Antipsicóticos PDF

1
Medicamentos Antipsicticos
notria a rpida expanso das informaes sobre medicamentos
antipsicticos e sobre a evoluo no tratamento da psicose. Os
mais novos antipsicticos de segunda gerao, seguindo o mesmo
caminho da clozapina, representam os primeiros avanos signifi-
cativos no tratamento farmacolgico da esquizofrenia e dos trans-
tornos psicticos relacionados, uma vez que esses antipsicticos
tornaram-se os agentes de primeira escolha para a terapia aguda e
de manuteno dessas doenas.
crescente a evidncia de que tais medicamentos oferecem
vantagens sobre os neurolpticos convencionais, que incluem me-
nos sintomas extrapiramidais, menor risco de discinesia tardia,
reduo da deficincia cognitiva e possvel melhora dos sintomas
negativos. O sucesso do tratamento tem contribudo para o au-
mento do uso desses novos agentes antipsicticos, bem como per-
mitido aos psiquiatras expandirem as expectativas clnicas. Ade-
mais, esses frmacos de segunda gerao esto cada vez mais sendo
usados em vrias outras condies alm da esquizofrenia, como
aconteceu com os antipsicticos convencionais.
FARMACOLOGIA
Os agentes antipsicticos de primeira gerao so igualmente
eficazes no tratamento dos sintomas psicticos da esquizofre-
nia, embora variem quanto potncia e propenso de induzir
diversos efeitos colaterais. Todos possuem alta afinidade pelos
receptores D
2
de dopamina. Alm disso, causam sintomas ex-
trapiramidais (SEPs), incluindo parkinsonismo, distonia e aca-
tisia, estando associados ao risco substancial de discinesia tar-
dia (DT) e ao aumento da concentrao de prolactina srica na
faixa de dosagem clnica usual. Tradicionalmente, os agentes
20 Lieberman/Tasman
de primeira gerao so classificados em trs grupos: fenotiazi-
nas, butirofenonas (p. ex., haloperidol) e outros (p. ex., tiotixe-
na, molindona e loxapina) com base em sua estrutura.
Por sua vez, os frmacos antipsicticos de segunda gerao ca-
racterizam-se pelos seguintes critrios:
Nenhum ou poucos SEPs; reduo significativa da probabi-
lidade de discinesia tardia, quando comparados com os anti-
psicticos de primeira gerao
Espectro expandido de eficcia teraputica
Menor elevao da prolactina
Existe maior continuum dos efeitos tpicos e atpicos nos medi-
camentos atpicos do que nos vrios grupos dicotmicos.
Qumica
Os medicamentos antipsicticos ligam-se a numerosos subti-
pos de receptores de neurotransmissores, incluindo os de dopa-
mina, noradrenalina, adrenalina, serotonina e histamina. Agem
antagonizando os ligantes endgenos para esses receptores.
Ambos os efeitos, teraputico e colateral extrapiramidal, po-
dem ser atribudos ao antagonismo da dopamina nos recepto-
res D
2
, agindo em outros neurorreceptores associados a vrios
outros efeitos colaterais.
Os antipsicticos tpicos so descritos como de alta potncia
(p. ex., haloperidol), baixa potncia (p. ex., clorpromazina) e m-
dia potncia (p. ex., loxapina), conforme seus graus de afinidade
aos receptores D
2
e sua faixa de dosagem teraputica. So caracte-
rsticas dos antipsicticos atpicos sua genrica menor afinidade
pelos receptores D
2
e sua relativa maior afinidade pelos receptores
de serotonina (5-hidroxitriptamina) do tipo 5-HT
2A
em particu-
lar, mas tambm aos receptores noradrenrgicos (
1
e
2
), pelos
receptores da acetilcolina muscarnicos e da histamina e por ou-
tros subtipos de receptores dopaminrgicos (DA). Atualmente, o
aripiprazol o nico antipsictico que age como agonista parcial
nos receptores D
2
e 5HT
1A
, bem como antagonista nos receptores
5-HT
2A
e D
2
, e essas propriedades so consideradas responsveis
por seus efeitos teraputicos. No h atividade significativa nos
receptores muscarnicos; existe modesta afinidade pelos receptores
1-adrenrgico e H
1
de histamina.
Manual de Medicamentos Psiquitricos 21
Mecanismo de Ao
Geralmente as aes teraputicas dos antipsicticos so atribudas
ao antagonismo dos receptores DA, especialmente o subtipo D
2
.
Os antipsicticos atpicos, com sua baixa afinidade pelo receptor
D
2
e amplo espectro de propriedades farmacolgicas, tambm an-
tagonizam os receptores 5-HT
2A
, possibilitando vantagens tera-
puticas e um melhor perfil de efeitos colaterais motores. At o
momento, no est claro que efeitos clnicos o antagonismo no 5-
HT
2A
confere, alm de mitigar o efeito adverso do antagonismo
D
2
estriatal e a propenso para causar SEPs. A baixa probabilidade
de SEPs do aripiprazol est, pelo menos em parte, relacionada a
sua atividade agonista parcial do receptor D
2
. Sua atividade anta-
gonista D
2
bastante comparvel quela do haloperidol e da clor-
promazina, mas possui claramente menor atividade cataleptog-
nica. Alm disso, o tratamento crnico com aripiprazol est as-
sociado ao aumento da regulao dos receptores D
2
estriatais, quan-
do comparado com o haloperidol.
O que est determinado que, como conseqncia do seu per-
fil farmacolgico diferente, os frmacos atpicos possuem maior
separao das curvas dose-resposta da ao antipsictica teraputi-
ca e dos efeitos colaterais extrapiramidais.
Farmacocintica
Os agentes antipsicticos so rapidamente absorvidos a partir do tra-
to gastrintestinal e submetem-se ao extenso metabolismo de primeira
passagem. So altamente lipoflicos, o que resulta em imediato trans-
porte atravs da barreira hematenceflica. Os antipsicticos so meta-
bolizados pelo sistema enzimtico citocromo P450. Os sistemas iso-
enzimticos predominantemente envolvidos so: CYP2D6, CYP1A2,
CYP3A4 e CYP2C19, e os medicamentos que inibem ou competem
com esses substratos podem aumentar os nveis sangneos do antipsi-
ctico. Depois de vrias etapas do metabolismo, os medicamentos
antipsicticos e seus metablitos so glucoronizados no fgado e ex-
cretados pelos rins, na urina ou nas fezes.
A mdia da meia-vida plasmtica dos antipsicticos como
uma famlia de aproximadamente 20 a 24 horas, possibilitan-
do uma nica dose diria. O aripiprazol e seu metablito ativo
deidro-aripiprazol possuem excepcionalmente meias-vidas lon-
22 Lieberman/Tasman
gas, de 75 e 94 horas respectivamente, e as concentraes tera-
puticas so obtidas aps 14 dias. Alguns medicamentos apre-
sentam meias-vidas curtas (p. ex., quetiapina: 6 a 12 horas; zi-
prasidona: 4 a 10 horas), o que sugere a administrao duas
vezes ao dia. Entretanto, com dosagens repetidas, os efeitos far-
macodinmicos podem prolongar-se alm do perodo sugerido
pelos parmetros farmacocinticos, permitindo a consolidao
da dosagem em uma vez ao dia.
Dentre os antipsicticos de segunda gerao, a olanzapina (5 a
10 mg na dosagem inicial) e a ziprasidona (10 a 20 mg na dosagem
inicial) esto disponveis na forma parenteral para uso intenso nos
pacientes agitados, promovendo o incio mais rpido da ao e a
capacidade de desprezar o extenso metabolismo de primeira passa-
gem ao qual esses agentes submetem-se.
Muitos antipsicticos (trs nos Estados Unidos: haloperi-
dol, decanoato de flufenazina e risperidona Risperdal Cons-
ta) esto disponveis em frmulas injetveis de ao prolonga-
da, para administrao intramuscular, o que permite menor flu-
tuao no nvel plasmtico quando comparadas s frmulas
orais , evita o metabolismo de primeira passagem, alm de
diminuir as queixas do paciente.
As dosagens recomendadas para os agentes antipsicticos de
segunda gerao so apresentadas na Tabela 1.1.
INDICAES PARA O USO DOS MEDICAMENTOS
ANTIPSICTICOS
Os agentes antipsicticos so eficazes no tratamento de quase to-
das as condies clnicas e psiquitricas em que os sintomas psic-
ticos ou agressivos estejam presentes. Atualmente, so empregados
de forma rotineira no controle da psicose e/ou da agitao associa-
das a:
Esquizofrenia e transtorno esquizoafetivo
Mania aguda e episdios mistos do transtorno bipolar
Depresso maior com psicose
Transtorno delirante
Delirium
Demncia
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26 Lieberman/Tasman
Retardo mental
Transtornos do desenvolvimento
Coria de Huntington
Transtorno de Tourette
Psicoses induzidas por substncias (psicoestimulantes, fen-
ciclidina, levodopa, esterides)
O desenvolvimento dos antipsicticos de segunda gerao
um grande avano clnico no tratamento da esquizofrenia. Atual-
mente, esses frmacos so usados no tratamento de primeira
linha da esquizofrenia, sendo cada vez mais empregados tam-
bm em outras condies. A baixa incidncia de SEPs e DT
associada aos agentes de segunda gerao altamente benfica
em vrias condies neuropsiquitricas.
ESCOLHA DO MEDICAMENTO E INCIO
DO TRATAMENTO
Escolha do Medicamento para o Tratamento
da Esquizofrenia
Ao escolher um agente antipsictico para o tratamento de um epi-
sdio esquizofrnico, o mdico deve ser guiado pela histria do
paciente. Os seguintes testes devem ser realizados:
Exame fsico completo, incluindo pesagem
Reviso dos sintomas
Exame laboratorial-padro de sangue, incluindo glicemia de
jejum e perfil lipdico
Contagem completa do sangue
Eletrocardiograma
Uma vez que as causas clnicas ou neurolgicas dos sintomas
tenham sido descartadas, o mdico considera as seguintes
perguntas:
Este episdio psictico compatvel com esquizofrenia?
As sndromes emocionais, como mania e depresso, com
caractersticas psicticas foram descartadas?
Este o primeiro episdio do paciente?
