Resumo de Transmisso colinrgica (Rang & Dale/ captulo 10)

A acetilcolina age em dois receptores diferentes: muscarnicos e nicotnicos. As aes muscarnicas assemelham-se muito aos efeitos da estimulao parassimptica. Aps bloqueio efeito dos receptores muscarnicos pela atropina, doses maiores de ACh produzem outro conjunto de efeitos, muito semelhante aos efeitos causados pela nicotina. Tais efeitos incluem: 1- A estimulao de todos os gnglios autnomos 2- A estimulao da musculatura voluntria 3- A secreo de adrenalina pela medula das supra-renais Uma dose grande de ACh, administrada aps a atropina, produz efeitos nicotnicos: uma elevao inicial da presso arterial, decorrente da estimulao dos gnglios simpticos e conseqente vasoconstrio, e uma segunda elevao dessa presso, resultante da secreo de adrenalina. A ACh provoca vasodilatao generalizada, embora a maioria dos vasos sanguneos no possua inervao parassimptica. Este um efeito indireto: a ACh age sobre as clulas endoteliais dos vasos promovendo a liberao de xido ntrico, que relaxa o msculo liso. A ACh provoca a secreo das glndulas sudorparas, que so inervadas por fibras colinrgicas do sistema nervoso simptico.

Sntese e liberao de ACh. A ACh sintetizada no interior da terminao nervosa a partir

da colina, que levada para dentro da terminao por um transportador especfico. Quando liberada, a ACh sofre hidrlise atravs de colinesterases em colina e cido actico. A colina resultante rapidamente recapturada pelas terminaes nervosas. A etapa limitante da velocidade da sntese de ACh parece ser o transporte da colina, cuja atividade regulada pela velocidade com que a ACh liberada. A maior parte da ACh sintetizada armazenada em vesculas sinpticas, onde sua concentrao muito alta. A liberao das vesculas ocorre por exocitose desencadeada pela entrada de Ca++ na terminao nervosa. As vesculas colinrgicas acumulam ACh ativamente por meio de um transportador especfico; esse acmulo bloqueado pelo frmaco vesamicol. Aps sua liberao, a ACh difunde-se atravs da fenda sinptica e combina-se com os receptores situados na clula ps-sinptica. Parte da ACh perde-se no caminho ao ser hidrolisada pela acetilcolinesterase (AChE), uma enzima que permanece ligada membrana basal e que encontrada entre as membranas pr e ps-sinpticas.

Receptores Nicotnicos. Os receptores nicotnicos (canais inicos controlados por ligantes)

da ACh podem ser divididos em trs classes principais: musculares, glandulares e do SNC. Os receptores musculares esto confinados juno neuromuscular esqueltica; os receptores ganglionares so responsveis pela transmisso nos gnglios simpticos e parassimpticos; e os 1 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

receptores do tipo SNC esto espalhados por todo o crebro e so heterogneos com respeito sua composio molecular e localizao.

Ao agir sobre a membrana ps-sinptica de uma sinapse nicotnica (neuromuscular/ ganglionar), a acetilcolina provoca grande aumento da permeabilidade dessa membrana a ctions, particularmente ao Na+ e ao K+ e, em menor grau, ao Ca++. O influxo de Na+ resultante despolariza a membrana a membrana ps-sinptica. Bloqueio por despolarizao. O bloqueio por despolarizao ocorre nas sinapses colinrgicas quando os receptores nicotnicos excitatrios so ativados de modo persistente e resulta da diminuio da excitabilidade eltrica da clula ps-sinptica.

Efeitos dos frmacos bloqueadores ganglionares. Como seria de se esperar, os efeitos dos frmacos bloqueadores so numerosos e complexos, pois ambas as divises do sistema nervoso autnomo so bloqueadas de modo indiscriminado. Na prtica os efeitos importantes so aqueles que afetam o sistema cardiovascular. Uma queda acentuada da presso arterial resulta principalmente do bloqueio dos gnglios simpticos, que causa vasodilatao arteriolar. A maioria dos reflexos cardiovasculares est bloqueada. Em particular, a venoconstrio, que ocorre normalmente quando uma pessoa fica em p e necessria para impedir que a presso venosa central caia abruptamente, est reduzida. O ato de ficar em p, portanto, causa queda sbita do dbito cardaco e da presso arterial (hipotenso postural) que podem causar desmaios. Por causa dos inmeros efeitos colaterais que produzem, os frmacos que bloqueiam os gnglios esto clinicamente obsoletos, com exceo da trimetafana, uma frmaco de ao muito curta que pode ser administrado na forma de infuso intravenosa em certos tipos de procedimento anestsico.

