½ vida mais rápida.
 Triazolo (alprazolam, adinazolam, estazolam e o hipnótico triazolam). Metabólitos ativos mais
limitados, resultando em ½ vida relativamente mais curtas.
As propriedades farmacocinéticas variam entre essas classes, em parte refletindo as diferenças nas formas
de metabolismo.
Outras diferenças entre os BZD estão em suas taxas de absorção e distribuição. Os compostos menos
lipofílicos (ex: lorazepam) produzem efeitos clínicos mais lentos, mas podem fornecer um alívio mais
sustentado. Essas propriedades são independentes da farmacocinética.
Compostos mais lipofílicos, como o diazepam, entram no cérebro mais rapidamente, ‘ligando’ o efeito de
forma mais imediata, mas ‘desligando’ o efeito também mais rapidamente, na medida em que eles
desaparecem na gordura corporal.
Os pesquisadores estão dando mais atenção à afinidade relativa do receptor, propriedade que pode
desempenhar papel mais importante na determinação da duração de ação. Os BZD de alta potência, como
o lorazepam e o alprazolam, podem ter esse receptor de mais alta afinidade, e os sintomas de abstinência
podem ser muito mais intensos do que o esperado a partir da verificação de outras variáveis, como o tempo
de ½ vida.
Embora diversos BZD estejam disponíveis para uso parenteral, existe grande variabilidade nas propriedades
de absorção desses compostos quando administrados por via IM. O lorazepam é absorvido mais rápido. Já o
diazepam é absorvido lentamente.
O lorazepam tornou-se muito popular como tratamento auxiliar na agitação de pacientes psicóticos agudos
e, em geral, alivia o estupor catatônico e depressivo.
Os comprimidos de lorazepam e clonazepam podem ser administrados de forma sublingual em algumas
situações nas unidades de tratamento de emergência para promover a absorção rápida.

A eficácia dos BZD no tratamento de pacientes com ansiedade sintomática ou transtornos de ansiedade
diagnosticáveis foi estabelecida. Ao tratar um paciente com TAG, o médico deverá iniciar com BZD (p. ex.,
diazepam).

Os fatores de risco para o abuso de benzodiazepínicos incluem uma história de abuso de álcool ou de outra
substância e a presença de transtorno da personalidade. Nos pacientes com história de abuso de
substâncias, os benzodiazepínicos, de modo geral, não devem ser prescritos rotineiramente. Entretanto, em
alguns usuários recreativos de drogas ansiosos, eles podem ser usados, especialmente se ensaios com outros
agentes não foram bem-sucedidos.

A dependência de benzodiazepínicos é, sobretudo, ou pelo menos parcialmente, um problema iatrogênico


em que os pacientes recebem o medicamento dos médicos por razões legítimas, mas podem mais tarde usá-
lo por um período muito maior e em dosagem bem mais elevada. O tempo adequado de tratamento com
esses medicamentos deve ser analisado antes da sua prescrição.

O médico deve retirar os benzodiazepínicos dos pacientes que os usam regulamente por longos períodos?
De acordo com a regra, essa abordagem é sensata; a redução deve ser realizada a uma taxa máxima de cerca
de 10% por dia.
Os sintomas comuns de abstinência de benzodiazepínicos incluem agitação, ansiedade, palpitações, pele
úmida e pegajosa, transpiração, náuseas, confusão e sensibilidade elevada a luz e som. As convulsões
representam as piores reações de abstinência, mas felizmente são raras.
Com medicamentos de ação mais curta (p. ex., lorazepam e alprazolam), os sintomas de abstinência surgem
mais rapidamente - dentro de 2 a 3 dias.

Efeitos colaterais: Comparados com muitas outras classes de agentes psicotrópicos, os benzodiazepínicos
apresentam perfis de efeitos colaterais relativamente favoráveis.
O efeito colateral mais comum é a sedação, que, em parte, está relacionada à dose e pode ser controlada
pela redução desta.
Outros efeitos colaterais incluem tontura, fraqueza, ataxia, amnésia anterógrada (especialmente com
benzodiazepínicos de curta ação, como o triazolam), desempenho motor reduzido (p. ex., dirigir
automóveis), náuseas e hipotensão leve. As quedas nos idosos são relatadas como relacionadas ao uso de
benzodiazepínicos de ação prolongada.
Overdose: Felizmente, esses medicamentos possuem uma margem de segurança um tanto ampla, e os
óbitos decorrentes da ingestão de benzodiazepínicos isolados são raros.

ALPRAZOLAM (FRONTAL): BZD. Ler acima.


A triazolobenzodiazepina alprazolam também parece ter efeito nos sistemas noradrenérgicos, causando
down-regulation dos receptores B adrenérgicos pós sinápticos em camundongos tratados com reserpina,
bem como aumento na atividade da proteína N nos seres humanos. Esses efeitos podem ajudar a explicar
as ações antipânico e antidepressiva moderadas do medicamento, além dos efeitos mediados pelo complexo
do receptor BZD-GABA.
Efeito ansiolítico; Efeito sedativo; Relaxante muscular; Anticonvulsivante.

Farmacodinâmica: O alprazolam potencializa o efeito inibitório do GABAa.


Ação nos sistemas noradrenérgicos com possíveis efeitos antidepressivos. Reduz a atividade dos receptores
adrenérgicos pós-sinápticos.
Reduz a hipercortisolemia preexistente ao tratamento em portadores de transtorno de pânico.

As propriedades farmacocinéticas dos BZD, que são oxidados no fígado, podem ser afetadas por outros
medicamentos. Lembrar que nefazodona, fluoxetina, fluvoxamina, sertralina, cimetidina e os
anticoncepcionais inibem as enzimas oxidativas do fígado 3A3/4 do citocromo P450, tornando lenta a
degradação dos compostos 2-ceto e triazolo. Lembrar disso ao tratar pacientes ansiosos que estejam usando
esses fármacos. Os efeitos da fluoxetina no metabolismo do alprazolam não parecem ser clinicamente
significativos.

Indicações: transtornos de ansiedade, transtorno de pânico com ou sem agorafobia, TAG e ansiedade
situacional.
Evidências incompletas: Estresse pós-traumático, fobia social, em conjunto com ISRSs para minimizar “piora
inicial” dos pacientes em tratamento com esse fármaco.

Contraindicações absolutas: Glaucoma de ângulo estreito, Hipersensibilidade ao fármaco, Miastenia Gravis.


*Não deve ser usado em pacientes com sintomas psicóticos.

