Sistema Colinérgico

Aulas 8, 9 e 10 (Toxicologia)
Disciplina: Habilidades Terapêuticas

Profª: Elaine Flamia Toniolo

São Paulo, 2023

Questões orientadoras – Aula 8:
1. Relembrar: (Grupo 1)
a. Divisões do sistema autônomo periférico e seus respectivos neurotransmissores.
b. SN Simpático e Parassimpático.
2. Explicar a síntese, armazenamento e liberação da acetilcolina no neurônio colinérgico.
(Grupo 2)
3. Como se dá a degradação da acetilcolina. Qual a importância desse mecanismo? (Grupo 3)
4. Identificar a importância da recaptação da colina e explicar como isso ocorre. (Grupo 4)
5. Quais são os receptores colinérgicos, quais as respostas que desencadeiam? (Grupo 5)
6. Onde são encontrados os diferentes receptores muscarínicos, quais as respostas esperadas
com a ligação de agonistas colinérgicos a estes receptores. (Grupo 6)
7. Onde são encontrados os receptores nicotínicos, quais as respostas esperadas com a
ligação de agonistas colinérgicos a estes receptores. (Grupo 4)
 Considerações gerais:

S.N. Simpático S.N. Parassimpático

Corpo do nn. Pré-ganglionar Segmento torácico ou lombar Bulbar ou sacral

Axônio pré-ganglionar Axônio curto Axônio longo

Axônio pós-ganglionar Axônio longo Axônio curto

 Sistema Somático NÃO há neurônio intermediário entre o SNC e o alvo

Síntese e armazenamento da acetilcolina:

 A colina é transportada para o

interior da terminação nervosa por
um co-transportador de Na+/colina
de alta afinidade;

 A Ach é sintetizada no interior da

terminação nervosa a partir da
colina;
 É acetilada pela enzima citosólica:
colina acetiltransferase (transfere o
grupo acetil da acetil-coenzima A);

Contratransporte de H+/Ach;
 Proteína vesicular transportadora
de Ach (VAchT).
Liberação da acetilcolina:

1 Impulso Nervoso;

2 Abertura do canais de Ca2+

dependentes de voltagem;

3 Ca2+ facilita a fixação e fusão das

membranas vesiculares;

4 Ach se liga aos receptores.

 Liberação e inativação da acetilcolina:

Complexina e

VAMPS (vesicle-associated membrane protein)/Proteínas vesiculares Sinaptobrevinas/Sinaptotagmina

SNAPS ou SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive fator [NSF]- attachment protein receptor - Receptores
proteicos de ligação ao fator solúvel sensível a N-etilmaleimida-existentes na membrana das vesículas
(sinaptobrevina)/Proteínas SNAP-25 e sintaxina 1 – membrana plasmática pré-sináptica (proporcionam a força motriz
para a exocitose independente de Ca 2+ e regulada por Ca2+ de vesículas)
AChE (enzima Acetilcolinesterase)
 Destinos da acetilcolina:

Metabotrópico/Ionotrópico
Receptores Nm/Nn/Muscarínicos:

(Potencial pós-sináptico excitatório)

Distribuição dos receptores e efeitos no sistema nervoso autônomo
Distribuição dos receptores e efeito dos colinérgicos
Sistema Efeito da Ach
Cardiovascular Ionotrópico negativo força de contração cardíaca M2

Cronotrópico negativo frequência cardíaca M2

Dromotrópico Negativo da velocidade de condução no nodo M2

atrioventricular

Vasodilatação Vasodilatação de todos os leitos vasculares M3 e NO

(Injeção intravenosa de pequenas
doses de Ach)
Ach: raramente administrada por via sistêmica, devido as alterações na estimulação parassimpática (vagal) do coração.

Grastroentestinal Contração do músculo liso do TGI PLC, IP3/DAG e aberturas dos canais de Ca ++ M3
L

PI3, Src, ERK, p38, MAPK

M2
Estimulação Secreção ácida M1

Urinário Contração do M. detrusor da bexiga Aumenta pressão miccioal e peristaltismo M2 / M3

urinária ureteral
 Efeito dos agonistas colinérgicos
Sistema Efeito
SNC Regulação de funções cognitivas (memória e M1/M2/M5
aprendizagem), motora, regulação do
apetite, nocicepção
Patologias Alzheimer, Parkinson, Agonistas M1
Esquizofrenia, depressão, (Cevimelina,milamelina,
etc talsaclidina, sabcomelina,
xanomelina - em estudo)

Respiratório Tônus broncomotor e secreção Broncoconstrição e Agonistas M3

traqueobrônquica aumento da secreção
traqueobrônquica

Glândulas Aumento da secreção glandular Aumento da secreção M3/M1

salivar, sudorípara e
lacrimal

Olho Contração do músculo esfincter da pupila/ e Miose/ Acomodação M3

contração do m. ciliar visual para perto pela
Sistema Colinérgico
Aula II
Disciplina: Habilidades Terapêuticas

Profª: Elaine Flamia Toniolo

São Paulo, 2023

Questões orientadoras – Aula 9:
1. Identificar os fármacos (agonistas e antagonistas) e suas ações no sistema colinérgico e seu
respectivo efeito. (Grupo 1)
2. Identificar a divisão dos agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos. (Grupo 2)
1. Agonista diretos
2. Agonistas indiretos
3. Identificar o uso terapêutico dos agonistas e antagonistas de receptores muscarínicos e
seus efeitos adversos. (Grupo 3)
4. Identificar os agentes bloqueadores neuromusculares, seus mecanismos de ação e
indicações terapêuticas. Diferenciar os despolarizantes e não despolarizantes. (Grupo 4)

A partir do caso clínico pergunta-se:

Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem sintomas

semelhantes? (Grupo 5)
5. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? (Grupo 6)
6. Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular?
(Grupo 1)
Aula 9
Caso clínico:
Fonte: Capítulo 8 - GOLAN, D.E et al. Princípios de farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 3ª ed.,
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgínia capturam Opechancanough, Chefe Guerreiro dos
powhatanos e tio de Pocahontas. Openchancanough é considerado um mestre estrategista e tem a reputação de
ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um correspondente da colônia fornece um retrato bem diferente do
chefe capturado: “As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o seu organismo; sua carne tornou-se
flácida; os tendões perderam o seu tônus e a sua elasticidade; e suas pálpebras estavam tão pesadas que ele não
conseguia enxergar, a não ser que fossem levantadas pelos seus ajudantes. Ele era incapaz de andar; porém o seu
espírito, erguendo-se acima de seu corpo destroçado, ainda comandava [seus seguidores] da maca em que era
transportado pelos seus índios.” Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa prisão em Jamestown,
descobre-se que, depois de um período de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do chão e ficar em pé.
Acredita-se que a história de Opechancanough fornece a primeira descrição documentada da miastenia grave,
uma doença neuromuscular decorrente da produção de anticorpos de autoimunidade dirigidos contra os
receptores colinérgicos na junção neuromuscular. Em 1934, quase dois séculos depois, a médica inglesa Mary
Broadfoot Walker encontra vários pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem
lembrar dos sintomas de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em seus achados, a Dra.
Walker administra um antídoto, a fisostigmina, aos seus pacientes imobilizados. Os resultados são
surpreendentes — em poucos minutos, os pacientes são capazes de levantar-se e de andar pelo quarto. A Dra.
Walker descobre, assim, a primeira medicação verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar da
importância dessa sua descoberta, ela é ridicularizada pela maior parte da comunidade científica, porque o
tratamento melhora os sintomas da miastenia grave de modo muito mais rápido e efetivo do que se poderia
acreditar. Somente muitos anos depois é que a comunidade científica aceita os seus achados.
 Divisão da farmacologia colinérgica
 Atuam em receptores muscarínicos:
 Agonistas e Antagonistas muscarínicos.

 Atuam nos gânglios:

 Estimuladores e bloqueadores ganglionares.

