Thamyres Moura - Odontologia UFPE

Farmacologia: Módulo 3
Transcrição da aula da professora Natália Tabosa

HISTAMINA E ANTI-HISTAMÍNICOS

- A histamina faz parte do grupo dos autacóides, juntamente com as prostaglandinas,

leucotrienos. Esses mediadores são produzidos em um local e atuam em células próximas
aos locais que foram liberados.
- A histamina é um mediador produzido em vários tecidos do corpo

PROCESSOS FISIOLÓGICOS QUE A HISTAMINA ATUA

- Processos alérgicos
- Processos inflamatórios
- Aumenta a liberação de suco gástrico (célula enterocromafim presente na mucosa do
estômago produz histamina. A histamina atua em outra célula presente na mucosa fazendo
ela secretar íons H+)
- Atua como neurotransmissor ( A histamina é produzida e liberada por neurônios do
sistema nervoso central. A função fisiológica dela está relacionada com o sono e a vigília,
fazendo com que fiquemos acordados, atentos.)
- Regulação da temperatura corporal

SÍNTESE DE HISTAMINA

- Para que as células produzam histamina, elas precisam ter a presença da enzima
Histidina descarboxilase. Essa enzima transforma a histidina em histamina.

- Células que produzem histamina: Mastócitos (está nos tecidos, não está no sangue. As
mucosas, que possuem muitos mastócitos, quando são muito estimuladas por algo nocivo
acabam produzindo uma grande quantidade de histamina), basófilos, células
enterocromafins e alguns neurônios.

- Reservatório de renovação lenta: Mastócitos e basófilos produzem a histamina → uma

vez produzida, a histamina vai ficar armazenada dentro de grânulos que estão dentro das
células → os grânulos serão liberados quando necessário e a histamina que está dentro
deles vai sair. Essa reserva que foi liberada vai demorar uns dias/ semanas para ser reposta
dentro da célula. Trauma nas células, processo alérgico ou inflamatório pode resultar da
extrusão/liberação desses grânulos (degranulação do mastócito), fazendo a histamina ser
liberada. Há um armazenamento.

- Reservatório de renovação rápida: Células enterocromafins e neurônios: produzem a

histamina mas não armazenam em grânulos. A histamina é produzida e liberada sempre
que é necessário. Não há armazenamento.

LIBERAÇÃO DE HISTAMINA EM 3 MECANISMOS

1- Liberação imunológica: Hipersensibilidade tipo 1; há uma estimulação do sistema

imunológico fazendo com que haja liberação de IgE e Histamina. O indivíduo entra em
contato com um alérgeno e esse alérgeno ao entrar no organismo estimula a resposta
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imune inata e adaptativa. Para estimular a resposta adaptativa, o alérgeno precisa cair na
corrente sanguínea, ir para os órgãos linfóides e estimular a resposta via linfócitos (
resposta imune adaptativa) que vão liberar imunoglobulinas (IgE). A IgE vai ser específica
para o alérgeno e vai se ligar na superfície dos mastócitos ocorrendo a sensibilização do
indivíduo, mas a resposta alérgica não vai ocorrer porque não houve liberação da histamina.
No segundo contato com esse alérgeno, vai haver a degranulação do mastócito e então a
liberação da histamina, provocando as reações alérgicas.

2- Liberação química: Substâncias ao entrar em contato com o mastócito vai provocar a

sua degranulação e, consequentemente, a liberação de histamina. Não vai haver produção
de IgE, pois essas substâncias/ fármacos, não induzem isso.
Como ocorre essa degranulação? Pode ser por meio de uma ligação do fármaco a
receptores, estimulando o aumento da concentração de cálcio dentro do mastócito ou essas
substâncias têm uma ação ionófora (formação de pequenos poros permitindo a entrada de
cálcio no mastócito e esse aumento de cálcio estimula a degranulação do mastócito. Não
tem relação com a via de IgE.
- Ex das substâncias: tubocurarina, succinilcolina, morfina, alguns antibióticos como a
vancomicina → podem desencadear uma reação anafilática se administradas por via
paraenteral (intravenosa principalmente) e de forma rápida,, então o indicado é que se
administre de forma lenta.
- Síndrome do homem vermelho: associada ao uso da vancomicina; há manifestações
clínicas como vermelhidão, coceira, queda da pressão arterial, broncoconstrição.