Embora seja provável que os ADTs, os inibidores da monoaminoxidase (IMAOs) e os ISRSs sejam tão eficazes
quanto o alprazolam no tratamento dos pacientes com transtorno de pânico com agorafobia, apenas os
benzodiazepínicos produzem alívio rápido; os outros grupos de medicamentos precisam de 4 a 6 semanas,
comparados com uma semana ou menos para o alprazolam. Com os antidepressivos mais convencionais,
muitos indivíduos desistem do tratamento por causa dos efeitos colaterais, e acredita-se que algumas
pessoas com pânico sejam mais sensíveis aos efeitos colaterais dos medicamentos antidepressivos do que
os pacientes deprimidos.
Nos indivíduos com surtos ocasionais de ansiedade moderada, ocorrendo apenas a cada poucos dias ou
semanas, os benzodiazepínicos são preferíveis aos antidepressivos de manutenção, já que funcionam como
medicamento ocasional, usado de acordo com a necessidade. A capacidade do diazepam de agir de forma
rápida sem sedação prolongada torna-o especialmente útil em tais situações, no caso de pacientes que não
apresentam tendência para o abuso de medicamento. É claro que outros benzodiazepínicos também podem
ser empregados dessa maneira.
Uma área de debate importante é o tempo de uso desses medicamentos em pacientes com ansiedade
significativa. Para os indivíduos cuja ansiedade é muito aguda e relacionada a estressores específicos, o
emprego desses agentes deve objetivar a redução dos sintomas agudos, e, nesse caso, o uso prolongado,
além de 1 a 2 semanas, geralmente não é necessário ou recomendado. Nos pacientes cujos sintomas de
ansiedade duram vários meses ou mais, recomenda-se o tratamento por 4 a 6 se manas com doses que
produzam alívio, depois a redução da dosagem até o mínimo necessário para a manutenção pelos próximos
meses, seguida da descontinuação assim que possível.
Os pacientes que satisfazem os critérios do DSM-IV-TR para o TAG apresentam, por definição, uma condição
mais crônica e precisam de um tratamento mais prolongado (p. ex., 4 a 6 meses ou mais) antes que a
descontinuação seja tentada. Para esses indivíduos, os ISRSs são os agentes preferenciais para uso inicial.
Embora possa ocorrer a tolerância, acredita-se que a maioria dos pacientes não a desenvolve.

Dados de estudos de longo prazo do alprazolam indicam que os pacientes com pânico não aumentam suas
doses diárias, na verdade, frequentemente as diminuem ao longo do tempo. Não parece haver perda da
eficácia do alprazolam nos pacientes depois de um ano.
Se possível, o médico deve tentar reduzir gradualmente os benzodiazepínicos, usando a psicoterapia, a
terapia comportamental ou farmacoterapias para ajudar os pacientes a lidar com sua ansiedade. Alguns
pacientes, entretanto, podem ter de continuar a terapia com benzodiazepínico. Associar um ISRS com um
benzodiazepínico por várias semanas, na esperança de que o paciente se sinta mais aliviado em relação aos
sintomas, antes de reduzir o benzodiazepínico, pode ser uma estratégia útil, mas não foi sistematicamente
estudada.

Os efeitos verdadeiramente prejudiciais a longo prazo dos benzodiazepínicos não foram descritos de forma
convincente. Pacientes geriátricos sob uso de benzodiazepínicos de ação prolongada (ou antidepressivos)
possuem um maior risco de cair, sofrendo fraturas pélvicas.
Os benzodiazepínicos viciam? Eles produzem sintomas de abstinência? Estudos em animais indicam que os
benzodiazepínicos podem reforçar o uso e produzir dependência física e tolerância.

CLOXAZOLAM (CLOZAL, ELUM, EUTONIS): BZD tetracíclico, com um anel oxazolico adicional que o diferencia
dos demais BZD (tricíclicos).
É 2x mais potente que o diazepam, embora aparentemente apresente uma ação depressora menor sobre o
SNC. É lipofilico e por isso sua absorção e seu início de ação são rápidos.
½ vida longa: 20 a 90h, em média 40h. Pode ser administrado 1x por dia.

A eficácia do cloxazolam tem sido estabelecida no tratamento dos estados ansiosos. Efeito superior em
relação à ansiedade somática e psicológica.
O uso deve ser breve, em média de 2 a 3 semanas; no máximo 8 semanas quando a ansiedade está
relacionada a estressores, sendo mais prolongada na ansiedade generalizada (4 a 6 meses).
Em 3 a 4 dias em geral, estabelece-se uma tolerância aos efeitos sedativos (sonolência, apatia, fraqueza,
fadiga), permanecendo os ansiolíticos.
A retirada deve ser lenta após uso prolongado para evitar síndrome de abstinência.

Farmacodinâmica: o GABA é o principal neurotransmissor inibitório do SNC. O cloxazolam potencializa o


efeito inibitório desse neurotransmissor, modulando a atividade dos receptores GABA A por meio da sua
ligação com seu sítio específico (receptores BZD). Essa ligação altera a conformação desses receptores,
aumentando a afinidade de GABA com seus próprios receptores e a frequência de abertura dos canais de
cloro, cuja entrada no neurônio é regulada por este neurotransmissor, provocando hiperpolarização da
célula. O resultado dessa hiperpolarização é um aumento da ação gabérgica inibitória do SNC.
Possui em efeito anticonvulsivante maior que o diazepam, produzindo menos ataxia e relaxamento
muscular.

Reações adversas: sonolência, sedação, cefaleia, déficit de atenção e fadiga.

Indicações: tratamento da ansiedade.

Intoxicação é rara, porque os BZD têm uma margem de segurança relativamente ampla.
Alertar o paciente para que tenha cuidado ao dirigir ou operar máquinas perigosas pois seus reflexos ficam
diminuídos.
Evitar uso associado do álcool, que potencializa os efeitos sedativos.
O uso deve ser, sempre que possível, breve e intermitente.

ZOLPIDEM (LIORAM, STILNOX): é um hipnótico não-benzodiazepinico (BZD), ou seja, não tem a estrutura
química. Os hipnóticos não-benzodiazepínicos não agem nos receptores benzodiazepínicos2 e periféricos
benzodiazepínicos3, por isso, carecem das propriedades relaxantes musculares e anticonvulsivantes dos
benzodiazepínicos. ½ vida curta: 2 a 4 h.
O zolpidem é uma droga indutora do sono, de curta ação, pertencente ao grupo das imidazopiridinas,
distinguindo-se quimicamente tanto dos BDZs como da zopiclona. Possui alta afinidade (atividade agonista
específica) pelos receptores centrais tipo BZD1 (subclasse w1) e muito pouca afinidade pelos receptores
BZD2. Em estudos com animais, foi observado que o zolpidem desloca os BZDs de seus receptores
específicos, o que foi notado em humanos apenas em receptores centrais e não em periféricos. Tem,
portanto, pouca afinidade pelos receptores BDZ periféricos. Essas propriedades farmacodinâmicas são
consistentes com sua eficácia como hipnótico e com a ausência de efeitos miorrelaxantes.
Os efeitos hipnóticos específicos desses medicamentos apresentam vantagens distintas em alguns
pacientes. Por exemplo, as propriedades relaxantes musculares dos benzodiazepínicos podem comprometer
mais as vias aéreas dos indivíduos com apneia do sono. Da mesma forma, prefere-se que os pacientes
submetidos à eletroconvulsoterapia (ECT) usem um hipnótico não-benzodiazepínico em vez de um hipnótico
benzodiazepínico à noite antes da ECT, porque é um pouco menos provável que o não-benzodiazepínico
eleve o limiar convulsivo.
Os não-benzodiazepínicos têm a reputação de ser menos adictivos do que os benzodiazepínicos.
Possuem meia vida curta mas muitos pacientes são capazes de dormir por toda a noite.
O zolpidem é um agonista preferencial da subclasse de receptores ômega 1 (BZD1).
Ingerir com o estômago vazio para induzir mais rapidamente o sono.

Indicações: tratamento da insônia; pré-anestesia.

O zolpidem age sobre os centros do sono que estão localizados no cérebro. Por isso, o médico prescreve
LIORAM para o tratamento da insônia, isto é, para aquelas pessoas que têm dificuldade em adormecer ou
de permanecer adormecidas. Ele induz o sono, começando a agir poucos minutos após sua administração.
Instala-se então um sono profundo e restaurador com redução da frequência de interrupções e aumento do
tempo dormido. No dia seguinte o despertar é normal, sem "ressaca", não havendo redução da capacidade
física e mental. No entanto, este medicamento não elimina a causa da insônia.