Frmacos bloqueadores neuromusculares. Os frmacos capazes de bloquear a transmisso neuromuscular agem na regio pr-sinptica, inibindo a sntese ou liberao de ACh, ou na regio ps-sinptica. Na prtica clnica, o bloqueio neuromuscular utilizado apenas como um adjuvante da anestesia, quando a ventilao artificial est disponvel; no consiste em uma interveno teraputica. Todos os frmacos empregados atuam interferindo na ao pssinptica da ACh e podem ser divididos em duas categorias: 1- Agentes bloqueadores no-despolarizantes, que agem bloqueando os receptores da ACh; 2- Agentes bloqueadores despolarizantes, que so agonistas dos receptores da ACh. Agentes bloqueadores no-despolarizantes. O curare o maior exemplo, uma mistura de alcalides encontrados em vrias plantas da Amrica do Sul. O componente mais importante a tubocurarina. Atualmente, a tubocurarina muito pouco utilizada na medicina clnica, pois foi substituda por frmacos sintticos com melhores propriedades. Os mais importantes so o pancurnio, o vecurnio e o atracrio. Todas essas substncias so compostas de amnio 2 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

quaternrio, o que significa que elas so pouco absorvveis e em geral rapidamente eliminadas. Tambm no atravessam a placenta, caracterstica importante para seu uso em anestesia obsttrica. A baixa absoro oral da tubocurarina permitiu que fosse empregada com segurana na caa de animais para alimentao. Todos os bloqueadores no-despolarizantes atuam como antagonistas competitivos dos receptores da ACh situados na placa terminal. Os efeitos dos agentes bloqueadores neuromusculares no-despolarizantes so principalmente resultantes da paralisia motora, embora alguns deles tambm produzem efeitos autnomos clinicamente significativos. Os primeiros a serem afetados so os msculo extrnsecos do olho (provocando viso dupla) e os pequenos msculos da face, dos membros e da faringe. Os msculos da respirao so os ltimos a serem afetados e os primeiros a se recuperarem. O principal efeito colateral da tubocurarina a queda da presso arterial, resultante sobretudo do bloqueio ganglionar. Outro efeito a liberao de histamina dos mastcitos, que tambm pode provocar broncoespasmos em indivduos sensveis. A liberao de histamina no est associada aos receptores nicotnicos. Agentes bloqueadores despolarizantes. (succinilcolina) em particular, verificou-se que essa substncia produzia contraes espasmdicas transitrias (fasciculao) da musculatura esqueltica antes de provocar o bloqueio. A succinilcolina, o nico tipo de frmaco desse tipo utilizado em clnica, capaz de produzir vrios efeitos adversos importantes como bradicardia, liberao de potssio, aumento da presso intra-ocular e paralisia prolongada.

Receptores muscarnicos. Os receptores muscarnicos so tpicos receptores acoplados

protena G. Os subtipos com numerao mpar (M1, M3 e M5) acomplam-se protena G para ativar a via fosfatos de inositol, enquanto os subtipos com numerao par (M2 e M4) agem por meio da protena G inibindo a adenilato-ciclase e reduzindo assim o AMPc intracelular. Os receptores M1 esto envolvidos no aumento da secreo cida do estmago que ocorre por estimulao vagal. Os receptores M2 esto presentes no corao (a ativao desses receptores responsvel pela inibio colinrgica do corao). Os receptores M3 produzem principalmente efeitos excitatrios, ou seja, estimulao das secrees glandulares (salivares, brnquicas, sudorparas) e contrao do msculo liso das vsceras. Os receptores M3 tambm atuam como mediadores do relaxamento da musculatura lisa (principalmente vascular), que resulta da liberao de xido ntrico das clulas endoteliais vizinhas. Os receptores M4 e M5 esto em grande parte confinados ao SNC. A classificao farmacolgica dos vrios tipos de receptores vale-se da seletividade limitada de certos agonistas e antagonistas que capaz de os diferenciar. Frmacos que afetam os receptores muscarnicos Agonistas muscarnicos. Os agonistas muscarnicos, tomados como um grupo, so frequentemente denominados parassimpatomimticos, porque os principais efeitos que produzem no animal inteiro se assemelham queles resultantes da estimulao parassimptica. A prpria ACh e alguns steres 3 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