3- Liberação mecânica: trauma, lesão, frio ou calor vão estimular a degranulação do

mastócito e a liberação de histamina.

RECEPTORES DE HISTAMINA
- Receptor H1 : presente no músculo liso extracelular (brônquios, trato gastrointestinal),
endotélio e SNC ( Vai haver liberação de Óxido nítrico)
- Receptor H2: Músculo liso dos vasos e cardíaco, células gástricas parietais (para estimular
liberação do suco gástrico)
- Receptor H3: SNC (gânglio basal, hipocampo e córtex)
- Receptor H4: Células de origem hematopoiéticas (eosinófilos, mastócitos, neutrófilos e
basófilos)
A nível de medicamentos utilizados na clínica, são considerados apenas os receptores H1 e
H2, pois os fármacos de relevância clínica se ligam a esses receptores.

VIAS DE TRANSMISSÃO DE SINAIS ATIVADAS PELOS RECEPTORES

Receptor H1: Acoplado à proteína Gq, ativa a via da fosfolipase C e forma os segundos
mensageiros DAG e IP3. A estimulação desse receptor vai desencadear a resposta alérgica
aguda. Então, esse receptor é que vai ter a sua ação inibida diante de um fármaco para
alergia aguda.
Função: reação alérgica aguda

Receptor H2: Acoplado a proteína Gs, ativa a via da adenilato ciclase, produzindo AMP
cíclico. Esse receptor está presente na célula parietal, estando envolvido na produção do
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suco gástrico.
Função: secreção ácida.

Receptor H3: Acoplado à proteína Gi, inibe a via da adenilato ciclase e não ocorre ativação
da PKA. Está presente no SNC, atua como autoreceptor (está na membrana do neurônio
pré sináptico e quando ele é estimulado pela histamina ele diminui a liberação da própria
histamina pelo fato de estar nesse neurônio pré sináptico que produz e libera a histamina).
Função: neurotransmissão, como um autoreceptor.

Receptor H4: Acoplado à proteína Gi, inibe a via da adenilato ciclase e não ocorre ativação
da PKA. Está presente nas células do sistema imune, então quando esse receptor for
ativado ele vai aumentar a produção de leucotrienos, aumentar a produção de moléculas de
adesão nas paredes dos vasos sanguíneos que vai contribuir para recrutamento de mais
células do sistema imune e executar ação quimiotática.
Função: Imunomodulação

AÇÕES DA HISTAMINA AO SE LIGAR NO RECEPTOR H1 (reação alérgica)

1) Vasodilatação: A histamina vai se ligar ao receptor H1 que está presente no endotélio

dos vasos e vai estimular a célula endotelial a produzir óxido nítrico e prostaciclina ainda no
endotélio. O óxido nítrico e a prostaciclina vão se difundir para o músculo e quando
chegarem no músculo é que vão mediar essa vasodilatação. ( Daí, se entende a
importância do óxido nítrico que é um gás que se difunde para as células endoteliais
mediando a vasodilatação).

- Também ocorre vasodilatação quando a histamina se liga ao receptor H2. A diferença é

que o H2 não está no endotélio e sim no músculo. Então a vasodilatação é mediada tanto
por H1 e H2, mas o H1 é mais expresso.

- No receptor H1, a vasodilatação é de curta duração, rápida e transitória, pelo fato de ser
mediada por um gás, o óxido nítrico. No receptor H2, a vasodilatação é mais duradoura,
pois não envolve produção de óxido nítrico.

2) Aumento da permeabilidade: A histamina se liga no receptor H1 que está no endotélio

e contrai as células endoteliais fazendo com que se formem microfendas que vão
possibilitar o extravasamento de líquido. Isso contribui para a formação de edema.

3) Broncoconstrição: Ao se ligar no receptor H1, da histamina ativa a via da fosfolipase C

que vai contribuir para a contração do músculo liso dos brônquios, causando
broncoconstrição. Por isso, em uma resposta alérgica muito intensa, o indivíduo pode
apresentar dispnéia (dificuldade respirar).