 Bloqueiam a transmissão neuromuscular:

 Fármacos despolarizante e não despolarizantes;
 Inibidores da síntese ou liberação de Ach.

 Intensificam a transmissão colinérgica:

 Inibidores da colinesterase;
 Estimuladores da liberação de Ach.
 Classificação dos agonistas muscarínicos
 Ésteres da colina:

 Ach e ésteres sintéticos.

Pilocarpus sul-americanos
 Alcalóides colinomiméticos naturais:

 Pilocarpina (agonista parcial), muscarina, arecolina e seus congêneres sintéticos.

 De centenas de derivados sintéticos somente a metacolina, carbacol e betanecol Amanita muscaria

tiveram aplicação clínica.

 Uso: tratamento de distúrbio da bexiga, xerostomia, no diagnóstico de hiper-

reatividade brônquica, na oftalmologia como fármacos mióticos e para tratamento de
glaucoma.

Areca catechu
 Ação direta:

 Ocupam e ativam o receptor muscarínico.

 Ação indireta:

 Inibem a ação colinesterase;

Propriedade farmacológica
 Agonistas muscarínicos
Local Efeito
Cardiovascular força de contração cardíaca
(predominantemente M2)
débito cardíaco Produz queda de pressão

vasodilatação generalizada
Músculo liso Contração e aumento do peristaltismo gastrointestinal.
(predominantemente M3) Brônquios e bexiga também contraem.

Secreção Estimulação de glândulas exócrinas

sudorípara,
lacrimal, salivar e
brônquios
(predominantemente M3)

Efeitos sobre os Contração do músculo ciliar

olhos
(predominantemente M3)
 Absorção, distribuição e eliminação
 Absorção e distribuição são previstos a partir de suas estruturas:

 Amina quaternária:
 Pouco absorvido por administração oral;
 Baixa capacidade de atravessar barreira hematoencefálica;
 Ação breve devida à rápida eliminação pelos rins.

 Amina terciária:
 Facilmente absorvidas e podem atravessar a barreira hematoencefálica;
 São eliminados pelos rins e pode ser acelerada sua eliminação pelo pH ácido.
 Depuração de Pilocarpina é retardada em pacientes com insuficiência hepática;
 Uso terapêutico
Fármaco Uso Contraindicações ao teste

Metacolina Utilizada apenas durante os testes Limitação grave do fluxo

(Nome comercial: de função pulmonar (induz aéreo;
Infarto
Cloreto de broncoconstricção); miocárdico ou
Diagnóstico de hiper-reatividade acidente vascular encefálico
metacolina) brônquica em paciente que não tem recente;
 Disponível como pó - diluir em
solução de cloreto de sódio 0,9%; asma aparente.  Hipertensão descontrolada
ou gestação.
 Administrada por um
nebulizador: Inalação.

 A resposta a Metacolina pode ser exagerada ou prolongada em pacientes que usam β-

bloqueadores:

 Equipamento de ressucitação de emergência;

 Oxigênio;
 Medicação para broncoespasmo grave (agonista β2-adrenérgico para inalação).
 Uso terapêutico
Fármaco Uso
Betanecol Trato urinário: tratamento de retenção urinária e no
esvaziamento inadequado da bexiga (pós-cirúrgica neuropatia
(Nome comercial: Liberan - autonômica diabética, hipotonia visceral miogênica ou neurogênica
Cloreto de Betanecol) crônica;
 GI:estimula o peristaltismo, aumenta a motilidade e a pressão de
 Uso crônico: v.o. 10-50 mg 3-4x ao dia; repouso do esfincter esofágico inferior.
 Indivíduo com estômago vazio (1 hora antes ou 2
horas após as refeições);
 Minimiza nâuseas e êmese.
 Uso terapêutico
Fármaco Uso Resposta Efeitos adversos
Policarpina Aumento da secreção
salivar(parênquima da glândula
Sudorese
5-10mg 3x dia (deve Xerostomia com fç residual);
ser reduzida em paciente Após radioterapia da cabeça e do Facilita deglutição;
com insuficiência pescoço Hidratação da cavidade
hepática); oral.
Via tópica
Glaucoma/miótico Contração do músculo
Solução oftálmica- 0,5- esfíncter da pupila/M3;
6% ou via inserto ocular
Contração do músculo
Carbacol ciliar da íris (drenagem
Via tópica;
Solução a 0,01-3%
Glaucoma/miose do humor aquoso/M3
(indução de miose durante cirurgia
durante cirurgia).
 Uso terapêutico
Fármaco Uso
Cevimelina Aumenta secreção salivar e lacrimal
30 mg 3x/dia Menos efeitos adversos que a Pilocarpina
 Agonistas Colinérgicos: Contraindicações
 Asma crônica;

 Doença pulmonar obstrutiva;

 Obstrução urinária ou do TI;

 Doença ácido-péptica;

 Doença cardiovascular acompanhada de bradicardia, hipotensão (diminuindo fluxo sanguíneo coronário) e hipertireoidismo
(agonistas muscarínicos podem precipitar fibrilação atrial);

 Diaforese;

 Diarreia;

 Cólicas intestinais;

 Náusea/êmese;

 Aperto na bexiga;

 Dificuldade de acomodação visual;

Questões orientadoras:

Universitária com depressão grave, fez uso de um frasco de produto relatado como raticida.
Após cerca de uma hora da ingestão, evoluiu com sudorese importante, mal-estar, náuseas,
vômito e alteração do nível de consciência. Durante o atendimento, foi verificada uma
frequência cardíaca de 42 batimentos por minuto, sialorreia importante, pressão arterial
sistêmica de 70 mmHg, sudorese intensa, miose puntiforme e fasciculações musculares. O
Glasgow era de 12 na chegada da equipe.

A partir do caso clínico pergunta-se:

1) Apresente as hipóteses diagnósticas (HD) para o caso descrito.
2) Você solicitaria algum exame laboratorial para complementar o diagnóstico?

Questões complementares:
1) Identificar os sinais e sintomas correlacionando com a HD e o mecanismo de ação dos
prováveis agentes causadores do quadro clínico do paciente.
2) Qual seria sua conduta terapêutica para a paciente?
 Toxicologia
 Intoxicação causada pela ingestão de plantas contendo:
 Pilocarpina;
 Muscarina;

Pilocarpus sul-americanos
Arecolina.

 Efeitos:
 Exacerbação dos efeitos parassimpáticos.

 Tratamento:
 Administração parenteral de Atropina (doses suficientes para atravessar barreira hematoencefálica;
 Medidas de suporte. Amanita muscaria

 Intoxicação causada por:

 Cogumelos.

 Efeitos:
 Inocybe e Clitocybe: Salivação; lacrimejamento; náusea e vômito; cefaléia; distúrbios Areca catechu
visuais; cólicas abdominais; diarreia; broncoespasmo; bradicardia; hipotensão e
choque.Tratamento: Atropina 1-2mg IM a cada 30 min;

 Amanita muscaria: Irritabilidade; agitação; ataxia; alucinações e delírios, ou sonolência e

sedação. Tratamento: Apoio, benzodiazepínicos (quando há excitação); Atropina em geral
agrava o delírio – atribuída às propriedades do muscinol que se liga a receptores
gabaérgicos Inocybe

 Psylocybe e Panaeolus: alucinações prolongadas - atribuída às propriedades d psilocibina

que se liga a receptores serotoninérgico
 Gyromitra: distúrbios GI e hepatotoxicidade tardia;
 Amanita phalloides, Galerina e Lepiota: responsável por 90% das mortes, que ocorre após
4-7 dias pela disfunção renal e hepática. Tratamento: medidas de suporte; penicilina; ácido Clitocybe
 Classificação dos Antagonistas muscarínicos
Atropa belladonna Datura stramonium Scopolia carniolica Hyoscyamus
niger

 Alcaloides naturais:
 Atropina e Escopolamina.

 Derivados semissintéticos desses alcalóides:

 Homatropina e Tropicamina, Metescopolamina;
 Diferem dos compostos originais por sua disposição ou pela duração de ação;
 Ações menos duradoura que a Atropina e Metescopolamina.