de colina correlatos agem como agonistas tanto nos receptores muscarnicos quanto nos nicotnicos, porm atuam de modo muito mais potente sobre os muscarnicos. Atualmente, apenas o betanecol e a pilocarpina so utilizados na prtica clnica. As caractersticas-chave da molcula da Ach importantes para sua atividade so o grupo amino quaternrio, que possui uma carga positiva, e o grupo ster, que apresenta uma carga negativa parcial e suscetvel hidrlise rpida pela colinesterase.as variantes da estrutura ster da colina tm o efeito de reduzir a suscetibilidade do composto hidrlise pela colinesterase e de alterar a atividade relativa sobre os receptores muscarnicos e nicotnicos. Efeitos dos agonistas muscarnicos: Efeitos cardiovasculares. Incluem a diminuio do dbito cardaco e da freqncia cardaca. Tambm ocorre vasodilatao generalizada (efeito mediado pelo xido ntrico), o que causa diminuio da presso arterial. Efeitos sobre o msculo liso. O msculo liso, com exceo do msculo liso dos vasos, contraise em resposta aos agonistas muscarnicos. A atividade peristltica do trato gastrintestinal aumenta, o que pode causar dor em clica, e a bexiga e a musculatura dos brnquios tambm se contraem. Efeitos sobre as secrees sudorpara, lacrimal, salivar e brnquica. Essas secrees resultam da estimulao de glndulas excrinas. O efeito combinado da secreo brnquica com a constrio dos brnquios pode interferir na respirao. Os agonistas muscarnicos so utilizados principalmente no tratamento do glaucoma, por meio da instilao local na forma de colrio. A pilocarpina o frmaco mais eficaz, visto que, por ser uma amina terciria, capaz de atravessar a membrana conjuntiva. O betanecol utilizado muito ocasionalmente para auxiliar no esvaziamento da bexiga ou para estimular a motilidade gastrintestinal.

Antagonistas muscarnicos. Os antagonistas dos receptores muscarnicos (frmacos parassimpatolticos) so antagonistas competitivos cujas estruturas qumicas geralmente contm grupos ster e grupos bsicos encontrados na mesma proporo encontrada na ACh, porm apresentam um grupo aromtico volumoso no lugar do grupo acetil. Os dois compostos de ocorrncia natural, a atropina e a escopolamina so alcalides encontrados em plantas solanceas. Trata-se de compostos de amnio quaternrio suficientemente lipossolveis para serem facilmente absorvidos no intestino ou no saco conjuntival e, vale destacar, para atravessar a barreira hematoenceflica. Os principais efeitos dos antagonistas muscarnicos so: inibio das secrees, taquicardia, midrase (pupila dilatada) e inibio da motilidade gastrintestinal.

Frmacos que agem em nvel pr-sinptico Frmacos que inibem a sntese de acetilcolina. A etapa limitante da velocidade de sntese parece ser o transporte da colina para
dentro da terminao nervosa. O hemicolnio bloqueia esse transporte e, conseqentemente, inibe a sntese de ACh. Ele til como ferramenta experimental, mas no possui aplicao 4 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

clnica. O vesamicol, que age bloqueando o transporte de ACh para dentro das vesculas sinpticas, tem efeito semelhante. Frmacos que inibem a liberao de acetilcolina. A liberao de acetilcolina por um impulso nervoso envolve a entrada de Ca++ na terminao nervosa: a elevao da [Ca++] estimula a exocitose e aumenta a velocidade de liberao quantual. Os agentes que inibem a entrada de Ca++ incluem o Mg++ e vrios antibiticos aminoglicosdeos. A toxina botulnica atua especificamente inibindo a liberao de ACh, atravs do impedimento da fuso das membranas da vescula de ACh e da terminao nervosa. A intoxicao botulnica causa paralisia parassimptica progressiva, com boca seca, viso turva e dificuldade para deglutio, seguidas de progressiva paralisia respiratria.

