Antidepressivos

não Tricíclicos
Mariana Martins Lessa Machado
Roberta Chaves Araújo

desenvolvimento de medicações antide- para o tratamento da depressão, bem como para

pressivas processou-se por diversas etapas terapêutica de transtorno obsessivo-compulsivo,
históricas. Os primeiros antidepressivos, os ini- pânico, enxaqueca, alcoolismo, dores crônicas
bidoresda monoaminoxidase (IMAO) e os tri- e obesidade. Os novos antidepressivos(ISRS,
cíclicos (ADT), foram descobertos na década ISRN, atípicos) são classificados em função de
de 50 e sua utilização na prática clínica trouxe sua ação farmacológica,garantindo mais utili-
importanteavanço no tratamento e no enten- dade na prática clínica (Quadro 9.1).
dimento dos mecanismos envolvidos nos trans-
tornos depressivos.Apesar de muito eficazes, Quadro 9.1 Classificação dos antidepressivos
apresentavam efeitos colaterais indesejáveis em
Inibidores da monoaminoxidase(IMAO)
decorrência da inespecificidadede sua ação
Não seletivos e irreversíveis
de superdosagem. Iproniazida
A partir da década de 80, novos fármacos
Isocarboxazida
foram desenvolvidoscom o objetivo de manter
a eficácia dos primeiros, mas com o cuidado de Tranilcipromina
reduzir problemas de tolerabilidade e de segu- Fenelzina
rança posológica.
Os inibidores seletivosde recaptação de se- Seletivos e irreversíveis
rotonina (ISRS) incluem o citalopram, escita- Clorgilina (MAO-A)
lopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e
Seletivos e reversíveis
sertralina. Antidepressivos atípicos contêm par-
te das ações farmacológicas dos ISRSs e inclui Brofaromina
outros princípios farmacológicos para benefício Miclobemida
de pacientes com depressão, tais como inibi-
ção de recaptação de norepinefrina (ISRN). Os Toloxatona
ISRS são tão eficazes quanto os ADTs e pos- Befloxatona
suem menos efeitos adversos, além de serem re-
Continua...
lativamentemais seguros quando ingeridos em
superdosagem. Eles são largamente prescritos

Anth#epresstvos não Trlcícljcos 113

 continuação

Antagonistas de alfa-2 adrenorreceptores

continuaçào
Mianserina
Inibidores não seletivos
de recaptura de monoaminas(ADTs) Mirtazapina

Inibiç50 mista de recaptura de 5-HT/NE 5-HT serotonina: NE: noradrenalina, DA: dopamina
Fonte•Bezchllbnyk-Butler KZ. Jeffries JJ. Clinical handbook
-Imipramina
of psychotropic drugs. 9th Ed. Toronto (Canadá): Hogrefe&
Desipramina Huber Publishers; 1999.

Clomiptamina

Amitriptilina

Nortriptilina FARMACOLOGIA
Doxepina
A maioria dos antidepressivos é muito bem
Maprotilina absorvida depois da administração oral. A utili-
Inibidores seletivos de dade da monitorização terapêutica no uso clíni-
recaptura de serotonina (ISRS) co rotineiro é limitada e a segurança relativados
Fluoxetina antidepressivos (AD) modernos resultou na dimi-
nuição do interesse por essa abordagem.
Paroxetina
Assim como ocorre com os antidepressivos
Sertralina tricíclicos aminoterciários, os metabólitos N-de-
Citalopram metilados dos ISRS também são eliminados mais
lentamente e alguns conservam atividade farmaco-
Fluvoxamina
lógica. A norfluoxetina é um inibidor do transporte
Inibidores seletivos de de serotonina com ação muito longa (meia-vidade
recaptura de 5-HT/NE (ISRSN) eliminação de seis dias), o que requer várias sema-
Venlafaxina nas para ser eliminada, sendo também metaboliza-
da pelas CYPs hepáticas (citocromo P450)e, dessa
Duloxetina
forma, elevando os níveis sanguíneos de outros fár-
Inibidores de recaptura de 5-HT macos, incluindo-se os ADTs. Esses efeitos podem
e antagonistas alfa-2 (IRSA) persistir por vários dias após a interrupção do uso
Nefazodona do fármaco original. Embora tenha meia-vidade
eliminação relativamente longa (60 a 70 horas),a
Trazodona
norsertralina parece contribuir pouco para a ati\i-
Estimulantes da recaptura de 5-HT (ERS) dade farmacológica ou para o risco de interações.
Tianeptina Alguns, tais como o citalopram, metabólitoda
trazodona, duloxetina, mirtazapina, paroxetina e
Inibidores seletivos de recaptura de NE (ISRN)
trazodona, apresentam interações com as isoenzimas
xeboxetina do citocromo P450, podendo gerar interações clíni-
Viloxazina
cas potencialmente significativas. A flmo.xamina,
por exemplo, tende a aumentar as concentrações cir-
Inibidores seletivos de recaptura de DA (ISRD) culantes dos benzodiazepínicos metabolizadospor
Amineptina oxidação, bem como da clozapina e a da \arfarina.
Bupropion
A sertralina e a fluoxetina podem aumentat
os níveis dos benzodiazepínicos, da clozapinae
Minaprina da varfarina. A paroxetina aumenta as concentra-
Continua. ções da clozapina, da teofilina e da varfarina.
fluoxetina potencializa os efeitos dos ADTs e de