Existe histria de resposta a tratamento antipsictico ante-
rior?
Como foi a tolerncia ao antipsictico?
Houve efeitos colaterais significativos?
O paciente j apresentou SEPs ou DT?
O paciente apresenta histria de sndrome neurolptica
maligna?
Que sintomas (positivos ou negativos) so predominantes
no episdio?
Existe histria de no-adeso, e, em caso afirmativo, o pa-
ciente experimentou medicamentos de depsito (depot)?
Caso tenha participado de estudos malsucedidos, a dosagem
e a durao foram adequadas?
O paciente satisfaz os critrios de resistncia ao tratamento?
O paciente apresenta histria de retardo na conduo car-
daca?
O paciente apresenta histria de alguma discrasia sangnea
anterior?
O paciente apresenta as funes heptica e renal normais?
O paciente est clinicamente debilitado?
Incio do Tratamento e Titulao de Dosagem
Aps responder a essas perguntas, o mdico deve escolher um me-
dicamento antipsictico e iniciar o processo de tratamento. O al-
goritmo das orientaes prticas para esquizofrenia, desenvolvido
pela American Psychiatric Association, pode ser de grande utilida-
de na escolha do medicamento (Fig. 1.1).
Nas situaes emergenciais, a escolha de um agente para o con-
trole de agitao, excitao e comportamento violento grave, asso-
ciados a psicose, pode ser feita de acordo com os sintomas clni-
cos, as diferenas da eficcia ou os efeitos colaterais dos medi-
camentos propostos, ou, mais pragmaticamente, conforme a
frmula de um frmaco, considerando o quanto ele afeta a via de
administrao, o incio e a durao.
Atualmente existe uma quantidade considervel de ensaios
clnicos, realizados em situaes emergenciais agudas, com an-
tipsicticos atpicos, que substituem os antipsicticos de pri-
meira gerao na qualidade de agentes de primeira escolha,
quando o tratamento iniciado. A olanzapina e a ziprasidona
28 Lieberman/Tasman
FIGURA 1.1 Tratamento Somtico da Esquizofrenia. Aplicar tambm a
Tabela 1.1 e o seguinte: Grupo de primeiro episdio (G) 2; Ideao ou
comportamento suicida persistente G3; Hostilidade e comportamento
agressivo persistentes G3; Discinesia tardia G2, todos os medicamen-
tos do Grupo 2 podem no ser equivalentes nas suas probabilidades para
reduzida ou nenhuma discinesia tardia, e G3; Histria de sensibilidade
para efeitos colaterais extrapiramidais G2, exceto doses mais elevadas
de risperidona; Histria de sensibilidade para elevao da prolactina
G2, exceto risperidona; Histria de sensibilidade para ganho de peso, hi-
perglicemia ou hiperlipidemia G2, ziprasidona ou aripiprazol; No-ade-
so repetida para tratamento farmacolgico G4 (extrado de Practice
Guidelines for the Treatment of Patients with Bipolar Disorder, 2.ed., Ame-
rican Psychiatric Association Practice Guidelines for the Treatment of
Psychiatric Disorders Compendium, Copyright 2004).
Fase Aguda
Sim No
Sim
Sim
No
No
Fase Estvel ou
de Manuteno
Grupo 1: Agentes de primeira gerao
Grupo 2: Risperidona, olanzapina, quetiapina,
ziprasidona, aripiprazol
Grupo 3: Clozapina
Grupo 4: Agentes antipsicticos injetveis de ao prolongada
Escolha o medicamento com
base nas circunstncias clni-
cas a partir do seguinte (con-
sultar Tabs. 1.3 e 1.4
Para efeitos colaterais
intolerveis:
Escolha um medicamento
diferente do Grupo 1 ou 2
(consultar Tabs. 1.2 e 1.3)
Para sintomas positivos,
negativos, cognitivos ou
humorais residuais ou
intercorrentes: considerar um
medicamento diferente do Grupo 2
ou 3 ou medicamento auxiliar
adequado.
Para tratamento sem adeso:
considerar um medicamento
diferente do Grupo 4.
Boa resposta sem
efeitos colaterais
intolerveis?
Continuar o tratamento com o medicamento da fase aguda. Considerar realizao de ECT
na manuteno para pacientes que responderam a um curso agudo do ECT e cujos sintomas
no puderam ser controlados apenas com o medicamento da terapia de manuteno.
Para resposta teraputica
inadequada: escolha um
medicamento diferente do Grupo 1,
2 ou 3 (consultar Tab. 1.3).
Boa resposta sem
efeitos colaterais
intolerveis?
Para efeitos colaterais intoler-
veis: Escolha um medicamento dife-
rente do Grupo 1 ou 2
Boa resposta sem
efeitos colaterais
intolerveis?
Para resposta teraputica imprpria: es-
colha um medicamento diferente do Grupo
1, 2 ou 3. Para sintomas psicticos persis-
tentes, a clozapina deve ser ministrada,
desde que haja uma forte razo. Conside-
rar realizao de eletroconvulsoterapia
(ECT) para os pacientes com psicose gra-
ve persistente, catatonia e/ou ideao ou
comportamento suicida, cujos tratamentos
anteriores, inclusive com clozapina, no fo-
ram bem-sucedidos.
Para efeitos colaterais intoler-
veis: Escolha um medicamento di-
ferente do Grupo 1 ou 2
esto disponveis em frmulas de ao rpida para administra-
o intramuscular; j a risperidona e o aripiprazol so disponi-
bilizados em solues orais; por sua vez, a olanzapina e a rispe-
ridona podem ser encontradas tambm como comprimidos de
rpida desintegrao. Essas vrias frmulas oferecem uma enor-
me flexibilidade para o mdico no momento de escolher o me-
lhor medicamento e a via de administrao mais adequada, com
base nas consideraes clnicas.
O uso da combinao de antipsicticos orais de segunda gera-
o com benzodiazepnicos a estratgia medicamentosa mais co-
mum nos quadros de emergncia psiquitrica. O ideal evitar com-
binar antipsicticos; deve-se dar preferncia a ensaios seqenciais
monoterpicos com diferentes antipsicticos. Em virtude de a
maioria dos pacientes esquizofrnicos exigir tratamento de longa
durao com antipsicticos, imperativo que, alm dos objeti-
vos em curto prazo de controlar o comportamento alterado e
de resolver os sintomas psicticos, os mdicos considerem os
perfis de efeitos colaterais de longa durao das opes dispo-
nveis para o tratamento, a fim de reduzir o nus dos efeitos
colaterais de longa durao. A ziprasidona e o aripiprazol po-
dem ser indicados especialmente para pacientes que apresen-
tam intolerncia aos efeitos colaterais, que podem ocorrer com
grande freqncia no caso de medicamentos de segunda gera-
o, como o ganho de peso e as alteraes no metabolismo da
glicose e dos lipdeos, j que no produzem esses efeitos em grau
significativo.
O mdico pode escalonar com segurana a dosagem dos anti-
psicticos de segunda gerao, muito mais rapidamente do que
em geral se faz em ambiente ambulatorial, para obter as doses-alvo
tradicionalmente empregadas no tratamento da esquizofrenia. Uma
vez que o controle do comportamento tenha sido obtido, os ben-
zodiazepnicos podero ser descontinuados, e o paciente dever
ser mantido apenas com antipsicticos atpicos. As recomenda-
es de dosagem para os antipsicticos de segunda gerao esto
resumidas na Tabela 1.2.
As caractersticas antiagressivas da clozapina esto demonstra-
das nos pacientes psicticos crnicos; entretanto, o incio com clo-
zapina contra-indicado em casos de emergncia psiquitrica de-
vido a seus graves e potenciais efeitos colaterais, incluindo convul-
ses e agranulocitose.
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Nas raras ocasies em que o mdico eleger o uso de um anti-
psictico de primeira gerao nos primeiros dias do tratamento, a
neuroleptizao rpida dever ser evitada, j que no h evidn-
cias de maior eficcia, e o risco de efeitos colaterais maior com
doses mais elevadas. Se um agente de baixa potncia for escolhido,
a recomendao iniciar com uma dose baixa, como clorpromazi-
na 50 mg, duas vezes ao dia, e titular lentamente para que as difi-
culdades associadas hipotenso ortosttica possam ser reduzidas.
Se um agente de alta potncia, como haloperidol, for escolhido,
recomenda-se tambm iniciar o processo de medicamento antipar-
kinsoniano profiltico, como benztropina de 1 mg, duas vezes ao
dia, para diminuir a incidncia de efeitos colaterais do tipo SEPs.
A dose inicial do antipsictico dever ser titulada para 5 a 10 equi-
valentes de haloperidol ou 200 a 400 equivalentes de clorpromazi-
na. Hoje, os nicos grupos de pacientes em que os antipsicticos
de primeira gerao so claramente preferveis so aqueles em que
os pacientes apresentam uma histria de boa resposta a esses agen-
tes, com um mnimo de efeitos colaterais.
Depois de iniciar o tratamento e a titulao para uma dose-
padro do antipsictico, o mdico, o paciente e os familiares deve-
ro esperar um perodo para o antipsictico fazer efeito. Em virtu-
de de os pacientes estarem agudamente doentes, normal que exista
uma grande tentao e presso externa para aumentar a dose do
antipsictico, na esperana de que a condio do paciente melho-
re mais depressa. Independentemente dessa esperana, existe pou-
ca (se alguma) evidncia clnica de que a dosagem mais alta de
antipsictico seja de alguma forma vantajosa; na realidade, aumen-
tar apenas a probabilidade de efeitos colaterais. Durante esse pe-
rodo difcil, poder ser necessrio adicionar medicamentos seda-
tivos, como benzodiazepnicos de ao rpida (p. ex., lorazepan),
para ajudar o paciente a manter o controle at que o antipsictico
comece a funcionar.
Avaliao do Tratamento e Troca do Medicamento
Se o paciente, no seu primeiro episdio, no responder a um en-
saio de seis semanas com determinado antipsictico, o mdico
dever avaliar a possibilidade de no-adeso ao medicamento, a
probabilidade de uma resposta parcial ou a total falta de resposta
ao tratamento. Se no houver qualquer resposta, recomenda-se mu-
32 Lieberman/Tasman
dar para um segundo antipsictico de outra famlia. Caso nenhum
dos mais recentes agentes tiver sido a primeira escolha do mdico,
este ser o momento de optar por um deles.