 Derivados sintéticos:
 Ipratrópio, Tiotrópio, Pirenzepina (M1), Darifenacina e Solifenacina (M3);
 Compostos quarternários e não atravessam barreira hematoencefálica
 Uso:
 Relação entre estrutura e atividade
 Quando administrado por via parental os derivados de amônio quarternário apresentam
atividade bloqueadora mais potente que os compostos originais no que se refere a atividade
bloqueadora dos receptores muscarínicos;

 Se forem administrados por via oral, a absorção dos derivados quaternários é insatisfatória.
A integridade do Base orgânica
(tropanol) Ácido aromático Base orgânica Base tropina + Ác. mandélico A existência do
éster tropina e do OH livre na porção
(ácido trópico) (escopina)
ácido trópico é acílica do éster é
essencial à ação importante para sua
muscarínica. atividade.
Os derivados
sintéticos replicam o
ácido aromático e a
ponte de nitrogênio.

 Mecanismo de ação da Atropina e compostos semelhantes:

 Competem com a Ach e com outros agonistas muscarínicos por um local de ligação comum
no receptor muscarínico (Antagonista competitivo);
 Os antagonistas muscarínicos evitam os efeitos da ACh por bloquear sua ligação aos
Efeito farmacológico dos antagonistas muscarínicos
As funções fisiológicas dos diferentes órgãos no uso
terapêutico de antagonistas muscarínicos variam
quanto à sua sensibilidade ao bloqueio dos
receptores:
 Doses pequenas e atropina reduzem as secreções
salivares e brônquicas e a sudorese;

 Doses altas as pupilas dilatam, a acomodação do

cristalino à visão de perto fica inibida; os efeitos
vagais no coração são bloqueados, aumentando a
frequência cardíaca; antagonização do controle
parassimpático da bexiga e do TGI, inibindo
micção e reduzindo o tônus e a motilidade
intestinais.

 Doses ainda maiores são necessárias para inibir a

motilidade gástrica e a secreção do estômago. Que
também afetam secreção salivar, acomodação
visualicção e motilidade GI.

Determinantes:

 Grau de regulação das funções dos diferentes

 Antagonistas muscarínicos
Local Efeito dos antagonistas muscarínicos
Sistema Alteração da frequência cardíaca (mais comum = taquicardia de 35-40
cardiovascular bpm, com doses clínicas de 2 mg IM em jovens) (bloqueio de receptores muscarínicos M1 nas
células marca-passo SA, antagonizando o tônus parassimpático (vagal) ao coração)
Doses clínicas médias: 0,4-0,6 mg = FC de 4-8 bpm, e em geral está ausente após
injeção IV rápida (bloqueio de receptores muscarínicos M 1 pré-sinápticos nos terminais nervosos pós-
ganglionares parassimpáticos no nodo SA, que inibe liberação de Ach)

Sistema circulatório Neutraliza a vasodilatação periférica (dose clínica) e a acentuada queda de

PA causada pelos ésteres da colina
Dilata os vasos cutâneos = rubor (dose tóxica e eventualmente terapêutica)
= reação compensatória por elevar a temperatura ao inibir a sudoração
Sistema respiratório Inibe a broncoconstrição (paciente com doença respiratória)
Importante papel em doença pulmonar obstrutiva crônica
Inibe secreção do nariz, boca, faringe e brônquios (secando membrana mucosa, evitando
que anestésicos inalatórios irritantes (éter dietílico) aumente secreções brônquicas) , diminuem rinorreia
associada a resfriado
Olhos Bloqueio da resposta colinérgica do músculo esfíncter pupilar da íris e o
músculo ciliar que controla a curvatura do cristalino = Dilatação da pupila e
paralisam a acomodação (cicloplegia)
Administração sistêmica de Atropina(0,6mg) pouco efeito oculares, mesma dose de escopolamina =
midríase e perda de acomodação
Aplicação local de Atropina= efeito longo (7-12 dias) para os reflexos pupilares e a acomodação.
Outros antagonistas muscarínicos com duração breves são preferencialmente utilizados
na clínica oftálmica como midriáticos
Trato GI Utilizados como fármacos antiespasmódicos para distúrbios do GI e no
tratamento da úlcera péptica
 Local Efeito dos antagonistas muscarínicos
Secreções  Diminuição ou abolição da secreção salivar (boca seca e a deglutição e fala se tornam
difíceis)
 Secreção gástrica durante a fase cefálica e o jejum são acentuadamente
reduzidos, enquanto a fase intestinal é apenas parcialmente reduzidos
 Inibidores da bomba de prótons substituíram os antagonistas
muscarínicos como inibidores da secreção ácida
Motilidade  Efeito inibidor prolongado na atividade motora do estômago, duodeno,
jejuno, ílio e cólo (pela redução do tônus e na amplitude e frequência das contrações
peristálticas- necessário doses altas)

Trato urinário Diminuição do tônus normal e amplitude das contrações dos ureteres e da
bexiga
Trato biliar Ação antiespasmódica na vesícula biliar e nos ductos biliares
 Os nitratos são mais eficazes que a atropina para superar ou prevenir o
acentuado espasmo e aumento na pressão do ducto biliar induzido por
opioides
Glândulas Inibição da atividade das glândulas sudoríparas tornando a pele quente e
sudoríparas e seca, podendo elevar temperatura (com altas doses e temperaturas ambientais elevadas)
temperatura
SNC Doses tóxicas de atropina: intranquilidade, irritabilidade, desorientação,
alucinações ou delírios, colapso circulatório e insuficiência respiratória após
paralisia e coma
 Escopolamina em doses terapêuticas baixas tem efeitos no SNC
(depressão do SNC=sonolência, amnésia, fadiga, redução do sono REM,
pode causar euforia e levar ao abuso) dando preferência ao uso de
atropina
 Escopolamina é eficaz para evitar cinetose (por bloquear vias neurais do
 Absorção, distribuição e eliminação
 Alcaloides naturais, derivados semissintéticos e sintéticos terciários:
 Absorvidos rapidamente pelo trato GI, também chegam a circulação depois da aplicação tópica nas mucosas
do corpo, absorção pela pele intacta é pequena (Escopolamina-possibilitando uso de adesivo transdérmico).

 Antagonistas quaternários:

 Absorção sistêmica: administrado por via oral ou inalatória é limitada;

 Derivados de amônio quaternário dos alcaloides da beladona penetram mais lentamente nas conjuntivas
oculares e os efeitos centrais são ausentes.

 A atropina tem meia-vida de cerca de 4 horas e o metabolismo hepático é responsável pela

eliminação de aproximadamente metade da dose e o restante é excretado sem alterações por via
renal.

 Ipratrópio:
 Administrado sob forma de aerossol ou solução para inalação;
 A resposta máxima aprece após 30-90 minutos com duração de 4-6 horas;
 90% da dose são deglutidos e aparece nas fezes.