114 Toxtcotog:a na Prattca Cli!2

alguns antiarrítmicos da classe IC com índices
terapêuticosreduzidos, tais como encainida, fle-
cainida e propafenona.
A maioria dos IMAOs tem ação prolongada
porque a recuperaçãodos seus efeitos depende da
síntese de novas enzimas ao longo de um período de
uma a duas semanas. No outro extremo, as meia-vi-
das da trazodona e da venlafaxina são curtas (cerca
de três a seis horas), assim como o metabólito ativo
4-hidroxílico da venlafaxina (cerca de II horas).
com tranilciprominae isocarboxazidaem doses
altas, cursando com náuseas, vômitos, mal-estar,
pesadelos, agitação, psicose e convulsões. Essas
reações indicam que pode ser recomendável a
suspensão gradativa desses fármacos, pelo menos
ao longo de uma semana ou mais.
Os quadros a seguir descrevem, respectiva-
mente, os efeitos farmacológicos dos antidepres-
sivosde acordo com o receptor/neurotransmissor
a ser bloqueado bem como sua farmacocinética e
farmacodinâmica (Quadros 9.2, 9.3 e 9.4).

TOLERÂNCIA E DEPENDÊNCIA FÍSICA

Alguns pacientes mostram dependência fí-
sica aos ISRS/ISRN, em especial a paroxetina e
a venlafaxina.A interrupção repentina do trata-
mento, principalmente quando em altas doses,
pode gerar mal-estar, calafrios, coriza, dor mus-
cular, transtorno do sono, sintomas gastrintesti-
nais, sensoriais (parestesias) e irritabilidade.
As reações de abstinência dos IMAOs podem
ser graves e começam 24 a 72 horas após a in-
terrupção do tratamento, sendo mais comuns
IMAO
Criada em 1951,a iproniazida (derivada da
isoniazida) foi o primeiro antidepressivo usado
na prática clínica. Mais tarde, dois outros inibido-
res da MAO derivadosda hidrazina, a fenelzina
(análogo estrutural da fenetilamina, uma amina
endógena) e isocarboxazida, foram introduzidas.
O primeiro IMAO não relacionadoà hidrazina
foi a tranilcipromina (relacionada estruturalmen-
te com a anfetamina).

Quadro 9.2 Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores

Drogas Ach Alfa-l Hl 5-HTI 5-HT2

Amitriptilina

Desipramina

Doxepina

Imipramina

Nortriptilina

Protriptilina

Trimipramina

Amoxapina

Maprotilina

Trazodona

Fluoxetina 0

Fluvoxamina 0

Clomipramina 0

Bu ro ion 0
Receptores:Ach: colinérgicos: alfal: alfaadrenérgicos; Hl: histamínicos tipo 1; 5-HTI: serotoninérgicos tipo 1; 5-HT2: serotoni-
nérgicos tipo 2; 0: sem efeito; +++: efeito acentuado
Fonte: Soares MBM, Moreno DH, Moreno RA. Psicofarmacologia de antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, vol 21.
São Paulo, Maio, 1999.

Antidepressivos não Trtcicllcos 115

Quadro 9.3 Efeito farmacológico dos antidepressivos em neurotransmissores/receptores
Efeito antidepressivo
Bloqueio de Efeito colateral: tremores, taquicardia, sudorese, insónia, problemas de ereção/ejaculação
recaptura de NE Potencialização do efeito pressórico de NE (ex.: aminas simpaticomiméticas)
Interação com guanetidina (bloqueio do efeito anti-hipertensivo)

Efeito antidepressivo e antiobsessivo

Pode aumentar ou diminuir a ansiedade dependendo da dose
Bloqueio de Efeitos colaterais: desconforto Gl. náusea. dor de cabeça, nervosismo, acatisia, efeitos colaterais
recaptura de 5-HT sexuais, anorexia
Potencialização de drogas com propriedades serotoninérgicas (ex.: 1-triptofano); cuidado com a
síndrome serotoninérgica

Bloqueio de Efeito antidepressivo e antiparkinsoniano

recaptura de DA Efeitos colaterais: ativação psicomotora, agravamento de psicoses

Ação mais potente dos ADTs

BloqueioHl Efeitos colaterais: sedação. hipotensão postural, ganho de peso, fadiga, tontura. náusea
Potencialização de efeitos de outras drogas com ação no SNC

Segunda ação mais importantedos ADTs

Efeitos colaterais: boca seca, visão turva, constipação, retenção urinária, taquicardia, alteraçãodo
Bloqueio da Ach
ORS, alteração da memória,aumentoda pressão ocular, ganho de peso, disfunção sexual, confusão
Potencialização de efeitos de drogas com propriedade anticolinérgica

Efeito antidepressivo, ansiolítico e antiagressivo

Bloqueio5-HTI
Efeito ansiolítico, antidepressivo, antipsicótico, antienxaqueca, melhora do sono
Bloqueio 5-HT2
Efeitos colaterais: hipotensão,problemasde ejaculação, seda
ão, anho de eso, irritabilidade
Fonte. Soares MBM. MorenoDH. MorenoRA. Psicofarmacologiade
antidepressivos. Revista Brasileira de Psiquiatria, vol 21.
Paulo, Maio. 1999.