Se o paciente j sofreu descontinuao de algum medicamento,
ento o novo tratamento ser escolhido e iniciado conforme descrito
anteriormente. Entretanto, se o paciente estiver sob o uso de medica-
mento no tratamento de manuteno, e ficar decidido que este dever
ser trocado na esperana de obter uma resposta teraputica melhor ou
aliviar os efeitos colaterais de tal frmaco, ento o objetivo ser mudar
o remdio sem desestabilizar o paciente.
As mudanas de medicamento devero ser realizadas conco-
mitantemente, com reduo lenta do antipsictico inicial enquan-
to o segundo antipsictico lentamente titulado. A proporo es-
pecfica da titulao cruzada depende da dosagem do medicamen-
to anterior e da relativa estabilidade do paciente. Em geral, quanto
maior a dose, maior a instabilidade do paciente, e quanto mais
prolongada, mais gradual o escalonamento da titulao cruzada.
Embora isso varie, uma regra prtica a titulao cruzada com
aumentos e redues simultneos de 25%, a cada 2 a 5 dias. Os
medicamentos auxiliares devero ser ajustados de acordo.
Se o paciente for considerado parcialmente responsivo ao en-
saio antipsictico, ento o mdico poder considerar a adio de
um agente sinrgico. Nesse ponto, novamente importante que o
mdico reavalie a presena de sintomas emocionais. Se houver uma
sintomatologia depressiva significativa na apresentao clnica,
ento o acrscimo de um antidepressivo estar justificada. E se a
presena de sintomas de humor for consistente com um episdio
manaco, a adio de um estabilizador do humor, como o ltio,
poder ser clinicamente benfica.
Tratamento Durante a Fase Aguda. Se determinado medicamen-
to antipsictico melhorou os sintomas agudos, este dever ser man-
tido na mesma dose pelos prximos seis meses, antes que uma
dose mais baixa, de manuteno, seja considerada para a conti-
nuao do tratamento. A rpida reduo da dosagem ou desconti-
nuao dos medicamentos durante a fase aguda poder resultar
em uma relativa e rpida recada. essencial continuar a avaliar os
efeitos colaterais presentes na fase aguda e modificar o tratamento
para reduzir seu impacto negativo, reavaliando a necessidade de
quaisquer terapias auxiliares de praxe.
A substituio para um agente antipsictico de depsito, de
ao prolongada, normalmente feita nessa fase. Esse tambm
um bom momento para orientar o paciente e sua famlia em rela-
o ao processo e ao prognstico da esquizofrenia, bem como sobre
os fatores que influenciam o resultado, como a adeso ao medica-
mento.
Tratamento de Manuteno
Os objetivos do tratamento durante a fase estvel ou de manuten-
o so manter a remisso dos sintomas, prevenir a recada de sin-
tomas psicticos, implementar um plano de reabilitao e melho-
rar a qualidade de vida do paciente.
As atuais orientaes recomendam que os pacientes de primei-
ro episdio devam ser tratados por 1 a 2 anos; entretanto, 75%
dos pacientes vivenciaro recadas depois que seu tratamento for
descontinuado. Os pacientes que apresentam episdios mltiplos
devero receber, pelo menos, cinco anos de terapia de manuten-
o. J os pacientes com episdios graves ou perigosos provavel-
mente devero ser tratados indefinidamente.
A reduo gradual da dosagem, para identificar a dose mnima
eficaz para o paciente, poder ser tentada nessa fase, embora as
taxas de recadas sejam excessivamente altas quando as doses so
reduzidas para cerca de 10% da dose aguda.
Os antipsicticos demonstram ser eficazes na reduo do risco
de recada durante a terapia de manuteno na esquizofrenia. Na
fase estvel da doena, podem diminuir o risco de recada para
menos de 30% ao ano. Sem o tratamento de manuteno, 60 a
70% dos pacientes recaem dentro de um ano, e quase 90% recaem
em dois anos. Esses resultados indicam que os medicamentos an-
tipsicticos so eficazes na preveno das recadas na maioria dos
pacientes estabilizados. Tambm existe uma forte evidncia de que
os pacientes que recaram, quando sob o uso de antipsicticos,
apresentaram episdios menos graves do que os pacientes que no
estavam sob o uso de medicamentos antipsicticos.
Como os frmacos atpicos causam menos efeitos colaterais do
tipo SEPs, os pacientes sob o uso desses compostos apresentam
menor probabilidade de serem no-adesivos ao tratamento; por essa
razo, seu risco de recada menor. Tambm sugerido que, alm
de menos efeitos colaterais, os medicamentos atpicos tm eficcia
34 Lieberman/Tasman
profiltica inerentemente maior do que os frmacos tpicos e que,
por isso, so mais indicados para os pacientes com maior risco de
recada.
Resistncia ao Tratamento
Geralmente, a resistncia ao tratamento definida como a falha em
duas tentativas anteriores de 4 a 6 semanas de tratamento. Embora a
maioria das definies de resistncia ao tratamento esteja focada na
persistncia dos sintomas positivos, existe uma conscincia crescente
dos problemas causados pelos sintomas negativos persistentes e deficin-
cia cognitiva, que podem ter um impacto importante no nvel do
funcionamento, na integrao psicossocial e na qualidade de vida.
Cerca de 10 a 15% dos esquizofrnicos de primeiro episdio
so resistentes ao tratamento medicamentoso, e 25 a 50% deles
apresentaro, em longo prazo, sintomas graves persistentes, incluin-
do psicose.
Apenas a clozapina demonstra eficcia consistente contra os sin-
tomas psicticos nos pacientes indiscutivelmente refratrios ao tra-
tamento; o mecanismo responsvel por essa vantagem teraputica
permanece incerto. Os nveis sricos iguais ou superiores a 350
g/mL tm sido associados probabilidade mxima de resposta.
Dependendo do tipo do sintoma residual, as estratgias para intensi-
ficar incluem adicionar outro antipsictico, anticonvulsivantes, ben-
zodiazepnicos e agonistas colinrgicos.
Desde a aprovao da clozapina, a ateno est voltada para
maior enfoque no uso de outros antipsicticos de segunda gerao
para controlar a resistncia ao tratamento na esquizofrenia. Tanto a
olanzapina (15 a 25 mg/dia) quanto a clozapina (200 a 600 mg/
dia) mostraram ser similarmente eficazes na reduo geral dos sin-
tomas psicticos em pacientes resistentes ao tratamento, clinica-
mente qualificados para a terapia com clozapina. Alguns relatrios
preliminares sugerem que doses mais altas de olanzapina podem ser
mais eficazes; entretanto, as questes de dosagem deste agente ainda
no foram adequadamente tratadas em condies mais controladas.
Existem tambm vrios relatos sobre os efeitos benficos da quetiapi-
na em esquizofrnicos resistentes ao tratamento.
Devido ao risco de agranulocitose, ao nus dos efeitos colate-
rais e exigncia de monitorao dos leuccitos, os agentes de
segunda gerao (risperidona, olanzapina, quetiapina, ziprasidona
e aripiprazol) devero ser utilizados em quase todos os pacientes
antes do tratamento com a clozapina. Muitos mdicos expressam
a idia de que certos pacientes respondem preferencialmente a um
nico agente dessa classe.
Transtorno Esquizoafetivo e Pacientes Violentos
Dentre os efeitos teraputicos especficos sustentados de medica-
mentos atpicos est a capacidade de aliviar os sintomas de humor
associados ao transtorno psictico. Embora isso no tenha sido
definitivamente comprovado, os resultados preliminares indicam
que os sintomas de humor podem seletivamente diminuir com os
agentes atpicos. Essa evidncia sugere que os pacientes com trans-
torno esquizoafetivo, sintomas de humor residuais (p. ex., depres-
so ps-psictica), histria de ou atual comportamento suicida e
comportamento violento podem beneficiar-se muito com o trata-
mento com base em um frmaco atpico, quando comparado a
um agente antipsictico convencional.
Tratamentos Auxiliares
Para os pacientes que no so responsivos aos agentes antipsicti-
cos, incluindo a clozapina, e para os que so responsivos, mas apre-
sentam substanciais sintomas residuais, a pergunta : que outras
opes mais existem? Os medicamentos auxiliares, conforme indi-
cado no algoritmo (diferentes da eletroconvulsoterapia), tm sido
usados extensivamente, mas sem qualquer dado emprico que de-
monstre sua eficcia. Esses auxiliares incluem anticonvulsivantes, l-
tio, antidepressivos, benzodiazepnicos e inibidores da colinesterase.
Efeitos dos Agentes Antipsicticos nos Sintomas
da Esquizofrenia
O perfil clnico dos agentes antipsicticos de segunda gerao nos
sintomas da esquizofrenia est resumido na Tabela 1.3.
Sintomas Positivos. Os agentes antipsicticos apresentam um efei-
to especfico nos sintomas positivos da esquizofrenia, como aluci-
naes, delrios e transtorno de pensamento. Em torno de 30%
dos pacientes com sintomas psicticos agudamente exacerbados
36 Lieberman/Tasman
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apresentam pouca ou nenhuma resposta aos antipsicticos con-
vencionais, e at 50% dos pacientes demonstram apenas uma
resposta parcial ao medicamento. Embora a proporo dos pa-
cientes que melhoram e a magnitude dos efeitos teraputicos
variem muito, os antipsicticos de segunda gerao parecem
ser, pelo menos, to eficazes para os sintomas psicticos quan-
to os frmacos convencionais.
Sintomas Negativos. Os estudos da trajetria inicial da doena de-
monstram que cerca de 70% dos esquizofrnicos desenvolvem
primeiramente sintomas negativos, como embotamento afeti-
vo, distanciamento afetivo, fala desorganizada, anedonia e apa-
tia antes do incio dos sintomas positivos. Os sintomas negati-
vos podem representar caractersticas centrais da doena e estar
associados ao resultado insatisfatrio e hospitalizao prolonga-
da dos pacientes.