 Tiotrópio:
 Administrado sob forma de um pó seco;
 Início de ação mais lento que o Ipratrópio com duração de 24 horas.
 Uso terapêutico no trato respiratório
Fármaco Uso Efeito Resultante Efeito adverso Nome comercial

Ipratrópio Broncoconstrição Broncodilatação;  Boca seca  Ipratrópio:

(bloqueia todos os produzida pela inalação  Asmaliv®
subtipos de de compostos irritantes  Atrovent®
receptores (dióxido de enxofre, ozônio,
muscarínico,. fumaça de cigarro);  Bromovent®
Administrado Efeito inibitório  Ipraneo®
4x/dia, inalado ou mínimo na depuração Minimiza o
nebulizador de mucociliar;
dosagem graduada) acúmulo de
Doença pulmonar secreção nas vias  Tiotrópio:
e tiotrópio crônica (DPOC); respiratórias  Spiriva®
(seletivo para os Rinorréia associada inferiores;
receptores M1 e M3. ao resfriado ou rinite  Respimat®
Administrado por perente alérgica ou não
inalador de pó Redução das
(Ipratrópio-inaladores nasais)
seco) secreções
nasofaríngeas.
 Uso terapêutico no trato geniturinário
Fármaco Uso Efeito Resultante Efeito adverso Nome comercial
Oxibutinina Bexiga superativa (o Reduz a frequência  Xerostomia  Oxibutinina:
(mais antigoo) – tróspio apresenta maior das contrações  Frenurin®
metabolização pela tolerabilidade , e é eliminado  Incontinol®
CYP3A4 primariamente pelos rins-60%  Retemic®
da dose absorvida é excretada
Cloreto de inalterada na urina e a dose deve
ser ajustada em paciente com  Xerostomia  Tolterodina:
tróspio  Visão turva  Detrusitol®
insuficiência rena)
Reduz a pressão  Dispepsia e
Tolterodina Hiperatividade vesical intravesical; constipação  Cloreto de
(metabolização pela Aumenta a  Sonolência, tróspio:
CYP2D6 e capacidade de tonturas e  Spasmoplex®
CYP3A4)
reduzir a frequência confusões
das contrações (idosos- menos
Darifenacina (antagonizando o controle comum com  Solifenacina:
(seletivos para parassimpático da bexiga)
receptor M 3) -
trópsio,  Vesicare®
metabolização pela darifenacina e
Aumento solifenacina)
CYP2D6 e CYP3A4 Enurese em criança
(emissão involuntária de urina, progressivo da
freq. à noite) capacidade vesical e
Solifenacina reduzir a frequência
(seletivos para
receptor M 3) -
urinária e aumentar
metabolização pela a capacidade da
CYP3A4 bexiga na paraplegia
espasmática.
Fesoterodina
Ação espasmolítica no Alívio da disúria,
músculo liso urgência, noctúria e
Cloridrato de outros sintomas
flavoxato associados
IR=comprimido de liberação imediata
ER=comprimido ou cápsula de liberação prolongada
 Uso terapêutico no trato GI
Fármaco Uso
 Alcaloides da beladona e seus Redução de salivação excessiva em intoxicação por metal
substitutos sintéticos pesado e a doença de Parkinson

 Cloridrato diciclomina Usado ocasionalmente para síndrome do intestino irritável

com predomínio de diarreia
 Uso terapêutico nos olhos
Fármaco Uso
 Brometo de hematropina Prática oftálmica:

 Cloridrato de ciclopentolato  Produzir midríase (exame de retina , do disco

óptico e no tratamento de iridociclite e ceratite)
 Tropicamida e cicloplegia
 Uso terapêutico no sistema cardiovascular
 São utilizados somente nas unidades de cuidados coronarianos em
intervenções a curto prazo ou em procedimentos cirúrgicos.

Fármaco Uso
 Atropina (Atrofarma, Atropion, Infarto agudo do miocárdio (onde o tônus vagal excessivo estiver
Novaton, Pasmodex, Santropina) causando bradicardia sinusal (arritmia mais comum no infarto agudo do
miocárdio) ou bloqueio AV, recuperando a frequência cardíaca a um nível para
manter o estado hemodinâmico e suprimir o bloqueio do nodo AV)
Efeitos adversos e contraindicações de antagonistas
colinérgicos
Efeitos adversos:

 Xerostomia;
 Constipação;
 Visão turva;
 Dispepsia e prejuízos cognitivos.

 Contraindicações:

 Obstrução do trato urinário;

 Obstrução GI;
 Glaucoma de ângulo fechado descontrolado;
 Hiperplasia prostática benigna.
 Toxicologia
 Ingestão acidental ou intencional de bloqueadores de receptores muscarínicos:
 Antagonistas de receptores H1,
 Fenotiazinas;
 Antidepressivos tricíclicos (protriptilina e amitriptilina são os antagonistas de receptores muscarínicos mais
potentes);
 Antipsicóticos (clorpromazepina, tioridazida, clozapina);
 Crianças: Difenoxilato-atropina (usado para diarreia);
 Escopolamina (usado para cinetose em crianças e idosos);
 Crianças que ingerem os frutos ou sementes contendo alcaloide da beladona, sementes do estramônio.
 Leva ao bloqueio parassimpático;
 Depressão e colapso circulatório são evidentes em intoxicação grave (morte por insuficiência respiratória
depois de um período de paralisia e coma).
 Confirmar o diagnóstico:
 Injeção intravenosa de fisostigmina, uma vez que deveria gerar salivação,sudorese, bradicardia e
hiperatividade intestinal;
 Realizar:
 Medidas para reduzir absorção intestinal;
 Injeção intravenosa lenta de fisostigmina reverte rapidamente o delírio e coma causados por doses grandes de
atropina;
 Se houver excitação sedar o paciente;
 Assistência ventilatória; controle da hipertermia (sacos de gelo e esponjas embebidas em álcool ajudam a
abaixar a febre.
Aula 10
Questões orientadoras:
Universitária com depressão grave, fez uso de um frasco de produto relatado como raticida.
Após cerca de uma hora da ingestão, evoluiu com sudorese importante, mal-estar, náuseas,
vômito e alteração do nível de consciência. Durante o atendimento, foi verificada uma
frequência cardíaca de 42 batimentos por minuto, sialorreia importante, pressão arterial
sistêmica de 70 mmHg, sudorese intensa, miose puntiforme e fasciculações musculares. O
Glasgow era de 12 na chegada da equipe.

A partir do caso clínico pergunta-se:

1) Apresente as hipóteses diagnósticas (HD) para o caso descrito.
2) Você solicitaria algum exame laboratorial para complementar o diagnóstico?

Questões complementares:
1) Identificar os sinais e sintomas correlacionando com a HD e o mecanismo de ação dos
prováveis agentes causadores do quadro clínico do paciente.
2) Qual seria sua conduta terapêutica para a paciente?
Fármacos que atuam na
Junção neuromuscular
Aula III
Disciplina: Habilidades Terapêuticas

Profª: Elaine Flamia Toniolo

São Paulo, 2023

Questões orientadoras – Aula 9:
1. Identificar os fármacos (agonistas e antagonistas) e suas ações no sistema colinérgico e seu
respectivo efeito. (Grupo 1)
2. Identificar a divisão dos agonistas dos receptores colinérgicos muscarínicos. (Grupo 2)
1. Agonista diretos
2. Agonistas indiretos
3. Identificar o uso terapêutico dos agonistas e antagonistas de receptores muscarínicos e
seus efeitos adversos. (Grupo 3)
4. Identificar os agentes bloqueadores neuromusculares, seus mecanismos de ação e
indicações terapêuticas. Diferenciar os despolarizantes e não despolarizantes. (Grupo 4)

A partir do caso clínico pergunta-se:

Por que o envenenamento por tubocurare e a miastenia grave produzem sintomas

semelhantes? (Grupo 5)
5. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave? (Grupo 6)
6. Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular?
(Grupo 1)
Aula 9
Caso clínico:
Fonte: Capítulo 8 - GOLAN, D.E et al. Princípios de farmacologia: A base fisiopatológica da farmacoterapia. 3ª ed.,
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2009.