A maioria dos efeitos colaterais são sonolência e tontura. Sintomas de abstinência incluem insônia,
espasmos musculares e convulsões.
Mais comuns: amnésia anterógrada, ataxia, diarréia, diminuição dos reflexos e da performance psicomotora,
fadiga, hipotensão, sonolência, tonturas.
A interrupção do tratamento pode ser abrupta.
É contraindicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao zolpidem e não deve ser usado por
mulheres grávidas ou que estejam amamentando e também por crianças com menos de 15 anos. LIORAM
também não deve ser administrado a pacientes que apresentem apneia obstrutiva do sono, problemas no
fígado ou rins, distúrbios respiratórios ou musculares (miastenia).

Os hipnóticos não-benzodiazepínicos devem ser ingeridos com o estômago vazio para induzir mais
rapidamente o início do sono. A duração do tratamento deve ser a mais curta possível, não devendo
ultrapassar quatro semanas:
- Insônia ocasional: de 2 a 5 dias
- Insônia transitória: de 2 a 3 semanas
Em alguns casos pode ser necessário ultrapassar o período de quatro semanas. Isso só deverá ser feito após
uma reavaliação do estado clínico do paciente.

Interações: álcool intensifica o efeito. Antipsicoticos, ansiolíticos/sedativos, agentes antidepressivos,


antihistaminicos, analgésicos etc podem aumentar a depressão do SNC.
Com os ISRSs não há interação observada. O efeito farmacodinâmico de LIORAM é menor quando é
administrado com rifampicina (um indutor de CYP3A4). Entretanto, quando foi administrado com itraconazol
(um inibidor do CYP3A4), a farmacocinética e a farmacodinâmica não foram significativamente modificadas.
Compostos que inibem certas enzimas hepáticas (particularmente o citocromo P450) podem aumentar a
atividade de alguns hipnóticos.
A co-administração de haloperidol, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, warfarin, digoxina ou flumazenil
não alteram a farmacocinética do zolpidem; o flumazenil, previsivelmente antagoniza seus efeitos
hipnóticos.
A administração do zolpidem junto com a ingestão de alimentos provoca diminuição e atraso na sua
absorção, resultando em níveis plasmáticos e em picos séricos de concentração plasmática diminuídos. Para
evitar esse efeito, o zolpidem não deve ser administrado até 2 horas após a ingestão de alimentos. Deve ser
ingerido, de preferência, imediatamente antes de deitar.

Reações adversas: amnesia, reações paradoxais e de tipo psiquiátrico, dependência, tolerância, insônia de
rebote, dentre outros.

HALOPERIDOL (HALDOL): antipsicótico padrão (típico).


Esses medicamentos diferem dos antipsicoticos atípicos na sua proporção mais alta de antagonismo D2 para
5-HT2. Eles também podem ocupar os receptores dopaminérgicos por longos períodos. Os agentes de alta
potência são menos capazes de provocar ganho de peso do que a maioria dos antipsicóticos-atípicos.
A escolha de um antipsicótico-padrão tem mais a ver com o perfil do efeito colateral do medicamento do
que com outros fatores. Os agentes de baixa potência, como a clorpromazina, apresentam a vantagem de
causar menos SEPs graves, mas mais sedação, ganho de peso e hipotensão postural do que os fármacos de
potência mais elevada. Os efeitos anti-histamínicos e anticolinérgicos dos fármacos de baixa potência podem
ser mais problemáticos para a realização das funções cotidianas de muitos pacientes.
Em contrapartida, os antipsicóticos de alta potência, como o haldol, tendem a ser preferidos em detrimento
dos agentes de baixa potência, independentemente da sua maior propensão para SEPs.

Indicações: esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, episódios maníacos agudos, agitações em quadros


demenciais, quadros com sintomas psicóticos na infância, transtorno de Tourette.

Antipsicótico de alta potência do grupo das butirofenonas. Meia vida de mais de 24hs. Via oral: Pico de
concentração plasmática de 1 a 4 horas. Via intra-muscular: Pico de concentração plasmática de meia hora
98% do haloperidol fica ligado às proteínas plasmáticas. Metabolizado por enzimas plasmáticas (citocromo
P450).

Farmacodinâmica: Antagonista de dopamina, atuando no SISTEMA LÍMBICO (principalmente receptores D2)