Quadro 9.4 Efeito dos antidepressivos no bloqueio de receptores

Medicamentos Apresentações Faixa terapêutica Faixa tóxica

(mg)
Pico plasmático Meia-vida
(mg/dia) (mg) (horas) de eliminação
Fluoxetina Cápsulas: 20 20-60 >800 6-8 4-6 dias
Citatopram
>600 2-4 33 h
Escitalopram Comprimidos: 10 10-20 >200 3-4 25 h
Paroxetina Cápsulas- 20 20-60 5 24h
Sertralina Comprimidos: 50 50-200 >IOOO 2-10 26 h
Trazodona Comprimidos:100 150-300
3 6-11 h
Comprimidos:
Venlafaxina 75-374
37,5; 50; 75 2-4 11h
5 Comprimidos:
Mirtazapina
30; 45
0 15-45
20-40 h
Fonte: Micromedex.

Após a compreensão de que estes medicatnen-

tos caus¿narn bloqueio não seletivo e irreversfiel da desemol\idos os inibidores seletivose por
e.xemplo,a selegilina
MAO-A e MAO-B (enzimas responsáveis pela de- usada para tratamento da doen-
ça de Parkinson.
gradação metabólica da dopamina, norepinefrina e Três outros I\IAOs são usados
indicações diversas:
da serotonina nos tecidos neuronais, aumentando, furazolidona (antilnicrobiano)•
procarbazina (n-metil-hidrazina, Ilodgkin)
assim, sua disponibilidade na fenda sináptica), foram doença de
e linezolida
(antibiótico para infecções graves).
116
 São exemplos de IMAO: fenelzina, ipronia-
Zida, isocarboxazida, harmalina, nialamida, par-
gilina, selegilina, toloxatona, tranilcipromina,
além da brofarominae moclobemida, que são
inibidores reversíveisda MAO-A.
Vários inibidores seletivos de ação curta da
MAO-A(brofarominae moclobemida)c a toloxa-
tona produzem efeitos antidepressivosmoderados e
têm menos tendência a potencializaras açõcs vaso-
pressorasda tiramina (risco de crises hipertensivas
potencialmente fatais) e de outras aminas simpati-
comiméticas de açào indireta, quando comparados
com inibidores irreversíveis e não seletivos da MAC)).
MANIFESTAÇÕES CLíNlCAS
Os inibidores irreversíveise não seletivos, ao
bloquearem a ação dos dois subtipos da enzima
(MAO-A e MAO-B), possuem longa duração de
ação, bem como efeitos adversos mais intensos,
devido à acumulação e consequente toxicidadede
vários dos substratos da MAO, sobretudo a serotoni-
na. Por essa razão, é necessária a instituição de die-
ta alimentar específica durante o tratamento com
IMAO, reduzindo o consumo dos substratos da en-
zima, em especial o simpaticomiméticotiramina
(presente em queijos curados como o cheddar,tofu,
vinhos tintos —em especial o chianti, favade feijão,
extratosde leveduras,carnes curtidas, arenques em
conserva,cerveja).O acúmulo de tiramina pode
levara crises hipertensivas que, quando graves, po-
dem culminar com acidente vascular hemorrágico.
Devido aos seus efeitos colaterais frequentes,
restriçõesdietéticas e interações medicamentosas,
os IMAOs apresentam baixa tolerabilidadeclíni-
ca e seu uso na terapêutica fica reservadopara os
quadrosde depressão refratária ou com sintomas
atípicos. Os efeitos adversos mais relevantes são:
sedação, confusão mental, tremores, excitabilida-
de, perda da coordenação motora fina, convulsões,
ganho ponderal, xerostomia, hipotensão postural
(cercade 50%dos pacientes apresentam tonteira),
constipação intestinal, dor de cabeça, retenção uri-
nária (em menor grau que os antidepressivostricí-
clicos), supressão do sono REM e fadiga vespertina.
A selegilina é um inibidor seletivo da MAO-
-B em baixas doses (aumento da neurotransmis-
são dopaminérgica) e não seletivo em altas doses
(aumento da neurotransnlissào serotoninérgica,
Antidepresstvos não Tactcilcos
noradrcnérgica c dopanlinérgica), isolada-
Incntc oti cm associação com a Icvodopa no trata-
Ilicnto da doença dc Parkinson, If',laé
dois enantiôJncros in vivo da Illcfanfctajnina), po-
réni este não é considerado psicoafivo c apresenta
reduzido potencial dc abuso, A maioria dos testes
dc screening dc drogas para anfetamina/lnclan-
fctmnina apresenta-se positiva nos pacicntcs
uso dc sclcgilina,
Em 2006 a FDA aprovou a sclcgilina cm
apresentação transdénnica para tratanucnto dc
depressão. Nessa apresentação, a inibição dire-
ta da MAO-Ano trato gastrintestinalé evitada,
quando usada a dose de 6 mg/24 horas, não sen-
do também necessárias as restrições dietéticas.
Doses mais altas exigem restrições dietéticas.
Por causa das diversas intcraçôcs medicamcn-
tosas, antes de iniciar ou suspender os IMAOs,
algumas orientações devem ser observadas, Uma
semana antes do início do tratamento com tranil-
cipromina, fenelzina ou selegilina, outros antide-
pressivosem uso devem ser suspensos,a fim de
evitar crise hipertensiva ou o desenvolvimento da
síndrome serotoninérgica. Por causa da sua longa
meia-vida,o tratamento com fluoxetina deve ser
suspenso cinco semanas antes de iniciar tranilci-
promina. São necessárias duas semanas de inter-
valo entre a suspensão do uso da tranilcipromina
e o início do uso de outro antidepressivo ou a sus-