Este fato aconteceu em 1744. Os colonos da Virgínia capturam Opechancanough, Chefe Guerreiro dos
powhatanos e tio de Pocahontas. Openchancanough é considerado um mestre estrategista e tem a reputação de
ser um guerreiro impiedoso. Entretanto, um correspondente da colônia fornece um retrato bem diferente do
chefe capturado: “As fadigas excessivas que ele enfrentou debilitaram o seu organismo; sua carne tornou-se
flácida; os tendões perderam o seu tônus e a sua elasticidade; e suas pálpebras estavam tão pesadas que ele não
conseguia enxergar, a não ser que fossem levantadas pelos seus ajudantes. Ele era incapaz de andar; porém o seu
espírito, erguendo-se acima de seu corpo destroçado, ainda comandava [seus seguidores] da maca em que era
transportado pelos seus índios.” Enquanto Opechancanough ainda se encontrava numa prisão em Jamestown,
descobre-se que, depois de um período de inatividade, ele consegue levantar-se sozinho do chão e ficar em pé.
Acredita-se que a história de Opechancanough fornece a primeira descrição documentada da miastenia grave,
uma doença neuromuscular decorrente da produção de anticorpos de autoimunidade dirigidos contra os
receptores colinérgicos na junção neuromuscular. Em 1934, quase dois séculos depois, a médica inglesa Mary
Broadfoot Walker encontra vários pacientes com sintomas semelhantes de fraqueza muscular, que a fazem
lembrar dos sintomas de pacientes com envenenamento por tubocurare. Confiante em seus achados, a Dra.
Walker administra um antídoto, a fisostigmina, aos seus pacientes imobilizados. Os resultados são
surpreendentes — em poucos minutos, os pacientes são capazes de levantar-se e de andar pelo quarto. A Dra.
Walker descobre, assim, a primeira medicação verdadeiramente efetiva para a miastenia grave. Apesar da
importância dessa sua descoberta, ela é ridicularizada pela maior parte da comunidade científica, porque o
tratamento melhora os sintomas da miastenia grave de modo muito mais rápido e efetivo do que se poderia
acreditar. Somente muitos anos depois é que a comunidade científica aceita os seus achados.
 Pontos a serem abordados:
 Bioquímica e Fisiologia da Neurotransmissão Colinérgica:

 Síntese, armazenamento, liberação, degradação e efeitos da Acetilcolina;

 Receptores colinérgicos.

 Classes e Agentes Farmacológicos que Atuam na Junção

Neuromuscular:
 Descrever Bloqueadores neuromusculares pré-sinápticos: Inibidores da
síntese, armazenamento e da liberação de Acetilcolina;
 Descrever Bloqueadores neuromusculares pós-sinápticos:
Despolarizantes e Não despolarizantes;
 Descrever Facilitadores neuromusculares: Agentes Anticolinesterásicos.
 Considerações gerais:

S.N. Simpático S.N. Parassimpático

Corpo do nn. Pré-ganglionar Segmento torácico ou lombar Bulbar ou sacral

Axônio pré-ganglionar Axônio curto Axônio longo

Axônio pós-ganglionar Axônio longo Axônio curto

 Sistema Somático NÃO há neurônio intermediário entre o SNC e o alvo

 Junção neuromuscular:

 A junção neuromuscular é uma sinapse que ocorre entre um neurônio motor

(motoneurônio α) e uma fibra muscular esquelética.
 Junção neuromuscular:

 O axônio do neurônio motor inerva o músculo em uma região especializada da

membrana muscular chamada de placa motora;
Nessa região há perda da camada de mielina e separação em vários ramos que
originarão os botões sinápticos;
Conexão funcional entre o motoneurônio e uma fibra muscular (sinapse
química/sinapse neuromuscular).
 Característica do receptor nicotínico muscular:

 Compostos por 5 subunidades (α1)2β1γδ-músculo fetal/(α1)2β1εδ-músculo adulto -

organizadas ao redor de um poro central;

αγ/αδ afinidade de ligação para Ach;

 Ligação simultânea de duas moléculas de Ach = alteração na conformação

(principalmente α1 que interage com a região transmembrana para provocar abertura do
canal).
Efeito da ligação da Ach nos receptores Nm:

(Potencial pós-sináptico excitatório)

 Liberação Quantal de Ach e contração muscular:

 Q = potencial em miniatura da placa motora (PMPM)/ PMPM é insuficiente para gerar um potencial de ação;
 Liberação de Ach na JNM (despolarização suficiente = potencial da placa terminal = potencial de ação = contração
muscular).
 A transmissão neuromuscular ocorre quando há uma liberação multiquantal de Ach (mínimo de 100 vesículas-10mil
moléculas de Ach por vesícula) é exocitada da terminação nervosa para a fenda sináptica, e a Ach se liga aos receptores
nicotínicos na membrana do músculo pós-juncional .

 A contração muscular depende do acúmulo de uma concentração suficiente de Ach na placa motora terminal;

 Para despolarizar o músculo há a necessidade do potencial limiar atingir – 55mV;

 Após a despolarização local, há a geração de um potencial autopropagador, que pode disseminar-se ao longo da fibra,
resultando em contração muscular.
 Classes e agentes farmacológicos:

 Bloqueadores:

 Inibidores da síntese, armazenamento e Liberação de Acetilcolina;

 Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes;
 Bloqueadores Neuromusculares Não- Despolarizantes.

 Facilitadores:

 Inibidores da Acetilcolinesterase (ou colinérgicos indiretos).

  1) Inibidores da síntese, armazenamento e liberação de Ach:
 Hemicolínio-3 :
 Bloqueia o transportador de alta afinidade
Axônio Na+ Hemicolí da colina = Impede a captação necessária
Colin nio de colina para síntese de Ach
a
AcCoa+Col  Vesamicol:
ina  Bloqueia o contratransportador de Ach-H +
utilizado para o transporte da Ach para as
Vesamico vesículas, impedindo o armazenamento de
l Ach
Heterorrecep
tor  Toxina
Receptores Botulínica (onubotulina toxina
Canal
de Ach A/abobotulina toxina A/rimabotulina toxina B):
 Degrada a Sinaptobrevina, impedindo a
cálcio
Ca2 Autorrecept
+ or de Ach fusão da vesícula sináptica com a
membrana da terminação axonal
 Utilizada no tratamento do doenças
associadas ao aumento do tônus muscular:
Toxina • Estrabismo;Torcicolo;Acalasia(esôfa
Botulínic go); Blefaroespasmo (pálpebra);
a Distonias faciais (oromandibular);
vários tipos de cefaléia, fissuras
esofágicas e anal, e tratamento
Acetilcolineste Colin estético (hiperidrose e remoção de
rase a Acetat rugas) .
o
  2) Bloqueadores Neuromusculares Despolarizantes X Não Despolarizantes:
Bloqueador neuromuscular Bloqueadores neuromusculares competitivos
despolarizante benzilisoquinolínicos
Cloreto de suxametônio Tubocurarina Atracúrio
(Succinilcolina)

Relação estrurura e
atividade: Bloqueadores neuromusculares competitivos aminoesteroidais
Despolarizantes: Pancurônio Vecurônio Rocurônio
Estrutura mais flexível;
Flexibilidade: 1,45mm.

Não despolarizantes:
 Moléculas volumosas e
rígidas; Bloqueadores neuromusculares competitivos clorofumarato ônio-mistos
Flexibilidade: 1,0±0,1mm.
Gantacúrio
Todos apresentam:
Presença estrutural da
Ach;
Presença de 1 ou 2 N
quaternário;
Pouco lipossolúveis;
Polares;
Administrados por via
Bloqueadores Neuromusculares Não Despolarizantes X
Despolarizantes:
Bloqueador Não-Despolarizante (Antagonistas competitivos):
ligam-se ao receptor nicotínico para Ach na placa terminal,
bloqueando competitivamente a ligação da Ach;
 Paralisia flácida total;
 Reversão do bloqueio: Anticolinesterásicos (ex.
neostigmina).