Frmacos que intensificam a transmisso colinrgica. Os frmacos que intensificam a transmisso colinrgica atuam inibindo a colinesterase ou aumentando a liberao de ACh. H dois tipos distintos de colinesterase, a acetilcolinesterase (AChE) e a butirilcolinesterase (BuChE), que possuem estruturas moleculares muito semelhantes, mas que diferem com relao distribuio, especificidade por substrato e s funes. Nas sinapses colinrgicas, a AChE ligada age hidrolisando o transmissor liberado e encerra sua ao rapidamente. A AChE solvel tambm est presente nas terminaes nervosas colinrgicas, onde parece ter um papel na regulao da concentrao de ACh livre, e de onde pode ser secretada; a funo da enzima secretada ainda no est clara. A AChE bastante especfica para a ACh e para steres muito semelhantes a ela. A butirilcolinesterase (pseudocolinesterase) apresenta uma ampla distribuio, sendo encontrada em tecidos como o fgado, pele, crebro e musculatura lisa gastrintestinal, bem como no plasma, na sua forma solvel. No est particularmente associada s sinapses colinrgicas, e sua funo fisiolgica incerta. A enzima plasmtica tem importante papel na inativao de frmacos. A durao muito curta da ao da ACh administrada por via intravenosa conseqncia de sua rpida hidrlise no plasma. Normalmente, a AChE e a BuChE mantm a ACh do plasma em um nvel indetectavelmente baixo, por essa razo a ACh estritamente um neurotransmissor e no um hormnio. Frmacos que inibem a colinesterase. Os agentes anticolinestersicos de ao perifrica podem ser divididos em trs grupos principais de acordo com a natureza de sua interao com o stio ativo, que determina a durao da sua ao: 1- Anticolinestersicos de ao curta; 2- Anticolinestersico de durao mdia. Os anticolinestersicos de durao mdia englobam a neostigmina e a piridostigmina que so compostos de importncia clnica, e a fisostigmina, uma amina terciria; 3- Anticolinestersicos irreversveis. Os anticolinestersicos irreversveis so compostos de fsforo pentavalente que contm um grupo lbil, como o fluoreto (no diflos), ou um outro grupo orgnico (no paration e no ecotiopato). A enzima fosforilada geralmente muito estvel. Com frmacos com o diflos, no ocorre uma hidrlise aprecivel, e a recuperao da atividade enzimtica depende da sntese de novas molculas da enzima, um processo que pode levar semanas. O diflos e o 5 Thiago M. Zago medUnicamp XLVI

paration so substncias apolares volteis com alta lipossolubilidade rapidamente absorvidas atravs das membranas mucosas e at mesma atravs da pele ntegra. Efeitos dos frmacos anticolinestersicos efeitos sobre as sinapses colinrgicas autonmicas. Esses efeitos refletem principalmente o aumento da atividade de ACh nas sinapses ps-ganglionares parassimpticas (aumento das secrees salivares, lacrimais, brnquicas e gastrintestinais; aumento da atividade peristltica; broncoconstrio; bradicardia e hipotenso; constrio pupilar). Doses grandes so capazes de estimular, e posteriormente bloquear os gnglios autonmicos, produzindo efeitos autnomos complexos. O bloqueio , quando ocorre, consiste em um bloqueio por despolarizao e est associado ao acmulo de ACh no plasma e nos lquidos orgnicos. A intoxicao aguda por anticolinestersicos causa bradicardia grave, hipotenso e dificuldade para respirar. Neurotoxicidade dos organofosforados. Muitos organofosforados podem provocar um tipo grave de desmielinizao dos nervos perifricos, que causa fraqueza e comprometimento sensorial progressivos. Esse problema no observado com os anticolinestersicos utilizados na clnica, mas ocorre ocasionalmente no envenenamento acidental por inseticidas. Reativao da colinesterase. A hidrlise espontnea da colinesterase fosforilada extremamente lenta, o que torna o envenenamento por organofosforados muito perigoso. A pralidoxima reativa a enzima ao levar um grupo oxima a estrita proximidade do stio estersico fosforilado. Esse grupo tem forte ao nucleoflica, que atrai o grupo fosfato e o afasta do grupo da hidroxila da serina da enzima. A principal desvantagem no emprego dessa substncia como antdoto para o envenenamento por organofosforados consiste no fato de que, em poucas horas, a enzima fosforilada sofre alterao qumica (envelhecimento) que a torna no mais suscetvel reativao; por essa razo, a pralidoxima precisa ser administrada o mais cedo possvel para que funcione.

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