pensão da dieta para IMAO.
A superdosagem pelos IMAOs irreversíveisapre-
senta significativamorbidade e alto risco de morta-
lidade. Morte foi o desfecho relatado de ingestões
agudas de 170mg de tranilcipromina e 375 mg de
fenelzina. Com os inibidoresreversíveisda MAO-
-A (RIIVIA),a maioria das superdosagens é benigna,
apesar de haver relatos de desfechos fatais, Ingestões
de <2.000 mg de moclobemide tipicamente resul-
tam em sintomas leves ou são assintomáticas.
Em doses tóxicas os IMAOs são rapidamente
absorvidospelo trato gastrintestinal, com picos de
concentração cerca de duas horas após a inges-
tão. Exibem também considerável metabolismo
de primeira passagem. São metabolizadas predo-
minantemente pelo fígado e apresentam baixa
excreção urinária. Tanto a selegilina quanto a tra-
nilcipromina são metabolizadasem anfetaminas,
A meia-vidade eliminação dessas drogas é curta
(1-2horas), porém, todas elas, com exceção da mo-
117
clobemida, são inibidores irreversfieis da MAO.
Assim, sua cinética de eliminação não apresenta
importância na determinação da toxicidade.
Os efeitos clínicos podem ser divididos em se-
rotoninérgicos (síndrome serotoninérgica) ou nora-
drenérgicos (interaçào IMAO/tiramina) e incluem:
hipertensão, hipotensão, palpitações, flushing,
transpiração, cefaleia, hipotermia, convulsões, con-
fusão mental, AVC, hiper-reflexia e agitação. Em
graves intoxicações complicações podem ocorrer,
como isquemia miocárdica, arritmias, hemorragia
intracraniana, CIVD, falência renal e rabdomiólise.
O início dos sintomas é geralmente tardio, a
menos que exista a ingestão conconlitante de ou-
tras drogas serotoninérgicas ou noradrenérgicas.
Por isso, pacientes assintomáticos com suspeita de
superdosagem por IMAO devem permanecer sob
monitorização por pelo menos 24 horas. O pico
dos sintomas ocorre entre seis e 24 horas após a
ingestão e demora alguns dias para se resolver.
A concentração sanguínea não auxilia no tra-
tamento, uma vez que não apresenta correlação
clínica. Todos os pacientes devem ser monitori-
zados e o ECG deve ser avaliado em busca de
isquemia miocárdica elou arritmias. Pacientes
graves devem realizar também hemograma, ele-
trólitos, coagulograma e dosagem de CK.
Intoxicações puras com moclobemida são
usualmente leves, cursando com alterações rever-
síveis do SNC e irritação do trato gastrintestinal.
Pacientes com intoxicações mistas, especialmen-
te com outras drogas psicoativas, podem apresen-
tar sintomas graves ou fatais e devem ser hospita-
lizados. Não existe antídoto específico, sendo o
tratamento sintomático e suportivo.
Superdosagem de tranilcipromina cursam com
insônia, agitação, ansiedade, taquicardia, confu-
são mental, hipotensão elou hipertensão, tontei-
ra, fraqueza e choque. Alguns poucos pacientes
podem evoluir com hipertensão e grave cefaleia;
raramente apresentam hipertensão acompanhada
de mioclonias com hipertermia, progredindopara
rigidez generalizada e coma. Raros casos de crise
hipertensiva, síndrome serotoninérgica, psicose e
delirium foram também relatados.
O tratamento é suportivoe sintomático.Nos
casos de hipertermia recomenda-se o uso de me-
didas físicas. Barbitúricos podem ser utilizados
para o controle das mioclonias e convulsões, po-
rém com cautela, uma vez que a tranilcipromina
118
prolonga sua atividade. Diazepam pode ser útil
na
redução da rigidez Inuscular. Hipotensão é sinal
de pior prognóstico. Em pacientes com hipotens
são elou choque, o uso de fluidos elou vasoptes.
sores (na menor dose efetiva) está indicado. O
pas
ciente deve ser observado cuidadosamente, já que
as aminas vasopressoras,na presença do IMA()
podem exibir resposta pressórica exagerada.
Intoxicações com selcgilina causam predo-
minantemente efeitos dopaminérgicos, especial.
mente quando em associação com outrosagentes
dopaminérgicos.
TRATAMENTO
Os pacientes devem permanecer em observa-
ção até a resoluçãodos sintomas.Em ingestões
de mais de I Ing/kg dos IMAOs não seletivos
(fenelzina, tranilcipromina, pargilina), o carvão
ativado deve ser administrado até duas horas após
a ingestão.
Pacientes inconscientes, com hipertermia, sín-
drome serotoninérgica ou hipertensão gravedevem
ser admitidos em unidades de cuidados intensivos.
Devem receber, ainda, dieta com restriçãode ti-
ramina e triptofano. Deve-se estar atento à pres-
crição desses pacientes devido ao risco de graves
interações medicamentosas. Por exemplo, agentes
simpaticomiméticos de ação direta (adrenalina)são
preferíveis aos de ação indireta (dopamina) quando
necessários no tratamento do choque.
As precauções em relação à alimentação e às
interações medicamentosas precisam ser obser-
vadas pelo menos nas duas semanas seguintesà
ingestão dos IMAOs não seletivos e irreversíveis.
Não existe justificativa para o uso de métodos