Tais sintomas negativos podem ser divididos em trs compo-
nentes, que normalmente so difceis de distinguir:
Primrio ou deficincia tolerncia aos sintomas negativos
Primrio intolerncia aos sintomas negativos
Sintomas negativos secundrios, que podem estar associados a
sintomas psicticos, SEPs, depresso e privao ambiental.
Geralmente, os antipsicticos convencionais so menos efica-
zes contra os sintomas negativos do que contra os positivos da
esquizofrenia; por isso, a eficcia dos antipsicticos de segunda
gerao nos sintomas negativos, comparada com a dos medica-
mentos de primeira gerao, muito mais apreciada. Aqueles, como
a clozapina, a olanzapina e a risperidona, demonstram de forma
significativa mais eficcia do que os agentes convencionais na re-
duo dos sintomas negativos.
Entretanto, existe um debate contnuo sobre se esses efeitos
esto relacionados reduo nos SEPs ou ao efeito direto nos sin-
tomas negativos primrios. Alm disso, a magnitude do efeito de
melhora nos sintomas negativos dos agentes de segunda gerao
normalmente de moderada a pequena em comparao com a do
placebo ou agente convencional. A anlise da seqncia de even-
tos sugere que tanto a risperidona quanto a olanzapina exercem
efeitos diretos nos sintomas negativos (primrios), independente-
38 Lieberman/Tasman
mente das diferenas nos sintomas psicticos, depressivos ou ex-
trapiramidais. Um grupo de colaboradores concluiu que os medi-
camentos de segunda gerao so superiores em termos de totali-
dade dos sintomas negativos, mas seu impacto nos componentes
especficos ainda est sendo investigado. Essa e outras questes
sero esclarecidas medida que os novos agentes so testados nos
estudos clnicos.
Sintomas Cognitivos. A deficincia cognitiva parece ser uma ca-
racterstica integrante da esquizofrenia, podendo ser evidente
em at 60% dos pacientes. Os dficits mensurveis so proemi-
nentes nas tarefas que envolvem ateno, fluncia verbal, me-
mria e funo executiva. Em geral, uma grande gama de dfi-
cits cognitivos est presente no primeiro episdio psictico e
permanece relativamente estvel ou apenas com evoluo lenta
durante o curso da doena, independentemente dos sintomas
psicticos. Os dficits cognitivos predominam nos pacientes
que satisfazem os critrios para sndrome deficitria e naqueles
com DT. Eles esto mais estritamente relacionados s funes
social e vocacional do que aos sintomas psicticos, podendo
influenciar a qualidade de vida dos pacientes. Por isso, as defi-
cincias cognitivas-alvo parecem ser um aspecto importante do
tratamento da esquizofrenia.
Os neurolpticos convencionais produzem poucos e inconsis-
tentes efeitos no funcionamento cognitivo. Em geral, a clozapina,
a risperidona e a olanzapina demonstram eficcia superior quando
comparadas aos antipsicticos de primeira gerao nos testes de
fluncia verbal, digit symbol substitution,* motor fino-adaptativo e
funo executiva. As avaliaes do aprendizado e da memria, no
mnimo, so afetadas pelos agentes de segunda gerao. Em virtu-
de de todos esses testes medirem o desempenho durante determi-
nado perodo do estudo, foi observada melhora do desempenho
com os medicamentos de segunda gerao, resultado, em parte,
devido reduo dos efeitos colaterais parkinsonianos. Prelimi-
*N. de T.: Nos testes digit symbol substitution, so designados smbolos para os
nmeros de 1 a 9 e o paciente deve substituir os nmeros em uma seqncia
pelos smbolos correspondentes durante 90 segundos. O desempenho ava-
liado pelo nmero de acertos e erros. O teste avalia concentrao e velocidade
motora e mental.
narmente, a evidncia sugere que a risperidona possa ser mais efi-
caz para a memria visual e operacional do que a clozapina.
Sintomas de Humor e Comportamento Suicida. Com freqncia,
os sintomas depressivos ocorrem no contexto dos sintomas psic-
ticos ou concomitantemente entre os episdios psicticos. O me-
dicamento antidepressivo usado como auxiliar dos antipsicticos,
geralmente, recomendado e eficaz. Os antipsicticos atpicos
so reportados como apresentando benefcios seletivos contra
os sintomas de humor na esquizofrenia, tanto do tipo manaco
quanto depressivo.
O comportamento suicida introduz um problema especfico
nos casos de esquizofrnicos. A clozapina est aprovada para uso
nos esquizofrnicos suicidas, com base nos resultados do Estudo
InterSePT (International Sepsis Trial Study). Esse estudo des-
cobriu que o tratamento com clozapina produziu uma taxa mais
baixa de comportamento suicida do que a terapia comparativa
com olanzapina nos pacientes com histria ou comportamento
suicida ativo.
do Transtorno Bipolar
Os agentes antipsicticos so eficazes no tratamento dos episdios
manacos agudos; julga-se que possuam qualidades antimanacas
alm de suas propriedades antipsicticas. Um dos benefcios o
seu rpido incio comparado ao dos estabilizadores do humor; como
resultado, aqueles agentes so freqentemente usados em prefern-
cia ou combinados at que o estabilizador do humor alcance seu
ponto de eficcia teraputica. Na presente data, todos os antipsicti-
cos de segunda gerao (exceto a clozapina) esto aprovados para o
tratamento do episdio manaco agudo nos Estados Unidos, bem como
para a abordagem teraputica de episdios mistos agudos (exceto a
clozapina e a quetiapina). A olanzapina e o aripiprazol tambm esto
aprovados, mas em regime de manuteno.
Uma preocupao com o uso dos antipsicticos nessa popula-
o o potencial de DT. Por isso, recomenda-se que os antipsic-
ticos atpicos sejam empregados quando clinicamente indicado,
mas que as tentativas de tratamento dessa populao sejam feitas
apenas com agentes estabilizadores do humor, se possvel.
40 Lieberman/Tasman
Escolha do Medicamento para o Tratamento da
Depresso Maior com Caractersticas Psicticas
Sintomas psicticos evidentes, como delrios e alucinaes, so
observados em aproximadamente 25% dos pacientes com trans-
torno depressivo maior. Em geral, esses sintomas respondem insa-
tisfatoriamente aos antidepressivos, quando estes so administra-
dos de forma isolada e, em geral, necessrio o uso de agentes
antipsicticos auxiliares.
O tratamento pode ser iniciado simultaneamente, embora
muitos mdicos prefiram comear apenas com a dose do antipsi-
ctico e, depois, adicionar o antidepressivo ao regime. Mesmo
havendo informaes limitadas sobre a dosagem adequada do
antipsictico para esse grupo, a maioria dos mdicos recomenda 5
a 10 equivalentes do haloperidol. Os pacientes depressivos unipo-
lares podem apresentar altssimo risco para DT; sendo assim, a
dosagem do antipsictico dever ser reduzida e, depois, desconti-
nuada assim que os sintomas psicticos amenizarem.
do Transtorno Delirante
O transtorno delirante difere das outras psicoses em termos de
histria familiar e distribuio etria. Alm disso, apresenta dife-
rena na resposta ao tratamento; como regra, os pacientes com
transtorno delirante no respondem bem aos agentes antipsicti-
cos. Alguns dados clnicos de ensaios no-controlados sugerem que
esses pacientes respondem melhor aos medicamentos da classe di-
fenilbutilpiperidina (p. ex., pimozida). No entanto, a maioria dos
pacientes desse grupo no se trata e no procura ajuda psiquitri-
ca. H pouqussimos estudos com medicamentos atpicos nessa
populao.
do Delirium
Os antipsicticos so eficazes no tratamento dos sintomas psicti-
cos e de agitao associados aos delrios de vrias etiologias. Para o
tratamento do delirium, so preferveis os agentes de alta potncia
em vez dos de baixa potncia, porque estes normalmente apresen-
tam mais propriedades anticolinrgicas e efeitos colaterais cardio-
vasculares, os quais podem afetar de forma adversa o paciente de-
lirante. Os medicamentos antipsicticos, quando usados para essa
indicao, geralmente so de aplicao parenteral, inclusive por
via intravenosa.
A risperidona tambm est relativamente isenta de efeitos co-
laterais anticolinrgicos e tem um perfil favorvel de efeito colate-
ral em relao produo de SEPs. Os mais novos agentes, olanza-
pina e quetiapina, esto sendo agora empregados nessas situaes.
As formas parenterais dos agentes atpicos devem ser particular-
mente teis para essa indicao.
Escolha do Medicamento para o Tratamento da
Psicose e da Agitao Associadas Demncia
Os antipsicticos so eficazes no tratamento dos sintomas psicti-
cos que normalmente esto associados s demncias. Alm disso,
demonstram possuir efeitos antiagressivos e calmantes contra alte-
raes de comportamento e afeto. Embora muitos pacientes de-
mentes apresentem agitao e transtornos do comportamento, que
certamente exigem o uso de antipsicticos, estes devero ser esta-
belecidos de forma criteriosa.
Os medicamentos atpicos oferecem vrias vantagens poten-
ciais comparados aos tpicos no tratamento da demncia. Produ-
zem menos SEPs, DT e efeitos colaterais para os quais os idosos
so altamente suscetveis. Tambm apresentam eficcia abrangen-
te contra a constelao de sintomas e comportamentos patolgi-
cos (p. ex., sintomas de humor e hostilidade), que ocorrem na
demncia. At agora, os extensos ensaios controlados por placebo
tm sido conduzidos com risperidona, olanzapina e aripiprazol.
Outros medicamentos atpicos devero ser sistematicamente ava-
liados para determinar sua eficcia nesse tipo de transtorno e para
determinar o grau de tolerncia de suas propriedades anticolinr-
gicas e antiadrenrgicas.
Os idosos com demncia, tratados com agente antipsictico,
correm maior risco de bito. As anlises dos ensaios clnicos, com
durao de 10 semanas, sugerem que o risco aumentado de 1,6 a
1,7 quando comparado com o do placebo. A maioria dos bitos
parece ser devida a eventos cardiovasculares (incluindo insuficin-
cia cardaca e morte sbita) ou infeco. Em virtude de esses even-
42 Lieberman/Tasman
tos estarem relacionados a antipsicticos, independentemente da
sua estrutura qumica, provvel que um efeito qualitativo, as-
sociado atividade farmacolgica e ao risco, tambm se aplique a
ambos os antipsicticos, atpicos e mais antigos, e aos frmacos
que no foram includos nesses estudos. A FDA adverte a quem
prescreve que esses agentes no esto aprovados para o tratamento
da demncia em idosos.