-> ALTA AFINIDADE (maior que a de outros anti psicóticos). Via nigro estriatal, via cortico mesolimbica.
Bloqueia também receptores nos gânglios da base -> sintomas extrapiramidais. (Bloqueio D2 estriatal).
Bloqueia também receptores no trato túbero-infundibular do hipotálamo -> elevação de níveis de prolactina.
Efeitos colaterais: sedação, geralmente acompanhada de fadiga, pode ser útil no início do tratamento, mas
passa a ser uma instabilidade depois da melhora do paciente. Todos os antipsicóticos podem ser sedativos,
mas a clorpromazina normalmente é o mais sedativo deles.
A acinesia normalmente desaparece quando um medicamento antiparksoniano é adicionado; em geral ela
desaparece de forma lenta se a dosagem é diminuída.
Quando os antipsicóticos são empregados como medicamento conforme a necessidade (oral ou parenteral),
é provável que a sedação seja o efeito principal produzido, mesmo que uma redução na psicose seja
desejada. Conforme discutido, um benzodiazepínico (p. ex., lorazepam 1 a 2 mg) pode ser mais adequado
para esse propósito.
Efeitos autonômicos: todos os antipsicóticos podem causar hipotensão postural, mas isso é mais comum e
mais grave nos de baixa potência, e mais perigoso nos geriátricos ou clinicamente doentes. Todos os
antipsicóticos típicos podem causar efeitos anticolinérgicos, mais evidentes com a tioridazina e a
clorpromazina. Boca seca, constipação e incontinência urinária podem ocorrer, assim como visão borrada.
Quando os antipsicóticos são combinados com outros medicamentos anticolinérgicos (antiparkinsoniano ou
ADT), pode haver delirium ou obstrução intestinal. Ejaculação retrógada também pode ocorrer. Isso pode
evoluir para impotência.
Efeitos endócrinos: aumento no nível sanguíneo da prolactina. Pode causar aumento da mama e
galactorreia e pode contribuir para a impotência masculina e a amenorreia. Ganho de peso também é
perceptível. Embora todos os antipsicóticos, exceto a tioridazina, sejam bons antieméticos, náuseas e
vômitos são, às vezes, observados como efeitos colaterais, por motivos ainda obscuros.
Complicações na pele e nos olhos: Uma variedade de rashes alérgicos pode ocorrer com antipsicóticos, mas
são mais comuns com a clorpromazina. A administração de altas doses por tempo prolongado pode causar
pigmentação nas áreas expostas à luz e depósitos de pigmentação nos olhos, principalmente atrás da córnea
e na frente do cristalino.
Complicações raras ou de outros tipos: agranulocitose (mais associada à clorpromazina e a tioridazina).
Convulsões. Morte súbita (em jovens adultos saudáveis).
Efeitos neurológicos: embora o bloqueio do receptor dopaminérgico no núcleo estriado seja um mecanismo
muito popular envolvido em todos os efeitos colaterais neurológicos dos antipsicóticos, e os
antiparkinsonianos anticolinérgicos sejam o remédio convencional, o suposto desequilíbrio dopaminérgico
e colinérgico talvez seja uma explicação parcial.
 Distonia -> uma das primeiras formas de SEPs, em geral manifestada pelo espasmo muscular tônico
na língua, no maxilar e no pescoço. Ocorre nas 1ªs horas ou 1ºs dias da administração dos
antipsicóticos. Pode ocorrer rigidez extensora em todo o corpo. Pode ser prevenida pelo uso de
profilático de antiparkinsoniano. Mais comum nos homens mais jovens.
 Pseudoparkinsonismo -> Em algum momento nas fases precoces do tratamento, normalmente entre
5 dias e 4 semana. Rigidez muscular, rigidez em roda dentada, a postura instável, o rosto com
aparência de máscara e, até mesmo, a salivação são muito comuns.
 Acinesia -> A redução no movimento espontâneo e voluntário pode ser observada nos pacientes que
fazem uso do medicamento antipsicótico para manutenção, na ausência de sinais de parkinsonismo.
Ambas as condições respondem tanto à administração de medicamentos antiparkinsonianos quanto
à redução na dose do antipsicótico. A acinesia, o pseudoparkinsonismo e a depressão podem ser
confundidos com os sintomas negativos da esquizofrenia. Uma abordagem para diferenciar a apatia
da alogia devida à psicose dos efeitos colaterais neurológicos é instituir um um medicamento como
o biperideno por duas semanas. Se os sintomas negativos desaparecerem, provavelmente eram um
efeito colateral de um antipsicótico, não o resultado de um transtorno psicótico.
 Acatisia -> agitação internamente dirigida causada pelos antipsicóticos, não está bem estudada e é o
mais problemático dos efeitos colaterais neurológicos desses agentes. Ela varia desde sensação
subjetiva de desagrado com o desconforto muscular até um andar agitado, desesperado,
acentuadamente disfórico, com dificuldade de escrever e de chorar. Entre esses extremos, os
pacientes descobrem-se incapazes de sentar durante um tempo, tendo de ficar de pé e mover-se em
círculos ou mudar continuamente de posição. A acatisia, às vezes, é erradamente interpretada como
agitação psicótica e tratada de forma inadequada pelo aumento da dose do antipsicótico. Ela é
menos responsiva aos antiparkinsonianos do que os outros efeitos colaterais neurológicos. Podem
apresentar também pernas inquietas. A melhor base para o diagnóstico diferencial da acatisia é
perguntar ao paciente se a agitação é uma sensação muscular ou uma sensação na cabeça - a
primeira é acatisia; e a segunda, ansiedade.
 Discinesia tardia -> movimentos anormais, involuntários, irregulares, coreiformes ou ateroides. Na
maioria das vezes, esses movimentos incluem superatividade da língua (arremesso, torção, retorção
e protrusão repetida) e movimentos dos dedos (coreiforme ou de apertar as mãos). Às vezes é difícil
de distinguir com os maneirismos associados à esquizofrenia. A gravidade varia de movimentos
mínimos de agitação da língua e dos dedos, até movimentos fortes, incapacitantes. A maioria dos
casos é leve.
Obs: Os pacientes com movimentos típicos conforme recém-descritos ainda são classificados como
portadores de discinesia tardia. Aqueles com movimentos mais atetóides distônicos e posturas
sustentadas da face, pescoço, braços ou tronco são classificados como portadores de distonia tardia,
geralmente uma condição mais grave e de maior incapacitação. A distonia tardia apresenta uma
maior probabilidade de melhorar com medicamentos antiparkinsonianos do que a discinesia tardia
convencional.
Síndrome neuroleptica maligna: hipertermia, SEPs graves e disfunção autonômica.
Efeitos colaterais precoces: SEPs -> parkinsonismo e acatisia. Crônicos: discinesia tardia.

Haldol decanoato (haloperidol depot): meia-vida longa, uma injeção a cada 4 semanas é suficiente. Estudos
comparando haloperidol oral com depot demonstram menos efeitos colaterais para a fórmula depot.
Indicações: Tratamento de manutenção de pacientes psicóticos crônicos estabilizados.

Problemas associados ao tratamento convencional (antagonistas do receptor de dopamina): efeitos


colaterais, sintomas negativos têm resposta pobre e podem até ser agravados, há refratariedade dos
sintomas positivos em até 30% dos casos.

CLOZAPINA (LEPONEX): antipsicótico atípico. Antagonista da dopamina e serotonina.


Disponível para esquizofrênicos resistentes ao tratamento ou incapazes de tolerar os efeitos colaterais dos
antipsicoticos-padrão. É o único medicamento antipsicótico que essencialmente não causa
pseudoparksonismo ou distonia e é improvável que ocasione discinesia tardia.
Os neurolépticos atípicos são caracterizados por um alto efeito nos receptores serotoninérgicos 5-HT-2A.
Por conta disso, apresentam uma melhor atuação nos chamados sintomas negativos da esquizofrenia
(isolamento social, apatia, indiferença emocional e pobreza de pensamento). Além disso, proporcionam
menos efeitos extrapiramidais como, por exemplo, acatisia e parkinsonismo. Esses efeitos benéficos dão-se
pela atividade desses fármacos nas vias nigroestriatal e mesocortical.
Talvez possua o maior potencial de indução de convulsões.

Efeitos farmacológicos: mais dopamina (D1) do que efeitos D2, mais efeito no sistema cortical e
dopaminérgico do que no gânglio basal e maior bloqueio da atividade serotonérgica (H-HT2), histamínica e
alfa-adrenergica do que outros neurolepticos disponíveis.
Dibenzodiazepínico rapidamente absorvível com pico de concentração plasmática atingida em 2 horas. O
equilíbrio sérico é alcançado em menos de 1 semana quando ingerido duas vezes ao dia.
Antagonismo moderado de receptores D2. Antagonismo intenso de receptores serotonérgicos. Ação em
vários outros receptores.
•Antagonista dos receptores 5HT2A, D1, D2, D3, D4 e α.

Indicações: Parece que a clozapina difere dos antipsicoticos típicos na redução dos sintomas negativos,
reduzindo-os. Também afeta outras dimensões da esquizofrenia, como a tendência ao suicídio. Foi aprovada
pelo FDA unicamente para redução do comportamento suicida recorrente nos pacientes esquizofrênicos ou
com transtorno esquizoafetivo.
Ela pode ser melhor do que qualquer um dos medicamentos atípicos na redução da agressão impulsiva ->
diminui autoagressão, automutilação e tentativas de suicídio. Embora o perfil de efeitos colaterais reduz seu
uso como agente de 1ª ou segunda linha, temos observado vários casos em que ela foi usada para diminuir
o comportamento autodestrutivo na esquizofrenia, TAB e no TPB.
 Indicada para uso em pacientes esquizofrênicos que não respondem ao tratamento ou são incapazes
de tolerar os efeitos colaterais dos antipsicóticos tradicionais (SEP, amenorreia devido à
hiperprolactinemia, discinesia tardia).
•Redução de sintomas negativos da esquizofrenia, ao contrário dos antipsicóticos típicos.
•Redução significativa do comportamento suicida (maior do que entre outros antipsicóticos atípicos).
•Também eficaz no tratamento de depressão psicótica grave, doença de Parkinson idiopática, coreia de
Huntington e mania resistente ao tratamento.

Contraindicações: Contagem de leucócitos inferior a 3500 /mm³; Doenças mieloproliferativas; História de


granulocitopeniaou agranulocitose; Doenças hepáticas ou cardíacas graves.