para aumentar sua eliminação.
Sequelas podem ocorrer decorrentes de com-
plicações tais como AVC, hipóxia cerebral.
Os critérios diagnósticos e o tratamentoda
síndrome serotoninérgica serão abordados neste
capítulo posteriormente.
ISRS
No início dos anos de 1970,a partir de mo-
dificações químicas nos anti-histamínicos, foram
desenvolvidos os primeiros inibidores seleti\0S
Toxicologia na Pratica Climc3
 da recaptação de serotonina: a zimelidina (o pri- na, paroxetina e fluvoxamina, cuia farmacociné-
meiro a ser comercializado, porém retirado do tica não é linear.
mercado devido à associação com doença febril Prolongamento do intervalo QTc e convulsões
e paralisia ascendente de Guillain-Barré), a fluo- estão associados ao citalopram e seu enantiômero
xetina e a fluvoxamina. Simultaneamente, foram escitalopram. Tais efeitos podem ocorrer a partir
descobertos os compostos seletivos para recapta- de ingestõesde 600 mg de citalopram ou em pa-
ção de norepinefrina, bem como bloqueadores cientes com nível sérico acima de 40 vezes o valor
da recaptação de serotonina e norepinefrina. terapêutico. Altas concentrações da droga e do seu
metabólito podem resultar em convulsões.
Os antidepressivosISRS têm metabolização
FARMACOLOGIA hepática, apresentam restrita afinidade a recepto-
res histamínicos, dopaminérgicos, alfa-adrenér-
Os ISRSs têm a propriedade de inibir de for- gicos e colinérgicos (normalmente não causam
ma potente e seletiva a recaptação de serotonina, sintomas anticolinérgicos, sedação significativa
com consequente aumento da sua disponibilida- ou hipotensão) e relativa segurança em superdo-
de na fenda sináptica, estímulo de maior número sagem. A estimulação dos receptores 5-HT3 con-
de tipos de receptores pós-sinápticosda 5-HT e tribui para os efeitos adversos típicos desse grupo
potencialização da neurotransmissão serotoni- de fármacos, incluindo-se os efeitos gastrintesti-
nérgica. Apesar de compartilharem o principal nais (náuseas e vômitos) e sexuais (postergação
mecanismo de ação, eles são estruturalmente dis- ou atenuação do orgasmo). A estimulação dos re-
tintos, com marcadas diferenças no perfil farma- ceptores 5-HT2c pode contribuir para a agitação
codinâmico e farmacocinético. Essas diferenças ou inquietude observadas em alguns pacientes.
farmacológicas sustentam as diferenças clínicas
cada vez mais importantes dos ISRS.
Respostas secundárias complexas acontecem MANIFESTAÇÕESCLÍNICAS
com o desenvolvimento de mecanismos de retro-
alimentação negativa como hiporregulação e des- Estudos comparativos entre a ingestão de
sensibilização gradativa dos mecanismos autorre- ISRSs e outros medicamentos antidepressivos mos-
ceptores e dos receptores pós-sinápticos 5-HT2A. tram que os primeiros raramente levam a eventos
Isso parece contribuir diretamente para os efeitos tóxicos fatais ou a sequelas graves. Os ISRSs são sig-
antidepressivosbem como para influenciar a fun- nificativamente menos tóxicos do que os ADTs e os
ção dos neurônios noradrenérgicos e de outras vias IMAOs. Como exemplo, tem-se que 31 a 35% das
de heterorreceptores serotoninérgicos, aumentan- intoxicaçõespor ADT requerem suporte em tera-
do a secreção NE, além de adaptações celulares e pia intensiva comparado com 0 a 6% das ingestões
nucleares, incluindo-se aumento do AMP cíclico de ISRS. Buckley et dl. encontraram incidência de
neuronal, aumento da ativação-fosforilaçãoe dos 1,6 morte/milhão de prescrições de ISRS, compa-
fatores de transcrição e ampliação da produção do rados com 34,8 para ADTs e 20 para IMAOs.
fator neurotrófico derivado do cérebro. Os ISRSs apresentam alto índice terapêutico:
A fluoxetina é a única droga desse grupo que ingestão superior a 30 vezes a dose diária produz
apresenta metabólito com atividade clínica signi- pouco ou nenhum sintoma; acima de 50 a 75 ve-
ficativa, denominado norfluoxetina. Este inibe a zes a dose diária pode causar vômitos, depressão
recaptação de serotonina e isoenzimas do citocro- do sistema nervoso central (SNC) ou tremor. A
mo P450. A meia-vida prolongada da fluoxetina e maior parte dos eventos fatais associa-se à grande
do seu metabólito e o tempo necessário para se ingestão (> 150 vezes a dose diária) ou à ingestão
atingir o estado de equilíbrio apresentam signifi- concomitante de álcool ou benzodiazepínicos.
cado clínico, como mais latência para o início da Efeitos adversos comumente encontrados na
ação antidepressiva.A sertralina e o citalopram ingestão de doses terapêuticas também ocorrem
apresentam farmacocinética linear, ou seja, suas em casos de superdosagem,tais como sintomas
concentrações plasmáticas são proporcionais às gastrintestinais (anorexia, náuseas, vômitos, diar-
doses administradas, diferentemente da fluoxeti- reia), disfunção sexual, cefaleia, insônia e fadiga.