Escolha do Medicamento para o Tratamento do
Retardo Mental e dos Transtornos de Comportamento
Os indivduos com retardo mental representam outra populao
de pacientes com sintomas psicticos e transtornos do comporta-
mento, sobre os quais h controvrsias. Assim como acontece com
os pacientes dementes, alguns indivduos com retardo mental a-
presentam psicose documentada; para eles, o uso de antipsicticos
obviamente indicado. Entretanto, existem outros pacientes cujos
sintomas primrios so os de comportamento descontrolado.
possvel que, nesse grupo, os riscos dos antipsicticos excedam seus
benefcios, especialmente no tratamento de longo prazo. Mais uma
vez, os medicamentos atpicos podem ser vantajosos devido sua
propriedade de causar menos SEPs e DT, para os quais esses pa-
cientes so altamente suscetveis.
Escolha do Medicamento para o Tratamento da Co-
ria de Huntington e do Transtorno de Tourette
Os antipsicticos demonstram ser eficazes no controle da co-
ria de Huntington e no transtorno de Tourette. No primeiro
caso, so empregados vrios antipsicticos para ajudar a con-
trolar a agitao e a coria (dana de So Vito), bem como os
sintomas psicticos associados ao transtorno. J no segundo
caso, dentre os antipsicticos usados para controlar de forma
mais abrangente as vocalizaes e os tiques dos pacientes, cita-
mos o haloperidol e a pimozida. Atualmente, a risperidona tem
dado esperanas a esses pacientes. Alm da risperidona, existe
uma pequena quantidade de experincias com medicamentos
atpicos nesses transtornos. A exceo a clozapina, porque foi
descoberto que ela oferece poucos benefcios teraputicos em
qualquer condio.
Com base nessa evidncia, os frmacos tpicos devem ser a op-
o teraputica preferida para esses transtornos; muito pouco
provvel que os fracos agentes D
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no-estriatais sejam eficazes.
Psicose Induzida por Substncias
Psicose Induzida por Psicoestimulante e Fenciclidina
A intoxicao por substncias, que resulta em sintomas psicticos,
pode ser tratada de forma eficaz com antipsicticpos. Este
particularmente o caso da intoxicao por psicoestimulantes, como
a anfetamina, a metanfetamina e a cocana, e por fenciclidina. H
algum tempo, a abordagem clnica era a de no usar os neurolp-
ticos tpicos pelo medo de exacerbar a condio do paciente em
virtude dos efeitos colaterais, mas, mais do que isso, para promo-
ver os benzodiazepnicos e um ambiente calmo de baixo estmulo,
exceto se a condio persistisse por dias ou alm do perodo de
eliminao da toxina. Com a disponibilizao dos medicamentos
atpicos e sua capacidade de alterar os efeitos dos antagonistas do
receptor NMDA (N-metil-D-aspartato), bem como dos psicoes-
timulantes, o uso desses agentes dever ser avaliado. No momen-
to, entretanto, esto disponveis apenas informaes limitadas acer-
ca de sua eficcia sob essas condies.
Psicose Induzida por Levodopa e Esteride
Os antipsicticos so parte integrante do tratamento das sndro-
mes psicticas induzidas por medicamento. A psicose induzida pela
levodopa, no tratamento da doena de Parkinson, representa um
dilema clnico singular. O tratamento dos sintomas com agentes
antipsicticos de primeira gerao, por definio, resulta em piora
dos sintomas do parkinsonismo. Freqentemente, o mdico fica
entre as tentativas de reduzir o grave estado paranico do paciente
e as tentativas de manter o paciente a salvo de se tornar mais im-
vel pela piora da rigidez e da acinesia.
Os sintomas psicticos induzidos pelos esterides apresentam-
se um pouco mais complicados: podem ser prolongados, exigindo
o uso de antipsicticos, e, independentemente da emergncia da
psicose, alguns pacientes podem necessitar, ao mesmo tempo, de
tratamento com esterides em funo de sua condio clnica. H
44 Lieberman/Tasman
poucos relatos de casos em que pacientes, mesmo tornando-se
psicticos durante o uso de esterides, foram pr-tratados com
antipsicticos ou com um estabilizador do humor obtendo bons
resultados.
EFEITOS ADVERSOS DOS ANTIPSICTICOS
Os antipsicticos, como um grupo, possuem uma extensa faixa de
potenciais efeitos colaterais correspondentes s suas propriedades
farmacolgicas. Medicamentos atpicos e tpicos variam acentua-
damente em relao aos seus perfis de efeitos colaterais; a clozapi-
na possui os mais complicados e potencialmente graves efeitos co-
laterais. Os efeitos colaterais dos medicamentos tpicos de alta,
mdia e baixa potncias e dos frmacos atpicos singulares so apre-
sentados na Tabela 1.4.
Efeitos Colaterais Extrapiramidais Agudos
(Distonia, Parkinsonismo e Acatisia)
Os sintomas extrapiramidais (SEPs) induzidos por antipsicticos
ocorrem durante o tratamento tanto na fase aguda quanto na fase
crnica. Todos os medicamentos antipsicticos so capazes de pro-
duzir SEPs. Em geral, os de primeira gerao apresentam maior
probabilidade de causar SEPs do que os de segunda gerao, quando
administrados nas dosagens teraputicas usuais. Dentre os medi-
camentos de segunda gerao, a clozapina e a quetiapina apresen-
tam potencial de risco para SEPs que varia de mnimo a ausente
dentro da faixa de dosagem teraputica. A risperidona pode causar
SEPs relacionados dosagem ( 6 mg/dia). Com exceo da acati-
sia, a incidncia de SEPs com olanzapina, aripiprazol e ziprasido-
na no significativamente diferente daquela com placebo. A rela-
tiva probabilidade de agentes especficos de segunda gerao pro-
duzir SEPs s ser demonstrada quando forem comparados dire-
tamente com cada medicamento em ensaios clnicos prospectivos.
comum a ocorrncia de SEPs agudos, incluindo acatisia, dis-
tonia e parkinsonismo, sendo que cada um deles possui uma po-
ca caracterstica para iniciar. Esse grupo de SEPs agudos desenvol-
ve-se logo aps o incio dos medicamentos antipsicticos e cede
assim que so descontinuados. Tais transtornos do movimento so
dose-dependentes e reversveis.
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46 Lieberman/Tasman
As distonias tendem a ser sbitas no incio, constituindo-se na
forma mais intensa de SEP agudo e causando extrema angstia
nos pacientes. Apresentam-se como contrao muscular sustenta-
da com posturas contorcidas, retorcidas ou anormais, afetando
sobretudo a musculatura da cabea e do pescoo, mas, s vezes, do
tronco e das extremidades inferiores. Geralmente, as reaes dis-
tnicas ocorrem nos primeiros dias de terapia. As distonias larn-
geas so as mais graves e potencialmente fatais. Os fatores de risco
para distonias agudas incluem histria de distonias anteriores, ser
jovem, sexo masculino, uso de agentes neurolpticos de alta po-
tncia, como haloperidol ou flufenazina, altas doses do medica-
mento e administrao parenteral.
O parkinsonismo induzido por medicamento caracterizado
pelos sintomas de parkinsonismo idioptico, incluindo rigidez, tre-
mor, acinesia e bradicinesia. Os fatores de risco incluem idade avan-
ada, dosagem mais elevada, histria de parkinsonismo e leses
essenciais no gnglio basal.
Os pacientes com acinesia ou bradicinesia sofrem de movi-
mentos lentos, apatia e dificuldade na espontaneidade da fala e no
incio dos movimentos. Tais sintomas precisam ser distinguidos
dos sintomas negativos da esquizofrenia, dos sintomas depressivos
e da catatonia.
A acatisia, o SEP mais comum dos agentes antipsicticos con-
vencionais, caracterizada por agitao somtica subjetiva e obje-
tiva. Normalmente, os pacientes com acatisia experimentam ten-
so interna, desconforto, irritao, ansiedade ou desejo irresistvel
de mover vrias partes do corpo. A acatisia aparece objetivamente
como agitao psicomotora. Por exemplo, andar continuamente,
balanar um p e, depois, o outro, ou como incapacidade de per-
manecer sentado. tipicamente constatada em poucas horas ou
dias aps a administrao do medicamento. Esse efeito colateral
pode ser observado em at 20 a 25% dos pacientes tratados com
agentes convencionais. Freqentemente, a acatisia citada como
uma razo para a adeso insatisfatria ao medicamento, j que em
geral produz muita angstia nos pacientes. Tambm pode resultar
em disforia, agressividade ou comportamento suicida.
O tratamento do SEP agudo depende do efeito colateral espe-
cfico. A distonia pode ser tratada rapidamente e com sucesso por
meio de uma injeo intramuscular de anticolinrgico (p. ex., benz-
tropina, difenidramina). O tratamento inicial dos efeitos colate-
rais parkinsonianos reduzir a dose do antipsictico. Se uma res-
posta satisfatria no for obtida, adicionar um anticolinrgico ou
amantadina (fraco agonista da dopamina) poder ser eficaz. Se os
sintomas persistirem, dever ser considerada a substituio por um
antipsictico de segunda gerao ou por um antipsictico conven-
cional de baixa potncia. A acatisia menos responsiva ao trata-
mento do que outras formas agudas de SEPs. A primeira fase do
tratamento da acatisia reduzir a dosagem do antipsictico. A se-
gunda realizar testes individuais com bloqueadores -adrenrgi-
cos (p. ex., propranolol) e benzodiazepnicos (p. ex., lorazepan e
clonazepan).