4) Induzir prurido (coceira): O receptor H1 está presente nas terminações nervosas dos
neurônios sensoriais, então quando esse receptor é estimulado, ocorre uma despolarização
do neurônio que induz o estímulo nervoso ao córtex, fazendo o indivíduo ter a percepção da
coceira e da dor.
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AÇÕES DA HISTAMINA NO RECEPTOR H2

1) Secreção gástrica: A célula parietal é estimulada pela histamina a excretar H+ pois

nessa célula tem receptor H2. Há ativação da adenilato ciclase, fosforilação e ativação da
bomba e essa bomba joga o H+ na luz do estômago ,estimulando a liberação de suco
gástrico.
- Existem fármacos que atuam com antagonistas desse receptor na célula parietal e então
vão diminuir a secreção de suco gástrico, podendo ser usados no tratamento de gastrite,
refluxo gastroesofágico e úlceras gástricas.

FUNÇÕES FISIOLÓGICAS DA HISTAMINA

A nível de Sistema Nervoso Central

- Sono e vigília, ficar acordado e atento (receptor H1)

- Supressão do apetite (receptor H1)
Ao usar um anti- histamínico, ele vai impedir que a histamina possa mediar essas funções,
por isso que, como efeitos adversos desses fármacos vai se observar o sono, aumento de
apetite e consequentemente o aumento de peso.

FUNÇÕES FISIOPATOLÓGICAS DA HISTAMINA

- Desenvolvimento da rinite alérgica

- Urticária aguda
- Choque anafilático

OBS: Prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina e fator de ativação plaquetária também

estão envolvidos nesses processos, não só a histamina. Por isso, muitas vezes a pessoa
diante de uma rinite alérgica só está usando apenas um anti- histamínico, então não tem
sucesso no tratamento pois esses outros mediadores inflamatórios também estão
envolvidos no processo e o fármaco anti-histamínico vai impedir apenas a ação da
histamina. É evidenciado a ineficácia de terapias focadas em apenas um mediador
inflamatório.

A FUNÇÃO DA HISTAMINA NA RINITE ALÉRGICA

Por que o anti-histamínico tem uma ação maior no início da rinite alérgica? Porque é
durante a fase imediata que tem-se apenas histamina como mediador.

1) Fase imediata: acontece dentro dos 30 primeiros minutos de exposição ao alérgeno.

Dentro desses 30 minutos, a resposta alérgica é mediada pela histamina liberada por
mastócitos.
- A manifestação clínica se origina pela liberação de mediadores pré- formados ( a
histamina já foi formada no mastócito, então ocorre a degranulação desse mastócito,
liberando a histamina).
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2) Fase tardia: ocorre entre 4 a 6 horas de exposição ao alérgeno. Nesse tempo, outras
células do sistema imune já conseguem chegar no local , então ocorre a liberação de outros
mediadores inflamatórios. A principal célula que vai liberar a histamina nessa fase é o
basófilo.

Por que a histamina está envolvida com a rinite alérgica?

- Promove vasodilatação e aumento da permeabilidade vascular, então vai causar eritema
(vermelhidão) e edema nasal e extravasamento de líquido, que é a coriza.
- Aumenta a sensibilidade das terminações nervosas periféricas por ativação do receptor H1
e isso vai causar a sensação da dor e coceira, por isso o prurido nasal característico da
rinite.
- Estimula a secreção de glândulas produtoras de muco, causando a rinorreia (coriza).
Associando o prurido + coriza = espirro
- Coceira nos olhos também é mediada pela histamina.

A FUNÇÃO DA HISTAMINA NA URTICÁRIA

- A histamina aumenta a permeabilidade fazendo formar pápulas edematosas e promove a

vasodilatação, por isso que se formam várias manchas vermelhas na pele.
- Por estimular o receptor H1 nas terminações nervosas periféricas, vai causar o prurido.