Efeitos colaterais: Tendência de causar agranulocitose grave -> obtenção semanal da contagem de
leucócitos por toda a vida. Realizar também contagem absoluta dos neutrófilos. Esse efeito não é dose-
dependente. Maioria dos casos ocorre 2º até o 4º mês do tratamento, mas alguns podem acontecer mais
tarde (18º mês).
Leucopenia, granulocitopenia e agranulocitose ocorrem em cerca de 1% dos pacientes, por isso o controle
desses parâmetros deve ser feito rotineiramente.
 Nas primeiras 18 semanas de tratamento o hemograma deve ser solicitado semanalmente. Após esse
período, pode ser solicitado mensalmente. O uso deve ser interrompido caso a contagem de
leucócitos fique abaixo de 3 mil células/mm³ ou a de granulócitos estiver abaixo de 1500 /mm³
Os efeitos mais comuns são: sedação, tontura, síncope, taquicardia, hipotensão, náusea e vômitos.
Taxa de discinesia tardia praticamente nula.
Outros sintomas adversos recorrentes incluem fadiga, sialorréia, aumento de peso, alterações do ECG,
obstipação, fraqueza muscular subjetiva e efeitos anticolinérgicos.
A sedação é um dos principais efeitos colaterais restritivos do aumento de dosagem. Pode desenvolver
tolerância a esse efeito.
Os efeitos cardiovasculares, hipotensão ortostática grave e taquicardia acentuada podem ocorrer no início
do tratamento. Esses efeitos requerem aumentos lentos de dosagem e, às vezes, uso de medicamento
neutralizante.
Alguns poucos pacientes desenvolvem desconforto GI e sintomas de gripe no início do tratamento. Febres
desaparecem e não são significativas.
Hipersalivação a noite é comum, clonidina pode neutralizar esse efeito. Às vezes há ocorrência de enurese.
Alguns pacientes usando ISRSs e clozapina podem apresentar altos níveis desta e sedação -> recomendar
periodicamente os níveis de clozapina quando dois fármacos são combinados.
Associação com lítio -> pode gerar síndrome neuroleptica maligna (delirium, instabilidade autonômica etc).
Os efeitos colaterais de longo prazo são desconhecidos. A maioria dos pacientes ganha peso.
Lembrar que esquizofrenia por si só eleva o risco de diabetes.
Todos os antipsicóticos atípicos, em especial clozapina, olanzapina e quetiapina, estão associados com
aumento do risco de hiperglicemia e diabetes. Existem vários casos de cetoacidose diabética.
Realizar exame de função hepática periodicamente.
Vários antipsicoticos atípicos estão associados ao ganho de peso e risco de obesidade. Recomenda-se
monitorar pacientes em uso de antipsicoticos atípicos para sinais de síndrome metabólica (obesidade, HAS,
níveis altos de TG e resistência insulínica). Usar glicemia de jejum e glicemia capilar. Além de pesquisar
glicose e lipides, monitorar, peso, PA e sintomas de diabetes mensalmente. Testes laboratoriais 3 meses
após o início e subsequentemente 1x/ano em geral.

Na prática, quase sempre adiciona-se doses baixas de clozapina e continua com o medicamento
antipsicotico, o qual é reduzido primeiro, depois de a dosagem de clozapina ter atingido 200mg/dia.
Combina-se clozapina, quase sempre sem incidentes, com BZD, lamotrigina, lítio, ácido valproico, outros
agentes atípicos como aripiprazol, fluoxetina etc. como 40 a 70% dos pacientes esquizofrênicos resistentes
também são resistentes a clozapina, estratégias de potencialização quase sempre são tentadas.
Obter a contagem completa do sangue antes do início do tratamento para saber se níveis estão normais sem
o remédio. A preocupação será menor se a contagem baixa já for uma característica conhecida.

O curso da melhora no tratamento é um pouco imprevisível; a maioria não fica totalmente isenta de resíduo
psicótico. Esquizoafetivos podem vivenciar melhora mais completa do que esquizofrênicos.
Os pacientes psicóticos e não psicóticos com mania resistente ao tratamento também costumam responder.
Uso de clozapina por 1 ou mais anos podem ter melhora gradual contínua. Mesmo minimamente melhores,
os psicóticos podem apresentar menos raiva, violência, além de ausência de acatisia, parkinsonismo e
acinesia, sendo que em alguns lugares, mesmo com baixa eficácia nos sintomas psicóticos, mantém-se seu
uso pois o paciente se sente menos angustiado em geral pelos seus sintomas.
Discinesia tardia pode permanecer no início, mas desaparece com o tempo.
Interações medicamentosas: Não deve ser utilizada em associação com qualquer outro medicamento
associado ao desenvolvimento de agranulocitos e/ ou à supressão da medula óssea. Como, por exemplo, a
carbamazepina, a fenitoína, o propiltiouracil, as sulfonamidas e o captopril.
•A associação com o lítio pode aumentar o risco de convulsões, confusão e transtornos do movimento.
•A clomipramina aumenta o risco de convulsões pois abaixa o limiar convulsivo e aumenta as concentrações
plasmáticas de clozapina.
•A risperidona, a fluoxetina, a paroxetina e a fluvoxamina aumentam as concentrações séricas de clozapina.
A associação com BZD pode causar depressão respiratória. Cuidado!

RISPERIDONA (RESPIDON, RISPERDAL, RISPERIDON, VIVERDAL, ZARGUS): antipsicótico atípico.


Exerce antagonismo relativamente maior D2 do que D1. Também possui efeitos antagonistas nos receptores
5-HT2 e possivelmente 5-HT1.

Indicações: para o tratamento da esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo, mania aguda e estados mistos.
Ela também está aprovada como monoterapia e como agente adjuvante no tratamento da mania aguda,
bem como no tratamento da irritabilidade e dos estados mistos nos pacientes com autismo.
A sua utilidade como terapia de manutenção ou como tratamento para depressão bipolar ainda não está
muito clara.
Demonstra benefícios na potencialização da abordagem terapêutica da depressão bipolar.
Tratamento dos sintomas comportamentais autistas.
Pode ser usada nas demências (nos sintomas psicóticos, de agitação ou agressividade).

Efeitos adversos: SEPs, hipotensão ortostática, agitação, super-sedação etc. A ortostasia pode resultar em
quedas e sincopes. Bradicinesia (lentidão do movimento) e a acatisia (grande dificuldade em permanecer
parado, sentado ou imóvel) são normalmente observadas no tratamento com risperidona.
Alguns desses efeitos adversos podem ser evitados se a dose for aumentada mais lentamente ou mais
atenção for prestada às interações farmacocinéticas com outros medicamentos, sobretudo os ISRSs. Tem-se
observado que a combinação de um ISRS com uma risperidona pode melhorar os efeitos colaterais
ortostáticos do medicamento.
Parece que a risperidona tem mais chance de elevar os níveis de prolactina do que a olanzapina, o que
diminuiu um pouco a empolgação com esse medicamento.
O ganho de peso com a Risperidona é um problema muito menor do que com clozapina, olanzapina ou a
quetiapina.
Devido aos casos de CAD associada ao uso de risperidona, utiliza-se os mesmos métodos de triagem para
todos os pacientes recebendo atípicos.

Farcodinâmica e mecanismos de ação: potente bloqueador dos receptores serotonérgicos (5HT2), que
podem estar envolvidos nos sintomas – da esquizofrenia. Bloqueia também os receptores dopaminérgicos
D2, porém em menor grau que o haldol. O bloqueio D2 ocorre preferencialmente na via mesolimbica, sendo
menor que o bloqueio 5HT2. Essas 2 características lhe conferem o título de antipsicótico atípico, que causa
menos SEPs.
A risperidona bloqueia ainda outros receptores dopaminérgicos (D4>D1>D3), os receptores adrenérgicos
alfa1 e alfa 2 e os receptores histamínicos H1. Devido aos bloqueios histaminérgico e adrenérgico, produz
efeitos sedativos e hipotensão.
Possui pouco ou nenhum efeito sobre receptores colinérgicos.
Efeito terapêutico se dá em 1-2 semanas após o uso.