Discinesia Tardia e Outras Sndromes Tardias
A DT um distrbio do movimento, que repetitivo, involunt-
rio e hipercintico, causado pela exposio sustentada ao medica-
mento antipsictico. A DT caracterizada por movimentos corei-
formes, tiques e caretas envolvendo a musculatura orofacial, disci-
nesia dos membros distais, geralmente da musculatura paraespi-
nal e, de forma ocasional, do diafragma. Os pacientes mais jovens
com DT tendem a exibir movimentos atetides do tronco, das
extremidades e do pescoo. Alm disso, h descries dos sinais
mais freqentemente observados orofaciais e coreoatetides da DT,
distonias tardias (posturas ou posies anormais sustentadas) e
acatisia tardia (sinais de agitao persistentes subjetivos e/ou obje-
tivos). Normalmente, os movimentos anormais de DT aumentam
com a excitao emocional e desaparecem quando a pessoa est
inativa. De acordo com o critrio diagnstico proposto por Scho-
oler e Kane, os movimentos devem estar presentes por, pelo me-
nos, quatro semanas, e a exposio a medicamentos antipsicticos
deve totalizar, pelo menos, trs meses. O incio dos movimentos
anormais deve ocorrer enquanto o paciente estiver sob o uso do
agente antipsictico ou em algumas semanas aps a descontinua-
o do agente causador.
Avaliaes de prevalncia indicam que as formas brandas de
DT ocorrem em aproximadamente 20% dos pacientes que rece-
bem tratamento crnico com medicamentos antipsicticos con-
vencionais. Uma importante pesquisa prospectiva demonstra que
a incidncia cumulativa de DT de 5% no primeiro ano, 10% no
segundo ano, 15% no terceiro ano e 19% no quarto ano para o
48 Lieberman/Tasman
paciente que usa um neurolptico tpico. As taxas de prevalncia
da DT podem exceder 50% nos grupos de alto risco, como aque-
les compostos por idosos. A prevalncia relatada da distonia tardia
fica em torno de 1,5 a 4%. Dentre os indicadores mais significati-
vos de DT, esto a idade avanada, o sexo feminino, a presena de
SEPs, o diabete melito, os transtornos emocionais e certos par-
metros de exposio neurolptica, como dosagem e durao da
terapia.
Todos os agentes de primeira gerao esto associados ao risco
de DT. Estudos envolvendo antipsicticos mais recentes sugerem
que a probabilidade de DT menor com agentes de segunda gera-
o, sendo que a clozapina est associada a um risco substancial-
mente menor de desenvolvimento de DT do que outros medica-
mentos antipsicticos. Um estudo duplo-cego, randomizado, com
1.714 pacientes, revelou o risco de 0,52% para DT, em longo pra-
zo, no tratamento com olanzapina, versus o risco de 7,45% com
haloperidol. Outro estudo publicado, duplo-cego, randomizado,
demonstrou um risco significativamente menor de DT nos pa-
cientes tratados com olanzapina (1%) do que nos esquizofrnicos
tratados com haloperidol (4,6%). Em um estudo duplo-cego, ran-
domizado, com durao de um ano, que comparou risperidona
com haloperidol, a taxa de DT foi de 0,6% para o grupo risperi-
dona e de 2,7% para o grupo haloperidol. Uma amostra de idosos
reportou uma incidncia mais baixa de DT nos pacientes tratados
com risperidona do que naqueles tratados com haloperidol por
um perodo mnimo de nove meses. A taxa relatada de DT com
risperidona foi menor (0,6%) para doses atualmente usadas (2 a 8
mg/dia). A incidncia de DT com quetiapina foi preliminarmente
reportada como baixa ou quase inexistente, embora isso ainda ne-
cessite ser demonstrado de modo prospectivo. O risco de DT com
ziprasidona e aripiprazol no conhecido, mas espera-se que seja
similarmente baixo.
Para a maioria dos pacientes, a DT no parece ser progressiva
ou irreversvel. Freqentemente o incio da DT tende a ser insi-
dioso com curso flutuante. Com o passar do tempo, a DT estabi-
lizar ou aumentar, mesmo que o antipsictico seja continuado.
H relatos de piora da DT durante a terapia medicamentosa con-
tinuada. Aps a descontinuao do antipsictico, uma poro sig-
nificativa de pacientes com DT apresentar remisso dos sinto-
mas, especialmente se esta for de incio recente ou se o indivduo
for jovem. Infelizmente, a retirada dos agentes antipsicticos raras
vezes constitui uma opo para os pacientes com psicose grave.
A Fora Tarefa da American Psychiatric Association para DT
divulgou um relatrio com uma srie de recomendaes para pre-
venir e controlar a DT. Essas recomendaes incluem (1) estabele-
cer evidncia objetiva de que os medicamentos antipsicticos so
eficazes para um indivduo; (2) usar a dose eficaz mais baixa dos
antipsicticos; (3) prescrever cautelosamente para crianas, idosos
e pacientes com transtornos do humor; (4) examinar os pacientes
em bases regulares buscando evidncia de DT; (5) buscar alternati-
vas para os medicamentos antipsicticos, obtendo consentimento
formal, e tambm levar em conta a reduo da dosagem quando for
diagnosticada DT; e (6) considerar algumas alternativas para o caso
de a DT piorar (inclusive descontinuar o antipsictico, substituindo
por um agente diferente) ou levar em conta a tentativa com clozapina.
Embora estejam sendo estudados os efeitos teraputicos na DT
de um grande nmero de agentes, no h tratamento medicamen-
toso definitivo para esse transtorno. Os antipsicticos de segunda
gerao, especialmente a clozapina, tm sido empregados na prti-
ca clnica para tratar a DT, mas no h estudos controlados de for-
ma adequada que tenham fornecido dados suficientes para justifi-
car essa prtica. A sugesto que os antipsicticos de segunda gera-
o sejam estabelecidos como tratamento de primeira linha nos
pacientes que apresentam DT ou naqueles que possuem risco para
DT. As orientaes para o tratamento da DT recomendam o uso de
agentes de segunda gerao para os sintomas brandos da doena, e
clozapina ou um frmaco mais recente para sintomas mais graves.
Sndrome Neurolptica Maligna
A sndrome neurolptica maligna (SNM) caracterizada pela tra-
de: rigidez, hipertermia e instabilidade autonmica associadas ao
uso de um medicamento antipsictico. Geralmente, a SNM est
associada elevao da creatina cinase (acima de 300 U/mL) e dos
leuccitos (acima de 15.000 mm
3
) e mudana no nvel de cons-
cincia. O comeo da SNM pode ser sbito e imprevisvel, ocorren-
do normalmente no incio do curso do tratamento com antipsictico,
podendo ser fatal em 5 a 20% dos casos no-tratados.
A incidncia de SNM varia de 0,02 a 3,23%, refletindo as
diferenas nos critrios. As taxas de prevalncia so desconhecidas,
50 Lieberman/Tasman
mas estima-se que variem de 1 a 2% dos pacientes tratados com
medicamento antipsictico. O relativo risco dos antipsicticos de
segunda gerao para SNM parece ser menor, mas dados conclusi-
vos ainda no esto disponveis. A SNM tem sido reportada com o
uso de clozapina, risperidona, olanzapina e quetiapina. Os fatores
de risco propostos incluem episdio anterior de SNM, indivduo
jovem, sexo masculino, doena fsica, desidratao, uso de antipsic-
ticos de alta potncia, titulao rpida da dosagem, utilizao de fr-
mulas parenterais (IM) e incapacidade neurolgica preexistente.
Se houver suspeita de SNM, o agente antipsictico causador
dever ser descontinuado, e um tratamento auxiliar e sintomtico,
iniciado. Tanto os agonistas de dopamina e de dantrolene como a
bromocriptina tambm so usados no tratamento da SNM. No
entanto, esses agentes no se mostram mais eficazes quando com-
parados ao tratamento auxiliar.
O curso natural do tratamento de 5 a 10 dias. Frmulas de
depsito, de ao prolongada, aumentam o tempo de recupera-
o. Aps vrias semanas de recuperao, o tratamento poder pros-
seguir cautelosamente com um medicamento antipsictico dife-
rente, com gradual titulao crescente das doses.
Efeitos Endcrinos e Sexuais
Todos os medicamentos antipsicticos-padro elevam os nveis s-
ricos da prolactina por meio do bloqueio das aes inibitrias t-
nicas da dopamina sobre as clulas lactotrficas na hipfise. Den-
tre os antipsicticos de segunda gerao, a risperidona e a amisul-
prida podem causar hiperprolactinemia dose-dependente em grau
mais elevado do que os antipsicticos de primeira gerao, consi-
derando que a clozapina, a olanzapina, a ziprasidona e a quetiapi-
na no produzem elevao sustentada da prolactina acima dos n-
veis normais. O aripiprazol, sendo um agonista parcial DA, no
promove elevao da prolactina e at mesmo reprime levemente
seus nveis. A hiperprolactinemia, nas mulheres, pode ocasionar
distrbios menstruais, incluindo ciclos anovulatrios e infertilida-
de, fluxos menstruais com fases lteas anormais ou evidente ame-
norria e hipoestrogenemia. As mulheres tambm relataram redu-
o da libido e anorgasmia. Tambm h relatos sobre aumento do
risco de osteoporose a longo prazo, mas isso objeto de controvr-
sia. A ginecomastia induzida por antipsictico tem sido reportada
em 3% das mulheres e 6% dos homens. J a galactorria ocorre
em 2,7% dos homens e em 10 a 50% das mulheres. Os efeitos
mais importantes da hiperprolactinemia, nos homens, so perda
da libido, impotncia, hipoespermatognese e distrbios de ere-
o ou de ejaculao. Embora a amisulprida e a risperidona cau-
sem elevaes significativas nos nveis da prolactina, uma srie de
estudos encontrou apenas uma pequena incidncia de disfunes
sexuais nos pacientes tratados com esses frmacos, o que poder
ser devido ao fato de esses relatos terem sido fundamentados em
descries espontneas dos efeitos colaterais sexuais. Em um estu-
do com monitorao do medicamento, em que os perfis de efeitos
colaterais do haloperidol e da clozapina foram investigados, foi
encontrado aumento significativo da freqncia de distrbios se-
xuais. Usando uma escala de graduao de efeitos colaterais, ficou
demonstrado que a prevalncia desses efeitos adversos foi alta du-
rante as primeiras semanas do estudo. Entretanto, de modo geral,
os efeitos colaterais cederam de forma espontnea, independente-
mente do tratamento contnuo na maioria dos pacientes.