Bloqueador Despolarizante: despolarizam a membrana abrindo os

canais da mesma maneira que acontece com os RAchNm, entretanto
eles persistem por mais tempo na JNM;
 São resistentes a AChE;
 A despolarização é mais prolongada (excitação-fasciculação
disseminada);
 Seguida do bloqueio da transmissão neuromuscular e
paralisia flácida – canais de Na + perijuncionais se fecham e
não reabrem enquanto a placa terminal não se repolarizar;

Doses:
Suxametônio: 10-30 mg (intravenosa);
Hidrólise: Butirilcolinesterases plasmática e hepática: (efeito
regride rapidamente);
Despolarização prolongada: perda significativa de K+ (pode ser
fatal em pacientes com lesões extensas - hiperpotassemia).
 Absorção,distribuição e eliminação:
Classificação dos agentes bloqueadores neuromusculares
FÁRMACO GRUPO PROPRIEDADES INÍCIO DA DURAÇÃO DA AÇÃO VIA DE
QUÍMICO FARMACOLÓGICAS DURAÇÃO (MIN) CLÍNICA (MIN) ELIMINAÇÃO

Suxametônio Éster dicolínico Duração ultracurta; 0,8-1,4 6-11 Hidrólise pelas

Despolarizante colinesterases
plasmáticas

D-tubocurarina Alcaloide natural Duração longa; 6 80 Renal e hepática

Não aprovado nos EUA (benzilisoquinolina) Competitivo

Metacurina Benzilisoquinolina Duração longa; 4 110 Renal

Competitivo

Atracúrio Benzilisoquinolina Duração intermediária; 3 45 Degradação de

Competitivo Hofmam; hidrólise
pelas esterases
plasmática e renal

Cisatracúrio Benzilisoquinolina Duração intermediária; 2-8 45-90 Degradação de

Competitivo Hofmam e renal

Doxacúrio Benzilisoquinolina Duração longa; 4-8 120 Renal

competitivo

Mivacúrio Benzilisoquinolina Duração curta; 2-3 15-21 Hidrólise pelas

Não aprovado nos EUA competitivo colinesterases
plasmáticas

Pancurônio Esteroide de Duração longa; 3-4 85-100 Renal e hepática

amônia competitivo

Pipecurônio Esteroide de Duração longa; 3-6 30-90 Renal; metabolização

amônia competitivo e depuração hepática

Rocurônio Esteroide de Duração intermediária; 0,9-1,7 36-73 Hepática

amônia competitivo

Vecurônio Esteroide de Duração intermediária; 2-3 40-45 Renal e hepática

amônia competitivo

Gantacúrio Clorofumarato Duração ultracurta; 1-2 5-10 Adução de cisteína e

ônio-misto competitivo hidrólise do éster
assimétrico
 Prática clínica:
 Seleção do fármaco bloqueador neuromuscular:
 Obtenção do perfil farmacocinético;

 Duração da ação: longa; intermediária ou curta;

 Duração da intervenção;
• Rocurônio é alternativa para Suxametônio
(indução rápida de anestesia para intubação);
• Gantacúrio completou a terceira fase de ensaios
clínicos – ação ultracurta (substituir Suxametônio);

 Natureza química do fármaco bloqueador:

• Minimização do comprometimento cardiovascular;

 Efeitos adversos (eliminação do fármaco)

• Insuficiência renal ou hepática! (Atracúrio e
Mivacúrio);
• Pancurônio substitui D-tubocurarina;
• Vecurônio e Rocurônio substitui o Pancurônio.
 Usos terapêuticos dos relaxantes musculares:

 Adjuvante da anestesia cirúrgica (causa relaxamento da musculatura esquelética,

principalmente da parede abdominal) – facilitando intervenções cirúrgicas:
 Diminui risco de depressão respiratória e cardiovascular;
 Recuperação pós-operatória abreviada;
 Procedimentos ortopédicos:
 Correção de luxação;
 Alinhamento de fraturas;
 Intubação (Bloqueadores de ação curta em associação com anestésico geral):
 Endotraqueal e laringoscopia, broncoscopia e esofagoscopia;
 Fármacos bloqueadores neuromusculares:
 Administrados por via parenteral (quase sempre intravenoso);
 Avaliação do bloqueio neuromuscular em humanos:
 Estimulação do nervo ulnar;
 Após o procedimento cirúrgico:
 Uso de Neostigmina ou edrofônio (reverter ou diminuir duração do bloqueio neuromuscular competitivo);
 Atropina ou glicopirrolato deve ser usado simultanemente (previne estimulação dos receptores
muscarínicos-evita bradicardia).
 Fármacos que podem ter interação significativa
com os bloqueadores neuromusculares:

 Anestésicos inalatórios (efeito estabilizante na membrana pós-juncional o que

potencializa a atividade dos fármacos bloqueadores não-despolarizantes):
 Ordem de potenciação: desflurano>sevoflurano>isoflurano>halotano>óxido
nitroso-barbitúricos-opióides ou propofol;

 Antibióticos aminoglicosídios e sais de magnésio, (produzem bloqueio neuromuscular

inibindo a liberação da Ach do terminal pré-ganglionar por competição com o Ca2+ e em
menor extensão pelo bloqueio não competitivo do receptor):
 O bloqueio é antagonizados com sais de Ca2+;

 Tetraciclina (produz bloqueio neuromuscular por quelação do Ca2+).

PolimixinaB/Colistidina/Clindamicina/Lincomicina (ação bloqueadora tanto pré como
pós-sináptica).
 Toxicologia (respostas indesejadas dos bloqueadores
neuromusculares):
Causa:
 Associação Suxametônio com anestésicos
 Apneia prolongada; hidrocarbonetos halogenados;
 Colapso cardiovascular (histamina);
 Autossomia dominante (miopatias congênitas);
 Falha na respiração adequada noperíodo
Mutação do gene que codifica o receptor de
pós-operatório;
 Rianodina (RYR-1)/Canal de Ca2+ tipo L (receptor
Alterações na temperatura corporal (hipertermia maligna);
Diidropiridina).
 Desequilíbrio eletrolítico (K ) -
+ Sinais clínicos:
Fármacos despolarizantes:
 Apneia prolongada;  Rigidez muscular grave;
 Produção de calor pela musculatura esquelética
 Hiperpotassemia: Potencialmente fatal
 Pacientes com insuficiência cardíaca(grave hipertermia
congestiva 1°C em 5 min);
(tratados com Digoxina ou
Diuréticos)/Pacientes com extensostraumatismos
Aceleração do
em metabolismo muscular;
tecidos moles ou queimaduras/lesões na
 Acidosemusculares/crianças
medula espinal com paralisia ou distrofias metabólica;e até 8 anos = Suxametônio é
contraindicado;  Taquicardia.
Mecanismo:
 Níveis plasmáticos baixos da butirilcolinesterase (reduz a velocidade de destruição do
suxametônio); Liberação descontrolada de Ca2+ pelo RS dos
 Miastenia grave latente ouReceptor músculos (reduz
carcinoma pulmonar esqueléticos.
o fluxo sanguíneo aos músculos-
retardando a remoção dosDihidropirim
fármacos); Tratamento:
idina
Dantroleno
 Disfunção hepática (cisatracúrio, rocurônio 1-2,5 mg/kg (intravenoso);
e vecurônio);
 Disfunção renal (pancurônio); Resfriamento, inalação de O2 a 100% e
Receptor
 Sugamadex (reverte o bloqueio controle da acidose (tratamento auxiliar).
Rianodi neuromuscular):
na
 Evitar em pacientes com insuficiência renal.
3) Inibidores da Acetilcolinesterase:
Álcoois Simples Ésteres do Ácido Carbâmico Organofosforados

Edrofônio Neostigmina Isofluorato

Diflos/Paration/Tabun/Sarin

Ação curta Ação longa

Reversível Irreversível

Fisostigmina

Ação média
Reversível
 São fármacos que se ligam à AChE e a inibem, elevando a concentração de Ach
endógena liberada na fenda sináptica = despolarização das placas terminais e paralisia
flácida;
 Ação indireta (interferem na função da AChE através da sua ligação ao sítio ativo da
enzima ou atua diretamente nos receptores nicotínicos (exceção Neostigmina);
 A diferença funcional mais importante entre as classes reside na sua farmacocinética!
 Usos terapêuticos dos agentes anti-ChE na JNM

 Aumento da transmissão na JNM (Myasthenia gravis (Miastenia Grave));

 Reversão da paralisia gerada dos fármacos bloqueadores neuromusculares

competitivos.
 Miastenia Grave:

 Doença autoimune;
 Causa desconhecida;
 1 a cada 2000 habitantes;
 Associação com o Timo (células mioides com os receptores nicotínicos/células T
auxiliares autorreativas);
 Resposta autoimune primariamente contra o receptor de Ach na placa
terminal pós-juncional;
 Aparecimento de imunocomplexos juntamente com anormalidades ultraestruturais pronunciadas na
fenda sináptica e, aumento na degradação dos receptores por meio da lise na placa terminal mediada pelo
complemento.