Antidepressivos não Tricíclicos 119

Sedação podc ser verificada a partir do uso de
citalopram e paroxctina, coni0 resultado dc sua
fraca atividade anticolinérgica. Os ISRS podem
levar à disfunção plaquetária, porém estudos cm
htnnanos indicanl que o risco de sangratncnto
é muito baixo. Outros efeitos menos conmns
incluelll desordetn do pânico, fotopiglncntaçào,
bradicardia, hcpatotoxicidadc, incontinência
urinária e priapistno. Sintomas extrapirmnidais
(ataxia, parkinsonisrno, tnioclonia, distonia) po-
dcrn acontecer c decorrem da interface entre a
atividadc scrotoninérgica c dopaminérgica.
Difercntctncntc dos ADTs, os ISRS não pos-
suegn cardiotoxicidade siginificativa. O citaloprmn
é o tnais cardiotóxico do grupo: sua ingestão pode
levar ao prolongatncnto do intcnalo Q"lt, conl prc-
disposição ao desenvolvinwnto de arritmias como
torsadc de pointes. Em doses terapêuticas, tais an-
tidcprcssivos (especialmente a paro.xetina) podem
causar hiponatremia a partir da secreção inapro-
priada do hormônio antidiurético (SIADH). Pessoas
idosas têm risco mais alto para esse evento adverso.
A ingestão dc ISRSs por crianças é normal-
mente beln tolerada e estudos revelmn que a Inaior
parte dos pacientes permanece assintomática c os
sintomáticos manifestam-se com estímulo do SNC,
sonolência, tontura, vómitos ou taquicardia sinusal.
O uso materno de fluoxetina e paroxetina está asso-
ciado à hiperatividade serotoninérgica em neonatos
e lactentes. Em recém-nascidos a síndrome seroto-
ninérgica pode se apresentar com febre, sonolência,
irritabilidade, tremores e hiper-reflexia de Moro.
Síndrome serotoninérgica
A maior complicação associada à ingestão dos
ISRS é a síndrome serotoninérgica, em que se re-
gistra alteração do estado mental, hiperatividade
autonómica e anormalidades neuromusculares.
E condição relativamente rara, mas potencial-
mente fatal causada pela superestimulaçào tanto
central quanto periférica dos receptores serotoni-
nérgicos. É tipicamente resultado de interações
farmacodinâmicas entre medicações que aumen-
tam a neurotransmissão serotoninérgica.
O mecanismo fisiopatológico dessa síndrome
não é completamente entendido, mas sabe-se
que há o envolvimento de estímulo excessivo dos
receptores 5-HE,A e 5-HTIX Os sintomas po-
120
dem aparecer casos dc intoxicação por
ISRS
ou Inesino com o ctnprcgo dc doses terapêutica
de substâncias seroloninérgicas associadas,
corno
ADI', IMAOs c lítio.
O uso concoruitantc de drogas que aumentam
os nívcis dc scrotonina, seja por aumento da j
ração neuronal oti inibição dc sua recaptaçào(ex
fluoxelina) ou dc sua biotransformaçào (cx.IMAC)I.
pode induzir a síndronuc serotoninérgicacorn
danças cognitivas e coinportamcntais, disfunção "
autonôlnica c anormalidades ncurotnusculares.
É, caracterizada por agitação, mioclonia,hipet.
-reflexia, diaforcse, tremor, taquicardia, incoordena.
ção Inolora, rigidez Inuscular e hipertermia. Ossinai
e sintotnas podem ser de forma benigna atécsentm
fatais. O diagnóstico dessa síndrome é feitobaseá
nos achados clínicos, sendo que a históriadetalhà
do caso c exame físico completo são essenciais.
O Quadro 9.5 identifica os sinais c sintorna
para diagnóstico da síndrome serotoninérgica.•
Quadro 9.5 Critérios para diagnóstico da sindt&
me serotoninérgica
Maior Menor
Estado mental
wisciêtria
Mudança do humor Inquietação
Outros sinais e Sintomas neurológicos
Incoordenação
Mioclonia
Rigidez Acatisia
-per-reflexia
Sinais vitais e manifestações autonômicas
Febre (hipertermia) Taquicardia
.Tpqui
Diarreia
Hi
Para diagnósticoé preciso que estepm presentespelo
quatro dos sintomas maiores ou três mantes e
a parti' da suspeita da ingestão de agente serotonrnéryco
Excrutroutros possvvevsd'3gnosttcos distúrbio ps.atnca
gestão de droga neuroleptrca ou de antagorusta da dopanN
Fonte GoldfrankI. et al Goldfrank's ToxicologyEmzg&
oes 8th Editron.Hardcover,Mar 28.2005
T o x'c o:ova na Pratica
EXAMES COMPLEMENTARES Sindrome Serotoninórgica