Efeitos Metablicos
O ganho de peso em vrias propores foi reconhecido como um
problema comum associado aos medicamentos antipsicticos con-
vencionais. Trata-se de uma questo importante, porque esse efei-
to adverso pode estar relacionado no-adeso e a certas patolo-
gias clnicas, como diabete melito, doena cardiovascular, alguns
tipos de cncer e osteoartrite.
Vrias diferenas tm sido encontradas entre os antipsicticos
de segunda gerao em relao sua capacidade de induzir ganho
de peso (Tab. 1.4). Uma recente metanlise, que estima a alterao
do peso aps 10 semanas de tratamento com uma dose-padro,
demonstrou que os aumentos significativos foram de 4,45 kg para
a clozapina, 4,15 kg para olanzapina, 2,10 kg para risperidona e
0,04 kg para a ziprasidona. O risco de ganho de peso, a longo pra-
zo, com quetiapina parece ser menor do que com olanzapina e clo-
zapina. O ganho de peso, a curto prazo, (2,16 kg acima de 10 se-
manas) com quetiapina parece comparvel ao da risperidona. Esta
tem estado associada a um ganho de peso mnimo, o que pode
distingui-la entre os demais antipsicticos de segunda gerao. Si-
milarmente, o aripiprazol parece causar pouco ou nenhum ganho
52 Lieberman/Tasman
de peso. Em um tratamento de longo prazo, a clozapina e a olanza-
pina causam os maiores efeitos no ganho de peso; a risperidona
produz ganho intermedirio; por sua vez, a quetiapina e a ziprasi-
dona causam o menor ganho de peso. Alis, este no parece ser
dose-dependente, tende a um plat entre 6 e 12 meses aps o incio
do tratamento, devendo-se principalmente ao aumento no tecido
adiposo. O mecanismo pelo qual o ganho de peso ocorre durante o
tratamento com antipsicticos est insatisfatoriamente compreen-
dido, mas a grande afinidade do receptor pelos agentes e seu anta-
gonismo aos receptores H
1
de histamina e 5-HT
2C
de serotonina
esto envolvidos. Atualmente, no h abordagem-padro para o
controle do ganho de peso causado por medicamento antipsicti-
co. O paciente dever receber orientao antes do incio do trata-
mento, e exerccios regulares devero ser encorajados para todos os
indivduos que esto sob o uso de medicamento antipsictico. A
substituio para outro antipsictico de segunda gerao, com me-
nos tendncias a causar ganho de peso, pode ser a forma mais eficaz
de lidar com o ganho de peso induzido por antipsictico.
As anormalidades na regulao da glicose perifrica e do diabe-
te melito (DM) ocorrem mais comumente nos esquizofrnicos, em
relao populao em geral. crescente a preocupao com os
distrbios metablicos associados ao uso de antipsicticos, incluin-
do hiperglicemia, hiperlipidemia, exacerbao da existncia de DM1
e DM2, de DM2 inicial e de cetoacidose diabtica. Uma srie de
relatos de casos implica tanto a clozapina quanto a olanzapina na
emergncia do DM tipo 2, no-dependente de insulina, e da ceto-
acidose diabtica. Existem poucos relatos que descrevem a associa-
o entre DM e quetiapina ou risperidona, mas estes frmacos pa-
recem causar esse potencial efeito colateral, embora em um grau
menor. Em contrapartida, existem pouqussimos relatos para zi-
prasidona e aripiprazol, o que sugere que elas podem ter menos ou
nenhuma responsabilidade no efeito colateral metablico. Os pou-
cos estudos com ziprasidona podem estar relacionados ao uso rela-
tivamente limitado do agente no momento. Embora nenhum me-
canismo claro de ao dos agentes de segunda gerao esteja estabe-
lecido, o ganho de peso significativo ou o antagonismo de especfi-
cos subtipos de receptor da serotonina podem contribuir para o de-
senvolvimento dessas anormalidades. Os mdicos que empregam agen-
tes de segunda gerao devero monitorar rotineiramente o peso, a
glicemia de jejum e os perfis lipdicos.
Efeitos Cardiovasculares
A hipotenso ortosttica normalmente observada com agentes
antipsicticos de baixa potncia (p. ex., clorpromazina ou tiorida-
zina) e clozapina por meio do antagonismo
1
-adrenrgico. Den-
tre os antipsicticos de segunda gerao de primeira linha, a que-
tiapina apresenta o maior potencial de induzir ortostase, embora
todos os agentes sejam potencialmente capazes de faz-lo. O
mais provvel que a ortostase ocorra durante os primeiros
dias aps o incio do tratamento, ou quando h aumento da
dose do medicamento; a maioria dos pacientes desenvolve tole-
rncia a isso nas 4 a 6 semanas seguintes. Os idosos so parti-
cularmente vulnerveis a esse efeito colateral, e isso poder pre-
disp-los a quedas e aumento da incidncia de leses ou fratu-
ras graves. Um aumento gradual da dosagem poder ajudar a
reduzir o risco de hipotenso, e os pacientes devero ser avisa-
dos a mudar lentamente de postura.
A taquicardia poder ocorrer como resultado dos efeitos anti-
colinrgicos do medicamento antipsictico sobre a inibio vagal
ou secundria hipotenso ortosttica. A clozapina produz taqui-
cardia mais pronunciada; cerca de 25% dos pacientes tero uma
taquicardia sinusal com aumento de cerca de 10 a 15 batidas por
minuto. Embora a quetiapina no tenha praticamente qualquer
atividade colinrgica, a taquicardia um possvel efeito colateral,
talvez subordinado a seus efeitos adrenrgicos sobre a presso san-
gnea. A maioria dos pacientes desenvolver tolerncia a esse efeito
colateral medida que o tempo passar. Se a taquicardia for susten-
tada ou tornar-se sintomtica, um eletrocardiograma (ECG) de-
ver ser realizado. Doses mais baixas de um betabloqueador de
ao perifrica, como atenolol, podero ser teis para tratar a ta-
quicardia induzida pelo medicamento sem hipotenso.
Alteraes no ECG so observadas com muitos agentes anti-
psicticos. A clorpromazina pode causar prolongamento dos in-
tervalos QT e PR, depresso de ST e achatamento ou inverso da
onda-T, e a tioridazina pode produzir alteraes no intervalo QT
e na onda-T. Esses efeitos raramente causam sintomas relevantes
dentro das faixas teraputicas de dosagem.
A ziprasidona oferecida com recomendaes muito espe-
cficas no encarte da embalagem, por exemplo, os tipos de pa-
cientes que no podem us-la. desnecessrio dizer que os an-
54 Lieberman/Tasman
tipsicticos que levam ao prolongamento do intervalo QTc no
devem ser combinados com outros medicamentos que causam
efeitos similares. O efeito de muitos medicamentos antipsic-
ticos no intervalo QT parece ser dose-dependente. Vrios anti-
psicticos raramente esto associados a arritmias malignas, como
a do tipo torsade de pointes. At agora, o tipo torsade de pointes no
tem sido reportado aps a administrao de doses teraputicas de
ziprasidona ou de outro antipsictico de segunda gerao.
Mortes sbitas inexplicveis so raramente relatadas com do-
ses teraputicas de antipsicticos, e tais bitos podero ser resul-
tantes de arritmias cardacas na ausncia de outra explicao. No
entanto, atualmente no h evidncia de que os antipsicticos es-
tejam associados ao aumento da prevalncia de mortes sbitas de-
vido a eventos cardacos; no entanto, alguns relatos de casos e uma
srie de situaes concernentes a bitos aps cardiomiopatia, po-
tencialmente induzidos pela clozapina, constituem um problema
preocupante.
Efeitos Gastrintestinais
Os efeitos anticolinrgicos dos medicamentos antipsicticos po-
dem produzir boca seca e constipao, bem como taquicardia, re-
teno urinria e viso borrada. Tais efeitos adversos so relativa-
mente comuns com antipsicticos de primeira gerao, de baixa
potncia, e podem ser dose-dependentes. Nos casos de eventos
adversos gastrintestinais mais graves, como leo paraltico, que tem
sido reportado aps o tratamento com clozapina, o medicamento
dever ser descontinuado imediatamente, podendo haver a neces-
sidade de intervenes mdicas ou cirrgicas relevantes. As mani-
festaes anticolinrgicas so comuns no caso de intoxicao por
clozapina e olanzapina.
Efeitos Hepticos
As elevaes assintomticas, discretas, transitrias e reversveis
dos nveis das enzimas hepticas ocorrem raramente com am-
bos os medicamentos antipsicticos: os de primeira e os de se-
gunda gerao. Em geral, essas anormalidades acontecem du-
rante os primeiros trs meses de tratamento, so idiossincrti-
cas e raramente uma preocupao grave. Tambm raro que a
hepatotoxicidade sintomtica (colesttica ou heptica) esteja
associada aos antipsicticos de segunda gerao; nesses casos, o
medicamento causador dever ser descontinuado. As recadas
ocorrem em at 75% dos pacientes durante os primeiros dois
meses; e 90% deles recuperam-se no primeiro ano. Os pacientes
sob uso de antipsicticos que apresentarem nuseas, febre, dor
anormal e erupo devero ter suas funes hepticas avaliadas
para excluir hepatotoxicidade. Uma vez que a ictercia fre-
qente, outras etiologias devero ser descartadas antes que a
causa seja atribuda ao tratamento antipsictico.
Efeitos Hematolgicos
Os medicamentos antipsicticos podem causar discrasias sangneas,
incluindo neutropenia, leucopenia, leucocitose, trombocitopenia e
agranulocitose. A leucopenia, quase sempre transitria, em geral
ocorre no incio do tratamento e desaparece espontaneamente. A
clorpromazina tem estado associada leucopenia benigna, que
ocorre em at 10% dos pacientes. Esse fenmeno mais comum
aps a clozapina.