 Fraqueza muscular!
 Diagnóstico:

 Teste de anticolinesterase:

 Edrofônio (Tensilon®)
 Injeção intravenosa rápida de 2mg de cloreto de edrofônio seguida de outra dose de 8
mg se a primeira não tiver efeito em 45 s:
• Resposta positiva: Breve melhora da força, não acompanhada de fasciculação
lingual (ocorre em pacientes não miastênicos);
• Caso ocorra reação muscarínica grave: administrar imediatamente sulfato de
atropina de 0,4-0,6 mg via intravenosa.

 Pesquisa de detecção de Anticorpos antirreceptores de Ach:

 Biópsia de músculo ou no plasma

 Tratamento:
Fármacos anti-colinesterásicos:
 Neostigmina, Piridostigmina ou Ambenônio:
• Aumentam a resposta do músculo miastênico a impulsos nervosos repetitivos:
• Primeiramente pela preservação da Ach endógena;
• Após inibição da AchE, os receptores são expostos a concentrações de Ach
suficiente para abertura dos canais e a produção de potencial de placa terminal
pós-sináptico.
Doses:
 Neostigmina: 7,5-15 mg (2-4 horas);
 Piridostigmina: 30-60 mg (3-6 horas)/Comprimidos de liberação prolongada de 180 mg (60 mg são
liberados imediatamente e 120 mg no decorrer de vária horas) (6-8 horas)/Uso ao deitar;
 Ambenônio: 2,5-5 mg (3-8 horas);
 A quantidade necessária pode variar de um dia para o outro!
 Estresse físico ou emocional; infecções intercorrentes e a menstruação exigem quase
sempre aumento na frequência ou no tamanho da dose.
Efeitos adversos dos fármacos anti-ChE:
 Efeitos muscarínicos cardiovasculares e gastrointestinais:
Atropina /desenvolvimento de tolerância.
 Outras medidas terapêuticas:
 Fármacos Imunossupressores:
 Corticosteróides, Azatioprina, Ciclosporina
 Boa melhora clínica da doença, com esteróides, mas com efeitos adversos...soluções:
• Esteróides de ação curta em dias alternados, possibilitando reduzir a quantidade de fármacos
anti-ChE.
• Azatioprina e Ciclosporina têm sido benéfico em casos mais avançados da doença.

 Timectomia:
 Quando a doença não é adequadamente controlada por anti-ChE e esteróides.

 Imunoterapia:
 Plasmaférese (resultados benéficos em pacientes que permanecem incapacitados com os
outros tratamento):
• Melhora relacionada com a redução de anticorpos dirigidos contra o receptor Ach nicotínico.
Envenenamento por inibidores da Colinesterase
(Organofosforados):
 Utilizados com propósito de arma química;
Intoxicação acidental (inseticida agrícola)
 Associado a mais de 200.000 mortes por ano (maioria na Ásia).

Efeitos por intoxicação aguda por agentes anti-AchE:

 Sinais e sintomas muscarínicos e nicotínicos;
 Efeitos sistêmicos aparecem após poucos minutos após inalação (miose acentuada, dor ocular, congestão
conjuntival, diminuição da visão, espasmo ciliar, dor no supercílio)/ absorção sistêmica (hipotensão, rinorreia,
hiperemia das vias respiratórias superiores-broncoconstrição e aumento da secreção brônquica)/ absorção
gastrointestinal (anorexia, náuseas, vômito, cólicas abdominais, diarréia)/absorção percutânea (sudorese
localizada e fasciculações musculares imediatas)/intoxicação grave (salivação extrema, defecação, micção
involuntárias, sudorese, lacrimejamento, ereção, bradicardias e hipotensão).

 Ações nicotínicas nas Junções neuromusculares:

 Cansaço e fraqueza generalizada, contrações involuntárias, fasciculações dispersas, fraqueza intensa e
paralisia (grave=músculos respiratórios).

 Duração dos sintomas:

 Lipossolubilidade;
 Estabilidade da ligação organo-fosforado-AchE;
 Ocorrência ou não de “envelhecimento” da enzima fosforilada.
  Tratamento:

 Atropina (antagoniza efetivamente as ações nos receptores muscarínicos):

• Doses 2-4 mg (intravenosa) ou 2 mg (intramuscular).
 Pralidoxima (2-PAM) – reativador da Colinesterase:
• Doses na intoxicação moderada ou grave: 1-2 g (infusão
intravenosa);
• Repetir a dose se a fraqueza não for aliviada ou ocorrer recidiva após
20-60 minutos.

 Pralidoxima possui sítio nucleófilo que interage com o sítio fosforilado da

AChE;
 Grupo (NOH) possui alta afinidade pelo Fósforo.
 Butirilcolinesterase humana
 Fase de desenvolvimento (administração parenteral – antídoto para
eliminar o inibidor da AChE no plasma antes que alcance os tecidos
periféricos e centrais).
Resumindo: Axônio Na+ Hemicolínio

Colin
a
AcCoa+Col
ina

Vesamicol

Heterorrecep
tor Receptores
Canal
de Ach
cálcio
Ca2 Autorrecept
+ or de Ach

Toxina
Botulínica

Anticolinesterási
cos
- -
Acetilcolineste Agentes
Agentes Colina
bloqueadores não-
rase bloqueadores
- Acetat
+
despolarizantes
despolarizantes
o
 Estudo de caso e questões orientadoras:
1. Uma mulher de 30 anos de idade é levada às pressas ao serviço de emergência de um
centro de traumatologia após sofrer um acidente de veículo motorizado. Apesar da dor
intensa, ela está consciente, alerta e capaz de relatar uma breve história. A paciente
conta que estava dirigindo com sinto de segurança. Não havia passageiros no carro. A
história clínica pregressa é significativa apenas por asma, razão pela qual já foi
intubada uma vez.Não tem alergia a nenhuma medicação. Há múltiplas lacerações no
rosto e nos membros e uma grande fratura exposta do fêmur direito. O cirurgião
ortopedista marca imediatamente uma cirurgia para reparo de fratura do fêmur,
enquanto o cirurgião plástico quer suturar ao mesmo tempo as lacerações faciais. Você
decide intubar a paciente para o procedimento. Que relaxante muscular você deve
escolher? Você escolheria o mesmo agente se ela tivesse sofrido uma queimadura
corporal total de 30% em um incêndio por ocasião do acidente? Qual seria o agente
selecionado se a história clínica pregressa incluísse uma hemiparesia do lado direito de
10 anos de duração?

