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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO

CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA

Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2

Novembro / 2014
 Sistema nervoso autônomo colinérgico

Sistema nervoso

Sistema nervoso Sistema nervoso

central periférico

Aferente/Sensorial Eferente/Motor

Somático Autônomo

Simpático

Parassimpático
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 Sistema nervoso autônomo colinérgico
 Receptores

Muscarínicos Nicotínicos

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 Parassimpático Simpático
Miose Midríase

Salivação  salivação

 FC Broncodila-
tação

Broncoconstrição  FC
Estômago
Estômago

Estímulo da atividade Inibe a atividade

Pâncreas
Pâncreas
Liberação de
Glândula biliar
glicose
Adrenal Secreção de NA
e Adr
Contração da bexiga
Relaxamento da
bexiga
Ereção peniana
4 Ejaculação
 SISTEMA NERVOSO CENTRAL Antagonistas colinérgicos

 Antagonistas muscarínicos

 Antagonistas nicotínicos
 Bloqueadores ganglionares
 Bloqueadores neuromusculares

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 Antagonistas muscarínicos
 Alcalóides naturais:

Atropina  Atropa belladonna (beladona)

 Datura stramonium (figueira-do-inferno)

Escopolamina (hioscina)  Hyoscyamus niger

 Derivados de origem sintética e semi-sintética:

Ipratrópio
Pirenzepina (seletivo M1)

Homatropina
Tropicamida
Tiotrópio
Propantelina
Ciclopentolato
Benzotropina
Tolterodina (seletivo M3)
6 Solifenacina
Darifenacina
 Antagonistas muscarínicos
Antagonistas competitivos
reversíveis
Acetilcolina (ACh)

Atropina
Benzotropina

Ipratrópio

Homatropina

7 Escopolamina Pirenzepina
 Antagonistas muscarínicos
Histórico:
Atropina
• Império romano e Idade Média: envenenamento
“obscuro” e prolongado;
• Droga ou mesmo veneno em situações como
guerras e campanhas politicas;
• Mulheres italianas: dilatação da pupila para dar
mais “brilho aos olhos”;
• Isolamento por Mein em 1831;
• Bezold e Bloebaum (1867) mostraram o bloqueio da
estimulação vagal no sistema cardiovascular;
• Heidenhain (1872) encontra o efeito em prevenir a
salivação.

Não-seletivo

Alta lipossolubilidade

Atropa belladonna Ação no SNC – excitatória

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Datura stramonium
 Antagonistas muscarínicos
Histórico:

• Na Índia, a raiz e folhas eram queimadas e a

fumaça inalada utilizada para tratar a asma;
• Colonos britânicos observaram esse ritual e
introduziram os alcalóides na medicina ocidental na
início de 1800;
Escopolamina
• “Droga da verdade” e “sono do crepúsculo”
 1915 – 1922 : Dr. Robert House sugeriu e
usou a escopolamina em interrogatórios;

Não-seletivo

Pode ser absorvida pela pele

Ação no SNC – depressora

 Butilbrometo de escopolamina
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Hyoscyamus niger
 Antagonistas muscarínicos

Derivado semi- Derivado sintético

Homatropina sintético da
Ipratrópio da atropina
atropina Via inalatória –
broncodilatação
Alívio de cólicas
renais e biliares e + Tiopatrópio e
dismenorréia tolterodina:
tratamento da
asma e DPOC

Amina terciária

Seletiva para M1

Utilizada, no
passado, para o
tratmento da úlcera
péptica
Pirenzepina
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 Antagonistas muscarínicos
Amina terciária

Benzotropina Mesilato de benzatropina: utilizado no tratamento da

doença de Parkinson

Doença de Parkinson

Rigidez, tremor e instabilidade postura, com

declínio cognitivo e outros sintomas não-
motores.

Nos núcleos da base do cérebro, há um

equilíbrio normal das influências colinérgicas
e dopaminérgicas. Na doença de Parkinson,
há diminuição da concentração de dopamina
nesse mesmo local.
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 Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas

 Glândulas:
o  secreção

 Sistema cardiovascular:
o bradicardia seguida de taquicardia (M2)
o inervação vagal - parassimpática

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 Antagonistas muscarínicos
 Propriedades farmacológicas

 Olhos:
o midríase, ciclopegia

 Sistema respiratório:
o broncodilatação e redução das secreções traqueobrônquiais