A FUNÇÃO DA HISTAMINA NO CHOQUE ANAFILÁTICO

- No choque anafilático, há uma grande liberação de histamina e ela vai se ligar aos seus
receptores medindo todas essas funções já descritas.
- A histamina vai ser liberada de forma sistêmica e não apenas em mucosas de órgãos
específicos. Por isso vai promover vasodilatação nos vasos e isso causará a queda na
pressão arterial; vai promover aumento da permeabilidade vascular, causando o
extravasamento de plasma e com isso vai diminuir o volume sanguíneo e
consequentemente o retorno venoso, causando diminuição do débito cardíaco. Além disso,
vai causar edema e se causar o edema de glote vai impedir que o fluxo de ar chegue aos
alvéolos e não haja trocas gasosas. Causará também eritema e prurido.
- Tratamento do choque: Adrenalina é usada para reverter o choque anafilático pois
promove o aumento da pressão, vasoconstrição (diminuindo os edemas das mucosas
palpebral, nasal..). Junto à adrenalina, administra-se o corticóide e anti-histamínico como
um tratamento secundário. o corticóide vai agir nos outros mediadores como
prostaglandinas, leucotrienos que também estão envolvidos nessa reação alérgica.

FARMACOLOGIA DA HISTAMINA - 3 ABORDAGENS

1) Cromonas: fármacos que atuam na degranulação do mastócito, impedem a extrusão de

grânulos dos mastócitos inibindo a liberação de histamina por esses mastócitos. (pouco
usados)

2) Adrenalina: Fármaco que neutraliza funcionalmente o efeito histamina, atua como

antagonista fisiológico da histamina. Pois tem funções opostas à histamina e atuam em
receptores diferentes dos da histamina.
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3) Anti- histamínico

1) CROMONAS: FÁRMACOS QUE IMPEDEM A EXTRUSÃO DE GRÂNULOS DOS

MASTÓCITOS

Fármacos: Cromoglicato dissódico e Nedocromila

- Mecanismo de ação: estabilizadores de membrana dos mastócitos
- Usados apenas para PREVENÇÃO/ PROFILAXIA, pois impedem que a histamina seja
liberada.
- Indicação: prevenção de rinite alérgica, conjuntivite alérgica e asma.

2) ADRENALINA: FÁRMACO ANTAGONISTA FISIOLÓGICOS DA HISTAMINA

Quais são as ações da Epinefrina/Adrenalina?

( A professora disse que pode fazer associação disso na prova)

1- Cronotropismo e inotropismo positivo ( beta 1)

2- Vasoconstrição em muitos leitos vasculares ( alfa 1)
3- Vasoconstrição nas mucosas ( alfa 1) ( diminuindo edema)
4- Poderosa ação broncodilatadora ( beta 2)
5- Diminui a liberação de histamina pelos mastócitos ( beta 2)

OBS: Ação 1 e 2 aumentam a pressão

OBS: Alfa 1= contração
Beta 2= vasodilatação

3) ANTI- HISTAMÍNICOS

● ANTI- HISTAMÍNICOS H1
2 classes: Anti-histamínicos H1 de primeira geração e Anti-histamínicos H1 de segunda
geração.

Anti- histamínicos de primeira geração:

- Chegam até o SNC, então agem nele.

- Interagem com diferentes receptores, promovendo efeitos vários adversos indesejáveis.
- Além de antagonizar o receptor H1, vai antagonizar o Receptor muscarínico,
alfa-adrenérgico, serotoninérgico e canal iônico de Na+.

Interação com Receptor muscarínico, antagonizando: ação anticolinérgica

- Provoca xerostomia, pois antagoniza o receptor M3 presente na glândula salivar por causa
da ação anticolinérgica (o paciente pode chegar com essa queixa, então provavelmente ele
faz o uso de um anti-histamínico de primeira geração)
- Provoca retenção urinária
- Xeroftalmia
-Visão embaçada (por antagonizar receptor muscarínico do epitélio ciliar)
- Taquicardia ( a acetilcolina diminui a frequência cardíaca por se ligar ao receptor M2, então
se antagoniza, tem -se a ação contrária.
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Interação com o Receptor Alfa-Adrenérgico, antagonizando: o alfa 1 promove

vasoconstrição, então ao antagonizar essa ação, se promove a vasodilatação
- Provoca hipotensão postural ( queda de pressão ao se levantar de forma brusca, o
paciente fica tonto; por isso que pacientes que usam esses fármacos devem se sentar para
depois se levantar devagar)
- Tontura
- Taquicardia reflexa

Interação com o Receptor serotoninérgico:

- Provoca aumento do apetite
- OBS: Os anti-histamínicos de primeira geração causam o aumento do apetite, por
antagonizar o receptor H1 ( impedindo que a histamina faça sua função de supressora de
apetite) e por antagonizar o receptor serotoninérgico.