A dosagcm do nivel dos ISRS gcral• Os pacientcs cołn sindromc scrotoninćrgica,

mcntc nâo îilil, infortîjajîi qtłc îiâo hă
corrclaęâocntrc o nivel serico drogas c a
gravidadc dos aprcscnladołî pclo paciCîi•
tc. laboratoriais dc rol ina clevetii scr soli-
citados bej" cojno dosagclîj de Slibslâncias
pcilas dc coingcslâo, Os sc•glîilllcsexanłcs podcm
scr solicitados:
• glicc•łniacapilar (dcscarlar hipogliccłnia como
causa dc rcbaixaîljcîlîo do J][vel dc consciôncia);
• clctrocardiograma (avaliaq•âodo sistcnja de
conduęâo, complcxo QRS c duraęâo de Q'ľ)',
• gasołnctria arterial (avaliaq•âo de acidosc mc-
labólica),
Os pacicntcs conj scrotoninćrgica
(Ilic aprcscntc•lji rigidcz îîiîłscular 01/ liipcrtcrrnia
dcvcm realizar dosagcłîl sćrica dc crcatinofosfo-
Olliinascc mioglobina urinăria, pclo risco dc rab-
donjiólisc, creatinina %ćricapara cstțldo dc Icsăo
renal c coagulograma (risco de coagulaq•âo intra-
vascular disscłninada).
TRATAMENTO
O tralałncnto suportivo, scguijjdo-sc o
ABCD do suporte avanq•adodc vida, Agonisfas
da serotonina, cojll() a nłcpcridina, dc•vclîl scr
evitadosnos casos dc por ISRS ou
dc sindromc scrofonillćrgica para cvitar piora do
quadro. A maior partc dos casos boa cvolll-
q•âo,scjjdo que vililłras de rcduzida ingcstâo 011
dc cxposię{io acidc•nlal cstcjam assinfomăti-
cos podcm scr cncontradas no donjic[lio.
Nos casos de taqtlicardia ventricular, bolus dc
bicarbonato de sódio podcm scr adnoinistrados,
Bcnzodiazcp[nicos (diazcpałîj) clcvc•lljscr usados
cm caso dc convulsôcs,
A dcscontajninaq•âo dcvc scr fcila COJIIdose
ńnica de carvâo ativado (5()g adiiltos c I g/
kg cm criang•as),aprcscl)tando jnais bcncf/cio sc
for adłninisfrado alć (lljas boras a ingcsl;io.
Doses scriada5 dc carvao ativado î'licis,
pois os I.SRS 'âîio rapidalîl(.'lltc•absorvi(los c
aprc•scntałn recirculaq•âo cnfcro-lłcpătica, A lu:-
nâo indicada, vez os ISRS
aprescîitźlîjj alta proteica,
alćlîi dos ctiidados suportivos, (Icvcłn rcccbcr
cuidado cspccial cm rclaq•ăoâ rigidcz muscular
cslă associada îi hipertermia c â łnortc. O
rcsfrialljcnto corporal c o uso dc bcnzodiazcpf-
nicos prcconizados ncssas situaęôcs. Casos
cxtrcmos (Icvcłn rcccbcr bloqucadorcs rntłscu-
larcs, A sfll(lrołîłc scrotoninćrgica normalłncntc
(cm rcsolîłq•âocm 24 horas, após rcmoq•ăo da
droga, Nos casos de dc drogas com maior
mcia-vida ou metal)ólitos ativos, podc havcr pro-
longajnc•nfo dcssc tcłnpo,
ANTIDEPRESSIVOS ATiPlCOS
BUPROPIONA
II, tuna aminocctona aromătica. Ela e sens
metabólilos ativos scłnclhantcs â anfctamina
inibcm a rccaplaę•âoda dopamina e cm menor
cxtcnsâoda norcpincfrina c serotonina, Sua ati-
vidadc anfidcprcssiva nao Ć clarałncntc cołupre-
cndida, Por inibir isocnzima 2D6 do citocrołno
19450, podc clcvar os nÂ'Cissćricos de drogas mc-
tabolizadas por cssa via.
Scus cfcitos colatcrais sno relativałnente be-
nignos, Ccfalciać relativałncntccołnum no inf-
cio do tratźllîl(.'lltoc usualmcnte diminui cotn a
continuidadc do mcslîło. Alguns pacicntes po-
(Ic•maprcscntar insônia, Icvc supressăo do apetite
com perda dc peso c cfcito estimtilante. Năo cau-
sa disftłnqâo sexual.
contraindicada cm pacientes cołn anore-
xia, buliiîlia, (Icsordcnsconvulsivas e na suspen-
sno abrupta do ălcool, benzodiazepinicos e ou.
tros scdalivos dcvido a risco de precipitar crises
convulsivas,
l)oscs crônicas acinła de por dia
atllîjc•ntallio risco (Ic convtilsôes. F,feitos frequcn.
tcs na supc•rdosagcłn inch Ictu taquicardia, hiper•
tcnsîio, rintcstinais e agitaq•ăo.Gran.
(Ics ii jgcstôcs restiltar em crises convulsivas
cojii 011 seni prolonganłc•nto (Io conjplcxo QRS.
horos para se llłanifcstar, especialnłente após
iljge%lăode forjiltllaę'ôes de liberaqăo prolongada.