 Trato gastrintestinal:
o  motilidade intestinal,  secreção gástrica

 Trato urinário:
o relaxamento da bexiga, contração do esfíncter

 SNC:
o leve excitação (atropina)
13 o * escopolamina  sonolência, amnésia, fadiga, euforia
 Antagonistas muscarínicos
 Usos terapêuticos
 Bradicardia após infarto agudo do miocárdio

 Exames oftalmológicos

 Asma e DPOC (ipatrópio e tiotrópio)

 Anti-espasmódico (diciclomina)

 Prevenção da cinetose (escopolamina)

 Doença ácido-péptica (pirenzepina)

 Incontinência urinária (tolterodina)

 Parkinsonismo (benzotropina – redução dos movimentos involuntários e a rigidez pelo efeito

no sistema extrapiramidal)

 Intoxicação com anticolinesterásicos

 Pré-anestésico (atropina)
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 Antagonistas muscarínicos

 Contra-indicações

 Glaucoma – diminuição da drenagem do humor aquoso

 Hipertrofia prostática benigna (agravamento da retenção urinária)
 Constipação

 Efeitos adversos

 Xerostomia
 Ciclopegia e fotofobia
  temperatura corpórea
 Rubor

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 Antagonistas muscarínicos
 Efeitos adversos (ATROPINA)

"Blind as a bat, mad as a

hatter, red as a beet, hot as
Hades, dry as a bone, the
bowel and bladder lose
their tone, and the heart
runs alone.“

" Cego como um morcego,

louco como um chapeleiro,
vermelho como uma
beterraba, quente como
Hades, seco como um
osso, o intestino e a bexiga
perdem seu tom, e o
coração corre sozinho. "

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  Efeitos adversos
(ATROPINA)

"Blind as a bat, mad as a

hatter, red as a beet, hot as
Hades, dry as a bone, the
bowel and bladder lose
their tone, and the heart
runs alone.“

" Cego como um morcego,

louco como um chapeleiro,
vermelho como uma
beterraba, quente como
Hades, seco como um
osso, o intestino e a bexiga
perdem seu tom, e o
coração corre sozinho. "

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 Bloqueadores neuromusculares

 Em conjunto com a anestesia

 relaxamento da musculatura esquelética

 melhoria das condições operatórias

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 Bloqueadores neuromusculares
 Histórico
 Curare
 América do Sul
 Paralisia e morte da caça
 Ausência de sintomas de
intoxicação e morte de quem
consumia

Chondrodendron
Strychnos toxifera tomentosum
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 Bloqueadores neuromusculares
 Histórico

 1850 – Claude Bernard : ação paralisante

efeito periférico

 1906 - Langley : interação com “substância receptiva” na placa

motora

 1935: elucidada estrutura da d-tubocurarina

 1942 - Griffth e Jonhson: d-tubocurarina e uso clínico na

anestesiologia


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1952: uso clínico da succinilcolina
 Bloqueadores neuromusculares
 Mecanismo de ação

Interrupção da transmissão química e do impulso

nervoso na junção neuromuscular esquelética por
serem estruturalmente semelhantes à acetilcolina e
atuarem no receptor nicotínico pós-sináptico.

 despolarizantes
 não-despolarizantes

21
 Fisiologia do músculo esquelético

Unidade motora

22
 A JNM e os receptores nicotínicos

23
Naguib et al., 2002, Anesthesiology
 Junção neuromuscular

24
 Acoplamento excitação-contração muscular

25
 Fármacos bloqueadores neuromusculares

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 DESPOLARIZANTES

 Estimulação do receptor nicotínico

Acetilcolina (ACh)

o Suxametônio (succinilcolina)
o Decametônio

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 DESPOLARIZANTES
 Mecanismo de ação - bifásico
• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)

Bloqueio do
canal ainda
aberto
-
Fasciculações e
PARALISIA
FLÁCIDA

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 DESPOLARIZANTES
 Mecanismo de ação - bifásico
• Despolarização mantida, seguida de dessensibilização (perda da excitabilidade)

Bloqueio do
canal ainda
aberto
-
Fasciculações e
PARALISIA
FLÁCIDA

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 DESPOLARIZANTES

 Farmacocinética

• Via de administração: via intravenosa

• Metabolização: fígado

• Excreção: urina - forma inalterada

• Duração do efeito: 5 minutos (succinilcolina)

 Rapidamente hidrolisados por colinesterases do plasma

30  Pacientes com comprometimento renal e hepático

 DESPOLARIZANTES

Uso terapêutico: junto à

anestesia

 Hipertermia Maligna

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 DESPOLARIZANTES

Efeitos adversos
Podem ser perigosos, mas a recuperação do bloqueio é rápida

• Hiperpotassemia

• ↑ cálcio : arritmia cardíaca ; ativação dos receptores nos gânglios

• Bradicardia (efeitos diretos no miocárdio e estimulação muscarínica e

ganglionar)