A proporção de pacientes que se sentiram muito melhor durante o uso da risperidona do que com a
utilização de outros antipsicóticos típicos parece ter sido boa, mas menos impressionante do que com a
clozapina. A clozapina sempre pareceu muito mais eficaz do que os medicamentos mais antigos. A
risperidona parece apresentar uma maior probabilidade de ser um pouco melhor do que o haloperidol: ela
é tão eficaz quanto ele, mas se a dose for mantida baixa, produz uma menor quantidade de efeitos colaterais
associados ao haldol. Observa-se que, em geral, os médicos ficam desapontados ao substituir a clozapina
pela risperidona.
Os benefícios da risperidona parecem desaparecer quando a dosagem é aumentada.

Entre os psicóticos afetivos, a risperidona, apesar de ser eficaz na depressão, apresenta maior probabilidade
de causar mania, considerando que a clozapina é mais efetiva nos estados do tipo mania e pode ser benéfica
na depressão.
Se usada bem, pode se tornar o antipsicótico ideal de primeira linha, por possibilitar melhor controle dos
sintomas negativo e positivo, e por causar menos discinesia tardia e SNM. Porém, comparada com outros
atípicos, produz mais SEPs, especialmente quando dosagem >6mg.

Uso da risperidona: na troca de antipsicótico típico (ou clozapina), não é sensato descontinuá-lo, esperar 2
semanas e depois iniciar a risperidona. Escalonar o novo medicamento lentamente, enquanto se escalona o
medicamento antigo, diminui a chance de recaída.
Adicionar risperidona à clozapina já foi tentado com alguns benefícios, principalmente nos pacientes com
resposta incompleta e/ou supersedação durante o uso da clozapina.
Doses de 6mg ou < evitam SEPs.
Antipsicóticos atípicos: parecem mais efetivos que os agentes tradicionais quanto à melhora do
funcionamento social. Tendem a agir de forma lenta em geral. Poucos pacientes demonstram uma resposta
excelente rapidamente, a maioria apresenta melhora gradual e alguns não respondem de modo pleno.
Depois que melhorar, avaliar dose de manutenção.
A retirada, se feita, deve ser gradual.
É improvável que médicos adotem o haldol em detrimento da olanzapina. Os efeitos no humor ajudam.
Tratamento agudo com antipsicótico -> agente de alta potência, como o haldol IM e um BZD -> muito
utilizada na agitação grave nas SEs. Normalmente um antipsicótico típico é inadequado para uso de longo
prazo, mas, em geral, o seu emprego por tempo na SE ou UTI é justificado.
O médico deve deduzir que um medicamento sedativo, como a clorpromazina ou a olanzapina, pode induzir
melhor uma resposta em um paciente ansioso, excitado, agudamente psicótico, ou que um fármaco menos
sedativo, como o haldol, é uma alternativa mais eficaz, porque doses relativamente grandes podem ser mais
bem toleradas. Ambas as escolhas são aceitáveis.
Na esquizofrenia a terapia de manutenção é quase sempre necessária. Em algum momento, a ação do
remédio deixa de ser antipsicótica e passa a evitar recaída. Os antipsicóticos são eficazes na prevenção de
recaídas.

OLANZAPINA (ZYPREXA): antipsicótico atípico. Possui razão alta de ligação entre os receptores 5HT2 e D2.
As afinidades receptor-ligação da olanzapina parecem recair em algum lugar entre os efeitos extremamente
abrangentes do receptor da clozapina e a ligação mais limitada do receptor da risperidona.
Como a clozapina, a olanzapina é antagonista dos receptores dopaminérgicos (D1 a D4) e do receptor 5HT2.
Parece ter uma seletividade para bloqueio de receptores na região mesolimbica.
O bloqueio serotonérgico é maior que o dopaminérgico (que é não seletivo).
Além disso, ela é anti-histaminica e anticolinérgica e bloqueia os receptores alfa-1 adrenérgicos.
É metabolizada pelas enzimas 1A2 do citocromo P450 e pelas 2D6.
Parece ser, no mínimo, tão eficaz quanto o haldol no tratamento de curto prazo da esquizofrenia. Pode ser
mais eficaz do que ele na melhora dos sintomas negativos, na depressão e na tendência ao suicídio
concomitantes e na cognição.
Ainda está entre os agentes atípicos mais utilizados, mesmo estando entre os mais caros.

Indicações: Hoje, está aprovada para o tratamento de uma variedade de transtornos diferentes da
esquizofrenia. Foi o 1º antipsicótico atípico liberado para o tratamento da mania aguda. É provável que
funcione mais rápido, e pelo menos tão eficazmente, quanto o lítio e valproato.
Além disso, passou a ser o 3º medicamento, depois do lítio e da lamotrigina, a demonstrar benefícios na
prevenção da mania e da depressão nos pacientes bipolares I.
Quando combinada com a fluoxetina, ela passa a ser o 1º tratamento aprovado para depressão bipolar.
Na forma de IM foi aprovada para o tratamento agudo da agitação nos esquizofrênicos e bipolares.
Como já dito, ela parece desempenhar um papel no tratamento da depressão psicótica, e talvez aja como
agente potencializador na intervenção terapêutica da depressão unipolar.
Não se sabe sua eficácia na refratariedade da esquizofrenia como a clozapina. Mas alguns estudos afirmam
que é semelhante. A olanzapina é um medicamento cruel pelo fato de afetar sistemas neurotransmissores
múltiplos, mas não é tão cruel quanto a clozapina. É essa crueldade que contribui para a toxicidade da
clozapina, mas que também pode ser importante na eficácia do medicamento em casos mais refratários.
 Esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo, TAB principalmente na fase maníaca, agitação e sintomas
psicóticos em quadros demenciais.
 No momento, ela é o antipsicótico atípico mais estudado como potencializador. Ela é mais eficaz no
controle da insônia, da ansiedade, da anorexia que geralmente ocorrem na depressão. Porém, pode
exacerbar hipersonia e fadiga.
CI: glaucoma de ângulo estreito (efeitos anticolinérgicos).
Ensaios com ela e risperidona na depressão refratária também sugerem que os medicamentos são
igualmente eficaz, mas diferem nos efeitos colaterais: olanzapina é associada a maior sedação e ganho de
peso, e risperidona maior chance de aumentar os níveis de prolactina e produzir SEPs.
Olanzapina tem clara vantagem sobre os agentes típicos de alta potência, como o haldol, já que gera menos
SEPs.

Efeitos colaterais: pode haver acatisia (chance aumenta com aumento da dose), hipotensão postural,
sintomas parkinsonianos mais graves com o aumento da dosagem, discinesia tardia, SNM, efeitos
anticolinérgicos (constipação, boca seca). Como a risperidona e a clozapina, produz bloqueio alfa-
adrenérgico, resultando em aumento dose-dependente da ortostasia e da tontura. O uso de meias de
compressão ajuda na ortostasia nos idosos. Esses efeitos ortostáticos não são tão drásticos quanto os que
podem ocorrer com a clozapina.
Os efeitos mais problemáticos na manutenção de longo prazo com o uso da olanzapina são o ganho de peso
(parece haver aumento de apetite) e a sedação (ingerir na hora de dormir).
Como ocorre com outros agentes atípicos, os pacientes devem ser monitorados para sintomas metabólicos.
Não há relato de agranulocitose, não necessita de monitoramento sanguíneo.
Não são conhecidos problemas hepáticos graves associados.
Totalmente segura na overdose: máximo que ocorre é sonolência e fala pastosa.