A agranulocitose (contagem de granulcitos abaixo de 500/
mm
3
) um efeito colateral fatal dos antipsicticos. O risco de
agranulocitose com clozapina de 1%, sendo maior no incio do
tratamento, normalmente durante a oitava a dcima segunda se-
mana. Tende a ocorrer discretamente, mais freqente em mulhe-
res, idosos e pacientes jovens (menores de 21 anos de idade). De
modo geral, a agranulocitose oriunda da clozapina ser reversvel
se o frmaco for retirado imediatamente. A olanzapina no est
associada agranulocitose grave. Independentemente desses estu-
dos encorajadores, existem alguns relatos de agranulocitose du-
rante o tratamento com olanzapina (e quetiapina) em pacien-
tes que apresentaram esse evento adverso durante prvia expo-
sio clozapina.
Antes de iniciar o tratamento com clozapina, os pacientes nos
Estados Unidos devero ser cadastrados em um programa que as-
segure que recebero monitoramento semanal da contagem dos
leuccitos (WBC) durante os primeiros seis meses do tratamento.
As atuais orientaes exigem monitoramento semanal por um ms,
aps o trmino do tratamento com clozapina. Alm disso, essas
orientaes sobre o uso da clozapina variam entre os pases.
56 Lieberman/Tasman
Outros Efeitos Colaterais
A sedao um dos mais simples e comuns efeitos colaterais entre
os antipsicticos de baixa potncia, assim como a clozapina, a zo-
tepina e a quetiapina. Embora a sedao seja freqentemente be-
nfica no incio do tratamento para acalmar um paciente ansioso
ou agressivo, em geral ela prejudica o funcionamento durante o
tratamento de longo prazo. Normalmente, a maioria dos pacien-
tes desenvolve tolerncia com o passar do tempo. Tambm pos-
svel minimizar a sedao pela reduo da dose ou tomando o me-
dicamento noite a fim de diminuir a sonolncia diurna.
Os medicamentos antipsicticos podem diminuir o limiar con-
vulsivo em algum grau. A convulso mais comum com antipsicti-
cos de primeira gerao, de baixa potncia, e com a clozapina. Esta se
associa ao aumento dose-dependente das convulses. Por exemplo,
doses de clozapina abaixo de 300 mg/dia produzem uma taxa de con-
vulso de cerca de 1%, doses entre 300 e 600 mg/dia apresentam uma
taxa de convulso de 2,7%, e doses acima de 600 mg/dia produzem
uma taxa de 4,4%. Dentre as estratgias para reduzir o risco de con-
vulses, citamos a titulao lenta de dosagem, uma dose mais baixa e
a adio de um agente anticonvulsivante (p. ex., cido valprico).
INTERAES MEDICAMENTOSAS E
AGENTES ANTIPSICTICOS
A maioria dos antipsicticos metabolizada pelas oxidases mi-
crossomais hepticas (sistema citocromo P450); os principais sis-
temas isoenzimticos envolvidos so: CYP1A2, CYP2C19,
CYP2D6 e CYP3A4. A induo ou inibio dessas enzimas por
outros frmacos poder, de forma ocasional, produzir interaes
medicamentosas clinicamente significativas. A Tabela 1.5 resume
a farmacocintica das interaes medicamentosas envolvendo os
medicamentos antipsicticos de segunda gerao. Os inibidores
seletivos da recaptao de serotonina (ISRSs) especialmente a fluo-
xetina e a paroxetina, podem aumentar as concentraes plasmti-
cas dos medicamentos antipsicticos pela inibio do CYP2D6 e
pela reduo da depurao dos antipsicticos, possivelmente
levando toxicidade. A depurao dos antipsicticos conven-
cionais poder ficar reduzida em 50% com a administrao con-
comitante de certos antidepressivos heterocclicos, betabloquea-
TABELA 1.5 Farmacocintica das Interaes Medicamentosas
Envolvendo Agentes Antipsicticos de Segunda Gerao
Medicamento e
Isoenzima(s) do
Citocromo P450 Inibidores Indutores
Clozapina
1A2 Fluoroquinolonas, Tabagismo, PAHs
a
fluvoxamina
3A4 Eritromicina, Rifampina,
cetoconaloz, ritonavir, carbamazepina,
sertralina,
b
cimetidina fenitona, barbitricos
2D6 Ritonavir, quinidina, Nenhum
risperidona,
b
fluoxetina,
b
sertralina
b
Risperidona
2D6 Paroxetina, fluoxetina Rifampina,
carbamazepina,
fenitona, barbitricos
Olanzapina
1A2 Fluvoxamina Tabagismo, PAHs
a
,
carbamazepina,
2D6 Nenhum Fenitona
Quetiapina
3A4 Cetoconazol, Rifampina,
eritromicina carbamazepina,
Ziprasidona
Nenhum Nenhum
Aripiprazol
2D6 Paroxetina, Nenhum
fluoxetina
a
PAHs, hidrocarbonos aromticos policclicos.
b
Relatos de casos com elevaes variando de baixas a moderadas na concen-
trao plasmtica.
Adaptada de Worrel JA, Marken PA, Beckman SE, et al. (2000) Atypical antip-
sychotic agents: A critical review. Am J Health Syst Pharm 57, 238-255.
58 Lieberman/Tasman
dores, alguns agentes antibiticos/antifngicos e cimetidina. A
toxicidade da clozapina ocorreu aps a co-administrao de inibi-
dores do CYP1A2, cimetidina, eritromicina e fluvoxamina.
A toxicidade da quetiapina, da ziprasidona e do aripiprazol
poder ser causada pelos inibidores do CYP3A4, como eritromici-
na, fluoxetina, nefazodona e inibidores da protease.
Em contrapartida, os medicamentos como carbamazepina, feno-
barbital e fenitona podem reduzir as concentraes plasmticas dos
antipsicticos, aumentando o metabolismo do agente antipsictico.
Por exemplo, a carbamazepina, comumente combinada com antipsi-
cticos, pode reduzir a concentrao plasmtica do haloperidol em
50%. Entretanto, os anticonvulsivantes podem no ter um efeito sig-
nificativo na depurao metablica da olanzapina ou da risperidona,
j que elas no so substancialmente metabolizadas pelo CYP3A4. O
tabagismo aumenta a depurao de muitos antipsicticos, incluindo
clozapina e olanzapina. As taxas de depurao da clozapina e da olan-
zapina ficam elevadas em 20 a 50%.
Outras interaes comuns so:
Anticidos: podem reduzir a absoro do agente antipsicti-
co a partir do intestino.
Antipsicticos: podem antagonizar os efeitos dos agonistas
da dopamina ou da levodopa, quando estas so usadas para
tratar o parkinsonismo.
Agentes antipsicticos: tambm podem melhorar os efeitos
de depressores do sistema nervoso central (SNC), como anal-
gsicos, ansiolticos e hipnticos.
Doses de medicamentos pr-anestsico ou anestsicos em
geral podem necessitar de reduo.
Medicamentos Antipsicticos e Gravidez
A maioria dos agentes antipsicticos atravessa prontamente a pla-
centa e secretada no leite materno em algum grau. Existem pou-
cos dados que demonstrem se a exposio pr-natal a agentes anti-
psicticos est relacionada a aborto espontneo, malformaes con-
gnitas, carcinognese, retardo do crescimento intra-uterino ou
teratogenicidade comportamental.
A exposio do feto alm do perodo gestacional poder afe-
tar o desenvolvimento do sistema dopaminrgico; os benef-
cios do controle dos sintomas psicticos durante a gestao ver-
sus possveis riscos para a me e para o feto com a suspenso do
tratamento e os riscos para o feto com a continuao do trata-
mento devero ser considerados.
No h evidncias de que os antipsicticos de segunda gerao
sejam teratognicos em humanos. Entretanto, o uso de medica-
mento antipsictico dever ser evitado durante o primeiro trimes-
tre, especialmente entre a sexta e a dcima semana, exceto se a
psicose colocar a paciente e/ou o feto em risco significativo. Os
medicamentos antipsicticos podem ser relativamente seguros du-
rante os segundo e terceiro trimestres da gestao.
Se um antipsictico de primeira gerao for usado, agentes de
alta potncia parecem ser preferveis para o controle de primeira
linha devido propenso mais baixa de causar hipotenso ortost-
tica. Baixas doses devero ser estipuladas. A administrao de me-
dicamentos antipsicticos dever ocorrer pelo menor tempo pos-
svel e dever ser descontinuada 5 a 10 dias antes do parto para
reduzir as chances de que o recm-nascido desenvolva SEPs. Essa
teoria, entretanto, tem sido reavaliada j que a descontinuao do
medicamento antes do parto poder por a me em risco de des-
compensao. Os agentes anticolinrgicos tambm devero ser evi-
tados durante a gestao, especialmente no primeiro trimestre. Uma
vez que os antipsicticos tambm so secretados no leite materno,
os lactante no dever aumentar o beb se recomear a tomar me-
dicamento antipsictico aps o parto.
LEITURA COMPLEMENTAR
1. Lieberman JA, Stroup TS, McEvoy JP, Swartz MS, Rosenheck RA,
Perkins DO, Keefe RS, Davis SM, Davis CE, Lebowitz BD, Severe
J, Hsiao JK: Effectiveness of antipsychotic drugs in patients with
chronic schizophrenia. New England Journal of Medicine 2005;
353(12):12091223.
2. Miyamoto S, Duncan GE, Marx CE, Lieberman JA: Treatments for
schizophrenia: a critical review of pharmacology and mechanisms of ac-
tion of antipsychotic drugs. Molecular Psychiatry 2005; 10(1):79104.
3. Lehman AF, Lieberman JA, Dixon LB, McGlashan TH, Miller AL,
Perkins DO, Kreyenbuhl J; American Psychiatric Association; Stee-
ring Committee on Practice Guidelines: Practice guideline for the
treatment of patients with schizophrenia, second edition. American
Journal of Psychiatry 2004; 161(2 Suppl):156.
60 Lieberman/Tasman
4. Miyamoto S, Aoba A, Duncan GE, Lieberman JA: Acute Pharmaco-
logical Treatment of Schizophrenia. In: Schizophrenia, Second Edi-
tion. Blackwell Publishing, Oxford, 2002.
5. Miyamoto S, Duncan GE, Goff DC, Lieberman JA: Therapeutics of
Schizophrenia. In: Neuropsychopharmacology The Fifth Generation of
Progress. Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, pp. 775807,
2002.
6. Schooler NR, Kane JM: Research diagnosis for tardive dyskinesia.
Arch. Gen. Psychiat. 1982; 39:486487.

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