121
 O tratamento das convulsões é suportivo e in-
clui o uso criterioso de benzodiazepínicos, scguidos
por barbitúricos. Se ocorrer prolongaçãodo QRS,
os pacientes devem receber bicarbonato dc sódio.
Nas grandes ingestõesde formulaçõesde li-
bcração prolongada, com apresentação precoce,
o uso do carvão ativado em múltiplas doses deve
ser considerado ou irrigação intestinal, pelo po-
tencial risco de morte.
TRAZODONA
Essa droga pode gerar ações inibitórias fracas
no transporte da serotonina, bem como é um an-
tagonista do receptor 5-HT2. Bloqueia ainda os
receptores al-adrenérgicos e HI-histaminérgicos
cerebrais, possivelmente contribuindo para sua
tendência a causar priapismoe sedação,respec-
tivamente. Seu principal metabólito,m chloro-
phenylpiperazine, é um agonista do receptor pós-
-sináptico da serotonina.
Em comparação com os antidepressivostricí-
clicos, é relativamente livre de efeitos antimusca-
rínicos, mas possui atividade inibitória sobre os
adrenorreceptores.
Toxicidade em crianças: ingestão de 200 mg
cm uma criança de seis anos foi assintomática.
Adultos: toxicidade variável —I g causou bradi-
cardia e hipotensão, 2 g causaram torsadesde
pointes e 4-5 g resultaram somente tonteira e ata-
Xiaem alguns casos.
Manifestações Clínicas
É comum haver depressão do SNC (letargia
e sonolência), ataxia, náuseas, vômitos e midrí-
ase. Mais raramente nas superdosagens podem
ser detectados coma (que pode ser prolongado),
convulsões, bradicardia e BAV de 10 grau transi-
tório, hipotensão, hiponatremia e síndrome sero-
toninérgica. Cardiotoxicidade grave (bradicardia
sinusal, prolongamento de intervalo QTC, torsa-
des de pointes, parada cardíaca), coma e falência
renal seguida de morte após superdosagemsig-
nificativa (4,5 g). Depressão respiratória é mais
comum diante de outro depressordo SNC, mas
falência respiratória já foi relatada
com ingestões
de 2,2 e 3,0 g de trazodona.
122
Tratamento
Descontaminação: indução de êmese nãoé
recolnendada,pelo risco potencial dc depressão
do SNC. Leve tonteira e letargia podem scr percc.
bidas 30 minutos a 2 horas após a ingestão.Lava.
gem gástrica: o mais breve possível após a ingestão
(preferencialmente deve ser realizada antes de 60
minutos da ingestão). Carvão ativado é mais eficaz
se administrado na primeira hora após a ingestão,
Em pacientes com risco de abrupta piora do nível
de consciência ou convulsões,não administrar,
devido a risco de aspiração. Avaliar a necessidade
de proteção de via aérea superior (VAS).Nãoexis-
tem evidências para u_sorotineiro de catárticos.
É indicado tratamento suportivo respiratório
e cardiovascular. Monitorização eletrocardiográ.
fica é recomendada devido a relato de cardiotoxi-
cidade. Os sinais vitais devem também ser moni-
torizados, uma vez que pode haver hipotensãoe
bradicardia. Nos pacientes sintomáticos, monito-
rizar também a hidratação e eletrólitos.
Tratar hipotensão com volume (sorofisiológi-
co) e, se necessário, aminas vasoativas podem ser
usadas (dopamina e noraepinefrina). Nos casos
com bradicardia sintomática, a atropina podeser
usada nas seguintes doses: adulto 0,5 a I mg IVa
cada cinco minutos e em crianças 0,02 mg/kg IV
repetidasa cada cinco minutos, não excedendo
a dose de I mg por vez. Se houverconvulsões,
podem-se usar benzodiazepínicos e barbitúricos.
MIRTAZAPINA
E um composto tetracíclico, análogo estrutu-
poten-
ral da serotonina, com efeitos antagonistas
pós-sinápticosse-
tes em vários tipos de receptores
rotoninérgicos (inclusive os receptores 5-HT2A,
5-HT2C e 5-HT3), podendo causar hiporregu-
lação gradativados receptores 5-HT2A.Limita,
ainda, a eficácia dos heterorreceptores5-HT2A
ampliar
dos neurónios noradrenérgicos, podendo
os efeitos
a liberação das aminas e contribuir para
antidepressivosdesse fármaco. E também anta-
e
gonista potente dos receptores histamínicos Hl
causa efeito sedativo relativamente forte.
Por causa do seu efeito ansiolítico e propne-
dade sedativa, é particularmente útil no trata-
mento de pacientes depressivos com insônia.
l'tvca
Toxicologia na Pratica C