QUETIAPINA (SEROQUEL): antipsicótico atípico. Hoje é o mais utilizado pelos norte-americanos.


Como a clozapina, parece ter baixa afinidade pelos receptores DI e D2, mas relativamente alta para os
receptores D4.
A clozapina, a olanzapina e a quetiapina parecem ter efeitos mais pronunciados na atividade dopaminérgica
mesolimbica do que nas vias nigroestriatais, fenômeno responsável por sua baixa tendência de produzir
SEPs.
Como outros agentes atípicos, parece ter afinidade alta pelos receptores 5HT2. Não parece ter efeitos muito
significativos anticolinérgico ou anti-histamínico, mas bloqueia receptores alfa-1 adrenérgicos em algum
grau.
Tem ½ vida muito curta, média de 2 a 3h. Por isso, precisa ser administrada pelo menos 2x ao dia. Para os
psicóticos crônicos, essa dosagem múltipla não é ideal.
Embora pareça ser eficaz e bem tolerada, não está bem estudada e nem é comercializada com o mesmo
vigor que a risperidona e a olanzapina. Por isso, atualmente é usada com menos frequência que esses dois.

Farmacodinâmica: alta afinidade pelos receptores 5HT2A e afinidade relativamente menor pelos receptores
D1 e D2, se comparada com os antipsicóticos-padrão e com a alta afinidade pelos receptores D4. Seletividade
pelo sistema mesolimbico.

Indicações: eficaz no tratamento agudo da mania.


A adição de quetiapina a um estabilizador de humor, como o lítio, é mais eficaz no tratamento do TAB do
que o uso de lítio isolado.
Pode ser eficaz no componente ansiedade da depressão bipolar. Também parece ter propriedades
antidepressivas significativas na depressão bipolar.
O FDA promoveu a quetiapina como a primeira monoterapia para depressão, sendo que ela e o Symbyax
são os únicos tratamentos aprovados para depressão bipolar. Estudos sugerem que ela também pode
constituir uma terapia de manutenção interessante no TAB.
Seu uso como tratamento coadjuvante ou mesmo como monoterapia na depressão unipolar está sendo
pesquisado.

Efeitos colaterais: sonolência (tomar a noite) e tontura. Pode haver hipotensão ortostática.
O ganho de peso parece ser menor do que o observado com a olanzapina e a clozapina, porém maior do que
com a ziprasidona e a risperidona. Como no caso de outros antipsicóticos atípicos, o monitoramento e o
controle da ingestão de alimentos são a chave para controlar o peso.
Pode haver aumentos assintomáticos e transitórios nas enzimas hepáticas. Taquicardia sinusal reversível é
observada com frequência.
Os SEPs não são comuns com a quetiapina. Como na olanza, existem relatos raros de discinesia tardia.
Risco de overdose super raro.

Está sendo desenvolvida atualmente uma quetiapina de liberação sustentada.

CLORPROMAZINA (AMPLICTIL): antipsicótico típico de baixa potência.

Farmacodinâmica: bloqueio dopaminérgico dos sistemas mesolimbico e mesofrontal, embora exerça forte
bloqueio de todos os subtipos de receptores dopaminérgicos (D1, D2, D3, D4).
Age também em outros receptores como os muscarínicos, histamínicos, noradrenérgicos e serotoninérgicos.
Seu forte bloqueio nos receptores alfa-1 adrenérgicos e histaminérgicos é responsável pelos frequentes
efeitos colaterais de hipotensão ortostática, taquicardia reflexa, sonolência e ganho de peso.
O bloqueio dos receptores muscarinicos (colinérgicos) está associado com os efeitos anticolinérgicos.

Efeitos colaterais: aumento do apetite, boca seca, constipação, aumento dos níveis séricos de prolactina,
ganho de peso, hipotensão postural, sedação, sonolência, taquicardia, tonturas, SEPs (distonias, discinesias
tardias), reações de hipersensibilidade, bloqueio dos receptores muscarinicos (visão turva, aumento da PIO,
boca e olhos secos, constipação etc); fotossensibilidade cutânea; agranulocitose.

Indicações: esquizofrenia (episódios agudos e tratamentos de manutenção); na mania aguda grave com
sintomas psicóticos, como co-adjuvante dos estabilizadores do humor; depressão psicótica, com
antidepressivos; transtorno esquizoafetivo; transtorno delirante; psicoses breves; agitação em pacientes
com retardo mental; psicoses na infância.
Pode ser usado como anestesia e analgesia, náuseas e vômitos, coreia de Huntington.
A sedação da clorpromazina costuma persistir por muitas horas, ás vezes mais que o desejado.
Neurolépticos sedativos: clorpromazina e tioridazina.

Intoxicações: pode ocorrer depressão do SNC (sonolência e até coma), hipotensão, SEPs, agitação,
inquietude, boca seca etc.

CI: Absolutas: Glaucoma de ângulo fechado; Pacientes com risco de retenção urinária, ligado a problemas
uretroprostáticos; Uso concomitante com levodopa; Comas barbitúricos e etílicos; sensibilidade às
fenotiazinas; doença cardiovascular grave; depressão severa do sistema nervoso central.
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes idosos que tenham retenção urinária por
problemas de próstata ou uretra.

TIORIDAZINA (MELLERIL): antipsicótico típico. Grupo das fenotiazinas.


Inibição da neurotransmissão dopaminérgica.
Age principalmente no sistema dopaminérgico bloqueando D2 nos sistemas mesolimbico e mesofrontal.
Os SEPs devem-se à ação no sistema nigro-estriatal.
Age também sobre os receptores muscarínicos (ação anticolinérgica intensa), histamínicos, norepinefrinicos,
serotoninérgicos, mas em menor grau.
Dos antipsicóticos típicos, apenas a tioridazina está aprovada pelo FDA para uso na depressão –
especificamente moderada a grave com ansiedade ou agitação. Existem pacientes depressivos ocasionais
que parecem ser singulamente responsivos aos antipsicóticos e não melhoram durante o uso de
antidepressivos mais ocasionais. Há médicos que adicionam doses de antipsicóticos aos antidepressivos-
padrão como coadjuvantes, na tentativa de efetivar uma resposta.
Na depressão resistente, uma série de estudos sugere a adição de risperidona, olanzapina, queatipina ou
ziprasidona.
A tiorizadina também é relativamente sedativa, considerando que outros antipsicóticos de alta potência são
menos sedativos ou nem são.

Indicações: esquizofrenia, mania aguda psicótica grave (como adjuvante aos estabilizadores do humor),
depressão psicótica (com antidepressivos), transtorno esquizoafetivo, transtorno delirante, psicoses breves,
agitação em pacientes com retardo mental, quadros demenciais com agitação, amenorreia por uso de
antipsicoticos etc.