Interação com Canal iônico de Na+

- Provocam anestesia local

ATENÇÃO: Não são todos os anti-histamínicos de primeira geração que provocam todas
essas reações adversas, pois cada um vai ter modificações químicas diferentes.

Anti-histamínicos de segunda geração

- Ação reduzida no SNC, pois eles têm dificuldade de atingir o sistema nervoso
- Interagem preferencialmente com receptor H1, não se ligando com facilidade a outros
receptores (com isso, menos efeitos adversos serão observados nesse tipo de anti-
histamínico).

FARMACOCINÉTICA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

● Distribuição ( fator que diferencia os de 1ª e 2ª geração)

- Os vasos que irrigam o sistema nervoso central possuem a barreira hematoencefálica na

suas paredes (células endoteliais que se ligam fortemente impedindo a passagem de
fármacos e substâncias que tenham carga e pouca solubilidade)

- Anti-histamínicos de primeira geração não têm carga quando estão do pH fisiológico do

sangue. Então, por não ter carga, passam facilmente pelas células endoteliais e pela
barreira hematoencefálica.

- Anti-histamínicos de segunda geração adquirem carga quando estão no pH fisiológico do

sangue e, por isso, têm dificuldade para atravessar a barreira hematoencefálica. ( Por isso,
os fármacos anti- histamínicos de segunda geração não têm ação relevante no SNC).
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FARMACODINÂMICA DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

- Receptores H1 não são apenas antagonistas; eles são constitutivamente ativos. ( mesmo
na ausência de um ligante, já tem uma certa quantidade de receptores ativos no organismo)

- Quando há presença de histamina, ela vai se ligar a esses receptores H1, fazendo com
que uma maior quantidade de receptores permaneça na forma ativa.

- O fármaco anti-histamínico vai se ligar a esses receptores os inativando, fazendo com que
haja uma maior quantidade de receptores inativos. São fármacos agonistas inversos pois na
ausência de ligantes estabilizam os receptores H1 na conformação inativa. Pode-se dizer
também que o anti-histamínico é um antagonista da histamina, pois ao se ligar no receptor
H1, impede que a histamina se ligue.

USO CLÍNICO DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1

1) Distúrbios alérgicos
OBS: Se o indivíduo precisa fazer tratamento com anti-histamínico por 30 dias, é preferível
que ele use os se segunda geração pois eles têm dificuldade de interagir com o SNC, não
causando sedação, e tem menos chance de se ligar a outros receptores que não seja o H1,
provocando menos efeitos indesejáveis.

2) Prurido generalizado ( dermatite atópica, dermatite de contato, urticária por picada de

inseto; porém os corticóides são mais usados nesse caso)
OBS: Hidroxizina: fármaco de escolha para esses casos de prurido; é um anti-histamínico
de primeira geração com a melhor ação antipruriginosa; é bastante usado em crianças, já
que elas têm muita reação alérgica; grande potencial para tratar prurido (coceira); OBS: tem
efeito paradoxal em algumas crianças, porque ao invés de causar sono ( por ser de primeira
geração) provoca alerta, por um mecanismo ainda desconhecido.

3) Náusea e cinetose (enjôo)

A escopolamina é mais usada nesses casos por uma ação melhor, mas anti-histamínicos de
primeira geração podem ser usados também por causa sonolência e a pessoa dormir
durante a viagem e, assim, evitar o enjôo.
São usados os de primeira geração pois ao interagir com o SNC, vão impedir que a
histamina seja liberada no centro do vômito e no aparelho vestibular, e consequentemente,
a sensação de vomitar e enjoar.

- Fármacos anti-eméticos utilizados (inibem a emese que é a vontade de vomitar):

Dimenidrinato (Dramin), Meclizina (Meclim), Prometazina (Fernegan), Difenidramina
(São utilizados para PREVENÇÃO/PROFILAXIA; serão eficazes se tomados mais ou
menos 1h30min antes da viagem; se tomar quando já tiver enjoado, a ação vai ser mínima).