• Rabdomiólise e dor muscular

• Aumento da pressão intraocular (contraçãotônica das miofibrilas ou

vasodilatação ocular)
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 Fármacos bloqueadores neuromusculares
NÃO-DESPOLARIZANTES

• Antagonistas competitivos reversíveis

o Benzilisoquinolinas : d-tubocurarina
metocurina
alcurônio (Alloferine®)
atracúrio (Tracrium®)
cisatracúrio (Nimbium®)
doxacúrio
mivacúrio

o Aminoesteróides: pancurônio (Pancuron®)

vecurônio
rocurônio (Esmeron®)
pipecurônio

o Amina quaternária: galamina (Flaxedil®)

33
 NÃO-DESPOLARIZANTES

Incapazes de atravessar
a BHE e a placenta.

34
 NÃO-DESPOLARIZANTES

 Mecanismo de ação
•Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais

Fraqueza
muscular com
posterior
PARALISIA
FLÁCIDA

35
 NÃO-DESPOLARIZANTES

 Mecanismo de ação
•Diminuição progressiva da amplitude do potencial pós juncional
excitatório, reduzindo a freqüência dos eventos de abertura dos canais

Fraqueza
muscular com
posterior
PARALISIA
FLÁCIDA

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 NÃO-DESPOLARIZANTES

 Mecanismo de ação

• Efeito lento
• início do efeito com inibição de 75
a 80% dos receptores na fibra
muscular
• interrupção completa da
contração: ocupação de 90 a 95%
dos receptores.

• bloqueio dos autorreceptores pré-

sinápticos

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 NÃO-DESPOLARIZANTES

 Farmacocinética
• Via de administração: via intravenosa

• Metabolização: fígado

• Excreção: urina - forma inalterada

• Duração do efeito: 15 minutos a 1 - 2 horas

 Pequena absorção (hidrofílicas)

 Rapidamente hidrolisados pela butirilcolinesterase

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 Pacientes com comprometimento renal e hepático
39
 NÃO-DESPOLARIZANTES

 Efeitos adversos

 Tubocurarina (bloqueio ganglionar), atracúrio,

mivacúrio
• Hipotensão; Liberação de
histamina dos
• Brocospasmo;
mastócitos
• Secreçãos brônquicas e salivares excessivas

 Pancurônio e galamina
• Taquicardia (bloqueio dos receptores muscarínicos)

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 Reversão do efeito

 Inibidor de
colinesterases
+ atropina

 Sugamadex

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Comparação entre bloqueadores competitivo
e despolarizante

Bloqueio competitivo é revertido pela AchE diferentemente

do bloqueio despolarizante

Bloqueio despolarizante produz fasciculações inicias e

frequentemente, dores musculares no pós operatório.

O suxametônio é hidrolizado pela AchE e normalmente tem

ação muito curta, porém pode causar paralisia de longa
duração em pequeno grupo de invidíduos com deficiência
congênita de colinestresases.

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 Interações medicamentosas

 Uso de anticolinesterásicos para reversão do bloqueio NM competitivo,

associado a atropina;

 Sinergismo dos anticolinesterásicos com a succilcolina – bloqueio

intenso e prolongado;

 Antibióticos aminoglicosídeos – diminuição da liberação de ACh do

terminal pré-ganglionar pelo bloqueio de canais de Ca2 causando
bloqueio neuromuscular.

43
 Bloqueadores ganglionares

44
 Bloqueadores ganglionares

 Mecanismos de ação:

• Bloqueio dos receptores nicotínicos

Hexametônio

Mecamilamina

Tetraetilamônio

Trimetafano

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 Bloqueadores ganglionares

 Propriedades farmacológicas
• midríase e ciclopegia
• redução da pressão arterial

 Uso terapêutico
• redução da pressão arterial e do sangramento em cirurgias (uso raro)
• procedimentos de emergência
• *mecamilamina: uso com restrições

 Efeitos adversos
• boca seca
• constipação
• retenção urinária
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• hipotensão postural
 Bloqueadores ganglionares

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 UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOMÉDICAS
CIÊNCIAS BIOLÓGICAS – MODALIDADE MÉDICA
BMF-354-355 FARMACOLOGIA BÁSICA E APLICADA

Antagonistas colinérgicos
Ananssa M. dos S. Silva
2015.2

Novembro / 2014