2. Como a fisostigmina melhora os sintomas da miastenia grave?

3. Por que é perigoso administrar fisostigmina a todo paciente com fraqueza muscular?
Agentes anticolinesterásicos são substâncias capazes de inibir a ação da enzima
acetilcolinesterase, com variado grau de toxicidade para os seres humanos. Esses
compostos vêm sendo desenvolvidos e utilizados desde o século XIX. Durante a
Segunda Guerra Mundial, foram empregados como gases de guerra (Tabum e Sarin).
Atualmente, são usados como medicamentos (fisostigmina e neostigmina), no controle
e no combate a pragas (acaricidas, nematicidas e fungicidas), tanto na agricultura
como na pecuária, além de inseticidas de uso domiciliar. Hoje, existe no mercado
grande número de compostos cujos princípios ativos são organofosforados e(ou)
carbamatos, principais responsáveis pelas intoxicações provocadas por
anticolinesterásicos. Devido ao uso desses produtos, tanto em ambiente de trabalho
(atividades relacionadas com agricultura, pecuária, indústria de pesticidas, comércio
de produtos agroveterinários, empresas de dedetização etc.) como no domicílio, o
acesso a eles é muito fácil, tornando bastante frequente a intoxicação acidental,
principalmente em crianças e trabalhadores que lidam diretamente com essas
substâncias, além da intoxicação proposital, nas tentativas de autoextermínio. A.
Andrade Filho e C. Romano. Anticolinesterásicos. In: Toxicologia na prática clínica.
Belo Horizonte: Folium, 2001, p.53 (com adaptações). Com relação aos agentes
anticolinesterásicos e às intoxicações relacionadas a essas substâncias, assinale a
alternativa correta.
•a) O quadro clínico da intoxicação aguda por essas substâncias é caracterizado pela ausência de
atividade colinérgica.
•b) A reação entre um praguicida organofosforado e o sítio ativo (uma hidroxila de um resíduo de serina)
da enzima acetilcolinesterase leva à formação de um complexo estável, fosforilado. Essa
enzimacomplexada, que é inativa, é restaurada de maneira muito lenta em condições normais.
•c) Chumbinho é uma designação genérica para diversas substâncias praguicidas da classe dos
organoclorados.
•d) A avaliação laboratorial das intoxicações por anticolinesterásicos pode ser realizada por meio da
aferição da atividade da enzima colinesterase no plasma ou nos eritrócitos. A colinesterase presente nos
eritrócitos recebe o nome de pseudocolinesterase ou butirilcolinesterase.
•e) O número de óbitos relacionados às intoxicações agudas acidentais por agentes anticolinesterásicos é
proporcionalmente (número de óbitos / total de intoxicações nessa circunstância) maior que aquele relativo
a tentativas de autoextermínio.
Grupo- Manuelle - B
Grupo 4 turma A azul: Ana Helena Grilo; Barbara Bendzius; Larissa Tinoco; Marília de
Carvalho; Nicole Peña; Rebeca Szilagy.
Questão de bloqueador neuromuscular
Funiversa – 2012
A respeito dos bloqueadores neuromusculares, assinale a alternativa correta.
a) Atuam sobre os receptores colinérgicos do tipo alfa, induzindo uma liberação de
potássio no meio citossólico, o que impede a contração muscular.
b) Podem ser despolarizantes ou não-despolarizantes e têm como exemplos
suxametônio e atracurônio, respectivamente.
c) A ação de um relaxante muscular (bloqueador neuromuscular) não-despolarizante
pode ser revertida com o uso de um agente anticolinesterásico.
d) A ação de um relaxante muscular despolarizante é muito curta, pois drogas dessa
classe podem ser degradadas pela acetilcolinesterase.
e) O vencurônio é um relaxante muscular de largo emprego, sobretudo em lesões
musculares resultantes da prática desportiva.
Assinale a alternativa que apresenta uma substância que não faz parte
da classe dos fármacos da classe dos anticolinesterásicos.
a) Ergotamina.
b) Fisostigmina.
c) Neostigmina .
d) Ecotiopato.
e) Piridostigmina.

Grupo Manuelle - A
Sobre a hipertermia maligna, é correto afirmar:
a) sinais clínicos incluem contratura, rigidez e alcalose metabólica
b) o tratamento inclui administração intravenosa de dantroleno
c) a suscetibilidade é originada por um traço autossômico recessivo
d) a intervenção se dá por aquecimento do corpo, a inalação de O2
a 100%.

Grupo: Ingrid....
Grupo: Bianca....
Com relação aos efeitos da Atropina (Bloqueador colinérgico), assinale
a alternativa correta:
a) Provocam taquicardia moderada
b) Quando administrada em dose sub-clínica pode gerar bradicardia
c) Provomovem hipotensão arterial acentuada
d) As alternativas A e B estão corretas
e) As alternativas B e C estão corretas

Grupo 2:
Bárbara Cherubina
Diego Vianez
Felipp Andrade
João Bresser
Pedro Ladeira
Petrus Paraiso
Rodrigo Bracco da Silva
Grupo: Luciana.....
Quando usamos um fármaco colinérgico
indireto, percebemos:

a) Bradicardia e broncoconstrição;
b) Bradicardia e broncodilatação;
c) Taquicardia e vasodilatação periférica;
d) Taquicardia e relaxamento uterino;
e) N.D.A.

Grupo: Rodrigo
Sistema Nervoso Autônomo. Em relação ao Sistema
Nervoso Autônomo, assinale a alternativa correta.
a) Neurônios colinérgicos são perdidos na doença de
Alzheimer. Inibidores da acetilcolinesterase são usados em
tratamento nesses pacientes.
b) Na transmissão colinérgica, a enzima colina-
acetiltransferase é responsável pela degradação da
acetilcolina.
c) A atropina causa: no olho, midríase, na bexiga urinária,
relaxamento e no trato respiratório, estímulo das secreções.
d) A atropina causa: no olho, midríase, na bexiga urinária,
relaxamento e no trato respiratório, estímulo das secreções.
e) A tubocurarina, um composto aminoesteróide, pode
diminuir a pressão arterial e é comumente usada na terapia
intensiva.
Grupo: Milena-A
Grupo 4 turma A azul: Ana Helena Grilo; Barbara Bendzius; Larissa Tinoco; Marília de Carvalho; Nicole Peña;
Rebeca Szilagy.

Questão de colinérgicos diretos e indiretos-Faculdade de ciências médicas de Santos.

Com relação ao mecanismo de ação dos anticolinesterásicos

(colinérgicos indiretos), assinale a alternativa correra.

a) Aumentam a ação da enzima acetilcolinesterase, intensificando a

atividade colinérgica.
b) Estimulam os receptores nicotínicos ganglionares aumentando a
liberação de acetilcolina.
c) Inibem a acetilcolinesterase aumentando a acetilcolina, nesta forma
intensificando a atividade colinérgica.
d) Somente A e C estão corretas.
e) N.D.A.
Certo
Ou
Errado

Grupo: Maria.....
Concurso público- perito-policial civil-2009 - Grupo: Rodrigo.... Manuelle....
A doença de Alzheimer é a principal causa do declínio cognitivo em adultos,
sobretudo idosos, representando mais da metade dos casos de demência. As vias
neurais pertencentes ao sistema colinérgico e suas conexões são
preferencialmente atingidas nessa doença, sendo a terapia colinérgica a mais
utilizada. Considerando a transmissão colinérgica nesse contexto, julgue os
itens abaixo.
I A síntese e a liberação de acetilcolina no SNC diferem das observadas no
sistema nervoso periférico.
II Os fármacos que melhoram os processos cognitivos, como o aumento da
disponibilidade da acetilcolina na fenda sináptica, são chamados de
psicodislépticos.
III A terapia colinérgica envolve a utilização de drogas que aumentam a
disponibilidade sináptica de acetilcolina, como o aumento da atividade da
enzima colina-acetiltransferase, responsável pela síntese de acetilcolina.
IV Uma das estratégias da terapia colinérgica é a inibição das principais
enzimas catalíticas, como a acetil e a butirilcolinesterase.
Estão certos apenas os itens:
a) I e II
b) I e III
c) II e III
Grupo: Filipe....
UFJF- Residência 2015
O Alzheimer é o tipo mais comum de demência, havendo perda gradual ou
repentina da memória e de outras funções cognitivas. A doença é ocasionada
por uma degeneração progressiva do encéfalo com uma perda relativamente
seletiva de neurônios colinérgicos.Assim, uma das estratégias terapêuticas da
doença inclui o aumento na função colinérgica, com a utilização de:
a) Antagonistas de receptores muscarínicos.
b) Antagonista de receptores α-adrenérgicos.
c) Agonistas D2 ou D3.
d) Inibidores da acetilcolinesterase (AchE).

Grupo: Marília.....
Grupo: Rodrigo....

São efeitos de uma estimulação colinérgica:

a) Aumento da secreção sudorípara, broncodilatação;
b) Com exceção dos músculos liso vascular, levam a contração de todos os
músculos lisos;
c) Provocam vasodilatação indireta por provocar a liberação de oxido nítrico;
d) Todas as alternativas anteriores estão corretas;
e) Somente as alternativas B e C estão corretas.