Outros usos desses fármacos: Vertigem, Náuseas na gestação (Meclim é preconizado

nesse caso da gravidez por ter uma ação anticolinérgica melhor, então evita o efeito
adverso de xerostomia que já é algo comum durante a gravidez.
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- Insônia (pois os de primeira geração causam a sedação por interagir com o SNC, mas
não são os fármacos de escolha para isso)
Fármacos: Difenidramina, Prometazina (causa muita sedação), Dimenidrinato
Além de causar sedação, esses fármacos diminuem o estado de alerta e desempenho
psicomotor, então são CONTRAINDICADOS para pessoas que precisem estar em estado
de alerta ou precisão.
OBS: Se usar esses fármacos com outros fármacos que também deprimem o SNC, a ação
sedativa vai ser intensificada. Se usar esses fármacos e ingerir álcool, ocorre também uma
ação sedativa aditiva, intensificadora.

- Anafilaxia e asma (como tratamento secundário, associado a outros fármacos)

EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1 DE 1ª GERAÇÃO

Ao se ligar ao receptor H1, provoca efeitos indesejáveis a nível do SNC

- Sonolência e sedação
- Aumento do apetite
- Diminuição da atenção e capacidade psicomotora

Ao se ligar ao receptor muscarínico

- Xerostomia
- Taquicardia
- Retenção urinária
- Visão embaçada, Xeroftalmia

Ao se ligar ao receptor alfa- adrenérgico

- Vasodilatação
- Hipotensão postural e tontura
- Taquicardia reflexa

Ao se ligar ao receptor serotoninérgico

- Aumenta o apetite
Ciproeptadina: é um fármaco anti-histamínico que tem uma ação maior em antagonizar o
receptor da serotonina do que da histamina; então vai ser prescrito para pacientes abaixo
do peso, pois vão promover muito o aumento de apetite e, consequentemente, o ganho de
peso. Não é quase usado em reações alérgicas, é mais usado com essa finalidade de
aumentar o apetite.

OUTROS USOS DOS FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1 DE 1ª GERAÇÃO

Prometazina: sedação antes de cirurgias; anestésico local pois atua como antagonista do
receptor de sódio (promove muito sono e sedação)

Difenidramina: diminui a irritação da orofaringe (coceira na garganta)

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Clorfeniramina: presente nos remédios gripais; menos tendência de causar sonolência

Dexclorfeniramina (Polaramine): causa sono

Hidroxizina: tratar prurido em crianças por picadas de insetos e prurido em geral.

FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H1 DE 2ª GERAÇÃO

- São fármacos de escolha para rinite alérgica e urticária crônica, pois estão menos
associados a efeitos indesejáveis.
- Possuem carga, por isso tem dificuldade de atravessar a barreira hematoencefálica → Não
atingem o SNC.
- Não são usados para insônia nem como anti- heméticos, pois quase não interagem com o
sistema nervoso central.
- Fármacos:
Cetirizina
Fexofenadina (Allegra)
Loratadina: é um pró-fármaco, precisa ser metabolizado. Após a metabolização, se
transforma em Desloratadina.
Desloratadina: é o metabólito da Loratadina
OBS: Paciente com disfunção hepática → preconiza-se Desloratadina, pois não vai
precisar do fígado para metabolizar.
Cetirizina e Levocetirizina mesmo sendo de 2ª geração, ainda causam sono e sedação.

FÁRMACOS ANTI-HISTAMÍNICOS H2

- Agem antagonizando o receptor H2 da histamina que estão nas células parietais, inibindo
a liberação de suco gástrico.
- Usos clínicos: Problemas de estômago (úlceras duodenal e gástrica, refluxo
gastroesofágico esofagite)
- Causam tolerância farmacológica !!!
- Tolerância farmacológica vai causar hipergastrinemia.
- Fármacos:
Ranitidina pode causar câncer, não é mais usada.

Cimetidina tem muita interação medicamentosa.

- Antiandrogênico: causa ginecomastia em homens e galactorreia em mulheres
- Contraindicada na gravidez e durante a amamentação
- Inibe as enzimas do citocromo P450.

Por causa de tantos efeitos adversos, quase não são usados para essa finalidade. Existem
outros fármacos que têm uma ação direta na bomba de liberação de suco gástrico
(omeprazol, pantoprazol…), são mais eficazes e causam menos malefícios nesse contexto,
então são os fármacos de escolha para problemas gastrointestinais.