Efeitos colaterais: hipotensão postural (mais comum em medicamentos de baixa potência: clorpromazina e
tioridazina). Efeitos anticolinérgicos (boca seca, constipação, visão turva, incontinência urinária); ejaculação
retrógrada, lembrar que isso pode evoluir para impotência; pigmentação da retina; agranulocitose (se
manifestar febre e dor de garganta, desconfiar!); morte súbita; prolongamento do intervalo QT; distonia é
rara; acatisia. Aumento do apetite, congestão nasal, disartria, retenção urinária, etc.
Os neurolépticos sedativos podem interferir no aprendizado (tioridazina e clorpromazina).
A tioridazina pode ser menos problemática para indivíduos com convulsões.
Pode provocar alterações na condução cardíaca.
Pode haver galactorreia.

Sugere-se realização de hemograma, provas de função hepática, ECG em H >30 anos e M >40 anos
Em epilépticos, há maior risco de piorar as crises convulsivas.
Realizar fundoscopia naqueles em uso crônico.
Pacientes com ca de mama devem evitar já que 1/3 desses tumores são prolactino-dependentes.

LÍTIO (CARBOLITIUM): atualmente o uso de valproato para os transtornos do humor supera o lítio. Aprovado
pelo FDA para a abordagem terapêutica de mania aguda e como terapia de manutenção, para prevenir ou
reduzir a intensidade dos episódios subsequentes.
Geralmente é usado nos pacientes com uma variedade de doenças episódicas recorrentes, com ou sem
características afetivas proeminentes.
Também é empregado como coadjuvante nos indivíduos com instabilidade do humor, violência ou raiva
impulsiva ou episódica, ou mesmo com disforia pré-menstrual, alcoolismo, TPB ou esquizofrenia crônica.
É utilizado como agente potencializador em uma série de transtornos resistentes ao tratamento.

A farmacologia do lítio é extremamente complexa. Afeta diferentes partes do cérebro de formas variadas
em momentos distintos. Parece que modula o equilíbrio entre os efeitos excitatórios e inibitórios de vários
neurotransmissores, causa plasticidade neuronal, ajusta atividade sinalizadora pelos efeitos na atividade do
segundo mensageiro, melhora a transmissão serotonérgica, etc.
Há inúmeras hipóteses bioquímicas sobre a ação do lítio no SNC, sendo que nenhuma delas se mostrou até
hoje como uma resposta única. Provavelmente, o lítio possua inúmeras ações neuronais em diversos níveis
da chamada cascata de eventos que ocorrem quando da transmissão de sinais.

Indicações: 1) controlar a psicopatologia evidente aguda rapidamente, ex: mania, agitação psicótica.
2) tentar modificar os sintomas mais leves constantes ou frequentes, exceto os sintomas clínicos episódicos,
como os da depressão crônica ou da irritabilidade episódica.
3) estabelecer regime de manutenção pró-psiquiatrica a fim de evitar episódios afetivos ou psicóticos no
futuro.
4) melhorar o efeito dos antidepressivos nos pacientes com episódios de depressão maior.
 episódio de mania aguda; episódio de depressão maior no TAB (associado ou não a antidepressivos);
profilaxia de episódios maníacos; redução do risco de suicídio; potencializador de antidepressivos.
Parece ser eficaz, em combinação com antipsicotico, para tratamento do transtorno esquizoafetivo.
Na esquizofrenia crônica, não resulta em melhoras se isolado.
Parece controlar acessos de raiva, episódicos.

Devido a seu início de ação demorado (7-14 dias), a maioria dos médicos não inicia o tratamento da mania
aguda com lítio isolado. É comum iniciar com um antipsicótico, admitindo que ele produz o controle mais
rápido da psicopatologia ou ajuda na adesão do paciente. Quando há melhora evidenciada, alguns médicos
reduzem de forma gradual o antipsicótico até que fique o lítio isolado. Atualmente, a maioria das pessoas
que usam antipsicotico atípico, iniciado para mania aguda, provavelmente continuará com ele para terapia
de manutenção. Essa combinação parece ser segura e eficaz.
Estratégia alternativa: iniciar tratamento da mania aguda com lítio e com BZD, como lorazepam ou
clonazepam. Isso auxilia na insônia e na hiperatividade sem os potenciais efeitos tóxicos de um antipsicotico.
Porém, isso pode não ser suficiente, sendo indicado terapia tripla – lítio, antipsicotico e BZD – o que permite
doses menores dos dois últimos agentes para o episódio agudo.

Até a olanzapina ter sido aprovada para uso similar, o lítio era o único medicamento liberado pela FDA para
terapia de manutenção do transtorno bipolar. Os seus efeitos profiláticos parecem mais eficazes na
prevenção da recorrência maníaca do que da depressiva, mas ambas são positivamente afetadas. Porém,
apenas metade dos pacientes tratados com lítio apresenta supressão total de todos os episódios.
As pessoas com ciclagem rápida e tipos de estado misto de transtorno bipolar em geral não passam tão bem
durante o uso de lítio como as pessoas com episódios menos frequentes ou puramente maníacos. A retirada
do lítio, de acordo com estudos, provoca recaídas com considerável frequência. A retirada não está bem
definida, mas a maioria dos médicos assume que deve ser tomado indefinidamente. Se for tentar retirar,
fazer gradualmente.

Antes de iniciar o tratamento com lítio, é necessário um exame clínico e laboratorial incluindo dosagem de
creatinina, uréia, eletrólitos, T4 livre, TSH, hemograma, ECG (em pessoas com mais de 40 anos ou com
possibilidade de apresentar cardiopatias) e teste de gravidez, se houver algum risco.
Os exames considerados indispensáveis para o início da litioterapia são os testes de função renal e de
tireóide. Importante observar que, quando por alguma razão houver necessidade de retirada do lítio, esta
deve ser feita de forma gradual (sugerese a retirada de não mais do que 25% da dose em uso por mês ou,
de forma menos conservadora, retirada em 15 a 30 dias), uma vez que alguns estudos sugerem que a
descontinuação abrupta (de 1 a 14 dias) poderia aumentar a chance de recaída ou mesmo de diminuir o
efeito profilático do lítio.
Efeitos colaterais: tremor, comum e mais observado nos dedos. A redução da dosagem pode ser usada para
reduzir o nível sanguíneo, ocasionando o desaparecimento dos tremores ou tornando-os mais leves e
imperceptíveis. Se houver boa razão para manter o nível sérico de lítio que cause tremores, adicionar
propranolol para reduzi-los.
Pode desenvolver sinais de roda denteada nas articulações e parkinsonismo. Tremulação e ataxia graves com
disartria.
Atividade mental lenta. Diminuição de criativade. Diminuir a dose pode resolver.
Náuseas crônicas e diarreias aquosas. Ingerir lítio com alimentos para evitar irritação gástrica local.
Há ganho de peso e os seus mecanismos são obscuros. Há aumento do apetite.
Pode reduzir transitoriamente os níveis da tireoide. Pode haver hipotireoidismo clínico, níveis elevados de
TSH. Assim, obter nível de TSH antes de terapia com lítio, repetir aos 6 meses e depois anualmente.
O lítio causa poliuria com polidipsia secundária em alguns casos. Isso pode se estender até o diabete insipido
renal grave. Diminuir dose ou suspender. Se lítio é necessário e poliuria desconfortável -> adicionar diurético
cíclico ou tiazidico (reduz depuração do lítio e aumenta seus níveis plasmáticos). Pode-se adicionar a HCTZ e
reduzir a dose do lítio em 50%. É prudente verificar a função renal a cada 6-12 meses nos pacientes no
período de manutenção com lítio.
Pode produzir série de efeitos benignos no ECG.
Podem ocorrer rashes, acne, agravamento de psoríase etc.
Na gravidez -> anomalia de Ebstein, bebes grandes para a idade gestacional.